JP2002503726A - 5−置換ピリミジン−2−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用 - Google Patents
5−置換ピリミジン−2−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用Info
- Publication number
- JP2002503726A JP2002503726A JP2000532405A JP2000532405A JP2002503726A JP 2002503726 A JP2002503726 A JP 2002503726A JP 2000532405 A JP2000532405 A JP 2000532405A JP 2000532405 A JP2000532405 A JP 2000532405A JP 2002503726 A JP2002503726 A JP 2002503726A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- halogen
- phenyl
- alkylthio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I):
【化1】
[式中、置換基は以下の意味を有している:R1=テトラゾールまたは基(1):
【化2】
その際、式中においてR=基OR7、(2):
【化3】
、(3):
【化4】
、窒素原子によって結合された5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリゾリル;R2、R3=水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2,ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C 2〜C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオ;X=ハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ;R4およびR5=フェニルまたはナフチル、C3〜C7−シクロアルキル、直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子またはSO2−NHまたはN−アルキル基または5員もしくは6員の複素芳香族によってオルト位で結合したフェニルまたはナフチル;R6=水素、フェニルもしくはナフチル、5員もしくは6員の複素芳香族、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニルもしくはC3〜C 8−シクロアルキル、その際これらの基は一置換または多置換されていてよく、但しZが単結合でない場合、R6は水素だけを示してよい;Z=硫黄、酸素または単結合]のカルボン酸誘導体、更に生理学的に認容性の塩およびエナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な形に関する。新規化合物は疾患対策のため、特にエンドセリンアンタゴニストとして適当である。
Description
【0001】 本発明は5−置換されたピリミジン環を有する新規のカルボン酸誘導体、その
製造および使用に関する。
製造および使用に関する。
【0002】 エンドセリンは21アミノ酸からなるペプチドであり、血管内皮によって合成
され、かつ放出される。エンドセリンはET−1、ET−2およびET−3のイ
ソ型で存在する。以下において、“エンドセリン”もしくは“ET”はエンドセ
リンの1つもしくは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力のある血管収
縮剤であり、血管緊張に有効な作用を有している。この血管収縮はエンドセリン
がその受容体に結合することによって引き起こされることが知られている(Natu
re, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Bi
ophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988)。
され、かつ放出される。エンドセリンはET−1、ET−2およびET−3のイ
ソ型で存在する。以下において、“エンドセリン”もしくは“ET”はエンドセ
リンの1つもしくは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力のある血管収
縮剤であり、血管緊張に有効な作用を有している。この血管収縮はエンドセリン
がその受容体に結合することによって引き起こされることが知られている(Natu
re, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Bi
ophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988)。
【0003】 エンドセリンの高められた放出または異常な放出は末梢血管、腎血管および脳
血管における持続性の血管収縮を引き起こし、これは疾患をもたらすことがある
。文献においてエンドセリンは幾つかの疾患に関連していると報告されている;
疾患とは高血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病、脳血管痙攣、発作、
前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症(ateriosclerosis)、喘息および前立腺 癌を含む(J. Vascular Med. Biology 2, 207(1990), J. Am. Med. Association
264, 2868(1990), Nature 344, 114(1990), N. Engl. J. Med. 322, 205(1989)
, N. Engl. J. Med. 328, 1732(1993), Nephron 66, 373(1994), Stroke 25, 90
4(1994), Nature 365, 759(1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234(1995); C
ancer Research 56, 663(1996), Nature Medicine 1, 944, (1995))。
血管における持続性の血管収縮を引き起こし、これは疾患をもたらすことがある
。文献においてエンドセリンは幾つかの疾患に関連していると報告されている;
疾患とは高血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病、脳血管痙攣、発作、
前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症(ateriosclerosis)、喘息および前立腺 癌を含む(J. Vascular Med. Biology 2, 207(1990), J. Am. Med. Association
264, 2868(1990), Nature 344, 114(1990), N. Engl. J. Med. 322, 205(1989)
, N. Engl. J. Med. 328, 1732(1993), Nephron 66, 373(1994), Stroke 25, 90
4(1994), Nature 365, 759(1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234(1995); C
ancer Research 56, 663(1996), Nature Medicine 1, 944, (1995))。
【0004】 少なくとも2種のエンドセリン受容体サブタイプのETA受容体およびETB受
容体が最近では文献に記載されている(Nature 348, 730(1990), Nature 348, 7
32(1990))。従ってエンドセリンの1つまたは両者の受容体への結合を阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗するばずであり、従って価値のある薬
剤であるはずである。
容体が最近では文献に記載されている(Nature 348, 730(1990), Nature 348, 7
32(1990))。従ってエンドセリンの1つまたは両者の受容体への結合を阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗するばずであり、従って価値のある薬
剤であるはずである。
【0005】 カルボン酸誘導体およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用はWO
95/26716号、WO96/11914号、WO97/9294号、WO9
7/12878号、WO97/38980号、WO97/38981号に記載さ
れている。これらの化合物は窒素原子または基:
95/26716号、WO96/11914号、WO97/9294号、WO9
7/12878号、WO97/38980号、WO97/38981号に記載さ
れている。これらの化合物は窒素原子または基:
【0006】
【化5】
【0007】 を複素環の5−位に有している。
【0008】 それに対して、本発明による化合物は前記の位置に基:
【0009】
【化6】
【0010】 [式中、 Xは、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C4−ハロゲンアルキルである]を有す
る。公知のエンドセリンアンタゴニストと比較して、本発明による化合物は、例
えば体内で有利に代謝される。
る。公知のエンドセリンアンタゴニストと比較して、本発明による化合物は、例
えば体内で有利に代謝される。
【0011】 本発明は式I:
【0012】
【化7】
【0013】 [式中、 R1は、テトラゾールまたは基:
【0014】
【化8】
【0015】 (式中、 Rは: a)基OR7、その際R7は: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C1〜C4−アルキルアンモニウムま
たはアンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換され ていてよいCH2−フェニル; 部分的に1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC3〜C6−アルケニル基また
はC3〜C6−アルキニル基であり; R7は更に、1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニト ロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、
C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(
C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル 基であってよく、 b)窒素原子を介して結合され、かつ1〜2個のハロゲン原子または1〜2個の
C1〜C4−アルキルまたは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい
5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル、 c)基:
性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C1〜C4−アルキルアンモニウムま
たはアンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換され ていてよいCH2−フェニル; 部分的に1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC3〜C6−アルケニル基また
はC3〜C6−アルキニル基であり; R7は更に、1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニト ロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、
C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(
C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル 基であってよく、 b)窒素原子を介して結合され、かつ1〜2個のハロゲン原子または1〜2個の
C1〜C4−アルキルまたは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい
5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル、 c)基:
【0016】
【化9】
【0017】 (式中、 kは0、1または2であってよく、pは1、2、3または4であってよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6−アルケニ ル、C3〜C6−アルキニルまたは1個以上、例えば1〜3個の以下の基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置 換されていてよいフェニルである)、 d)基:
R8は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6−アルケニ ル、C3〜C6−アルキニルまたは1個以上、例えば1〜3個の以下の基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置 換されていてよいフェニルである)、 d)基:
【0018】
【化10】
【0019】 (式中、 R9は: C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオおよび/またはc)に挙げられ
るようなフェニル基を有していてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニ
ル、C3〜C6−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2によって置換されていてよいフェニルである) である)である]のカルボン酸誘導体に関する。
るようなフェニル基を有していてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニ
ル、C3〜C6−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2によって置換されていてよいフェニルである) である)である]のカルボン酸誘導体に関する。
【0020】 他の置換基は以下のように定義する: R2は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシもしくはC1〜C4−
アルキルチオ、モルホリンであり; Xは、ハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、−NH−O−C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオであり; R4およびR5(これらは同一または異なっていてよい)は: 1つ以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(
C1〜C4−アルキル)2によって置換されていてよいフェニルまたはナフチルで あるか;または直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしく
は硫黄原子またはSO2−、NH−もしくはN−アルキル基を介して互いにオル ト結合したフェニルまたはナフチルであるか;または1〜4個のハロゲン原子お
よび/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよ
い1〜3個の窒素原子および/または1つの硫黄および/または酸素原子を有す
る5員もしくは6員の複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に1〜5
個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C 1 〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコ
キシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよく;またはC3〜C7
−シクロアルキルであり、 R6は、水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキ ニルまたはC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、前記の基はそれぞれの場
合において:ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニ
ルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4 −アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキル
カルボニルアルキル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−ア
ルキル)2,フェノキシまたはフェニルによって一置換または多置換されていて よく、その際、前記のアリール基は一置換または多置換されていてよい、例えば
ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、カルボ
キシル、ヒドロキシ、アミノ、R12、C1〜C4−アルコキシカルボニル、NH(
C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレン、ジオ キソエチレンまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換ないし三置換された
フェニルまたはフェノキシ; それぞれが1つ以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH
(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはジオキソメチレン またはジオキシメチレンによって置換されていてよいフェニルまたはナフチル;
1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄または酸素原子を有し、かつ1〜
4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり、その際、フェニル基
は部分的に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよ い、但しZが単結合でない場合にはR6は水素だけであってよく; R12は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシ
であり、これらの基は1個の以下の基:ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N
H(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまた はCON(C1〜C4−アルキル)2を有していてよく、 Zは、硫黄、酸素または単結合である。
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシもしくはC1〜C4−
アルキルチオ、モルホリンであり; Xは、ハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、−NH−O−C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオであり; R4およびR5(これらは同一または異なっていてよい)は: 1つ以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、フェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(
C1〜C4−アルキル)2によって置換されていてよいフェニルまたはナフチルで あるか;または直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしく
は硫黄原子またはSO2−、NH−もしくはN−アルキル基を介して互いにオル ト結合したフェニルまたはナフチルであるか;または1〜4個のハロゲン原子お
よび/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよ
い1〜3個の窒素原子および/または1つの硫黄および/または酸素原子を有す
る5員もしくは6員の複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に1〜5
個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C 1 〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコ
キシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよく;またはC3〜C7
−シクロアルキルであり、 R6は、水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキ ニルまたはC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、前記の基はそれぞれの場
合において:ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニ
ルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4 −アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキル
カルボニルアルキル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−ア
ルキル)2,フェノキシまたはフェニルによって一置換または多置換されていて よく、その際、前記のアリール基は一置換または多置換されていてよい、例えば
ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、メルカプト、カルボ
キシル、ヒドロキシ、アミノ、R12、C1〜C4−アルコキシカルボニル、NH(
C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレン、ジオ キソエチレンまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換ないし三置換された
フェニルまたはフェノキシ; それぞれが1つ以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH
(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはジオキソメチレン またはジオキシメチレンによって置換されていてよいフェニルまたはナフチル;
1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄または酸素原子を有し、かつ1〜
4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり、その際、フェニル基
は部分的に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよ い、但しZが単結合でない場合にはR6は水素だけであってよく; R12は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシ
であり、これらの基は1個の以下の基:ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、N
H(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまた はCON(C1〜C4−アルキル)2を有していてよく、 Zは、硫黄、酸素または単結合である。
【0021】 前記および以下では、以下の定義を適用する: アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり; アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり; 有機アンモニウムイオンはプロトン化アミン、例えばエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミンまたはピペラジンであり; C3〜C7−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり; C1〜C4−ハロゲンアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロメチル、2−
フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル
、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエ
チル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであってよく
; C1〜C4−ハロゲンアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フ
ルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオ
ロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−ト
リフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであ
ってよく; C1〜C4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エチ
ル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1
−プロピル、1−ブチルまたは2−ブチルであってよく; C2〜C4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル、
1−プロペニ−3−イル、1−プロペニ−2−イル、1−プロペニ−1−イル、
2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルまたは2−ブテニルであってよく;
C2〜C4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル、
1−プロピニ−1−イル、1−プロピニ−3−イル、1−ブチニ−4−イルまた
は2−ブチニ−4−イルであってよく; C1〜C4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ
、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであってよく; C3〜C6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばアリ
ルオキシ、2−ブテニ−1−イルオキシまたは3−ブテニ−2−イルオキシであ
ってよく; C3〜C6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば2−
プロピニ−1−イルオキシ、2−ブチニ−1−イルオキシまたは3−ブチニ−2
−イルオキシであってよく; C1〜C4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチ
ルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチオで
あってよく; C1〜C4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニルまたは2−プロピルカルボニルであってよく; C1〜C4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プ
ロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであってよく; C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、
例えば2−オキソプロピ−1−イル、3−オキソブチ−1−イルまたは3−オキ
ソブチ−2−イルであってよく; C1〜C8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4−ア
ルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよく; ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
ノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミンまたはピペラジンであり; C3〜C7−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり; C1〜C4−ハロゲンアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロメチル、2−
フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル
、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエ
チル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであってよく
; C1〜C4−ハロゲンアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フ
ルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオ
ロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−ト
リフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであ
ってよく; C1〜C4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エチ
ル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1
−プロピル、1−ブチルまたは2−ブチルであってよく; C2〜C4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル、
1−プロペニ−3−イル、1−プロペニ−2−イル、1−プロペニ−1−イル、
