CN102215816A - 共晶和包含所述共晶的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
一种活性成分的速释制剂,其中所述活性成分是VX-950和4-羟基苯甲酸的共晶。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年08月27日提交的美国申请顺序号US61/092,206、2008年08月28日提交的美国申请顺序号US 61/092,503和2008年09月03日提交的美国申请顺序号US 61/093,942的优先权。将在先申请的公开内容部分视为本申请的公开内容(并且引入参考)。
发明背景
据估计丙型肝炎病毒(HCV)感染全世界17亿人[Purcell,R.H.,Hepatitis C virus:historical perspective and current concepts.FEMS Microbiology Reviews,1994.14:p.181-192.]。仅在美国就有近4百万个体受到感染[M.J.Alter等人,“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States,Gastroenterol.Clin.North Am.,23,pp.437-455(1994);M.J.Alter,“Hepatitis C Virus Infection in the United States”,J.Hepatology,31,(增刊1),pp.88-91(1999)]。
VX-950是竞争性可逆素拟肽丙型肝炎病毒(“HCV”)NS3/4A蛋白酶抑制剂,它具有为3nM的稳态结合常数(ki*)(并且具有8nM的Ki)[参见国际公开号02/018369]:
在临床试验中,VX-950已经显示对HCV有效疗法的抗病毒活性,HCV被视为是大部分非甲非乙型肝炎病例的病原体,并且具有据估计总体3%的人血清阳性率[A.Alberti等人,“Natural History of Hepatitis C”,J.Hepatology,31.,(增刊1),pp.17-24(1999)]。
然而,因为VX-950实际上不溶于水,所以将其配制成适合于给药的形式是困难的。
因此,对提供包含VX-950和维持VX-950在使用环境中的足够浓度水平的共晶的改进形式的药物组合物存在需求。
发明概述
本发明涉及包含VX-950的药物共晶。
本发明还涉及药物制剂。
在一个方面中,本发明包括药物组合物。该药物组合物包含活性成分和一种或多种赋形剂。在该药物组合物中,一种或多种赋形剂的存在量占制剂总重的至少约1%。活性成分包含共晶,其包含VX-950和共成形剂(co-former)4-羟基苯甲酸。
在本发明的一些实施方案中,共晶的存在量占制剂总重的约1-99%。在一个实施方案中,其中共晶的存在量占制剂总重的至少约10、20、30、40、50或60%。在一个实施方案中,共晶的存在量占制剂总重的至少约68%。
典型地,共晶的存在量占制剂总重的至少约50%。在一个实施方案中,共晶的存在量占制剂总重的至少约60%。在另一个实施方案中,共晶的存在量占制剂总重的至少约65%。在另一个实施方案中,结晶组合物的存在量占制剂总重的至少约70%、75%、80%、85%、90%或95%。
在一些实施方案中,共晶中包含的VX-950与共成形剂的摩尔比为约1∶1。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂包括一种或多种填充剂。填充剂的实例可以包括但不限于如下:甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙和碳酸钙。在一些实施方案中,一种或多种填充剂是微晶纤维素、乳糖或其组合。在一些实施方案中,一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂包括一种或多种崩解剂。崩解剂的实例可以包括但不限于如下:交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾***和碳酸氢钠。在一个实施方案中,一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂可以包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂的实例可以包括但不限于月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(例如聚山梨酯20、40、60和80)、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯等)、维生素E或母育酚衍生物、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆388、泊洛沙姆188)、硬脂酸、油酸、油醇、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯(例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯)、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)(聚乙二醇化甘油酯,例如油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)等)、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯等。在一个实施方案中,一种或多种表面活性剂是月桂基硫酸钠。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂可以包括一种或多种助流剂。助流剂的实例可以包括但不限于滑石粉、胶态二氧化硅(例如Cabosil M-5)、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸和淀粉。在一个实施方案中,一种或多种助流剂是胶态二氧化硅。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂可以包括一种或多种润滑剂。润滑剂的实例可以包括但不限于滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸钠或其组合。在另一个实施方案中,一种或多种润滑剂是硬脂富马酸钠。
在一个实施方案中,制剂包含约5wt%-99wt%的所述共晶、约5wt%-60wt%的第一种填充剂、约5wt%-60wt%的第二种填充剂、约1wt%-30wt%的崩解剂、约1wt%-30wt%的表面活性剂、约1wt%-30wt%的润滑剂和约1wt%-30wt%的助流剂。
在一个实施方案中,制剂包含约50wt%-75wt%的所述共晶、约5wt%-15wt%的第一种填充剂、约5wt%-15wt%的第二种填充剂、约1wt%-10wt%的崩解剂、约0.1wt%-10wt%的表面活性剂、约0.1wt%-10wt%的润滑剂和约0.1wt%-10wt%的助流剂。
在一个实施方案中,制剂包含约67.80wt%的所述共晶、约11.71wt%的第一种填充剂、约11.71wt%的第二种填充剂、约3wt%的崩解剂、约2wt%的表面活性剂、约0.78wt%的助流剂和约3wt%的润滑剂。
在一些实施方案中,制剂是胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、含水混悬液或溶液形式。在一个实施方案中,制剂是胶囊形式。或者,在一个实施方案中,制剂是片剂形式。在另一个实施方案中,片剂被包衣。在一个实施方案中,制剂是速释制剂。
本发明还包括配制包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分的方法。该方法包括下列步骤:
提供活性成分;和
共混所述活性成分与一种或多种赋形剂,形成共混的混合物。
在一些实施方案中,该方法还包括加工共混的混合物的步骤。
在一些实施方案中,该方法还包括润滑共混的混合物的步骤。
在一个实施方案中,加工共混的混合物包括将共混的混合物制粒。在一个实施方案中,将共混的混合物制粒包括:
将共混的混合物干法制粒;
将共混的混合物湿法制粒;
将共混的混合物高剪切制粒;
将共混的混合物流化床制粒;或
其组合。
在一个实施方案中,将共混的混合物制粒包括将共混的混合物干法制粒。在一个实施方案中,将共混的混合物干法制粒包括将共混的混合物滚压(roller-compacting)。
在一些实施方案中,该方法还包括研磨滚压的混合物产生颗粒。在一些实施方案中,该方法还包括润滑颗粒。
在一些实施方案中,该方法还包括将润滑的颗粒混合物压制成片剂的步骤。
在一些实施方案中,该方法还包括将片剂包衣的步骤。
在一些实施方案中,VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约5∶1-约1∶5。在一个实施方案中,VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约1∶1。
在一些实施方案中,提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的共晶活性成分的步骤包括控制共晶的粒度。在一些实施方案中,控制共晶的粒度包括减小共晶的粒度。在一些实施方案中,控制共晶的粒度包括:
