JP2002503726A - ５−置換ピリミジン−２−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用 - Google Patents

５−置換ピリミジン−２−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用

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JP2002503726A JP2000532405A JP2000532405A JP2002503726A JP 2002503726 A JP2002503726 A JP 2002503726A JP 2000532405 A JP2000532405 A JP 2000532405A JP 2000532405 A JP2000532405 A JP 2000532405A JP 2002503726 A JP2002503726 A JP 2002503726A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、置換基は以下の意味を有している：Ｒ1＝テトラゾールまたは基（１）： 【化２】 その際、式中においてＲ＝基ＯＲ7、（２）： 【化３】 、（３）： 【化４】 、窒素原子によって結合された５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリゾリル；Ｒ2、Ｒ3＝水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2，ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ 2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ；Ｘ＝ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ；Ｒ4およびＲ5＝フェニルまたはナフチル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子またはＳＯ2−ＮＨまたはＮ−アルキル基または５員もしくは６員の複素芳香族によってオルト位で結合したフェニルまたはナフチル；Ｒ6＝水素、フェニルもしくはナフチル、５員もしくは６員の複素芳香族、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルもしくはＣ3〜Ｃ 8−シクロアルキル、その際これらの基は一置換または多置換されていてよく、但しＺが単結合でない場合、Ｒ6は水素だけを示してよい；Ｚ＝硫黄、酸素または単結合］のカルボン酸誘導体、更に生理学的に認容性の塩およびエナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な形に関する。新規化合物は疾患対策のため、特にエンドセリンアンタゴニストとして適当である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は５−置換されたピリミジン環を有する新規のカルボン酸誘導体、その
製造および使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは２１アミノ酸からなるペプチドであり、血管内皮によって合成
され、かつ放出される。エンドセリンはＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３のイ
ソ型で存在する。以下において、“エンドセリン”もしくは“ＥＴ”はエンドセ
リンの１つもしくは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力のある血管収
縮剤であり、血管緊張に有効な作用を有している。この血管収縮はエンドセリン
がその受容体に結合することによって引き起こされることが知られている（Natu
re, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Bi
ophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988）。
【０００３】 エンドセリンの高められた放出または異常な放出は末梢血管、腎血管および脳
血管における持続性の血管収縮を引き起こし、これは疾患をもたらすことがある
。文献においてエンドセリンは幾つかの疾患に関連していると報告されている；
疾患とは高血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病、脳血管痙攣、発作、
前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症（ateriosclerosis）、喘息および前立腺 癌を含む（J. Vascular Med. Biology 2, 207(1990), J. Am. Med. Association
264, 2868(1990), Nature 344, 114(1990), N. Engl. J. Med. 322, 205(1989)
, N. Engl. J. Med. 328, 1732(1993), Nephron 66, 373(1994), Stroke 25, 90
4(1994), Nature 365, 759(1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234(1995); C
ancer Research 56, 663(1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)）。
【０００４】 少なくとも２種のエンドセリン受容体サブタイプのＥＴA受容体およびＥＴB受
容体が最近では文献に記載されている（Nature 348, 730(1990), Nature 348, 7
32(1990)）。従ってエンドセリンの１つまたは両者の受容体への結合を阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗するばずであり、従って価値のある薬
剤であるはずである。
【０００５】 カルボン酸誘導体およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用はＷＯ
９５／２６７１６号、ＷＯ９６／１１９１４号、ＷＯ９７／９２９４号、ＷＯ９
７／１２８７８号、ＷＯ９７／３８９８０号、ＷＯ９７／３８９８１号に記載さ
れている。これらの化合物は窒素原子または基：
【０００６】
【化５】
【０００７】 を複素環の５−位に有している。
【０００８】 それに対して、本発明による化合物は前記の位置に基：
【０００９】
【化６】
【００１０】 ［式中、 Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルである］を有す
る。公知のエンドセリンアンタゴニストと比較して、本発明による化合物は、例
えば体内で有利に代謝される。
【００１１】 本発明は式Ｉ：
【００１２】
【化７】
【００１３】 ［式中、 Ｒ1は、テトラゾールまたは基：
【００１４】
【化８】
【００１５】 （式中、 Ｒは： ａ）基ＯＲ7、その際Ｒ7は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアンモニウムま
たはアンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、１つ以上の以下の基：ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ
、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置換され ていてよいＣＨ2−フェニル； 部分的に１〜５個のハロゲン原子を有していてよいＣ3〜Ｃ6−アルケニル基また
はＣ3〜Ｃ6−アルキニル基であり； Ｒ7は更に、１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：ニト ロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよいフェニル 基であってよく、 ｂ）窒素原子を介して結合され、かつ１〜２個のハロゲン原子または１〜２個の
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは１〜２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有していてよい
５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル、 ｃ）基：