2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルまたは2−ブテニルであってよく;
C2〜C4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル、
1−プロピニ−1−イル、1−プロピニ−3−イル、1−ブチニ−4−イルまた
は2−ブチニ−4−イルであってよく; C1〜C4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ
、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであってよく; C3〜C6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばアリ
ルオキシ、2−ブテニ−1−イルオキシまたは3−ブテニ−2−イルオキシであ
ってよく; C3〜C6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば2−
プロピニ−1−イルオキシ、2−ブチニ−1−イルオキシまたは3−ブチニ−2
−イルオキシであってよく; C1〜C4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチ
ルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチオで
あってよく; C1〜C4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
セチル、エチルカルボニルまたは2−プロピルカルボニルであってよく; C1〜C4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プ
ロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであってよく; C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、
例えば2−オキソプロピ−1−イル、3−オキソブチ−1−イルまたは3−オキ
ソブチ−2−イルであってよく; C1〜C8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4−ア
ルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよく; ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0022】 更に本発明は、式Iの化合物を放出できる化合物(プロドラッグ)に関する。
【0023】 放出が身体の一定の区画、例えば胃、腸、血流または肝臓において一般的な条
件下で生ずるプロドラッグが有利である。
件下で生ずるプロドラッグが有利である。
【0024】 該化合物ならびにその製造のための中間体、例えばIIおよびIVは1つ以上
の非対称に置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナン
チオマーまたは純粋なジアステレオマーとしてか、またはそれらの混合物として
存在していてよい。活性化合物としてエナンチオマー的に純粋な化合物を使用す
ることが有利である。
の非対称に置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナン
チオマーまたは純粋なジアステレオマーとしてか、またはそれらの混合物として
存在していてよい。活性化合物としてエナンチオマー的に純粋な化合物を使用す
ることが有利である。
【0025】 更に本発明は、医薬品の製造、特にエンドセリン受容体の阻害剤の製造のため
に前記のカルボン酸誘導体を使用することに関する。
に前記のカルボン酸誘導体を使用することに関する。
【0026】 Zが硫黄または酸素である式IVの化合物(IVa)はWO96/11914
号に記載されるように製造できる。
号に記載されるように製造できる。
【0027】
【化11】
【0028】 式IIIの化合物は公知であるか、またはこれらは、例えば相応のカルボン酸
もしくはそのエステルの還元、または他の一般に知られている方法によって合成
できる。
もしくはそのエステルの還元、または他の一般に知られている方法によって合成
できる。
【0029】 式IVaの化合物はDE19636046.3号に記載のような酸触媒による
エステル交換反応によってエナンチオマー的に純粋な形で得ることができる。
エステル交換反応によってエナンチオマー的に純粋な形で得ることができる。
【0030】 更に、式IVaのエナンチオマー的に純粋な化合物は適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する式IVaのラセミ体またはジアステレオマー化合物にお
ける古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。適当な塩基
は、例えば4−クロロフェニルエチレンアミンおよびWO96/11914号に
記載される塩基である。
に純粋な塩基を使用する式IVaのラセミ体またはジアステレオマー化合物にお
ける古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。適当な塩基
は、例えば4−クロロフェニルエチレンアミンおよびWO96/11914号に
記載される塩基である。
【0031】 Zが単結合である式IVの化合物(IVb)はWO97/38981号に記載
されるように、ラセミ体的に純粋な形およびエナンチオマー的に純粋な形の両方
で製造できる。
されるように、ラセミ体的に純粋な形およびエナンチオマー的に純粋な形の両方
で製造できる。
【0032】
【化12】
【0033】 置換基が式Iに定義されているような本発明による化合物は、例えば置換基が
定義されているような式IVのカルボン酸誘導体と式Vの化合物との反応によっ
て製造できる。
定義されているような式IVのカルボン酸誘導体と式Vの化合物との反応によっ
て製造できる。
【0034】
【化13】
【0035】 式Vにおいて、R10はハロゲンまたはR11−SO2−であり、かつR11はC1〜
C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキルまたはフェニルである。有利には 該反応は、適当な塩基、すなわち中間体IVの脱プロトン化に作用する塩基が添
加された不活性溶剤または希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の温度範囲で実施す
る。
C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキルまたはフェニルである。有利には 該反応は、適当な塩基、すなわち中間体IVの脱プロトン化に作用する塩基が添
加された不活性溶剤または希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の温度範囲で実施す
る。
【0036】 R1=COOHであるIの種類の化合物は更に、R1がCOOHである中間体I
Vを2当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ式Vの化合物と反応させる場合
には直接得ることができる。該反応を再度、不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の温度範囲で実施する。
Vを2当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ式Vの化合物と反応させる場合
には直接得ることができる。該反応を再度、不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の温度範囲で実施する。
【0037】 かかる溶剤または希釈剤の例は、脂肪族、脂環式および芳香族の炭化水素であ
り、これらはそれぞれの場合に塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エ
ーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル t− ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、
ニトリル、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スル
ホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである
。
り、これらはそれぞれの場合に塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エ
ーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチル t− ブチルエーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、
ニトリル、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スル
ホキシドおよびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである
。
【0038】 式Vの化合物は公知であり、かつその幾つかは市販されているか、またはこれ
らは一般に知られている方法で製造できる。
らは一般に知られている方法で製造できる。
【0039】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金属化合
物、例えばブチルリチウム、またはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミドは塩基として使用されてよい。
素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金属化合
物、例えばブチルリチウム、またはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミドは塩基として使用されてよい。
【0040】 式Iの化合物は相応のカルボン酸、すなわちR1がCOOHである式Iの化合 物から出発して、まず慣用の方法で活性化形、例えばハロゲン化アシル、無水物
もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれと適当なヒドロキシ化合物HOR7 とを反応させることによっても製造できる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつしばしば塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールまたはジ
アザビシクロウンデカンの添加を必要とする。これらの2工程は、例えばカルボ
ン酸を脱水剤、例えばカルボジイミドの存在下にヒドロキシ化合物に作用させる
ことによって簡易化することもできる。
もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれと適当なヒドロキシ化合物HOR7 とを反応させることによっても製造できる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつしばしば塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールまたはジ
アザビシクロウンデカンの添加を必要とする。これらの2工程は、例えばカルボ
ン酸を脱水剤、例えばカルボジイミドの存在下にヒドロキシ化合物に作用させる
ことによって簡易化することもできる。
【0041】 更に、式Iの化合物は相応のカルボン酸の塩から、すなわちR1が基COOM であり、Mがアルカリ金属カチオンもしくは等価のアルカリ土類金属カチオンで
あってよい式Iの化合物から出発して製造することもできる。これらの塩は式R 7 −Aの多数の化合物と反応でき、その際Aは慣用の離核性の脱離基、例えばハ ロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素またはアリールスルホニルもしくはアルキル
スルホニル、例えばハロゲン、アルキルもしくはハロゲンアルキル、または別の
等価の脱離基によって置換されていてよいトルエンスルホニルおよびメチルスル
ホニルである。反応性置換基Aを有する式R7−Aの化合物は公知であるか、ま たは一般的な専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶剤中で実施
でき、有利には塩基を添加して実施され、その際前記の塩基が適当である。
あってよい式Iの化合物から出発して製造することもできる。これらの塩は式R 7 −Aの多数の化合物と反応でき、その際Aは慣用の離核性の脱離基、例えばハ ロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素またはアリールスルホニルもしくはアルキル
スルホニル、例えばハロゲン、アルキルもしくはハロゲンアルキル、または別の
等価の脱離基によって置換されていてよいトルエンスルホニルおよびメチルスル
ホニルである。反応性置換基Aを有する式R7−Aの化合物は公知であるか、ま たは一般的な専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶剤中で実施
でき、有利には塩基を添加して実施され、その際前記の塩基が適当である。
【0042】 幾つかの場合において、一般に公知の保護基技術を本発明による化合物Iの製
造のために使用する必要がある。例えば、R6=4−ヒドロキシフェニルである 場合、ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反応順序の
適当な段階で開裂させることができる。
造のために使用する必要がある。例えば、R6=4−ヒドロキシフェニルである 場合、ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反応順序の
適当な段階で開裂させることができる。
【0043】 R1がテトラゾールである式Iの化合物はWO96/11914号に記載のよ うに製造できる。
【0044】 生物学的活性の観点では、置換基が: R2は、水素、ヒドロキシ、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 Xはハロゲン、トリフルオロメチルであり、 R3は、水素、ヒドロキシ、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 R4およびR5は、1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアル
キル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アル
キルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)2、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜 C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニルによって置換され ていてよいフェニルまたはナフチル; 直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介して互いにオルト結合 したフェニルまたはナフチル、 1または2個の窒素原子および/または硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1〜