a)粉碎共晶;
b)筛分共晶;
c)研磨共晶;或
e)其组合。
研磨共晶的实例包括但不限于菲兹研磨(fitzmilling)、共研磨、气流粉碎、湿法研磨和纳米研磨。
在该方法的一些实施方案中,提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括与4-羟基苯甲酸溶液分开制备VX-950溶液。在一些实施方案中,与4-羟基苯甲酸溶液分开制备VX-950溶液包括:
a)制备VX-950在第一种溶剂中的溶液;和
b)制备4-羟基苯甲酸在第二种溶剂中的溶液。
在一些实施方案中,与4-羟基苯甲酸溶液分开制备VX-950溶液还包括合并VX-950和4-羟基苯甲酸溶液。在一个实施方案中,第一种溶剂和第二种溶剂独立地选自***、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯。在一个实施方案中,第一种溶剂是二氯甲烷,第二种溶剂是叔丁基甲基醚、乙腈或乙酸乙酯。在一个实施方案中,第一种溶剂与第二种溶剂之比为约2∶1-约1∶5。
在一些实施方案中,提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将其溶于两种或多种溶剂的混合物。在一些实施方案中,两种或多种溶剂的混合物包含选自***、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯的两种或多种溶剂。在一些实施方案中,两种或多种溶剂的混合物包含二氯甲烷和叔丁基甲基醚。在一些实施方案中,二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2∶1-约1∶5。在一些实施方案中,该方法还包括加入抗溶剂。在一个实施方案中,该方法还包括加入抗溶剂的步骤。在另一个实施方案中,抗溶剂包括叔丁基甲基醚、庚烷、乙腈和乙酸乙酯。
在一个实施方案中,提供活性成分的步骤包括给两种或多种溶剂的混合物接种活性成分。
在一些实施方案中,共混活性成分与一种或多种赋形剂的步骤包括共混一种或多种选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂。
在本发明的另一个方面中,本发明提供治疗受试者HCV感染的方法,所述方法包括给予该受试者一种制剂。该制剂包含活性成分且存在量占制剂总重至少约1%的一种或多种赋形剂。活性成分包含共晶,其包含VX-950和4-羟基苯甲酸共成形剂。
在一些实施方案中,该方法还包括给予额外的药剂的步骤,所述额外的药剂选自免疫调节剂;抗病毒剂;另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂;另一种IMPDH抑制剂;HCV生命周期中除了NS3/4A蛋白酶之外的靶的抑制剂;内部核糖体进入抑制剂;广谱病毒抑制剂;细胞色素P-450抑制剂;或其组合。
附图简述
图1显示与VX-950:4-羟基苯甲酸共晶相比晶体VX-950在过饱和条件下在1%月桂基硫酸钠(SLS)中的动态溶解度数据。
图2和3显示具有VX-950:4-羟基苯甲酸共晶的速释制剂在1%月桂基硫酸钠(SLS)介质和进食模拟胃液(FeSSGF)介质中的溶出度数据。
发明详述
必须注意,除非上下文中的其他部分中有清楚的显示,否则本文和权利要求中使用的单数形“一种”和“该”包括复数形式。因此,涉及的“一种粘合剂”包括两种或多种粘合剂;涉及的“一种药剂”包括两种或多种药剂等。
本文所用的术语“活性剂”、“活性药物成分”或“API”意指药物活性剂或药物,其所有这些术语均可以互换使用。此外,这些术语还可以意指特别包含VX-950的共晶。
本文所用的术语“共晶”意指两种或多种独特化合物组成的结晶物质的一种独特固体形式,其中两种或多种独特化合物形成新的化学本体。共晶在室温是固体并且具有不同于两种或多种化合物各自的物理和化学特征。如上所述,可以通过本领域表征固体或结晶物质公知的方法分析本发明的共晶。表征方法的实例包括热重分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)、溶解度分析、动态吸附、红外废气分析和混悬稳定性。TGA可以用于研究共晶样品中存在的残留溶剂和鉴定各共晶样品发生分解时的温度。DSC可以用于观察作为温度函数的共晶样品中发生的热-转变和测定各共晶样品的熔点。XRPD可以用于共晶的结构表征。可以进行溶解度分析以反映出各共晶样品的物理状态的改变。混悬稳定性分析可以用于确定和共晶样品在溶剂中的化学稳定性。一些这样的方法非常详细地公开了。
本发明的共晶包含与API(即VX-950)非共价键合的共成形剂。例如,共成形剂可以与API直接H-键合或可以与结合API的另一分子H-键合。另一分子与API以非共价方式发生相互作用。另一分子还可以是不同的API。不包含共成形剂的API化合物的溶剂合物不是本发明的共晶。然而,共晶可以包括在晶格中的一种或多种溶剂分子。即本发明包括共晶的溶剂合物或还包含溶解或室温下是液体的化合物的共晶,但本发明不包括仅由一种固体和一种或多种液体(在室温)组成的结晶物质,除了上述特别描述的API之外。共晶还可以是共成形剂与API盐之间的共晶,但本发明的API和共成形剂通过氢键构建或彼此键合。还可以存在其他模式的分子识别,包括pi-叠加、客-主复合和范德瓦尔斯相互作用。在上述举出的相互作用中,氢键是共晶形成的主要相互作用(并且是本发明所需的相互作用),其中在本体之一氢键与另一氢键受体之间形成非共价键。氢键合可以产生几种不同的分子间结构。例如,氢键可以导致二聚体、线性链或环状结构形成。这些构型可以进一步包括扩展(二维)氢键网状结构和分离的三联体。
术语“共成形剂”是药理学惰性分子,其通过形成共晶、笼形包合物或其他结晶固体形式改变固体药物的晶型。
术语“速释”意指活性成分例如VX-950从本发明组合物中释放的任意类型,导致在短期内(例如1小时内)在体外或体内释放而足以在类似短时间期限间隔内提供活性成分的治疗有效血浆水平和/或改变它的其他药代动力学特性。可以在适合的使用环境中测试本发明的速释制剂以测定活性成分的释放量。
本文所用的“使用环境”可以是体内环境,例如动物、特别是人的胃肠道;或测试溶液的体外环境,例如适合的溶出介质(例如磷酸缓冲盐水溶液、1%月桂基硫酸钠、进食或禁食模拟胃液或肠液介质)。
本文的术语“赋形剂”包括用作将活性成分递送至受试者并且将任意物质加入到活性成分中的媒介物,例如改善其操作特性或允许得到的组合物形成具有期望形状和稠度的口服递送单位剂量。作为示例但并非限定,赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、表面活性剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或其组合、染料、加入以改善剂型外观的物质和非活性成分的常用于制备口服剂型的任意其他物质。
本文的术语“生物利用度”涉及通过胃肠道被吸收入血流的活性成分的量的量度。更具体地说,本文所用的“生物利用度”表示对特别口服给药的组合物的剂量标准化的AUC(0-∞),表示为以相同剂量比例静脉内递送的活性成分的剂量标准的AUC(0-∞)的百分比。制剂的组成可以影响活性成分的生物利用度。尽管两种制剂可以使用相同的活性成分,但是活性成分的生物利用度不一定相同。照此,活性成分的生物利用度可以根据制剂组成例如赋形剂成分及其用量和等级的不同显著改变。
术语“加工”意指每当在于为一些目的做准备的制备、处理或转化物质。
“抗溶剂”是能够引起化合物从溶液中沉淀的适合溶剂或溶剂组合。
在一些实施方案中,将本发明的速释制剂设计成提供在接触使用环境例如胃液时、给药时速释包含共晶的活性成分,所述共晶包含VX-950。本发明的速释组合物在将组合物导入水性环境时快速溶出活性成分并且在对受试者给药后使实际上不溶性的活性成分的血浆浓度快速升至治疗水平。
已经发现包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸的共晶可以产生比游离形式VX-950(包括游离酸、游离碱和两性离子、水合物、溶剂合物等)改善的特性,特别是涉及但不限于:溶解度、溶出度、生物利用度、稳定性、Cmax、Tmax和加工性。例如,包含VX-950的共晶是有利的,其中晶体VX-950的游离形式极微溶于水。另外,赋予API的共晶特性也是有用的,因为API的生物利用度可以改善且API的血浆浓度和/或血清浓度可以改善,这对口服给药制剂而言特别有利。此外,API的剂量响应可以改善,例如通过最大可达到的响应和/或通过增加生物活性/剂量当量增加API效力。
在制备包含VX-950和4-羟基苯甲酸共成形剂的共晶过程中,将VX-950和4-羟基苯甲酸溶于适合的溶剂***。在一个实施方案中,将VX-950和4-羟基苯甲酸独立地溶于相应溶剂,然后合并。在另一个实施方案中,将VX-950和4-羟基苯甲酸共同溶于两种或多种溶剂混合物。接种可以有利地形成共晶,从而提供更好的控制(例如更好的形态)。
制备包含VX-950的共晶的溶剂***的实例可以包括但不限于醚溶剂(例如***、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃)、乙酸酯溶剂(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和乙酸叔丁酯)、酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮)、烷基卤溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)、腈溶剂(例如乙腈和丁腈)或烃溶剂(例如甲苯和苯)。