【００１６】
【化９】
【００１７】 （式中、 ｋは０、１または２であってよく、ｐは１、２、３または４であってよく、かつ
Ｒ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニ ル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルまたは１個以上、例えば１〜３個の以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置 換されていてよいフェニルである）、 ｄ）基：
【００１８】
【化１０】
【００１９】 （式中、 Ｒ9は： Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオおよび／またはｃ）に挙げられ
るようなフェニル基を有していてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニ
ル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル； １〜３個の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2によって置換されていてよいフェニルである） である）である］のカルボン酸誘導体に関する。
【００２０】 他の置換基は以下のように定義する： Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシもしくはＣ1〜Ｃ4−
アルキルチオ、モルホリンであり； Ｘは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオであり； Ｒ4およびＲ5（これらは同一または異なっていてよい）は： １つ以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
ンアルコキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置換されていてよいフェニルまたはナフチルで あるか；または直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしく
は硫黄原子またはＳＯ2−、ＮＨ−もしくはＮ−アルキル基を介して互いにオル ト結合したフェニルまたはナフチルであるか；または１〜４個のハロゲン原子お
よび／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよ
い１〜３個の窒素原子および／または１つの硫黄および／または酸素原子を有す
る５員もしくは６員の複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に１〜５
個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコ
キシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよく；またはＣ3〜Ｃ7
−シクロアルキルであり、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキ ニルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際、前記の基はそれぞれの場
合において：ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニ
ルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキル
カルボニルアルキル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル）2，フェノキシまたはフェニルによって一置換または多置換されていて よく、その際、前記のアリール基は一置換または多置換されていてよい、例えば
ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル
、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、カルボ
キシル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ12、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ＮＨ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレン、ジオ キソエチレンまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換ないし三置換された
フェニルまたはフェノキシ； それぞれが１つ以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはジオキソメチレン またはジオキシメチレンによって置換されていてよいフェニルまたはナフチル；
１〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を有し、かつ１〜
４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい５員または６員の複素芳香族であり、その際、フェニル基
は部分的に１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよ い、但しＺが単結合でない場合にはＲ6は水素だけであってよく； Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
であり、これらの基は１個の以下の基：ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ
Ｈ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、カルボキサミドまた はＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよく、 Ｚは、硫黄、酸素または単結合である。
【００２１】 前記および以下では、以下の定義を適用する： アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり； アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり； 有機アンモニウムイオンはプロトン化アミン、例えばエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミンまたはピペラジンであり； Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロメチル、２−
フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであってよく
； Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フ
ルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオ
ロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−ト
リフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであ
ってよく； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１
−プロピル、１−ブチルまたは２−ブチルであってよく； Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル、
１−プロペニ−３−イル、１−プロペニ−２−イル、１−プロペニ−１−イル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルであってよく；
Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル、
１−プロピニ−１−イル、１−プロピニ−３−イル、１−ブチニ−４−イルまた
は２−ブチニ−４−イルであってよく； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ
、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシであってよく； Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばアリ
ルオキシ、２−ブテニ−１−イルオキシまたは３−ブテニ−２−イルオキシであ
