EP0946524A1 - Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten - Google Patents

Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten

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EP0946524A1
EP0946524A1 EP97952876A EP97952876A EP0946524A1 EP 0946524 A1 EP0946524 A1 EP 0946524A1 EP 97952876 A EP97952876 A EP 97952876A EP 97952876 A EP97952876 A EP 97952876A EP 0946524 A1 EP0946524 A1 EP 0946524A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
nitrogen
optionally substituted
phenyl
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97952876A
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English (en)
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Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Stefan Hergenröder
Manfred Raschack
Liliane Unger
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelin” or “ET” means one or all isoforms of endothelin. Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 211, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 15_4, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and asthma (J. Vasicular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264 . 2868 (1990), Nature 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 311, 1732 (1993), Nephron 66., 373
  • ET A and ET B receptor are currently described in the literature (Nature 348, 730
  • the task was to provide endothelin receptor antagonists that bind to the ET A and / or the ET B receptor.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 6 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -Alkoxy, mercapto, -CC 4 -alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C alkyl), N (C1 . -C 4 alkyl) 2 ;
  • a 5-membered hetero-aroat linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which has one or two halogen atoms, or one or two
  • R 8 means:
  • Y is nitrogen or CR 9 ;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (-CC 4 alkyl), can be replaced;
  • R 3 and R 4 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl, which by one or more of the fol- constricting radicals may be substituted halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C ⁇ -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl , C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, phenoxy, C ⁇ -C alkoxy-halo, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C ⁇ - C 4 alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen,
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO, NH or N-alkyl group;
  • R 5 is hydrogen, Cx-Cs-alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, amino , cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C -haloalkoxy, C ⁇ -C alkyl-carbonyl, C ⁇ -C 4 -Alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, NH (C ⁇ -C 4 ⁇ lkyl), N (C!
  • aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, Nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or C 1 -C 4 -alkylthi ⁇ ;
  • Phenyl or naphthyl which in each case by one or more of the following radicals can be substituted halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C ⁇ -C -haloalkoxy, phenoxy, -C-alkyl thio, -C-C 4 -alkylamino, -C-C 4 -dialkylamino, dioxomethylene or dioxoethylene;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, -C-C 4 -Halogenalkyl, -C-C 4 alkoxy, -C-C 4 -haloalkoxy,
  • C 1 -C 4 alkylthio P enyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C 1 -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C; ⁇ _-C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy and / or C1.
  • -C 4 alkylthio
  • C 3 -C 8 -cycloalkyl where these radicals in each case may be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-halo-alkoxy;
  • R 9 and R 10 (which may be the same as different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as e.g. Ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • C 1 -C 4 -Halogenalkyl can be linear or branched, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2nd -Chlor-2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C 1 -C 4 -Halogenalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1- Butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C 1 -C 4 -alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C ⁇ -C 4 ⁇ alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be linear or branched such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3-8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl;
  • C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • C -C 8 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, l-buten-4 -yl, 2-buten-3-yl, l-penten-5-yl, l-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-yl or l-0cten-8 -yl;
  • C 3 -C 8 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-4-yl, 2-pentyn 5-yl, 3-hexin-6-yl, 3-heptin-7-yl, 2-octin-8-yl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds I and also the intermediates for their preparation, such as II, III, IV and V, can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. The use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and / or ET B receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable as antagonists as defined at the outset.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • N Z VII In formula VII, R is halogen or R i2 -S0 2 -, where R 12
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a suitable base ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, Ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene
  • Ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, can be used as the base.
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 7 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible.
  • These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiide.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or can be the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 1 is a group COR and R is OM
  • M is an alkali metal cation or can be the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • These salts can be reacted with many compounds of the formula RA, where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or one other equivalent leaving group.