表征方法的实例包括热重分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶结构测定、溶解度分析、动态吸附、红外废气分析和混悬稳定性。TGA可以用于研究共晶样品中存在的残留溶剂和鉴定各共晶样品发生分解时的温度。DSC可以用于观察作为温度函数的共晶样品中发生的热-转变和测定各共晶样品的熔点。XRPD和单晶结构测定可以用于共晶的结构表征。可以进行溶解度分析以反映出各共晶样品的物理状态的改变。混悬稳定性分析可以用于确定和共晶样品在溶剂中的化学稳定性。
在一些实施方案中,有效量是对所治疗的受试者例如患者赋予治疗效果所需的用量。包含VX-950和共成形剂的共晶的有效量为约0.1mg/kg-约150mg/kg(例如约1mg/kg-约60mg/kg)。正如本领域技术人员所共识的,有效量还依赖于给药途径、赋形剂使用和共同使用的其他治疗方法的可能性包括其他治疗剂和/或疗法的应用。
可以通过允许将化合物VX-950例如通过口服、静脉内或胃肠外递送的任意方法对有此需要的受试者给予本发明的共晶或药物组合物(例如细胞、组织或患者(包括动物或人))。例如,可以通过丸剂、片剂、气雾剂、栓剂、用于摄入或注射或用作滴眼液或滴耳液的液体制剂、膳食补充剂和局部用制剂给予它们。
在一些实施方案中,本发明提供控制共晶粒度的方法。本文公开的共晶的粒度可以影响本发明制剂的物理和化学特征(例如生物利用度)。根据用于微粉化共晶的机器类型的不同(例如MC50Jetpharma Micronizer),共晶的粒度可以改变。控制共晶粒度的实例可以包括但不限于如下:粉碎共晶、筛分共晶和研磨共晶。研磨的实例包括但不限于菲兹研磨、共同研磨、气流粉碎、湿法研磨、纳米研磨或其组合。
在一个实施方案中,本发明的药物制剂包括一种或多种赋形剂。在一些实施方案中,一种或多种赋形剂包括一种或多种填充剂。
术语“填充剂成分”意指一种或多种起稀释API至期望剂量作用和/或起API载体作用的物质。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分包含一种或多种填充剂物质。在药物制剂的一些实施方案中,填充剂成分包含一种或多种稀释剂物质。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分包含一种或多种稀释剂和填充剂物质。在一些实施方案中,第一种填充剂成分包含至少一种物质,其改善本发明药物组合物的机械强度和/或可压缩性。
填充剂成分的实例可以包括但不限于甘露糖醇、乳糖(例如乳糖-316 Fast-Flo)、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素(例如Avicel PH113、PH101、PH102等)、硅化微晶纤维素(例如Prosolv HD90)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙和碳酸钙。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分是微晶纤维素或乳糖。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分是微晶纤维素。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分是乳糖。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种填充剂成分是微晶纤维素和乳糖。
在一些实施方案中,填充剂的存在量占制剂总重的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约30%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的5%-约25%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约20%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约15%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约14%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约13%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约11%-约13%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分占药物制剂重量的约12%。
在一些实施方案中,本发明的药物组合物包含第一种填充剂成分和第二种填充剂成分。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分共同占药物制剂重量的约0.01%-约60%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分共同占药物制剂重量的约0.01%-约40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约0.1%-约40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约1%-约40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的5%-约40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约35%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约30%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约10%-约25%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约12%。在一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约15%-约25%。在一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约17%-约25%。在一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约20%-约25%。在一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约23%。在一些实施方案中,第一种填充剂成分和第二种填充剂成分占药物制剂重量的约23.42%。
崩解剂的实例可以包括但不限于交联羧甲基纤维素钠(例如AcDiSol)、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、羧甲基纤维素钙、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾***和碳酸氢钠。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种崩解剂成分是交联羧甲基纤维素钠。
在药物制剂的一些实施方案中,第一种崩解剂成分的量占制剂总重的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40%。在药物制剂的一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约30%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约20%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约20%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.1%-约20%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约15%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的0.5%-约10%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约5%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约1%-约4%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约1%-约3%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约2%-约3%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约3%。在一些实施方案中,第一种崩解剂成分占药物制剂重量的约3%。