ってよく； Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば２−
プロピニ−１−イルオキシ、２−ブチニ−１−イルオキシまたは３−ブチニ−２
−イルオキシであってよく； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチ
ルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオまたは１，１−ジメチルエチルチオで
あってよく； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニルまたは２−プロピルカルボニルであってよく； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プ
ロポキシカルボニルまたはｎ−ブトキシカルボニルであってよく； Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、
例えば２−オキソプロピ−１−イル、３−オキソブチ−１−イルまたは３−オキ
ソブチ−２−イルであってよく； Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよく； ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００２２】 更に本発明は、式Ｉの化合物を放出できる化合物（プロドラッグ）に関する。
【００２３】 放出が身体の一定の区画、例えば胃、腸、血流または肝臓において一般的な条
件下で生ずるプロドラッグが有利である。
【００２４】 該化合物ならびにその製造のための中間体、例えばＩＩおよびＩＶは１つ以上
の非対称に置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナン
チオマーまたは純粋なジアステレオマーとしてか、またはそれらの混合物として
存在していてよい。活性化合物としてエナンチオマー的に純粋な化合物を使用す
ることが有利である。
【００２５】 更に本発明は、医薬品の製造、特にエンドセリン受容体の阻害剤の製造のため
に前記のカルボン酸誘導体を使用することに関する。
【００２６】 Ｚが硫黄または酸素である式ＩＶの化合物（ＩＶａ）はＷＯ９６／１１９１４
号に記載されるように製造できる。
【００２７】
【化１１】
【００２８】 式ＩＩＩの化合物は公知であるか、またはこれらは、例えば相応のカルボン酸
もしくはそのエステルの還元、または他の一般に知られている方法によって合成
できる。
【００２９】 式ＩＶａの化合物はＤＥ１９６３６０４６．３号に記載のような酸触媒による
エステル交換反応によってエナンチオマー的に純粋な形で得ることができる。
【００３０】 更に、式ＩＶａのエナンチオマー的に純粋な化合物は適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する式ＩＶａのラセミ体またはジアステレオマー化合物にお
ける古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。適当な塩基
は、例えば４−クロロフェニルエチレンアミンおよびＷＯ９６／１１９１４号に
記載される塩基である。
【００３１】 Ｚが単結合である式ＩＶの化合物（ＩＶｂ）はＷＯ９７／３８９８１号に記載
されるように、ラセミ体的に純粋な形およびエナンチオマー的に純粋な形の両方
で製造できる。
【００３２】
【化１２】
【００３３】 置換基が式Ｉに定義されているような本発明による化合物は、例えば置換基が
定義されているような式ＩＶのカルボン酸誘導体と式Ｖの化合物との反応によっ
て製造できる。
【００３４】
【化１３】
【００３５】 式Ｖにおいて、Ｒ10はハロゲンまたはＲ11−ＳＯ2−であり、かつＲ11はＣ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルまたはフェニルである。有利には 該反応は、適当な塩基、すなわち中間体ＩＶの脱プロトン化に作用する塩基が添
加された不活性溶剤または希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の温度範囲で実施す
る。
【００３６】 Ｒ1＝ＣＯＯＨであるＩの種類の化合物は更に、Ｒ1がＣＯＯＨである中間体Ｉ
Ｖを２当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ式Ｖの化合物と反応させる場合
には直接得ることができる。該反応を再度、不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の温度範囲で実施する。
【００３７】 かかる溶剤または希釈剤の例は、脂肪族、脂環式および芳香族の炭化水素であ
り、これらはそれぞれの場合に塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エ
ーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル ｔ− ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、
ニトリル、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、スル
ホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである
。
【００３８】 式Ｖの化合物は公知であり、かつその幾つかは市販されているか、またはこれ
らは一般に知られている方法で製造できる。
【００３９】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金属化合
物、例えばブチルリチウム、またはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミドは塩基として使用されてよい。
【００４０】 式Ｉの化合物は相応のカルボン酸、すなわちＲ1がＣＯＯＨである式Ｉの化合 物から出発して、まず慣用の方法で活性化形、例えばハロゲン化アシル、無水物
もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれと適当なヒドロキシ化合物ＨＯＲ7 とを反応させることによっても製造できる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつしばしば塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールまたはジ
アザビシクロウンデカンの添加を必要とする。これらの２工程は、例えばカルボ
ン酸を脱水剤、例えばカルボジイミドの存在下にヒドロキシ化合物に作用させる
ことによって簡易化することもできる。
【００４１】 更に、式Ｉの化合物は相応のカルボン酸の塩から、すなわちＲ1が基ＣＯＯＭ であり、Ｍがアルカリ金属カチオンもしくは等価のアルカリ土類金属カチオンで
あってよい式Ｉの化合物から出発して製造することもできる。これらの塩は式Ｒ 7 −Ａの多数の化合物と反応でき、その際Ａは慣用の離核性の脱離基、例えばハ ロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素またはアリールスルホニルもしくはアルキル
スルホニル、例えばハロゲン、アルキルもしくはハロゲンアルキル、または別の
等価の脱離基によって置換されていてよいトルエンスルホニルおよびメチルスル
ホニルである。反応性置換基Ａを有する式Ｒ7−Ａの化合物は公知であるか、ま たは一般的な専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶剤中で実施
でき、有利には塩基を添加して実施され、その際前記の塩基が適当である。
【００４２】 幾つかの場合において、一般に公知の保護基技術を本発明による化合物Ｉの製
造のために使用する必要がある。例えば、Ｒ6＝４−ヒドロキシフェニルである 場合、ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反応順序の
適当な段階で開裂させることができる。
【００４３】 Ｒ1がテトラゾールである式Ｉの化合物はＷＯ９６／１１９１４号に記載のよ うに製造できる。