  • A is a customary nucleofugic leaving group, for example hal
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • Y is nitrogen or CR 9 ; Z nitrogen or CR 10 ;
  • R 2 C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto;
  • CR 9 or CR 10 forms together with CR 9 or CR 10 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur , -NH or -N (-CC 4 alkyl), can be replaced;
  • R 3 and R 4 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0 2 -, NH or N-alkyl group;
  • R 5 is hydrogen, -CC 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, amino, cyano, C -alkoxy, C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom,
  • Phenoxy or phenyl where the aryl radicals mentioned can themselves be mono- to trisubstituted by halogen, Hydroxy, mercapto, cyano, -CC 4 alkyl, -C-C. 4 haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, NH or N (C ⁇ -C4 alkyl) 2 (C -C 4 alkyl!);
  • Phenyl or naphthyl which can each be mono- to trisubstituted by: halogen, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Halogen- alkoxy, phenoxy, -CC 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C 4 -alkyl) 2 , dioxomethylene or dioxoethylene;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C ⁇ -C- haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy,
  • C 3 -C 8 cycloalkyl where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkyl, CC 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C ⁇ - C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 haloalkoxy;
  • R 9 and R 10 (which may be the same as different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
  • Y is nitrogen or CR 9 ;
  • R 2 C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydrogen, fluorine, -CC alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkylthio;
  • CR 9 or CR 10 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen or sulfur can be replaced;
  • R 3 and R 4 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, C alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkylthio, or phenyl which is - Can be trisubstituted by halogen, -CC 4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -C 4 alkoxy or -CC alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group;
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 8 -alkenyl or C 3 -C 8 -alkynyl, where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, cyano, amino, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C4 alkyl) 2, C 3 -C 8- cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- to trisubstituted by Halogen, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -hal
  • Phenyl or naphthyl which in each case may be substituted one to three times by: halogen, C ⁇ -C4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -C alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C ⁇ -C4-alkylthio, dioxomethylene or Dioxoethylene;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 - Alkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio;
  • R 9 and R 10 (which may be the same as different):
  • CR 9 or CR 10 is linked to CR 2 as stated under R 2 to form a 5- or 6-membered ring;
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, endherosis - toxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors such as prostate cancer, contrast agents induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and calcium antagonists such as verapamil.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances which block the action of VEGF are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or also low-molecular substances which can specifically inhibit VEGF release or receptor binding.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of application can also be different, for example the endo thelin receptor antagonists are administered orally and VEGF inhibitors are administered parenterally.
  • the ET A or ET R receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mm
  • Glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 x g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).
  • the membranes were incubated in a 50 ⁇ g concentration in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) Protein per test batch suspended and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET ⁇ (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 " 7 M ETi.
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and long-lasting changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC).
  • AUC area under the curve
  • the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between approximately 0.5 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 30 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelin-rezeptorantagonisten.

Description

Heterozyklische Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET- 2 und ET- 3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso- konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 211, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun. , 15_4, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol - viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vas- cular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264. 2868 (1990), Nature 114 (1990), N. Engl . J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 311, 1732 (1993), Nephron 66., 373
(1994), Stroke 21, 904 (1994), Nature 165, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 21, A234 (1995); Cancer Research 16, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsub ypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730
(1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden. Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
o
C—R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C.4-Alkyl, Cι-C-4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1.-C4 -Alkyl) 2;
Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cχ-C -Alkyl) , N (C1.-C4 -Alkyl) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aro at wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei
Cι-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C4-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
(0) k
—0— (CH2)p S R7 in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C -Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4 -Alkyl) , N (C1-C4 -Alkyl) 2.