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种赋形剂包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以用于增强难溶性或疏水性组合物的可湿性。表面活性剂可以包括但不限于离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或阳离子型表面活性剂。表面活性剂的实例可以包括但不限于月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(例如聚山梨酯/Tween 20、40、60和80)、聚氧乙烯20硬脂醚(也称作Brij系列表面活性剂;例如Brij 78、Brij 30、Brij 35、Brij 52、Brij 56、Brij 58、Brij 72、Brij 721、Brij 76、Brij 92、Brij 96和Brij98)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如聚氧乙烯35蓖麻油,例如EL;聚氧乙烯40氢化蓖麻油,例如RH40)、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇单月桂酸酯,例如Span 20;脱水山梨醇单油酸酯,例如Span 80;脱水山梨醇单棕榈酸酯,例如Span 40;脱水山梨醇单硬脂酸酯,例如Span 60;脱水山梨醇三硬脂酸酯等)、维生素E或母育酚衍生物、维生素E TPGS、生育酚酯、天然或合成卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物,例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆388、泊洛沙姆188)、硬脂酸、油酸、油醇、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯(例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯)、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯(聚乙二醇化甘油酯,例如油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯等)、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯或上述举出的表面活性剂的任意组合。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种表面活性剂是月桂基硫酸钠。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种表面活性剂的量占制剂总重的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40%。在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约30%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约15%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的0.5%-约10%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约0.5%-约5%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约1%-约4%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约1%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约2%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约2%。在一些实施方案中,一种或多种表面活性剂成分占药物制剂重量的约2%。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂可以包括一种或多种润滑剂。时候的润滑剂具有防粘或抗粘着特性。润滑剂的实例可以包括但不限于滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸钠或其组合。在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种润滑剂是硬脂富马酸钠。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种润滑剂的量占制剂总重的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约0.01%-约30%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约0.01%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约0.1%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约0.5%-约5%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约1%-约5%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约0.5%-约4%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约1%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种润滑剂占药物制剂重量的约3%。
在一些实施方案中,一种或多种赋形剂可以包括一种或多种助流剂。适合的助流剂可以改善制剂的流动性并且可以具有防粘或抗粘着特性。助流剂的实例可以包括但不限于滑石粉、胶态二氧化硅(例如Cabosil M-5)、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸和淀粉或其组合。在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种助流剂是胶态二氧化硅。
在药物制剂的一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约30%。
在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.01%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.25%-约20%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.25%-约10%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.25%-约5%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的0.25%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约1%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约2%-约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约3%。在一些实施方案中,一种或多种助流剂成分占药物制剂重量的约0.5%。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含一种或多种赋形剂,其选自共晶、微晶纤维素(例如Avicel PH113)、乳糖(例如乳糖-316 Fast Flo)、交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅(例如热解或无定形二氧化硅;Cabosil M-5)、硬脂富马酸钠或其组合。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含共晶、微晶纤维素(例如Avicel PH113)、乳糖(例如乳糖Fast Flo)、联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅(例如热解或无定形二氧化硅;Cabosil M-5)和硬脂富马酸钠。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含约55wt%-80wt%的所述共晶、8wt%-13wt%的微晶纤维素(例如Avicel PH113)、8wt%-13wt%的乳糖(例如乳糖-316 Fast Flo)、1wt%-7wt%的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、1wt%-7wt%的月桂基硫酸钠、0.1wt%-7wt%的胶态二氧化硅(例如热解或无定形二氧化硅;Cabosil M-5)和1wt%-7wt%的硬脂富马酸钠。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含约60wt%-75wt%的所述共晶、10wt%-12wt%的微晶纤维素(例如Avicel PH113)、10wt%-12wt%的乳糖(例如乳糖-316 Fast Flo)、1wt%-5wt%的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、1wt%-5wt%的月桂基硫酸钠、0.1wt%-5wt%的胶态二氧化硅(例如热解或无定形二氧化硅、Cabosil M-5)和1wt%-5wt%的硬脂富马酸钠。