2個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−アルコキシ、部分的に1〜3個のハロゲン原子および/または1〜3
個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ア
ルキルチオを有していてよいフェニルを有していてよい5員の複素芳香族;また
はC3〜C7−シクロアルキルであり、 R6はC1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニルまた はC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合にお
いて:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アル
ケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜 C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボ ニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)2、N( C1〜C4−アルキル)2、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多 置換されていてよく、その際、前記のアリール基は、ハロゲン、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、R12、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ジオキソメチレン、ジ
オキソエチレン、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシによって
一置換または多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく、 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C 4 −アルキル)2、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換されていてよいフェ ニルまたはナフチル; 1〜3個の窒素原子および/または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ1〜
4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり、その際フェニル基は
部分的に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよく、
R12は、1個の以下の基:ヒドロキシ、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4 −アルキル)2を有するC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシであり、 Zは、硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジア
ステレオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Iのカルボン酸
誘導体が有利である。
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 Xはハロゲン、トリフルオロメチルであり、 R3は、水素、ヒドロキシ、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ハロゲンであり、 R4およびR5は、1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアル
キル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アル
キルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)2、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜 C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニルによって置換され ていてよいフェニルまたはナフチル; 直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介して互いにオルト結合 したフェニルまたはナフチル、 1または2個の窒素原子および/または硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1〜
2個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−アルコキシ、部分的に1〜3個のハロゲン原子および/または1〜3
個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−ア
ルキルチオを有していてよいフェニルを有していてよい5員の複素芳香族;また
はC3〜C7−シクロアルキルであり、 R6はC1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニルまた はC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合にお
いて:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アル
ケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜 C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボ ニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)2、N( C1〜C4−アルキル)2、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多 置換されていてよく、その際、前記のアリール基は、ハロゲン、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、R12、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ジオキソメチレン、ジ
オキソエチレン、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルまたはフェノキシによって
一置換または多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく、 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C 4 −アルキル)2、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換されていてよいフェ ニルまたはナフチル; 1〜3個の窒素原子および/または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ1〜
4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアル
コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシまたはフェニルカルボ
ニルを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり、その際フェニル基は
部分的に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよく、
R12は、1個の以下の基:ヒドロキシ、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4 −アルキル)2を有するC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシであり、 Zは、硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジア
ステレオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Iのカルボン酸
誘導体が有利である。
【0045】 置換基が: R2は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、特にメチル、エチル、メ トキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、 Xは、フッ素、トリフルオロメチルであり、 R3は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ 、特にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシであり、 R4およびR5は1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン、ヒドロキシ、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオによって
置換されていてよいフェニル(同一または異なる)であるか、または R4およびR5は直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素原子も
しくは硫黄原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介し て互いにオルト結合したフェニル;またはチアゾール、オキサゾール、チオフェ
ンまたはフランであり、その際、前記の複素芳香族はハロゲン、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−アルコキシによって一置換ないし二置換されていてよく、 R4およびR5はシクロヘキシルであり、 R6は、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニルもしくはC3〜C8−シクロ アルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合において:ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多置 換されていてよく、その際、前記のアリール基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4 −アルコキシ、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン、C1〜C4−アルキルチオ
によって一置換もしくは多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく; 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ア ルキルアミノまたはC1〜C4−ジアルキルアミノによって置換されていてよいフ
ェニルまたはナフチル; 窒素原子および/または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ1〜4個のハロ
ゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル
、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよい5員もしくは6員の
複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に1〜5個のハロゲンゲン原子
および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有し
ていてよく、 Yは硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステ
レオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Iの化合物が特に有
利である。
ロメトキシであり、 R4およびR5は1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン、ヒドロキシ、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオによって
置換されていてよいフェニル(同一または異なる)であるか、または R4およびR5は直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素原子も
しくは硫黄原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介し て互いにオルト結合したフェニル;またはチアゾール、オキサゾール、チオフェ
ンまたはフランであり、その際、前記の複素芳香族はハロゲン、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−アルコキシによって一置換ないし二置換されていてよく、 R4およびR5はシクロヘキシルであり、 R6は、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニルもしくはC3〜C8−シクロ アルキルであり、その際、これらの基はそれぞれの場合において:ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、フェノキシまたはフェニルによって一置換もしくは多置 換されていてよく、その際、前記のアリール基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4 −アルコキシ、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン、C1〜C4−アルキルチオ
によって一置換もしくは多置換、例えば一置換ないし三置換されていてよく; 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ア ルキルアミノまたはC1〜C4−ジアルキルアミノによって置換されていてよいフ
ェニルまたはナフチル; 窒素原子および/または硫黄原子もしくは酸素原子を有し、かつ1〜4個のハロ
ゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル
、フェノキシもしくはフェニルカルボニルを有していてよい5員もしくは6員の
複素芳香族であり、その際、フェニル基は部分的に1〜5個のハロゲンゲン原子
および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有し
ていてよく、 Yは硫黄、酸素または単結合である純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステ
レオマーの両者としてか、またはそれらの混合物としての式Iの化合物が特に有
利である。
【0046】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性/慢
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性の器官不全
、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大、
虚血または中毒によって引き起こされる高血圧もしくは腎不全、間葉腫瘍の転移
および増殖、造影剤によって誘発される腎不全、膵炎、胃腸潰瘍および***不全