d) ein Rest
0
—NH— S R8 ||
0 worin R8 bedeutet :
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann ist mindestens eines der Ringglieder Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C!-C4-Alkyl, C2 -C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cι-C4 -Alkoxy; Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C -Alkoxycarbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι_C4-Alkyl) 2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C-Halogen- alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4 -Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi- tuiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen,
Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin- düng, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0 -, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr- fach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy,
Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy;
R5 Wasserstoff, Cx-Cs-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C -Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkyl- carbonylalkyl, NH (Cχ-C4 Αlkyl) , N (C!-C4-Alkyl) 2, C3-C8-Cyclo- alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsglied- rig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH (C1-C4 -Alkyl ) , N (C1-C4 -Alkyl) 2 oder C1-C4-Alkylthiθ;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C -Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C -Alkylthio, Cι-C4-Alkylamino, Cι-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, P enyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C;ι_-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder C1.-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogen- alkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2;
Cι-C-Alkyl, C-C-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick- stoff, dann ist W eine Einfachbindung. Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2, 2, 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2, 2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl;
Cι-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cι-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy; Cι-C4~Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl - thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propo- xycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-Oxo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
Cι_-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C -Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C -C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, l-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, l-Penten-5-yl, l-Hexen-6-yl, 3-He- xen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder l-0cten-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7 -yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper - kompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- Stellung, wie z.B. II, III, IV und V können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantio ere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff und Q Sauerstoff ist (IVa) , kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 be- schrieben, erfolgen.
II III IVa
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Sauerstoff ist (VIb) , kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 19614533.3 beschrieben, erfolgen.
R4 R4
R5 C CH=0 "► fc R5 C CH— OH I | |
R3 R3 Rl
V IVb
Hingegen können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W eine Einfachbindung und Q Stickstoff ist (IVc) , so¬ wohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in DE 19536891.6 beschrieben, hergestellt werden.
VI IVC Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt.
X-Y
IV + Rll \ R2 ► I
N=Z VII In Formel VII bedeutet R Halogen oder Ri2-S02-, wobei R12
Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für X,Y und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei- spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden (z.B. analog zu J. Org. Chem. 52, 4280 (1987)).
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali - metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden HydroxylVerbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodii ids auf die HydroxylVerbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon- säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali - metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können, wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin dann ist mindestens eines der Ringglieder Y oder Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9; Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4 -Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto;
Wasserstoff, Halogen, Cι-C4_Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , NH (C1-C4-Alkyl ) , N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4 -Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, wobei diese Reste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, Hydroxy,
Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogen- alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1.-C4 -Alkyl) , N(C1-C -Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02 - , NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cι~C4-Halogenalkoxy;
R5 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, Cι-C -Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4 -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl , Heteroaryloxy oder Hetero- aryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom,
Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können, durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C.4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(C!-C4 -Alkyl) oder N(Cι -C4 -Alkyl) 2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C -C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH (C1-C4 -Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können) :
Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH2, NH (C1-C4-Alkyl) , N (C1-C -Alkyl) 2, Hydroxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick¬ stoff, dann ist W eine Einfachbindung. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und Y = CR9 und falls X = Methin dann ist Y = Stickstoff und Z = CR10 oder Y = CR9 und Z = Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4 -Alkyl, Trifluormethyl, Wasserstoff, Fluor, Cι-C-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4 -Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Cι-C -Alkyl, Trifluormethyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein- bis dreifach substituiert sein kann, durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Cχ-C4-Alkoxy oder Cι-C-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
R5 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH (C1-C4 -Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryl- oxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- bis dreifach substituiert sein können, durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Cχ-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, C!-C4-Alkylthio oder N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer- Stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C -Alkyl, Tri- fluormethyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können) :
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Wasserstoff, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, C1-C4-Alkyl, Vinyl;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie unter R2 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stick- stoff, dann ist W eine Einfachbindung.
Synthesebeispiele
Zur Synthese von 2-Hydroxy-3-methoxy-3 , 3-diphenyl-propionsäure und 2-Hydroxy-3,3-diphenyl-buttersäure siehe WO 96/11914 bzw. DE 19614533.3. Beispiel 1
2- (6-Methyl-pyridazin-3-yloxy) -3-methoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-517)
Zu einer Suspension von 0.43g NaH (14.3 mmol, 80% in WeißöDin 10 ml DMF wurden 1.3 g (4.8 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3, 3-diphe- nyl-propionsäure in DMF gelöst zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 0.6 g (4.8 mmol) 3-Chlor-6-methyl-pyridazin zugegeben und 5 Stunden bei 60°C gehalten. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Essigester extrahiert, die wäss- rige Phase mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH2 gebracht und der ausgefallene Niederschlag mit Essigester extrahiert. Diese Essigesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschlie¬ ßend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 800 mg des braunen Rückstandes (1.19 g) wurden über MPLC gereinigt, wo- bei 198 mg des gewünschten Produkts als weißer Feststoff isoliert werden konnten.
!H-NMR (200 MHz, DMSO) : 7.5 ppm (1 H, d) , 7.2 - 7.3 (10 H, m) , 7.1 (1 H, d) , 6.3 (1 H, s) , 3.3 (3 H, s) , 2.5 (3 H, s) .
FAB-MS: 365 (M+H+)
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 1 hergestellt:
2- (6-Methoxy-pyrazin-2-yloxy)-3-methoxy-3, 3-diphenylpropionsäure (1-384)
iH-NMR (200 MHz, DMSO): 7.9 ppm (1 H, s) , 7.8 ppm (1 H, s) , 7.2 - 7.3 (10 H, m) , 6.1 (1 H, s) , 3.9 (3 H, s) , 3.3 (3 H, s) .
FAB-MS: 380 (M+H+)
2- (6-Methoxy-pyridazin-3-yloxy) -3, 3-diphenylbuttersäure
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 12.3 - 12.6 ppm (breit, 1 H) , 7.0 - 7.4 (12 H, m) , 6.0 (1 H, s) , 3.9 (3 H, s) , 1.8 (3 H, s) .
FAB-MS: 365 (M+H+) Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben, lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Tabelle I
L
v
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Meta- stasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren wie Prostatakarzinom, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer . Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calcium- antagonisten wie Verapamil.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (Vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptor- bindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo- thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hem er parenteral verabreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETR-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022) , 1 mM
Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20) .
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETι (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J] -ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10"7 M ETi bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert. Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 mg/kg ETl zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- räum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die TestVerbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET- antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Rezeptorantagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt.
80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang- anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen
Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peritoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 30 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Claims

Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
0
C—R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert.
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat .
c) eine Gruppe
—0— (CH2)p S R7 in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R7 für
C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-Cβ-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. ein Rest
0
—NH— S R8 II
0 worin R8 bedeutet:
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste einen Cι-C -Alkoxy-, C1-C4-Alkyl - thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Cι-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
X Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Stickstoff dann Z = Stickstoff und falls X = Methin, dann ist mindestens eines der Ringglieder Y oder Z Stickstoff;
Y Stickstoff oder CR9;
Z Stickstoff oder CR10;
R2 C1-C4 -Alkyl, C -C4-Alkenyl, C2 -C4 -Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Wasserstoff, Halogen, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogen- alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy,
C1-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) , Hydroxy, Carboxy, Amino;
oder CR2 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen
5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 und R4 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl -Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R5 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und welcher gegebenenfalls substituiert sein kann;
gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können) :
Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (Cι-C -Alkyl) , N (C1-C4 -Alkyl) 2, Halogen, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
C1-C -Alkyl, C-C4-Alkenyl, C-C4-Alkinyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR2 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft
W Schwefel, Sauerstoff oder Einfachbindung;
Q Sauerstoff oder Stickstoff; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann ist W eine Einfachbindung
bedeuten,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen und diastereomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothelin Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut- hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyper- plasie und Prostatakrebs.
7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin- II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern, ß-Blockern, Diuretika, Calciu antagonisten und VEGF- blockierenden Substanzen.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
9. Endothelin-Rezeptorantagonist mit einer chemischen Struktur, die ein strukturelles Fragement der Formel
enthält, worin die Reste R1, R2, R3, R4, X, Y, Z und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
EP97952876A 1996-12-18 1997-12-04 Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten Withdrawn EP0946524A1 (de)

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