【００４４】 生物学的活性の観点では、置換基が： Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 Ｘはハロゲン、トリフルオロメチルであり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 Ｒ4およびＲ5は、１個以上、例えば１〜３個の以下の基：ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルによって置換され ていてよいフェニルまたはナフチル； 直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はＳＯ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基を介して互いにオルト結合 したフェニルまたはナフチル、 １または２個の窒素原子および／または硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ１〜
２個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、部分的に１〜３個のハロゲン原子および／または１〜３
個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルチオを有していてよいフェニルを有していてよい５員の複素芳香族；また
はＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、 Ｒ6はＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルまた はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合にお
いて：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アル
ケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボ ニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｎ（ Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多 置換されていてよく、その際、前記のアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
ンアルコキシ、Ｒ12、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ジオキソメチレン、ジ
オキソエチレン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシによって
一置換または多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく、 １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ 4 −アルキル）2、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置換されていてよいフェ ニルまたはナフチル； １〜３個の窒素原子および／または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ１〜
４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい５員または６員の複素芳香族であり、その際フェニル基は
部分的に１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよく、
Ｒ12は、１個の以下の基：ヒドロキシ、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、 Ｚは、硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジア
ステレオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Ｉのカルボン酸
誘導体が有利である。
【００４５】 置換基が： Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、特にメチル、エチル、メ トキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、 Ｘは、フッ素、トリフルオロメチルであり、 Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ 、特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシであり、 Ｒ4およびＲ5は１個以上、例えば１〜３個の以下の基：ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオによって
置換されていてよいフェニル（同一または異なる）であるか、または Ｒ4およびＲ5は直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素原子も
しくは硫黄原子またはＳＯ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基を介し て互いにオルト結合したフェニル；またはチアゾール、オキサゾール、チオフェ
ンまたはフランであり、その際、前記の複素芳香族はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによって一置換ないし二置換されていてよく、 Ｒ4およびＲ5はシクロヘキシルであり、 Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルもしくはＣ3〜Ｃ8−シクロ アルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合において：ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルチオ、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多置 換されていてよく、その際、前記のアリール基はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ
によって一置換もしくは多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく； １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノによって置換されていてよいフ
ェニルまたはナフチル； 窒素原子および／または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ１〜４個のハロ
ゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル
、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよい５員もしくは６員の
複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に１〜５個のハロゲンゲン原子
および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有し
ていてよく、 Ｙは硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステ
レオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Ｉの化合物が特に有
利である。
【００４６】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性／慢
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性の器官不全
、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大、
虚血または中毒によって引き起こされる高血圧もしくは腎不全、間葉腫瘍の転移
および増殖、造影剤によって誘発される腎不全、膵炎、胃腸潰瘍および***不全
の治療のための新規の治療能を提供する。
【００４７】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびレニン−アンギ
オテンシン系の阻害剤の組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩアンタゴニストおよびアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト
およびＡＣＥ阻害剤の組合せが有利である。
【００４８】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびベータ遮断薬の
組合せに関する。
【００４９】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬の組合せ