在一些实施方案中,本发明的制剂包含约67wt%的所述共晶、约12wt%的微晶纤维素(例如Avicel PH113)、约12wt%的乳糖(例如乳糖-316 Fast Flo)、约3wt%的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、约2wt%的月桂基硫酸钠、约1.0wt%的胶态二氧化硅(例如热解或无定形二氧化硅、Cabosil M-5)和约3wt%的硬脂富马酸钠。
可以通过任意口服可接受的剂型口服给予本发明的药物组合物,包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、含水混悬液或溶液。可以通过口服、胃肠外、舌下、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻部、***、***或题提高植入贮器给予本发明的其他药物组合物(和用于本发明方法的组合物、组合、药盒和药包)。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服或静脉内给予组合物。
这种给药可以用作长期或急性期疗法。可以于载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和具体给药方式的不同而改变。可以选择具体剂量单位以适应用于期望每日剂量的期望的给药频率。每日剂量和给药频率和由此选择的适合剂量单位依赖于各种因素,包括受试者年龄、体重、性别和医学情况和疾病的性质和严重性且由此可以广泛改变。
例如,可以通过常规混合、压实、制粒、压制或包衣制备API和赋形剂混合物。可以使用的方法是本领域公知的,例如描述在L.Lachman等人,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第3版,1986,H.Sucker等人,Pharmazeutische Technologie,Thieme,1991、Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第4版(Springer Verlag,1971)和Remington′s Pharmaceutical Sciences,第13版(Mack Publ.,Co.,1970)或最新版本中。这种技术的实例如下:
(1)使用不同共混设备例如低剪切共混机和高剪切共混机共混API与适合的赋形剂;
(2)使用适合的冲头和模头直接压制共混物;将冲头和模头安装在适合的压制机器上,例如旋转式压片机或单程压制机;
(3)如果必要,使用适合的制粒方法例如干法制粒(压缩块或滚压)、高剪切制粒、流化床制粒、挤压-滚圆等对制剂共混物制粒;
(4)制粒,然后压制;和
(5)给使用适合的包衣设备(例如包衣锅)和应用于片剂的适合的包衣溶液/混悬液生产的片剂包衣。
如上所述,本发明的制剂在对进食或禁食状态、优选进食状态的受试者给药时达到其最大的应用。
可以通过常规方法或常规方法的组合生产片剂,例如滚压和直接压制法。例如,压片法是片剂生产方法必需的并且也可以根据需要合并其他方法,例如混合、干燥和包衣。压片法可以是:例如直接压制法,其中混合共晶和本文公开的药学可接受的赋形剂,然后通过使用压片机将该混合物压制成片剂;或湿颗粒压制法或干颗粒压制法。用于压制生产片剂的压片机可以是例如单冲头压片机、旋转式压片机或含芯的压片机。
在本发明的一个实施方案中,片剂具有约4-20kp(千克力)的硬度。该实施方案的片剂可以包含如下所述的外包衣层,也可以不含该层。在另一个实施方案中,片剂优选具有约10-20kp的硬度。
在本发明的一个实施方案中,制剂包括可以包衣的片剂组合物。
本发明的具体实施方案通过如下实施例示例。本发明不限于这些实施例中举出的具体限制,而是由待批权利要求限定。除非另做陈述,否则给出的百分比和比例均按重量计。
实施例
实施例#1
使用共添加法通过从二氯甲烷和叔丁基甲基醚溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
将VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(3wt%)在3∶5的二氯甲烷∶叔丁基甲基醚(20mL)中的淤浆加入到具有温度为25℃的夹套的反应器中。在单独的烧瓶中制备VX-950在二氯甲烷(11.14在33.75mL中)中的溶液和4-羟基苯甲酸在叔丁基甲基醚(2.5g在56.25mL)中的溶液。然后以适当比例通过单独的泵将这些溶液加入到包含共晶淤浆的反应器中,以维持VX-950与4-羟基苯甲酸之比为1∶1.1且二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为3∶5。添加时间为约10小时。将该淤浆搅拌约10-12小时,然后过滤。用40mL 3∶5二氯甲烷∶叔丁基甲基醚洗涤滤饼。将产物在65℃干燥18-24小时,得到11.32g具有99.4%AUC纯度的共晶。该量等于考虑到添加的晶种的82.3%的分离收率。差向异构体水平为0.51%。残留溶剂水平对于二氯甲烷为122ppm,对于叔丁基甲基醚为802ppm。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶0.96。产物由长度达71μm的杆状物组成。
已经进行或可以进行共添加法,同时具有但不限于如下对上述步骤的变更:
-晶种特征和参数,例如来源、量、预处理和加工可以因其对共晶的堆积性能的效果而改变。
-所涉及溶剂的溶剂组成可以因其对共晶的收率、形态和堆积性能的效果而改变。
-发生结晶时的温度可以在20-25℃改变。
-VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比可以改变。
-两种溶液的添加时间可以因其对结晶生长的效果而改变。
-结晶后仍然在淤浆中的加工的选择包括但不限于a)老化;b)控制冷却;c)温度循环;d)湿法研磨;或e)其组合。
-在一些但并非所有情况中用溶剂或溶剂混合物洗涤湿滤饼。
实施例#2
使用共添加法通过从二氯甲烷和乙腈溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
1.方法A:
将VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(3wt%)在2∶5二氯甲烷∶乙腈(20mL)中的淤浆加入到具有温度为25℃的夹套的反应器中。在单独的烧瓶中制备VX-950在二氯甲烷(7g在28mL中)中的溶液和4-羟基苯甲酸在乙腈(1.79g在80mL中)中的溶液。然后以适当比例通过单独的泵将这些溶液加入到包含共晶淤浆的反应器中,以维持VX-950与4-羟基苯甲酸之比为1∶1.1且二氯甲烷与乙腈之比为2∶5。添加时间为约10小时。在添加两种溶液后,在1小时内使反应器夹套的温度增加至35℃并且在2小时内降至20℃。第一次温度循环后即刻在1小时内使反应器夹套的温度再次增加至35℃并且在6小时内降至20℃。将该淤浆在20℃搅拌约1小时,然后过滤。用14mL 2∶5二氯甲烷∶乙腈洗涤滤饼。将产物在65℃干燥约18-24小时。
2.方法B
将VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(基于VX-950载量3.6wt%)在2∶5二氯甲烷∶乙腈(4.29L)中的淤浆加入到浴温度为20-24℃的容器中。这种起始淤浆起晶种床的作用。在单独的烧瓶中制备VX-950(1500g,2.206mol)在二氯甲烷(6L)中的溶液和4-羟基苯甲酸(335.2g,1.1当量)在乙腈(15L)中的溶液。然后以适当比例通过单独的泵将这些溶液加入到包含共晶晶种床的容器中,以维持VX-950与4-羟基苯甲酸之比为1∶1.1且二氯甲烷与乙腈之比为2∶5。添加时间为约7小时。将得到的淤浆搅拌约12小时,同时维持淤浆温度在22℃。然后使淤浆进行温度循环。通过增加容器夹套温度使淤浆温度在1小时内增加至35℃。在此温度保持淤浆30分钟,然后通过将夹套温度以0.2℃/min梯度冷却在2小时内降至22℃。按照类似方式进行第二次温度循环,除了在6小时内梯度冷却至20℃之外。将淤浆维持在20℃15小时。过滤淤浆,用3.5L 2∶5二氯甲烷∶乙腈洗涤滤饼。在70℃将共晶真空干燥约2-4天,得到具有99.49%AUC纯度的1602g共晶。这种量等于考虑到添加晶种的86.2%的分离收率。差向异构体水平为0.51%。残留溶剂水平对于二氯甲烷为500ppm且对于乙腈为<100ppm。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶0.992。产物主要由粗杆状物组成。
实施例#3
使用共添加法通过从二氯甲烷和乙酸乙酯溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
