DE19806438A1 - Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung

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DE19806438A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothe­ lin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgen­ den bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332,, 411-415, 1988; FEBS Let­ ters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten fuhren kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
In WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 werden Carbonsäurederivate und deren Verwendung als Endothelinantaganisten beschrieben. Diese Verbin­ dungen tragen an der 5-Position des Heterozyklus ein N-Atom oder eine Gruppe
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen demgegenüber an die­ ser Position eine Gruppierung
mit X in der Bedeutung Halogen, Hydroxy und C1-C4-Halogenalkyl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Endothelinantagonisten beispielsweise durch eine gün­ stigere Metabolisierung im Körper aus.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisCh verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammo­ niumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Ha­ logen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroa­ romat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, wel­ cher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hy­ droxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy , C1-C4-Alkylthio- und/­ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Ha­ logenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4 -Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Ha­ logenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloal­ kyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halo­ gen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alki­ nyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcar­ bonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenal­ koxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R12, C1-C4-Alkoxy- Carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phe­ noxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dio­ xoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)21 Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethano­ lamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C7-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dich­ lorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor 2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluore­ thyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Di­ fluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1 Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluor­ ethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Penta­ fluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methhylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstel­ lung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen kön­ nen als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiome­ renreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelinrezep­ toren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IVa), kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Verbindungen der Formel IVa kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IVa erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindun­ gen der Formel IVa eine klassische Racematspaltung mit geeigne­ ten enantiomerenreinen Basen durchfuhrt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z eine Einfachbindung ist (IVb), kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in WO 97/38981 beschrie­ ben, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Car­ bonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substi­ tuenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
In Formel V bedeutet R10 Halogen oder R11-SO2-, wobei R11 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine De­ protonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Tempera­ turbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmit­ tels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwas­ serstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, To­ luol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlo­ rid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propyle­ noxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Ace­ tonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säureha­ logenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasse­ rabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylver­ bindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-A zur Re­ aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfo­ nyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind be­ kannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentech­ niken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4 Hydroxyphenyl be­ deuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Ha­ logenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Al­ kylthio, Halogen;
X Halogen, Trifluormethyl;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)21 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Ha­ logenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Al­ kylthio, Halogen;
R4 und R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl)2, N (C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Al­ kylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind
ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, das seinerseits ein bis drei Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Al­ kenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenal­ koxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbo­ nyl, NH(C1-C4-Alkyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Al­ kyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, R12, C1 C4 Alkoxycarbonyl, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Al­ kyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mi­ schung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methyl, Ethyl, Me­ thoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy;
X Fluor, Trifluormethyl;
R3 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, insbesondere Me­ thyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluorme­ thoxy;
R4 und R5 Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder
R4 und R5 sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine di­ rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
Thiazol, Oxazol, Thiophen oder Furan, wobei die genannten Heteroaromaten ein- bis zweifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
R4 und R5 sind Cyclohexyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkeny­ loxy, C1-C4-Alkylthio, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genann­ ten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Akylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
ein fünf oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcar­ bonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Haloge­ natome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Y Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endoto­ xischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravasku­ lärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Opera­ tionen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch In­ toxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metasta­ sierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-indu­ ziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Re­ nin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy­ stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten­ sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Anti­ körper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neu­ tralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesam­ melt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentra­ tion von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) ein­ gestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Soni­ fier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die un­ spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter
(Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zin­ tillationszähler quantifiziert.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-Do­ siswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir­ kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs­ kurve.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. caro­ tis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließre­ guliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäuremethylester
Zu einer Suspension von 0.18 g NaH (4,2 mmol, 55% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden 1.0 g (3,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphe­ nyl-propionsäuremethylester, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 830 mg (4.8 mmol) 4,6-Dimethoxy-5-fluor-2-methylsulfonylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der An­ satz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Diethylether extra­ hiert. Die Etherphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet an­ schließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (1.7 g) wurden über MPLC gereinigt, wobei 1,3 g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäure (A) und 2-(4-Methoxy-5-fluor-6-hydroxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-me­ thoxy-3, 3-diphenylpropionsäure (B)
In 10 ml Dioxan wurden 1,3 g (2,9 mmol) 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor­ pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und mit 5,9 ml 1 N KOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Zu dem Ansatz wurde Wasser gegeben und die wäßrige Phase mit Ether zweimal extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen wobei 100 mg vom Produkt B auskristallisierte. Die Mutterlauge wurde mit n-Hexan versetzt, wobei 400 mg vom Produkt A als Feststoff anfielen.
A: 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7,2-7,45 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,95 (s, 6H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 168-170°C
B: 1H-NMR (DMSO, 250MHz): 7,1-7,4 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 115-117°C
Beispiel 3 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäurebenzylester
Zu einer Suspension von 9,96 g K2CO3 (72 mmol) in 40 ml DMF wurden 3,3 g (9 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäureben­ zylester und 4-Morpholino-5-fluor-2-chlorpyrimidin, in DMF ge­ löst, zugetropft. Dann wurde zunächst 3 Stunden bei 90°C und an­ schließend 3 Stunden bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis­ wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essi­ gesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (5,72 g) wurde über MPLC gereinigt und direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 4 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäure
Eine Lösung von 0,9 g 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimi­ din-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester in 30 ml Essigester wurde unter Verwendung von 300 mg Palladium auf Ak­ tivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtempera­ tur über 3 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, einge­ engt und der Rückstand (900 mg) über die MPLC gereinigt.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 8,95 (d, 1H); 7,2-7,5 (m, 10H); 6,05 (s, 30 1H); 3,8 (s, 8H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 174-175°C
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Beispiel 5
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (8)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion oder Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re­ ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5 gliedriger He­ teroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tria­ zolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest wie unter C) genannt tra­ gen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste sub­ stituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Al­ kyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Al­ kyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4 -Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Al­ koxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/­ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl­ thio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cy­ cloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Car­ boxy, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkeny­ loxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenal­ koxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Al­ kylcarbonylalkyl, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl ein- oder mehrfach substituiert, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh­ rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo­ gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Ha­ logenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/­ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halo­ genalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl­ carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Al­ koxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantio­ merenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyper­ plasie und Prostatakrebs.
7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An­ spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in­ traperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbon­ säurederivat I gemäß Anspruch 1.
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