に関する。
【００５０】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびＶＥＧＦ（血管
内皮増殖因子）の作用を遮断する物質の組合せに関する。かかる物質は、例えば
ＶＥＧＦに対する抗体もしくは特異的に結合するタンパク質あるいはＶＥＧＦ放
出を阻害できる低分子量物質または特異的に結合する受容体である。
【００５１】 前記の組合せは同時に適用するか、または一方ともう一方とを異なる時間で適
用してもよい。これらは単一の医薬品製剤および別々の製剤の両者において使用
できる。適用形も異なってよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストを経
口で適用し、ＶＥＧＦ阻害剤を非経口で適用してもよい。
【００５２】 これらの組合せ調剤は、特に高血圧およびそれによって引き起こされる疾患の
治療および予防ならびに心不全の治療のために適当である。
【００５３】 該化合物の高い活性を以下の試験によって実証できる： 受容体の結合研究 クローニングしたヒトのＥＴAまたはＥＴBの受容体を発現するＣＨＯ細胞を結
合研究のために使用した。
【００５４】 膜の調製 ＥＴAまたはＥＴBの受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％の胎児の仔ウシ血
清（PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022）、１ｍＭのグルタミン（Gibc
o No. 25030-024）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのス トレプトマイシン（Gibco, Sigma No. P0781）を含有するＤＭＥＭ ＮＵＴ ＭＩ
Ｘ Ｆ12培地（Gibco, No. 21331-020）中で増殖させた。４８時間後に、細胞を ＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％のトリプシンを含有するＰＢＳで３７℃で５分
間インキュベートした。次いで混合物を培地で中和し、細胞を３００×ｇで遠心
分離によって回収した。
【００５５】 膜の調製のために、細胞を１０8細胞／バッファー（５０ｍＭのトリス塩酸バ ッファー、ｐＨ７．４）のｍｌの濃度に希釈し、次いでブランソン音波発生器（
Branson Sonifier）を使用して４０〜７０秒間／一定の出力２０の超音波によっ
て粉砕した。
【００５６】 結合アッセイ ＥＴAまたはＥＴBの受容体の結合アッセイのために、膜をインキュベーション
バッファー（５ｍＭのＭｎＣｌ2、４０ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．２ ％のＢＳＡを有する５０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ７．４）中でアッセイ混合物あ
たりタンパク質５０μｇの濃度で懸濁し、かつ２５℃で２５ｐＭの［125Ｉ］Ｅ Ｔ1（ＥＴA受容体アッセイ）または２５ｐＭの［125Ｉ］ＥＴ3（ＥＴB受容体ア ッセイ）と一緒に試験物質の存在下および不在化にインキュベートした。非特異
的結合を１０-7ＭのＥＴ1を使用して測定した。３０分後に、スカトロン細胞コ レクター（Skatron cell collector(Skatron, Lier, Norway)）中でＧＦ／Ｂガ ラス繊維フィルター（Whatman, England）による濾過を実施して、遊離および結
合した放射性リガンドを分離し、かつフィルターを、０．２％のＢＳＡを含有す
る氷冷トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルター上に回収さ
れた放射活性をパッカード２２００ＣＡ液体シンチレーション計数器を使用して
定量した。
【００５７】 血管におけるエンドセリン受容体アンタゴニストの機能的試験 ウサギ大動脈のセグメントを、クレブス−ヘンセライト溶液中３７℃での２ｇ
の初期緊張（initial tension）および１時間の弛緩時間の後に、まずＫ+による
収縮が引き起こされた。洗い流した後に、最大値までのエンドセリン用量−効果
プロットを作成した。
【００５８】 有効なエンドセリンアンタゴニストを、エンドセリン用量−効果プロットの開
始の１５分前に同じ血管の他の調製物に適用した。エンドセリンの作用をＫ+に 誘発される収縮の％として計算した。効果的なエンドセリンアンタゴニストはエ
ンドセリン用量−効果プロットにおける右方への移行をもたらす。
【００５９】 インビトロでのＥＴアンタゴニストの試験 ２５０〜３００ｇの体重の雄のＳＤラットにアモバルビタールで麻酔し、人工
的に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテ
ルを挿入した。
【００６０】 対照動物においては、１μｇ／ｋｇのＥＴ1の静脈内適用によって比較的長期 間持続する血圧の顕著な上昇がもたらされた。
【００６１】 試験化合物に、ＥＴ1適用の３０分前にｉ．ｖ．注入（１ｍｌ／ｋｇ）をした 。ＥＴ−拮抗特性を測定するために、試験動物における血圧の変化を対照動物の
それと比較した。
【００６２】 混合されたＥＴAおよびＥＴBアンタゴニストの経口試験 ２５０〜３５０ｇの体重の雄の正常緊張状態のラット（Sprague Dawley, Janv
ier）を試験物質で経口的に事前に処理した。８０分後に、その動物にウレタン で麻酔をかけ、頸動脈（血圧測定のため）および頸静脈（大エンドセリン／エン
ドセリン１の適用）にカテーテルを挿入した。
【００６３】 安定相後に、大エンドセリン（２０μｇ／ｋｇ、適用容量０．５ｍｌ／ｋｇ）
またはＥＴ1（０．３μｇ／ｋｇ、適用容量０．５ｍｌ／ｋｇ）を静脈内に適用 した。血圧および拍動（heart frequency）を連続的に３０分間にわたって記録 した。顕著かつ持続的な血圧の変化が曲線下面積（ＡＵＣ）として計算された。
試験物質の拮抗作用を測定するために、該物質によって処理されている動物のＡ
ＵＣを対照動物のＡＵＣと比較した。
【００６４】 本発明による化合物は慣用のように経口的もしくは非経口的（皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内）に適用できる。また適用は鼻咽頭領域を通して蒸気または噴霧
によって実施することもできる。
【００６５】 用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用方式に依存する。活性物質
の１日の用量は、経口適用では約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、かつ
非経口適用では約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００６６】 新規の化合物は慣用の固体もしくは液体の医薬品適用形、例えば被覆されてい
ない錠剤もしくはフィルムコーチング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、
液剤、軟膏剤、クリーム剤もしくはスプレー剤として使用することができる。こ
れらは慣用の方法で製造することができる。活性物質をこの目的のために、慣用
の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、
可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および／また
は噴射ガス（Ｈ．ズッカー他：医薬品技術、Ｔｈｉｅｍｅ出版、シュトゥットガ
ルト、１９９１）で加工してよい。前記のようにして得られる適用形は通常活性
物質０．１〜９０質量％を含有する。
【００６７】 合成例 例１： メチル ２−（４，６−ジメトキシ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ＤＭＦ中に溶解したメチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェ ニルプロピオネート１．０ｇ（３．５ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中のＮａＨ（
４．２ミリモル、白色の鉱油中５５％）０．１８ｇの懸濁液に滴加した。この混
合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ１０ｍｌ中の４，６−ジメトキシ−
５−フルオロ−２−メチルスルホニルピリミジン８３０ｍｇ（４．８ミリモル）
と混合し、かつ室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注入し、かつジエ