1.方法A:
将VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(3wt%)在2∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯(20mL)中的淤浆加入到具有温度为25℃的夹套的反应器中。在单独的烧瓶中制备VX-950在二氯甲烷(9.00g在36mL中)中的溶液和4-羟基苯甲酸在乙酸乙酯(2.01g在54.9mL中)中的溶液。然后以适当比例通过单独的泵将这些溶液加入到包含共晶淤浆的反应器中,以维持VX-950与4-羟基苯甲酸之比为1∶1.1且二氯甲烷与乙酸乙酯的溶剂比为2∶3。添加时间为约10小时。在添加两种溶液后,在1小时内使反应器夹套的温度增加至35℃并且在2小时内降至20℃。第一次温度循环后即刻将反应器夹套温度在1小时内再次增加至35℃并且在6小时内降至20℃。将该淤浆在20℃搅拌1小时,然后过滤。用18mL 1∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯混合物洗涤滤饼。将产物在65℃干燥18-24小时。
2.方法B:
将VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(基于VX-950载量3.9wt%)在2∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯(20mL)中的淤浆加入到夹套温度为25℃的容器中。这种起始淤浆起晶种床的作用。在单独的烧瓶中制备VX-950(9.00g,13.2mmol)中的溶液在二氯甲烷(36mL)和4-羟基苯甲酸(2.01g,1.1当量)在乙酸乙酯(54.9mL)中的溶液。然后以适当比例通过单独的泵将这些溶液加入到包含共晶晶种床的容器中,以维持VX-950与4-羟基苯甲酸之比为1∶1.1且二氯甲烷与乙酸乙酯的溶剂比为2∶3。添加时间为约10小时。在添加两种溶液完成后,将反应器夹套温度在1小时内增加至35℃,然后在2小时内降至20℃。按照类似方式进行第二次温度循环,除了在6小时内梯度冷却至20℃之外。将淤浆在20℃搅拌1小时,然后过滤。用18mL 1∶3二氯甲烷∶乙酸乙酯洗涤滤饼。在65℃将共晶真空干燥约18-24小时,得到具有99.0%AUC纯度的9.38g共晶。这种量等于考虑到添加晶种的83.9%的分离收率。差向异构体水平为0.97%。残留溶剂水平对于二氯甲烷为<100ppm且对于乙酸乙酯为263ppm。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶1.02。产物主要由至多32μm宽和75μm长的片状物组成。
实施例#4
使用抗溶剂添加法通过从二氯甲烷和叔丁基甲基醚溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
1.方法A:
制备VX-950(200.2g,1当量)和4-羟基苯甲酸(44.8g,1.1当量)在13∶7二氯甲烷∶叔丁基甲基醚(1.54L)中的溶液,加入到具有温度为22.5℃的夹套的反应器容器中。然后加入作为晶种的VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(1.2g,0.5wt%),搅拌1小时,在此过程中淤浆变浓稠,得到白色固体。然后泵开始在10小时内递送1.13L叔丁基甲基醚,得到二氯甲烷与叔丁基甲基醚最终溶剂比为3∶5。将淤浆搅拌4-5小时,然后开始温度循环。在1小时内将反应器夹套温度增加至35℃然后在2小时内降至20℃。第一次温度循环后即刻在1小时内将反应器夹套温度再增加至35℃,并在6小时内降至20℃。将淤浆搅拌约1小时,然后过滤。用500mL 3∶5二氯甲烷∶叔丁基甲基醚洗涤滤饼。将产物在65℃干燥36小时。
2.方法B:
VX-950(1500g,2.206mol)和16L 13∶7二氯甲烷∶叔丁基甲基醚混合物加入到具有温度设定为20℃的夹套的容器中。然后将4-羟基苯甲酸(457g,1.5当量)加入到容器中。将容器内含物搅拌约5分钟,直到得到溶液为止。然后加入作为晶种的VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(45g,基于VX-950载量3wt%)。将淤浆搅拌1小时,在此过程中共晶晶种作为细混悬液保持。然后通过泵在6-7小时内加入抗溶剂叔丁基甲基醚(25.6L),得到二氯甲烷与叔丁基甲基醚的最终溶剂比为1∶3。将淤浆搅拌约17小时,维持温度约20℃。过滤淤浆,在真空中和氮气流下将得到的滤饼保持在过滤器上约4.5小时。不对滤饼进行洗涤。将共晶在约60℃真空干燥约5天。该过程得到具有100%AUC纯度的1693g共晶。该量等于考虑到添加晶种的91.5%的分离收率。此时检查残留溶剂水平,发现高于使用相同方法制备的其他共晶批量。在约70℃对约1374g共晶再进行干燥。再干燥3-4天后,残留溶剂对于二氯甲烷为317ppm且对于叔甲基丁基醚为3876ppm。最终干燥的共晶纯度为99.93%AUC。差向异构体水平为0.07%。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶1.001。产物由细杆状物组成。
已经进行或可以进行这种方法B,同时具有但不限于如下对上述步骤的变更:
-发生结晶时的温度可以在20-25℃改变。
-放入晶种时的溶剂组成可以改变。
-VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比可以改变。
-晶种特征和参数,例如来源、量、预处理和加工可以因其对共晶的堆积性能的效果而改变。
-抗溶剂的添加时间可以因其对共晶的结晶生长、批量加工性、堆积性能等的效果而改变。
-所涉及溶剂的最终溶剂组成可以因其对共晶的收率、形态和堆积性能的效果而改变。
-结晶后仍然在淤浆中的加工的选择包括但不限于a)老化;b)控制冷却;c)温度循环;d)湿法研磨;或e)其组合。
-在一些但并非所有情况中用溶剂或溶剂混合物洗涤湿滤饼。
实施例#5
通过从二氯甲烷和丙酮溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
将VX-950(1g,1.471mmol)加入到反应器中,然后溶于二氯甲烷(3.0mL)。在另一烧瓶中,将4-羟基苯甲酸(264.1mg,1.912mmol)溶于丙酮(3.0mL)。在环境温度下将4-羟基苯甲酸溶液加入到VX-950溶液中。在15分钟内形成浓稠混悬液。过滤该混悬液,用10mL二氯甲烷和丙酮混合物(分别为5mL和5mL)洗涤滤饼。将产物在60-70℃真空干燥35-40小时。得到0.35g产物。
已经进行或可以进行这种方法,同时具有但不限于如下对上述步骤的变更:
-发生结晶时的温度可以在20-25℃改变。
-所涉及溶剂的溶剂组成可以因其对共晶的收率、形态和堆积性能的效果而改变。
-VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比可以改变。
-在上述给出的实施例中,结晶自我接种,使得不一定添加共晶的晶种。然而,如果必要,可以接种结晶批量。晶种特征和参数,例如来源、量、预处理和加工可以因其对共晶的堆积性能的效果而改变。
-结晶后仍然在淤浆中的加工的选择包括但不限于a)老化;b)控制冷却;c)温度循环;d)湿法研磨;或e)其组合。
-在一些但并非所有情况中用溶剂或溶剂混合物洗涤湿滤饼。
实施例6
使用抗溶剂添加法通过从二氯甲烷、四氢呋喃和正庚烷溶液中结晶制备VX-950和4-羟基苯甲酸共晶
将VX-950(10.1g,14.9mmol)和4-羟基苯甲酸(2.27g,1.1当量)加入到具有温度维持在22℃的夹套的容器中。然后将二氯甲烷(45mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物加入到容器中,并将内含物搅拌直至两种成分溶解。然后通过注射泵以30mL/小时的速率加入18mL抗溶剂正庚烷。容器内含物保持在溶液中。然后加入作为晶种的VX-950/4-羟基苯甲酸共晶(300mg,基于VX-950载量3wt%)。将淤浆搅拌45-60分钟,在此过程中共晶晶种保持为细混悬液。再以约4mL/小时的速率持续添加8.1mL正庚烷。以8.1mL/小时的速率添加其余的正庚烷(50.26mL)。在添加正庚烷完成后,将淤浆搅拌16-22小时,维持容器夹套温度在22℃。过滤淤浆。不洗涤滤饼。将共晶在60-65℃真空干燥约35-48小时。该过程得到具有99.97%AUC纯度的11.53g共晶。这种量等于考虑到添加的晶种的92.6%的分离收率。残留溶剂水平对于二氯甲烷为354ppm、对于四氢呋喃为457ppm且对于正庚烷为123ppm。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶1.008。产物主要由细杆状物组成。
已经进行或可以进行这种方法,同时具有但不限于如下对上述步骤的变更:
-发生结晶时的温度可以在20-25℃改变。
-放入晶种时的溶剂组成可以改变。
-VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比可以改变。
-晶种特征和参数,例如来源、量、预处理和加工可以因其对共晶的堆积性能的效果而改变。
-抗溶剂的添加时间可以因其对共晶的结晶生长、批量加工性、堆积性能等的效果而改变。