の治療のための新規の治療能を提供する。
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性の器官不全
、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大、
虚血または中毒によって引き起こされる高血圧もしくは腎不全、間葉腫瘍の転移
および増殖、造影剤によって誘発される腎不全、膵炎、胃腸潰瘍および***不全
の治療のための新規の治療能を提供する。
【0047】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびレニン−アンギ
オテンシン系の阻害剤の組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシン−IIアンタゴニストおよびアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)阻害剤である。式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト
およびACE阻害剤の組合せが有利である。
オテンシン系の阻害剤の組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシン−IIアンタゴニストおよびアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)阻害剤である。式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト
およびACE阻害剤の組合せが有利である。
【0048】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびベータ遮断薬の
組合せに関する。
組合せに関する。
【0049】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬の組合せ
に関する。
に関する。
【0050】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびVEGF(血管
内皮増殖因子)の作用を遮断する物質の組合せに関する。かかる物質は、例えば
VEGFに対する抗体もしくは特異的に結合するタンパク質あるいはVEGF放
出を阻害できる低分子量物質または特異的に結合する受容体である。
内皮増殖因子)の作用を遮断する物質の組合せに関する。かかる物質は、例えば
VEGFに対する抗体もしくは特異的に結合するタンパク質あるいはVEGF放
出を阻害できる低分子量物質または特異的に結合する受容体である。
【0051】 前記の組合せは同時に適用するか、または一方ともう一方とを異なる時間で適
用してもよい。これらは単一の医薬品製剤および別々の製剤の両者において使用
できる。適用形も異なってよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストを経
口で適用し、VEGF阻害剤を非経口で適用してもよい。
用してもよい。これらは単一の医薬品製剤および別々の製剤の両者において使用
できる。適用形も異なってよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストを経
口で適用し、VEGF阻害剤を非経口で適用してもよい。
【0052】 これらの組合せ調剤は、特に高血圧およびそれによって引き起こされる疾患の
治療および予防ならびに心不全の治療のために適当である。
治療および予防ならびに心不全の治療のために適当である。
【0053】 該化合物の高い活性を以下の試験によって実証できる: 受容体の結合研究 クローニングしたヒトのETAまたはETBの受容体を発現するCHO細胞を結
合研究のために使用した。
合研究のために使用した。
【0054】 膜の調製 ETAまたはETBの受容体を発現するCHO細胞を、10%の胎児の仔ウシ血
清(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022)、1mMのグルタミン(Gibc
o No. 25030-024)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのス トレプトマイシン(Gibco, Sigma No. P0781)を含有するDMEM NUT MI
X F12培地(Gibco, No. 21331-020)中で増殖させた。48時間後に、細胞を PBSで洗浄し、かつ0.05%のトリプシンを含有するPBSで37℃で5分
間インキュベートした。次いで混合物を培地で中和し、細胞を300×gで遠心
分離によって回収した。
清(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022)、1mMのグルタミン(Gibc
o No. 25030-024)、100U/mlのペニシリンおよび100μg/mlのス トレプトマイシン(Gibco, Sigma No. P0781)を含有するDMEM NUT MI
X F12培地(Gibco, No. 21331-020)中で増殖させた。48時間後に、細胞を PBSで洗浄し、かつ0.05%のトリプシンを含有するPBSで37℃で5分
間インキュベートした。次いで混合物を培地で中和し、細胞を300×gで遠心
分離によって回収した。
【0055】 膜の調製のために、細胞を108細胞/バッファー(50mMのトリス塩酸バ ッファー、pH7.4)のmlの濃度に希釈し、次いでブランソン音波発生器(
Branson Sonifier)を使用して40〜70秒間/一定の出力20の超音波によっ
て粉砕した。
Branson Sonifier)を使用して40〜70秒間/一定の出力20の超音波によっ
て粉砕した。
【0056】 結合アッセイ ETAまたはETBの受容体の結合アッセイのために、膜をインキュベーション
バッファー(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2 %のBSAを有する50mMのトリス塩酸、pH7.4)中でアッセイ混合物あ
たりタンパク質50μgの濃度で懸濁し、かつ25℃で25pMの[125I]E T1(ETA受容体アッセイ)または25pMの[125I]ET3(ETB受容体ア ッセイ)と一緒に試験物質の存在下および不在化にインキュベートした。非特異
的結合を10-7MのET1を使用して測定した。30分後に、スカトロン細胞コ レクター(Skatron cell collector(Skatron, Lier, Norway))中でGF/Bガ ラス繊維フィルター(Whatman, England)による濾過を実施して、遊離および結
合した放射性リガンドを分離し、かつフィルターを、0.2%のBSAを含有す
る氷冷トリス塩酸バッファー(pH7.4)で洗浄した。フィルター上に回収さ
れた放射活性をパッカード2200CA液体シンチレーション計数器を使用して
定量した。
バッファー(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2 %のBSAを有する50mMのトリス塩酸、pH7.4)中でアッセイ混合物あ
たりタンパク質50μgの濃度で懸濁し、かつ25℃で25pMの[125I]E T1(ETA受容体アッセイ)または25pMの[125I]ET3(ETB受容体ア ッセイ)と一緒に試験物質の存在下および不在化にインキュベートした。非特異
的結合を10-7MのET1を使用して測定した。30分後に、スカトロン細胞コ レクター(Skatron cell collector(Skatron, Lier, Norway))中でGF/Bガ ラス繊維フィルター(Whatman, England)による濾過を実施して、遊離および結
合した放射性リガンドを分離し、かつフィルターを、0.2%のBSAを含有す
る氷冷トリス塩酸バッファー(pH7.4)で洗浄した。フィルター上に回収さ
れた放射活性をパッカード2200CA液体シンチレーション計数器を使用して
定量した。
【0057】 血管におけるエンドセリン受容体アンタゴニストの機能的試験 ウサギ大動脈のセグメントを、クレブス−ヘンセライト溶液中37℃での2g
の初期緊張(initial tension)および1時間の弛緩時間の後に、まずK+による
収縮が引き起こされた。洗い流した後に、最大値までのエンドセリン用量−効果
プロットを作成した。
の初期緊張(initial tension)および1時間の弛緩時間の後に、まずK+による
収縮が引き起こされた。洗い流した後に、最大値までのエンドセリン用量−効果
プロットを作成した。
【0058】 有効なエンドセリンアンタゴニストを、エンドセリン用量−効果プロットの開
始の15分前に同じ血管の他の調製物に適用した。エンドセリンの作用をK+に 誘発される収縮の%として計算した。効果的なエンドセリンアンタゴニストはエ
ンドセリン用量−効果プロットにおける右方への移行をもたらす。
始の15分前に同じ血管の他の調製物に適用した。エンドセリンの作用をK+に 誘発される収縮の%として計算した。効果的なエンドセリンアンタゴニストはエ
ンドセリン用量−効果プロットにおける右方への移行をもたらす。
【0059】 インビトロでのETアンタゴニストの試験 250〜300gの体重の雄のSDラットにアモバルビタールで麻酔し、人工
的に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテ
ルを挿入した。
的に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテ
ルを挿入した。
【0060】 対照動物においては、1μg/kgのET1の静脈内適用によって比較的長期 間持続する血圧の顕著な上昇がもたらされた。
【0061】 試験化合物に、ET1適用の30分前にi.v.注入(1ml/kg)をした 。ET−拮抗特性を測定するために、試験動物における血圧の変化を対照動物の
それと比較した。
それと比較した。
【0062】 混合されたETAおよびETBアンタゴニストの経口試験 250〜350gの体重の雄の正常緊張状態のラット(Sprague Dawley, Janv
ier)を試験物質で経口的に事前に処理した。80分後に、その動物にウレタン で麻酔をかけ、頸動脈(血圧測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エン
ドセリン1の適用)にカテーテルを挿入した。
ier)を試験物質で経口的に事前に処理した。80分後に、その動物にウレタン で麻酔をかけ、頸動脈(血圧測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エン
ドセリン1の適用)にカテーテルを挿入した。
【0063】 安定相後に、大エンドセリン(20μg/kg、適用容量0.5ml/kg)
またはET1(0.3μg/kg、適用容量0.5ml/kg)を静脈内に適用 した。血圧および拍動(heart frequency)を連続的に30分間にわたって記録 した。顕著かつ持続的な血圧の変化が曲線下面積(AUC)として計算された。
試験物質の拮抗作用を測定するために、該物質によって処理されている動物のA
UCを対照動物のAUCと比較した。
またはET1(0.3μg/kg、適用容量0.5ml/kg)を静脈内に適用 した。血圧および拍動(heart frequency)を連続的に30分間にわたって記録 した。顕著かつ持続的な血圧の変化が曲線下面積(AUC)として計算された。
試験物質の拮抗作用を測定するために、該物質によって処理されている動物のA
UCを対照動物のAUCと比較した。
【0064】 本発明による化合物は慣用のように経口的もしくは非経口的(皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内)に適用できる。また適用は鼻咽頭領域を通して蒸気または噴霧
によって実施することもできる。
筋肉内、腹腔内)に適用できる。また適用は鼻咽頭領域を通して蒸気または噴霧
によって実施することもできる。
【0065】 用量は、患者の年齢、状態および体重ならびに適用方式に依存する。活性物質
の1日の用量は、経口適用では約0.5〜50mg/kg(体重)であり、かつ
非経口適用では約0.1〜10mg/kg(体重)である。
の1日の用量は、経口適用では約0.5〜50mg/kg(体重)であり、かつ
非経口適用では約0.1〜10mg/kg(体重)である。
【0066】 新規の化合物は慣用の固体もしくは液体の医薬品適用形、例えば被覆されてい
ない錠剤もしくはフィルムコーチング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、
液剤、軟膏剤、クリーム剤もしくはスプレー剤として使用することができる。こ
れらは慣用の方法で製造することができる。活性物質をこの目的のために、慣用
の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、
可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および/また
は噴射ガス(H.ズッカー他:医薬品技術、Thieme出版、シュトゥットガ
ルト、1991)で加工してよい。前記のようにして得られる適用形は通常活性
物質0.1〜90質量%を含有する。
ない錠剤もしくはフィルムコーチング錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、
液剤、軟膏剤、クリーム剤もしくはスプレー剤として使用することができる。こ
れらは慣用の方法で製造することができる。活性物質をこの目的のために、慣用
の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、
可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および/また
は噴射ガス(H.ズッカー他:医薬品技術、Thieme出版、シュトゥットガ
ルト、1991)で加工してよい。前記のようにして得られる適用形は通常活性
物質0.1〜90質量%を含有する。
【0067】 合成例 例1: メチル 2−(4,6−ジメトキシ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ )−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート DMF中に溶解したメチル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェ ニルプロピオネート1.0g(3.5ミリモル)をDMF10ml中のNaH(
4.2ミリモル、白色の鉱油中55%)0.18gの懸濁液に滴加した。この混
合物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF10ml中の4,6−ジメトキシ−
5−フルオロ−2−メチルスルホニルピリミジン830mg(4.8ミリモル)
と混合し、かつ室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注入し、かつジエ
チルエーテルで3回抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、引き
続き濾過し、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物(1.7g)をMPL
Cによって精製し、所望の生成物1.3gが得られ、これを直接更に反応させた
。
4.2ミリモル、白色の鉱油中55%)0.18gの懸濁液に滴加した。この混
合物を室温で30分間撹拌し、次いでDMF10ml中の4,6−ジメトキシ−
5−フルオロ−2−メチルスルホニルピリミジン830mg(4.8ミリモル)