チルエーテルで３回抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、引き
続き濾過し、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物（１．７ｇ）をＭＰＬ
Ｃによって精製し、所望の生成物１．３ｇが得られ、これを直接更に反応させた
。
【００６８】 例２： ２−（４，６−ジメトキシ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−３−
メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ａ）および ２−（４−メトキシ−５−フルオロ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルオキ
シ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｂ） ２−（４，６−ジメトキシ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−３
−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート１．３ｇ（２．９ミリモル）を
ジオキサン１０ｍｌ中に溶解させ、１ＮのＫＯＨ５．９ｍｌと混合した。この混
合物を還流下に４時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し、かつ水相をエーテ
ルで２回抽出した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残留物をエーテル中に
取り、そして生成物Ｂ１００ｍｇが晶出した。濾過液をｎ−ヘキサンと混合し、
生成物Ａ４００ｍｇが固体として得られた。
【００６９】 Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：７．２−７．４５（ｍ、１０Ｈ ）；６．０５（ｓ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、６Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ） 融点：１６８〜１７０℃ Ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：７．１−７．４（ｍ、１０Ｈ）；
６．０５（ｓ、１Ｈ）；３．９（ｓ、３Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ） 融点：１１５〜１１７℃。
【００７０】 例３： ベンジル ２−（４−モルホリノ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ） −３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート ＤＭＦ中に溶解させたベンジル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジ フェニルプロピオネートおよび４−モルホリノ−５−フルオロ−２−クロロピリ
ミジン３．３ｇ（９ミリモル）をＤＭＦ４０ｍｌ中のＫ2ＣＯ3９．９６ｇ（７２
ミリモル）の懸濁液に滴加した。この混合物をまず９０℃で３時間、かつ引き続
き１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水上に入れ、酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、引き続き濾過し
、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物（５．７２ｇ）をＭＰＬＣによっ
て精製し、かつ直接更に反応させた。
【００７１】 例４： ２−（４−モルホリノ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）−３−メト
キシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸 活性炭上のパラジウム３００ｍｇ（１０％）を使用して、酢酸エチル３０ｍｌ
中のベンジル ２−（４−モルホリノ−５−フルオロピリミジン−２−イルオキ シ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネート０．９ｇの溶液を水素
によって室温で大気圧下に３時間かけて水素添加した。反応混合物を濾過し、濃
縮し、そして残留物（９００ｍｇ）をＭＰＬＣによって精製した。
【００７２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：８．９５（ｄ、１Ｈ）；７．２−７ ．５（ｍ、１０Ｈ）；６．０５（ｓ、１Ｈ）；３．８（ｓ、８Ｈ）；３．３（ｓ
、３Ｈ） 融点：１７４〜１７５℃ 第１表に列記した化合物は同様に製造できる。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【００７８】
【表６】
【００７９】
【表７】
【００８０】
【表８】
【００８１】
【表９】
【００８２】 例５： 前記の結合アッセイを使用して、受容体結合データを以下に列記する化合物に
関して測定した。
【００８３】 結果を第３表にまとめる。
【００８４】
【表１０】
【手続補正書】
【提出日】平成１２年９月２９日（２０００．９．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基：
【化２】 （式中、 Ｒは、 ａ）基：ＯＲ7、その際Ｒ7は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオンもしくはアンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、１つ以上の以下の基：ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ
、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置換され ていてよいＣＨ2−フェニル； 部分的に１〜５個のハロゲン原子を有していてよいＣ3〜Ｃ6−アルケニル基もし
くはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基であり； Ｒ7は更に１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：ニトロ 、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよいフェニル基 であってよく； ｂ）窒素原子を介して結合しており、かつ１〜２個のハロゲン原子もしくは１〜
２個のＣ1〜Ｃ4−アルキルまたは１〜２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有してい
てよい５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびト
リアゾリルであり、 ｃ）基：
【化３】 （式中、 ｋは０、１および２の値であってよく、ｐは１、２、３および４の値であってよ
く、かつＲ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6− アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、または１個以上、例えば１〜３個の以下の
基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置 換されていてよいフェニルである）、 ｄ）基：
【化４】 （式中、 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際これらの基はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオおよび／またはｃ）に挙げたようなフェニル基を有して
いてよく； １〜３個の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2によって置換されていてよいフェニルである）であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ 4 −アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオ、モルホリンであり、 Ｘはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオであり、 Ｒ4およびＲ5（これらは同一もしくは異なっていてよい）は、１個以上の以下の