-所涉及溶剂的最终溶剂组成可以因其对共晶的收率、形态和堆积性能的效果而改变。
-结晶后仍然在淤浆中的加工的选择包括但不限于a)老化;b)控制冷却;c)温度循环;d)湿法研磨;或e)其组合。
-在一些但并非所有情况中使用溶剂或溶剂混合物洗涤过滤的滤饼。
实施例7
在结晶过程中进行粒度控制的VX-950和4-羟基苯甲酸共晶的制备
使用与实施例#4中所述类似的方法制备30g等级的VX-950和4-羟基苯甲酸共晶,除了添加20wt%(基于起始VX-950量)气流粉碎的晶种之外。该方法得到36.98g的共晶,具有100%AUC纯度。该量等于考虑到添加的晶种的87.6%分离收率。得到的共晶包含的残留溶剂水平对于二氯甲烷为<100ppm且对于叔丁基甲基醚为446ppm。VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1∶1.01。与其他批量相反,得到的共晶由非细杆状物的小颗粒组成。还可以通过改变一种或多种加工参数(例如溶剂类型、添加时间、接种量、接种点等)实现粒度控制。
实施例8
VX-950共晶的X-射线粉末衍射和示差扫描量热
VX-950/HBA共晶具有在约7.684、8.599、9.605、9.938、12.872°2-θ的5个X-射线粉末衍射峰中的至少两个,它们各自具有标准偏差约+/-0.3°2-θ。在一些实施方案中,共晶在其DSC热分析图中具有DSC峰,其中峰在约188.67℃开始,标准偏差为约+/-5℃。
实施例9
在1%SLS水性介质中包含VX-950和4-羟基苯甲酸的共晶的动态溶解度与晶体VX-950的动态溶解度的比较。
如图1所示,本文公开的共晶的实施例在1%SLS以及模拟胃液和肠液中的动态溶解度明显高于晶体VX-950的动态溶解度。因此,共晶可以提供比晶体VX-950增强的体内VX-950吸收。
实施例10
包含VX-950:4-羟基苯甲酸共晶的速释片剂的制备、体外溶出和体内从VX-950共晶速释制剂中暴露
表1显示本文公开的片剂形式的制剂实施例。
表1
VX-950:4-HBA共晶片剂的组成
成分 | 等级 | %wt的片剂 |
VX-950共晶 | N/A | 67.8 |
微晶纤维素 | Avicel PH1113 | 11.71 |
乳糖 | Fast-Flo#316 | 11.71 |
月桂基硫酸钠(SLS) | [NF等级] | 2 |
交联羧甲基纤维素钠 | AcDiSol | 3 |
硬脂富马酸钠 | N/A | 3 |
胶态二氧化硅 | Cabosil M-5 | 0.78 |
用于制备片剂的一种可能的方法包括下列步骤:
-通过适合的研磨方法(例如筛分、菲兹-研磨、共研磨、气流粉碎、粉碎等)加工活性成分(包含VX-950的共晶)以减小粒度。在一个具体的实例中,共研磨用于粉碎共晶API团块。在一个具体实例中,以1000rpm使共晶通过40G筛。
-使用适合的共混法(例如v-壳共混机)将活性成分与除润滑剂之外的适合的赋形剂共混。在一个具体实例中,使用V-壳共混机以32rpm将活性成分与适合的赋形剂共混6min。
-如果必要,将制剂共混物制粒。在一些实例中,使用通过滚压的干法制粒,在其他实例中,直接压制制剂共混物(润滑后)。在一个具体实例中,使用Vector TF-小型滚桶式压实机以650psi滚压共混物。
-通过在适合的共混机中与润滑剂共混润滑制剂颗粒。在一个具体实例中,使用应用40G筛的Quadro comil以1000rpm研磨滚压的条状物。
-在一个具体实例中,使用V-壳共混机以32rpm将颗粒润滑6min。
-使用适合的压制机(压片机)将润滑的颗粒压制成片剂。在一个具体实例中,使用Piccola旋转式压片机将润滑的制剂压制成片剂,目标片重1000mg及片剂硬度在14-17kp。
图2和3显示本发明速释VX-950共晶片剂在1%SLS和FeSSGF中的溶出度数据。通过速释共晶片剂在体外观察到良好的溶出度,甚至在FeSSGF中也是如此,不过溶解度有限。
将本发明的共晶片剂给予雄性比哥犬以验证从不同片剂中的良好暴露。给予进食状态的犬。使动物适应进食方案七(7)体内,然后给药;使动物禁食过夜,然后在具体时间提供测定量的食物。在给药的当天饲喂动物,得到前剂量血样,然后通过口腔管饲法对动物给予测试制品。在给药后15和30分钟、1、2、3、4、6、8、12和24小时进行采血,得到药代动力学参数信息。
将来自上述表1中所述的有代表性的制剂概括在表2中。
表2
对进食雄性比哥犬给予VX-950:4-HBA速释共晶片剂后的剂量标准化AUC(μg*hr/mL/mg)、Tmax和%F(剂量:562.5mg的VX-950)
1该片剂实施例描述在表1中。
实施例11
VX-950:4-HBA共晶和制剂的体外表观溶解度
基于动态溶解度条件下测试的样品平均数报道有代表性的VX-950:4-HBA共晶药物物质和制剂材料的表观溶解度值。测试条件是将一定量的粉末分配入溶出介质。进行分析以测定相对于时间在介质中检测到的累积的VX-950的量,并且报道为mgs VX-950/mL介质。应注意如下数据显示VX-950:4-HBA共晶和制剂以一定量溶于所述介质的有代表性的组。
在模拟进食状态肠液(FeSSIF)中,使用两批药物物质以相对于VX-9500.62mg/mL的浓度测试VX-950:4-HBA共晶药物物质,每批一式三份/批(总计N=6)。使用单批药物物质以相对于VX-9500.63mg/mL的浓度一式两份(N=2)测试VX-950:4-HBA共晶的速释滚压颗粒制剂(“VX-950;4-HBA共晶IR/RC颗粒”;例如表1中所述制剂的成分)。在FeSSIF中的表观溶解度数据如表3中所示。
表3
VX-950:4-HBA共晶和制剂在模拟进食状态的肠液(FeSSIF)中的表观溶解度
就在模拟进食状态胃液(FeSSGF)溶出介质中的实验而言,使用两批药物物质以相对于VX-9500.91mg/mL的浓度测试VX-950:4-HBA共晶药物物质,每批一式三份(总计N=6)。FeSSGF中的表观溶解度数据如表4中所示。
表4
VX-950:4-HBA共晶和制剂在模拟进食状态的胃液(FeSSGF)中的表观溶解度
在浸入条件下以相对于VX-950 0.63mg/mL的浓度进行在1%SLS溶出介质中的动态溶解度实验。使用四批药物物质测试VX-950:4-HBA共晶药物物质(总计N=10)。使用相对于VX-950 0.63mg/mL的浓度一式两份(N=2)测试VX-950;4-HBA共晶IR/RC颗粒。在1%SLS中的表观溶解度如表5中所示。
表5
VX-950:4-HBA共晶和制剂在1%月桂基硫酸钠(SLS)溶出介质中的表观溶解度
a该值被视为是N=5的平均值,因为并非在此时测试全部批量
将本说明书中引述的全部公开文献和专利引入本文参考,就如同将这些公开文献或专利各自特别和分别引入作为参考一样。尽管为清楚或理解目的通过示例和实施例在一定程度上详细描述了上述本发明,但是本领域技术人员显而易见可以在不脱离待批权利要求精神或范围的情况下进行一些改变和变型。
Claims (63)
1.药物组合物,所述组合物包含:
活性成分;和
存在量占制剂总重至少约1%的一种或多种赋形剂;
其中:
所述活性成分包含共晶,所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
2.权利要求1的制剂,其中所述共晶的存在量占制剂总重的约1-99%。
3.权利要求1的制剂,其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约50%。
4.权利要求1的制剂,其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约68%。
5.权利要求1的制剂,其中活性成分与共成形剂的摩尔比为约5∶1-约1∶5。
6.权利要求1的制剂,其中VX-950与共成形剂的摩尔比为约1∶1。
7.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂。
8.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种填充剂。
9.权利要求8的制剂,其中所述一种或多种填充剂选自下组中的一种或多种:甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙和碳酸钙。
10.权利要求9的制剂,其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素、乳糖或其组合。
11.权利要求9的制剂,其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖。
12.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种崩解剂。
13.权利要求13的制剂,其中所述一种或多种崩解剂选自下组中的一种或多种:交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾***和碳酸氢钠。
14.权利要求13的制剂,其中所述一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
15.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种表面活性剂。
16.权利要求16的制剂,其中所述一种或多种表面活性剂选自下组中的一种或多种:月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、维生素E或母育酚衍生物、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、油醇、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯和聚甘油油酸酯。
17.权利要求16的制剂,其中所述一种或多种表面活性剂是月桂基硫酸钠。
18.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种助流剂。
19.权利要求19的制剂,其中所述一种或多种助流剂选自下组中的一种或多种:滑石粉、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸和淀粉。
20.权利要求18的制剂,其中所述一种或多种助流剂是胶态二氧化硅。
21.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种润滑剂。
22.权利要求21的制剂,其中所述一种或多种润滑剂选自下组中的一种或多种:滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸钠或其组合。
23.权利要求21的制剂,其中所述一种或多种润滑剂是硬脂富马酸钠。
24.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约5wt%-99wt%的所述共晶;
约5wt%-60wt%的第一种填充剂;
约5wt%-60wt%的第二种填充剂;
约1wt%-30wt%的崩解剂;
约0.1wt%-30wt%的表面活性剂;
约0.1wt%-20wt%的助流剂;和
约0.1wt%-30wt%的润滑剂。
25.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约50wt%-75wt%的所述共晶;
约5wt%-15wt%的第一种填充剂;
约5wt%-15wt%的第二种填充剂;
约1wt%-10wt%的崩解剂;
约1wt%-10wt%的表面活性剂;
约0.1wt%-10wt%的助流剂;和
约1wt%-10wt%的润滑剂。
26.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约67wt%的所述共晶;
约12wt%的第一种填充剂;
约12wt%的第二种填充剂;
约3wt%的崩解剂;
约2wt%的表面活性剂;
约1wt%的助流剂;和
约3wt%的润滑剂。
27.权利要求1的制剂,其中所述一种或多种赋形剂包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠。
28.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约10wt%-99wt%的所述共晶;
约5wt%-60wt%的微晶纤维素;
约5wt%-60wt%的乳糖;
约1wt%-30wt%的交联羧甲基纤维素钠;
约1wt%-30wt%的月桂基硫酸钠;
约0.1wt%-20wt%的胶态二氧化硅;和
约1wt%-30wt%的硬脂富马酸钠。
29.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约50wt%-75wt%的所述共晶;
约5wt%-15wt%的微晶纤维素;
约5wt%-15wt%的乳糖;
约1wt%-10wt%的交联羧甲基纤维素钠;
约1wt%-10wt%的月桂基硫酸钠;
约0.1wt%-10wt%的胶态二氧化硅;和
约1wt%-10wt%的硬脂富马酸钠。
30.权利要求1的制剂,所述制剂包含:
约67wt%的所述共晶;
约12wt%的微晶纤维素钠;
约12wt%的乳糖;
约3wt%的交联羧甲基纤维素钠;
约2wt%的月桂基硫酸钠;
约1wt%的胶态二氧化硅;和
约3wt%的硬脂富马酸钠。
31.权利要求1的制剂,其中所述制剂是胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、含水混悬液或溶液的形式。
32.权利要求1的制剂,其中所述制剂是胶囊形式。
33.权利要求1的制剂,其中所述制剂是片剂形式。
34.权利要求33的制剂,其中将片剂包衣。
35.权利要求1的制剂,其中所述制剂是速释制剂。
36.配制包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分的方法,所述方法包括:
提供活性成分;和
共混所述活性成分与一种或多种赋形剂,形成共混的混合物。
37.权利要求36的方法,所述方法还包括加工所述共混的混合物。
38.权利要求37的方法,其中加工共混的混合物包括将所述共混的混合物制粒。
39.权利要求38的方法,其中将共混的混合物制粒包括:
将所述共混的混合物干法制粒;
将所述共混的混合物湿法制粒;
将所述共混的混合物高剪切制粒;
将所述共混的混合物流化床制粒;或
其组合。
40.权利要求38的方法,其中将共混的混合物制粒包括将所述共混的混合物干法制粒。
41.权利要求40的方法,其中将所述共混的混合物干法制粒包括滚压所述共混的混合物。
42.权利要求36的方法,所述方法还包括将所述共混的混合物压制成片剂。
43.权利要求36的方法,其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约5∶1-约1∶5。
44.权利要求36的方法,其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约1∶1。
45.权利要求36的方法,其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括控制所述共晶的粒度。
46.权利要求45的方法,其中控制所述共晶的粒度包括:
a)粉碎所述共晶;
b)筛分所述共晶;
c)研磨所述共晶;或
d)其组合。
47.权利要求36的方法,其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备。
48.权利要求47的方法,其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备包括:
a)制备VX-950在第一种溶剂中的溶液;和
b)制备4-羟基苯甲酸在第二种溶剂中的溶液。
49.权利要求48的方法,其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备还包括合并VX-950的溶液和4-羟基苯甲酸的溶液。
50.权利要求48的方法,其中所述第一种溶剂和第二种溶剂独立地选自***、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯。
51.权利要求48的方法,其中:
所述第一种溶剂是二氯甲烷;且
所述第二种溶剂是叔丁基甲基醚、乙腈或乙酸乙酯。
52.权利要求48的方法,其中第一种溶剂与第二种溶剂之比为约2∶1-约1∶5。
53.权利要求36的方法,其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物。
54.权利要求53的方法,其中所述两种或多种溶剂的混合物包含选自***、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯的两种或多种溶剂。
55.权利要求53的方法,其中所述两种或多种溶剂的混合物包含二氯甲烷和叔丁基甲基醚。
56.权利要求55的方法,其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2∶1-约1∶5。
57.权利要求55的方法,其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2∶1-约1∶5。
58.权利要求53的方法,所述方法还包括添加抗溶剂。
59.权利要求58的方法,其中所述抗溶剂包括叔丁基甲基醚、庚烷、乙腈和乙酸乙酯。
60.权利要求53的方法,其中将VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物包括给两种或多种溶剂的混合物接种所述活性成分。
61.权利要求36的方法,其中共混活性成分与一种或多种赋形剂包括共混一种或多种选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂。
62.治疗受试者HCV感染的方法,所述方法包括对该受试者给予制剂,其中所述制剂包含:
活性成分;和
存在量占制剂总重至少约1%的一种或多种赋形剂;
其中:
所述活性成分包含共晶,所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
63.权利要求62的方法,所述方法还包括给予额外的药剂,所述额外的药剂选自免疫调节剂;抗病毒剂;另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂;另一种IMPDH抑制剂;HCV生命周期中除了NS3/4A蛋白酶之外的靶的抑制剂;内部核糖体进入抑制剂;广谱病毒抑制剂;细胞色素P-450抑制剂;或其组合。
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