と混合し、かつ室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注入し、かつジエ
チルエーテルで3回抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、引き
続き濾過し、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物(1.7g)をMPL
Cによって精製し、所望の生成物1.3gが得られ、これを直接更に反応させた
。
【0068】 例2: 2−(4,6−ジメトキシ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)−3−
メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(A)および 2−(4−メトキシ−5−フルオロ−6−ヒドロキシピリミジン−2−イルオキ
シ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(B) 2−(4,6−ジメトキシ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)−3
−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート1.3g(2.9ミリモル)を
ジオキサン10ml中に溶解させ、1NのKOH5.9mlと混合した。この混
合物を還流下に4時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し、かつ水相をエーテ
ルで2回抽出した。水相を1NのHClで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残留物をエーテル中に
取り、そして生成物B100mgが晶出した。濾過液をn−ヘキサンと混合し、
生成物A400mgが固体として得られた。
メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(A)および 2−(4−メトキシ−5−フルオロ−6−ヒドロキシピリミジン−2−イルオキ
シ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(B) 2−(4,6−ジメトキシ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)−3
−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート1.3g(2.9ミリモル)を
ジオキサン10ml中に溶解させ、1NのKOH5.9mlと混合した。この混
合物を還流下に4時間撹拌した。該反応混合物に水を添加し、かつ水相をエーテ
ルで2回抽出した。水相を1NのHClで酸性化し、エーテルで抽出し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ溶剤を留去した。残留物をエーテル中に
取り、そして生成物B100mgが晶出した。濾過液をn−ヘキサンと混合し、
生成物A400mgが固体として得られた。
【0069】 A:1H NMR(CDCl3、500MHz):7.2−7.45(m、10H );6.05(s、1H);3.95(s、6H);3.3(s、3H) 融点:168〜170℃ B:1H NMR(DMSO、250MHz):7.1−7.4(m、10H);
6.05(s、1H);3.9(s、3H);3.3(s、3H) 融点:115〜117℃。
6.05(s、1H);3.9(s、3H);3.3(s、3H) 融点:115〜117℃。
【0070】 例3: ベンジル 2−(4−モルホリノ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ) −3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート DMF中に溶解させたベンジル 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジ フェニルプロピオネートおよび4−モルホリノ−5−フルオロ−2−クロロピリ
ミジン3.3g(9ミリモル)をDMF40ml中のK2CO39.96g(72
ミリモル)の懸濁液に滴加した。この混合物をまず90℃で3時間、かつ引き続
き130℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水上に入れ、酢酸エチルで3回抽
出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、引き続き濾過し
、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物(5.72g)をMPLCによっ
て精製し、かつ直接更に反応させた。
ミジン3.3g(9ミリモル)をDMF40ml中のK2CO39.96g(72
ミリモル)の懸濁液に滴加した。この混合物をまず90℃で3時間、かつ引き続
き130℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水上に入れ、酢酸エチルで3回抽
出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、引き続き濾過し
、かつ減圧下で溶剤を除去した。褐色の残留物(5.72g)をMPLCによっ
て精製し、かつ直接更に反応させた。
【0071】 例4: 2−(4−モルホリノ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)−3−メト
キシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸 活性炭上のパラジウム300mg(10%)を使用して、酢酸エチル30ml
中のベンジル 2−(4−モルホリノ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキ シ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート0.9gの溶液を水素
によって室温で大気圧下に3時間かけて水素添加した。反応混合物を濾過し、濃
縮し、そして残留物(900mg)をMPLCによって精製した。
キシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸 活性炭上のパラジウム300mg(10%)を使用して、酢酸エチル30ml
中のベンジル 2−(4−モルホリノ−5−フルオロピリミジン−2−イルオキ シ)−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネート0.9gの溶液を水素
によって室温で大気圧下に3時間かけて水素添加した。反応混合物を濾過し、濃
縮し、そして残留物(900mg)をMPLCによって精製した。
【0072】1 H NMR(CDCl3、500MHz):8.95(d、1H);7.2−7 .5(m、10H);6.05(s、1H);3.8(s、8H);3.3(s
、3H) 融点:174〜175℃ 第1表に列記した化合物は同様に製造できる。
、3H) 融点:174〜175℃ 第1表に列記した化合物は同様に製造できる。
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
【表3】
【0076】
【表4】
【0077】
【表5】
【0078】
【表6】
【0079】
【表7】
【0080】
【表8】
【0081】
【表9】
【0082】 例5: 前記の結合アッセイを使用して、受容体結合データを以下に列記する化合物に
関して測定した。
関して測定した。
【0083】 結果を第3表にまとめる。
【0084】
【表10】
【手続補正書】
【提出日】平成12年9月29日(2000.9.29)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項1
【補正方法】変更
【補正内容】
【化1】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基:
【化2】 (式中、 Rは、 a)基:OR7、その際R7は: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオンもしくはアンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換され ていてよいCH2−フェニル; 部分的に1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC3〜C6−アルケニル基もし
くはC3〜C6−アルキニル基であり; R7は更に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニトロ 、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル基 であってよく; b)窒素原子を介して結合しており、かつ1〜2個のハロゲン原子もしくは1〜
2個のC1〜C4−アルキルまたは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有してい
てよい5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびト
リアゾリルであり、 c)基:
性の有機アンモニウムイオンもしくはアンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換され ていてよいCH2−フェニル; 部分的に1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC3〜C6−アルケニル基もし
くはC3〜C6−アルキニル基であり; R7は更に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニトロ 、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル基 であってよく; b)窒素原子を介して結合しており、かつ1〜2個のハロゲン原子もしくは1〜
2個のC1〜C4−アルキルまたは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有してい
てよい5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびト
リアゾリルであり、 c)基:
【化3】 (式中、 kは0、1および2の値であってよく、pは1、2、3および4の値であってよ
く、かつR8は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6− アルケニル、C3〜C6−アルキニル、または1個以上、例えば1〜3個の以下の
基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置 換されていてよいフェニルである)、 d)基:
く、かつR8は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6− アルケニル、C3〜C6−アルキニル、または1個以上、例えば1〜3個の以下の
基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置 換されていてよいフェニルである)、 d)基:
【化4】 (式中、 R9は、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニル、 C3〜C8−シクロアルキルであり、その際これらの基はC1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−アルキルチオおよび/またはc)に挙げたようなフェニル基を有して
いてよく; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2によって置換されていてよいフェニルである)であり、 R2は水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C 4 −アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル 、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アル
キルチオ、モルホリンであり、 Xはハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、−NH−O−C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオであり、 R4およびR5(これらは同一もしくは異なっていてよい)は、1個以上の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フ
ェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C1〜C4 −アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキ
ル)2によって置換されていてよいフェニルもしくはナフチルであるか;または 互いに直接結合、メチレン基、エチレン基、またはエテニレン基、酸素原子もし
くは硫黄原子またはSO2−、NH−もしくはN−アルキル基を介してオルト位 で結合したフェニルもしくはナフチルであるか;または 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、その際、フェニル基は部分的に1〜5個のハロ
ゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよ
び/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員もしくは6員の複素芳
香族;またはC3〜C7−シクロアルキルであり、 R6は水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニ ルまたはC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−
アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカ ルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルア
ルキル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、 一置換もしくは多置換されているフェニル、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換ない
し三置換されているフェニルもしくはフェノキシによって一置換または多置換さ
れていてよく; 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C 4 −アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはジオキソメチレンもしくはジ
オキソエチレンによってそれぞれ置換されていてよいフェニルまたはナフチル;
1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、それらのフェニル基は1〜5個のハロゲン原子
および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよび/また
はC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり
; 但し、Zが単結合でない場合には、R6は水素だけであってよく、 Zは硫黄、酸素または単結合である]のカルボン酸誘導体およびその生理学的に
認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋、かつジアステレオマー的に純粋な
形。
C1〜C4−アルキルチオおよび/またはc)に挙げたようなフェニル基を有して
いてよく; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2によって置換されていてよいフェニルである)であり、 R2は水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C 4 −アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル 、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アル
キルチオ、モルホリンであり、 Xはハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、−NH−O−C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオであり、 R4およびR5(これらは同一もしくは異なっていてよい)は、1個以上の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フ
ェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C1〜C4 −アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキ
ル)2によって置換されていてよいフェニルもしくはナフチルであるか;または 互いに直接結合、メチレン基、エチレン基、またはエテニレン基、酸素原子もし
くは硫黄原子またはSO2−、NH−もしくはN−アルキル基を介してオルト位 で結合したフェニルもしくはナフチルであるか;または 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、その際、フェニル基は部分的に1〜5個のハロ
ゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよ
び/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員もしくは6員の複素芳
香族;またはC3〜C7−シクロアルキルであり、 R6は水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニ ルまたはC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−
アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカ ルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルア
ルキル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、 一置換もしくは多置換されているフェニル、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換ない
し三置換されているフェニルもしくはフェノキシによって一置換または多置換さ
れていてよく; 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C 4 −アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはジオキソメチレンもしくはジ
オキソエチレンによってそれぞれ置換されていてよいフェニルまたはナフチル;
1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、それらのフェニル基は1〜5個のハロゲン原子
および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよび/また
はC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員または6員の複素芳香族であり
; 但し、Zが単結合でない場合には、R6は水素だけであってよく、 Zは硫黄、酸素または単結合である]のカルボン酸誘導体およびその生理学的に
認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋、かつジアステレオマー的に純粋な
形。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項8
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/10 A61P 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 239/34 C07D 239/34 239/46 239/46 239/52 239/52 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AU,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,GE, HR,HU,ID,IL,IN,JP,KR,KZ,L T,LV,MK,MX,NO,NZ,PL,RO,RU ,SG,SI,SK,TR,UA,US (72)発明者 アンドレアス クリング ドイツ連邦共和国 マンハイム リーゲラ ー ヴェーク 14 (72)発明者 ダグマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 シュリースハイム ツ ィーゲレッカーヴェーク 24 (72)発明者 ハルトムート リーヒェルス ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ミュ ラー−トゥルガウ−ヴェーク 5 (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ 7 (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB08 CC29 CC47 CC62 CC79 CC81 CC95 DD16 DD25 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC62 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 ZA36 ZA42 ZA59 ZA81 ZB26 ZC20 ZC41 ZC75 【要約の続き】 ルト位で結合したフェニルまたはナフチル;R6=水 素、フェニルもしくはナフチル、5員もしくは6員の複 素芳香族、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニ ル、C3〜C6−アルキニルもしくはC3〜C 8−シクロア ルキル、その際これらの基は一置換または多置換されて いてよく、但しZが単結合でない場合、R6は水素だけ を示してよい;Z=硫黄、酸素または単結合]のカルボ ン酸誘導体、更に生理学的に認容性の塩およびエナンチ オマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な形に 関する。新規化合物は疾患対策のため、特にエンドセリ ンアンタゴニストとして適当である。
Claims (8)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基: 【化2】 (式中、 Rは、 a)基:OR7、その際R7は: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオンもしくはアンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置換され ていてよいCH2−フェニル; 部分的に1〜5個のハロゲン原子を有していてよいC3〜C6−アルケニル基もし
くはC3〜C6−アルキニル基であり; R7は更に1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニトロ 、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル基 であってよく; b)窒素原子を介して結合しており、かつ1〜2個のハロゲン原子もしくは1〜
2個のC1〜C4−アルキルまたは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有してい
てよい5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびト
リアゾリルであり、 c)基: 【化3】 (式中、 kは0、1および2の値であってよく、pは1、2、3および4の値であってよ
く、かつR8は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6− アルケニル、C3〜C6−アルキニル、または1個以上、例えば1〜3個の以下の
基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル
、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によって置 換されていてよいフェニルである)、 d)基: 【化4】 (式中、 R9は、C1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニル、 C3〜C8−シクロアルキルであり、その際これらの基はC1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−アルキルチオおよび/またはc)に挙げたようなフェニル基を有して
いてよく; 1〜3個の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル キルチオ、メルカプト、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2によって置換されていてよいフェニルである)であり、 R2は水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C 4 −アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル 、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アル
キルチオ、モルホリンであり、 Xはハロゲン、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシであり; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、−NH−O−C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオであり、 R4およびR5(これらは同一もしくは異なっていてよい)は、1個以上の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フ
ェノキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C1〜C4 −アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキ
ル)2によって置換されていてよいフェニルもしくはナフチルであるか;または 互いに直接結合、メチレン基、エチレン基、またはエテニレン基、酸素原子もし
くは硫黄原子またはSO2−、NH−もしくはN−アルキル基を介してオルト位 で結合したフェニルもしくはナフチルであるか;または 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、その際、フェニル基は部分的に1〜5個のハロ
ゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよ
び/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員もしくは6員の複素芳
香族;またはC3〜C7−シクロアルキルであり、 R6は水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニ ルまたはC3〜C8−シクロアルキルであり、その際、これらの基はそれぞれ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−
アルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカ ルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルア
ルキル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、 一置換もしくは多置換されているフェニル、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換ない
し三置換されているフェニルもしくはフェノキシによって一置換または多置換さ
れていてよく; 1個以上の以下の基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜 C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C 4 −アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはジオキソメチレンもしくはジ
オキソエチレンによってそれぞれ置換されていてよいフェニルまたはナフチル;
1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲ
ンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニル、フェノキシもしくはフェニ
ルカルボニルを有していてよく、その際フェニル基は部分的に1〜5個のハロゲ
ン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハ
ロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシおよび
/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員または6員の複素芳香族
であり; 但し、Zが単結合でない場合には、R6は水素だけであってよく、 Zは硫黄、酸素または単結合である]のカルボン酸誘導体およびその生理学的に
認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋、かつジアステレオマー的に純粋な
形。 - 【請求項2】 疾患の治療のための、請求項1記載のカルボン酸誘導体Iの
使用。 - 【請求項3】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項1記載
の化合物Iの使用。 - 【請求項4】 エンドセリン含有量の増加に関連する疾患の治療のための医
薬品を製造するための、請求項1記載のカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項5】 エンドセリンが発生および/または進行を担う疾患の治療の