基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、フ
ェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）2によって置換されていてよいフェニルもしくはナフチルであるか；または 互いに直接結合、メチレン基、エチレン基、またはエテニレン基、酸素原子もし
くは硫黄原子またはＳＯ2−、ＮＨ−もしくはＮ−アルキル基を介してオルト位 で結合したフェニルもしくはナフチルであるか；または １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ１〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
ンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、その際、フェニル基は部分的に１〜５個のハロ
ゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシおよ
び／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい５員もしくは６員の複素芳
香族；またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニ ルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカ ルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルア
ルキル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、 一置換もしくは多置換されているフェニル、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換ない
し三置換されているフェニルもしくはフェノキシによって一置換または多置換さ
れていてよく； １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ 4 −アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはジオキソメチレンもしくはジ
オキソエチレンによってそれぞれ置換されていてよいフェニルまたはナフチル；
１〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ１〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
ンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、それらのフェニル基は１〜５個のハロゲン原子
および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシおよび／また
はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい５員または６員の複素芳香族であり
； 但し、Ｚが単結合でない場合には、Ｒ6は水素だけであってよく、 Ｚは硫黄、酸素または単結合である］のカルボン酸誘導体およびその生理学的に
認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋、かつジアステレオマー的に純粋な
形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 239/46 239/46 239/52 239/52 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 アンドレアス クリング ドイツ連邦共和国 マンハイム リーゲラ ー ヴェーク 14 (72)発明者 ダグマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 シュリースハイム ツ ィーゲレッカーヴェーク 24 (72)発明者 ハルトムート リーヒェルス ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ミュ ラー−トゥルガウ−ヴェーク ５ (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC29 CC47 CC62 CC79 CC81 CC95 DD16 DD25 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC62 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 ZA36 ZA42 ZA59 ZA81 ZB26 ZC20 ZC41 ZC75 【要約の続き】 ルト位で結合したフェニルまたはナフチル；Ｒ6＝水 素、フェニルもしくはナフチル、５員もしくは６員の複 素芳香族、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニ ル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルもしくはＣ3〜Ｃ 8−シクロア ルキル、その際これらの基は一置換または多置換されて いてよく、但しＺが単結合でない場合、Ｒ6は水素だけ を示してよい；Ｚ＝硫黄、酸素または単結合］のカルボ ン酸誘導体、更に生理学的に認容性の塩およびエナンチ オマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な形に 関する。新規化合物は疾患対策のため、特にエンドセリ ンアンタゴニストとして適当である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基： 【化２】 （式中、 Ｒは、 ａ）基：ＯＲ7、その際Ｒ7は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
    性の有機アンモニウムイオンもしくはアンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、１つ以上の以下の基：ハロゲ
    ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒド
    ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ
    、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置換され ていてよいＣＨ2−フェニル； 部分的に１〜５個のハロゲン原子を有していてよいＣ3〜Ｃ6−アルケニル基もし
    くはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基であり； Ｒ7は更に１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：ニトロ 、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよいフェニル基 であってよく； ｂ）窒素原子を介して結合しており、かつ１〜２個のハロゲン原子もしくは１〜
    ２個のＣ1〜Ｃ4−アルキルまたは１〜２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有してい
    てよい５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびト
    リアゾリルであり、 ｃ）基： 【化３】 （式中、 ｋは０、１および２の値であってよく、ｐは１、２、３および４の値であってよ
    く、かつＲ8は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6− アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、または１個以上、例えば１〜３個の以下の
    基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル
    、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、
    アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって置 換されていてよいフェニルである）、 ｄ）基： 【化４】 （式中、 Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際これらの基はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオおよび／またはｃ）に挙げたようなフェニル基を有して
    いてよく； １〜３個の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル）2によって置換されていてよいフェニルである）であり、 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ 4 −アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル 、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アル
    キルチオ、モルホリンであり、 Ｘはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
    Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、−ＮＨ−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオであり、 Ｒ4およびＲ5（これらは同一もしくは異なっていてよい）は、１個以上の以下の
    基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
    ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、フ
    ェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル）2によって置換されていてよいフェニルもしくはナフチルであるか；または 互いに直接結合、メチレン基、エチレン基、またはエテニレン基、酸素原子もし
    くは硫黄原子またはＳＯ2−、ＮＨ−もしくはＮ−アルキル基を介してオルト位 で結合したフェニルもしくはナフチルであるか；または １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
    つ１〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
    ンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
    ルカルボニルを有していてよく、その際、フェニル基は部分的に１〜５個のハロ
    ゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
    ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシおよ
    び／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい５員もしくは６員の複素芳
    香族；またはＣ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニ ルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれ、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカ ルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルア
    ルキル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、 一置換もしくは多置換されているフェニル、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換ない
    し三置換されているフェニルもしくはフェノキシによって一置換または多置換さ
    れていてよく； １個以上の以下の基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ 4 −アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはジオキソメチレンもしくはジ
    オキソエチレンによってそれぞれ置換されていてよいフェニルまたはナフチル；
    １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
    つ１〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
    ンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
    ルカルボニルを有していてよく、その際フェニル基は部分的に１〜５個のハロゲ
    ン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハ
    ロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシおよび
    ／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい５員または６員の複素芳香族
    であり； 但し、Ｚが単結合でない場合には、Ｒ6は水素だけであってよく、 Ｚは硫黄、酸素または単結合である］のカルボン酸誘導体およびその生理学的に
    認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋、かつジアステレオマー的に純粋な
    形。
  2. 【請求項２】 疾患の治療のための、請求項１記載のカルボン酸誘導体Ｉの
    使用。
  3. 【請求項３】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項１記載
    の化合物Ｉの使用。
  4. 【請求項４】 エンドセリン含有量の増加に関連する疾患の治療のための医
    薬品を製造するための、請求項１記載のカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  5. 【請求項５】 エンドセリンが発生および／または進行を担う疾患の治療の
    ための医薬品を製造するための、請求項１記載のカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性／慢性の腎不
    全、脳虚血、喘息、良性の甲状腺肥大および前立腺癌を治療するための、請求項
    １記載のカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉのカルボン酸誘導体とレニン−アンギオ
    テンシン系の阻害剤、例えばレニン阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩアンタゴニ
    スト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、混合ＡＣＥ／中性エンドペ
    プチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、カルシウムアンタゴニスト
    およびＶＥＧＦ−遮断物質から選択される１種以上の作用物質との組合せ物。
  8. 【請求項８】 個々の用量あたり、慣用の医薬品助剤の以外に、少なくとも
    １種の請求項１記載のカルボン酸誘導体Ｉを含有する経口適用、非経口適用およ
    びイントラ非経口（intraperenteral）適用のための医薬品調剤。
JP2000532405A 1998-02-17 1999-02-05 ５−置換ピリミジン−２−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用 Pending JP2002503726A (ja)

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DE19806438A DE19806438A1 (de) 1998-02-17 1998-02-17 Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung
DE19806438.1 1998-02-17
PCT/EP1999/000776 WO1999042453A1 (de) 1998-02-17 1999-02-05 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten

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