ための医薬品を製造するための、請求項1記載のカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項6】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性/慢性の腎不
全、脳虚血、喘息、良性の甲状腺肥大および前立腺癌を治療するための、請求項
1記載のカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項7】 請求項1記載の式Iのカルボン酸誘導体とレニン−アンギオ
テンシン系の阻害剤、例えばレニン阻害剤、アンギオテンシン−IIアンタゴニ
スト、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、混合ACE/中性エンドペ
プチダーゼ(NEP)阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、カルシウムアンタゴニスト
およびVEGF−遮断物質から選択される1種以上の作用物質との組合せ物。 - 【請求項8】 個々の用量あたり、慣用の医薬品助剤の以外に、少なくとも
1種の請求項1記載のカルボン酸誘導体Iを含有する経口適用、非経口適用およ
びイントラ非経口(intraperenteral)適用のための医薬品調剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19806438A DE19806438A1 (de) | 1998-02-17 | 1998-02-17 | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19806438.1 | 1998-02-17 | ||
PCT/EP1999/000776 WO1999042453A1 (de) | 1998-02-17 | 1999-02-05 | 5-substituierte pyrimidin-2-yloxy-carbonsäurederivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin-antagonisten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002503726A true JP2002503726A (ja) | 2002-02-05 |
Family
ID=7857948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000532405A Pending JP2002503726A (ja) | 1998-02-17 | 1999-02-05 | 5−置換ピリミジン−2−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1066268A1 (ja) |
JP (1) | JP2002503726A (ja) |
KR (1) | KR20010086247A (ja) |
CN (1) | CN1291190A (ja) |
AR (1) | AR014960A1 (ja) |
AU (1) | AU3027199A (ja) |
BG (1) | BG104577A (ja) |
BR (1) | BR9907911A (ja) |
CA (1) | CA2321182A1 (ja) |
DE (1) | DE19806438A1 (ja) |
HR (1) | HRP20000602A2 (ja) |
HU (1) | HUP0100957A3 (ja) |
IL (1) | IL137038A0 (ja) |
NO (1) | NO20004075L (ja) |
PL (1) | PL342311A1 (ja) |
SK (1) | SK11512000A3 (ja) |
TR (1) | TR200002376T2 (ja) |
TW (1) | TW579376B (ja) |
WO (1) | WO1999042453A1 (ja) |
ZA (1) | ZA991214B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510090A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 5−フルオロピリミジン誘導体 |
JP2011529915A (ja) * | 2008-08-01 | 2011-12-15 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としての5−フルオロシトシンの使用 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19924892A1 (de) * | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoffheterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten |
CA2695259C (en) | 2007-07-31 | 2016-05-24 | Gilead Colorado, Inc. | Metabolites and derivatives of ambrisentan |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19614534A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19614533A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
EP0946524A1 (de) * | 1996-12-18 | 1999-10-06 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
US6509341B1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-01-21 | Abbott Laboratories | Carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains; production and use as endothelin receptor antagonists |
-
1998
- 1998-02-17 DE DE19806438A patent/DE19806438A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-05 AU AU30271/99A patent/AU3027199A/en not_active Abandoned
- 1999-02-05 WO PCT/EP1999/000776 patent/WO1999042453A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 TR TR2000/02376T patent/TR200002376T2/xx unknown
- 1999-02-05 HU HU0100957A patent/HUP0100957A3/hu unknown
- 1999-02-05 KR KR1020007008925A patent/KR20010086247A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 SK SK1151-2000A patent/SK11512000A3/sk unknown
- 1999-02-05 JP JP2000532405A patent/JP2002503726A/ja active Pending
- 1999-02-05 CN CN99803037A patent/CN1291190A/zh active Pending
- 1999-02-05 BR BR9907911-9A patent/BR9907911A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 CA CA002321182A patent/CA2321182A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-05 EP EP99911657A patent/EP1066268A1/de not_active Withdrawn
- 1999-02-05 IL IL13703899A patent/IL137038A0/xx unknown
- 1999-02-05 PL PL99342311A patent/PL342311A1/xx unknown
- 1999-02-10 TW TW088102031A patent/TW579376B/zh active
- 1999-02-16 ZA ZA9901214A patent/ZA991214B/xx unknown
- 1999-02-16 AR ARP990100634A patent/AR014960A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-07-04 BG BG104577A patent/BG104577A/bg unknown
- 2000-08-15 NO NO20004075A patent/NO20004075L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 HR HR20000602A patent/HRP20000602A2/hr not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510090A (ja) * | 2008-01-22 | 2011-03-31 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 5−フルオロピリミジン誘導体 |
JP2011529915A (ja) * | 2008-08-01 | 2011-12-15 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺真菌剤としての5−フルオロシトシンの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20004075D0 (no) | 2000-08-15 |
ZA991214B (en) | 2000-08-16 |
HUP0100957A3 (en) | 2002-03-28 |
AU3027199A (en) | 1999-09-06 |
KR20010086247A (ko) | 2001-09-10 |
CN1291190A (zh) | 2001-04-11 |
SK11512000A3 (sk) | 2001-04-09 |
BR9907911A (pt) | 2000-10-24 |
EP1066268A1 (de) | 2001-01-10 |
PL342311A1 (en) | 2001-06-04 |
IL137038A0 (en) | 2001-06-14 |
BG104577A (bg) | 2001-03-30 |
CA2321182A1 (en) | 1999-08-26 |
TW579376B (en) | 2004-03-11 |
HUP0100957A2 (hu) | 2002-02-28 |
WO1999042453A1 (de) | 1999-08-26 |
TR200002376T2 (tr) | 2000-12-21 |
DE19806438A1 (de) | 1999-08-19 |
AR014960A1 (es) | 2001-04-11 |
HRP20000602A2 (en) | 2001-06-30 |
NO20004075L (no) | 2000-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2001521927A (ja) | アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
KR20000057642A (ko) | 헤테로시클릭 카르복실산 유도체, 그의 제제 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 용도 | |
JP2002503726A (ja) | 5−置換ピリミジン−2−イルオキシカルボン酸誘導体、その製造およびそのエンドセリンアンタゴニストとしての使用 | |
KR20010013981A (ko) | 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
KR20010023615A (ko) | 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 eta/etb엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도 | |
JP2001523671A (ja) | 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用 | |
MXPA02000616A (es) | Derivados de acidos carboxilicos, novedosos, con anillo pirimidina sustituido en las posiciones 5, 6, su preparacion y uso como antagonistas de los receptores para endotelina. | |
KR20010101279A (ko) | 신규 β-아미드 및 β-설폰아미드 카르복실산 유도체,그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合eta/etb受容体アンタゴニストとしての使用 | |
KR20020006049A (ko) | 아릴 치환된 질소 헤테로사이클을 포함하는 신규카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체길항제로서의 그의 용도 | |
JP2002522531A (ja) | ケト側鎖を有する新規カルボン酸誘導体、その製造、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
JP2003534329A (ja) | 新規のカルバメート及び尿素、その製造及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
MXPA99011504A (es) | Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina | |
MXPA00006463A (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
DE19752904A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
MXPA00004506A (en) | NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS | |
CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti | |
KR20010031650A (ko) | 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 | |
MXPA01001246A (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists |