CZ20002963A3 - Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti - Google Patents
Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002963A3 CZ20002963A3 CZ20002963A CZ20002963A CZ20002963A3 CZ 20002963 A3 CZ20002963 A3 CZ 20002963A3 CZ 20002963 A CZ20002963 A CZ 20002963A CZ 20002963 A CZ20002963 A CZ 20002963A CZ 20002963 A3 CZ20002963 A3 CZ 20002963A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- alkylthio
- haloalkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce
I, ve kterém R‘-R6, X a Z mají specifický význam ajejich
přípravy. Nové sloučeniny jsou vhodné pro léčení poruch,
obzvláště jako antagonisté endotelinu.
Description
Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující
5-substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů karboxylové kyseliny, které mají 5-substituovaný pyrimidinový kruh, jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Endotelin je peptid, který se skládá z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován vaskulárním endotelem. Endotelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím textu endotelin nebo ET označuje jednu nebo všechny isoformy endotelinu. Endotelin je silný vazokonstriktor a má silné účinky na cévní tonus. Je známo, že tato vazokonstrikce je způsobována vazbou endotelinu k jeho receptoru (Nátuře, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endotelinu způsobuje přetrvávající vazokonstrikci v periferálních, ledvinových a mozkových krevních cévách, což může vést k poruchám. V literatuře bylo popsáno, že endotelin je jednou z příčin mnoha poruch; tyto poruchy zahrnují hypertenzi, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertenzi, Raynaudovu nemoc, cerebrální vazospasmus, mrtvici, benigní hypertrofii prostaty, ateriosklerózu, astma a rakovinu prostaty (J.
* * · · · · *·
Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nátuře Medicine 1, 944,(1995)).
V současné době jsou v literatuře popsány alespoň dva podtypy receptoru endotelinu, receptory ETA a ETB (Nátuře 348, 730 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). V důsledku toho látky, které inhlbují vazbu endotelinu k jednomu nebo oběma receptorům by měly působit jako antagonisté fyziologických účinků endotelinu a měly by proto být cennými léčivy.
Deriváty karboxylové kyseliny a jejich použití jako antagonistů endotelinu je popsáno v WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981. Tyto sloučeniny nesou atom dusíku nebo skupinu %
— H v poloze 5 heterocyklu.
Na rozdíl od toho sloučeniny podle předloženého vynálezu mají v této poloze skupinu c—x kde X představuje atom halogenu, skupinu hydroxy nebo Ci-C4-halogenalkyl. Ve srovnání se známými antagonisty endotelinu jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu například příznivěji metabolizovány v těle.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém R1 představuje tetrazol nebo skupinu
O li
C-R ve které R představuje:
a) zbytek OR7, ve kterém R7 představuje:
atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový iont jako je terciární Ci-C4-alkylamoniurti nebo • 9 • · • · • · 9 9 • 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 amoniový iont;
C3-C8-cykloalkyl, Ci-Cg-alkyl, CH2-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkylthio, amino,
NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2;
C3-C6-alkenyl nebo a C3-C6-alkinyl skupina, přičemž tyto skupiny mohu popřípadě nést jeden až pět atomů halogenu;
R7 může dále představovat fenylový zbytek, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl,
Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkylthio, amino,
NH (Ci-C4-alkyl), N (Cx-C4-alkyl) 2;
b) 5-členný heteroaromatický kruh jako je pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo jednu nebo dvě Ci-C4-alkylové skupiny nebo jednu nebo dvě Ci-C4-alkoxy skupiny.
c) skupinu
Φ · · φ · · · φ · • ΦΦ ··· φφ · · ·* <°>k — O-(CH2)p-S--R8 ve které k může být rovno 0, 1 nebo 2, p může být rovno 1, 2, 3 nebo 4 a R8 představuje
Ci-C4-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C6-alkenyl,
C3-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním jeden až třemi, následujícími zbytky:
atom halogenu, skupina
Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkylthio, merkapto, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, amino,
NH (C!-C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2.
d) zbytek
O
II , — N-S — R “ II o
ve kterém R9 představuje:
Ci-C4-alkyl,
C3-C6-alkenyl,
C3-C6-alkinyl, ♦ * · ·
I · 9 4 «9 »9 • * · ·
9 9 4 * 9 9 9
9 9 f
9 9 9
C3-C8-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou nést zbytek Cj-Czi-alkoxy, Ci~C4-alkylthio a/nebo fenyl, jak je uvedeno pod c);
fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci~C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, merkapto, amino,
NH(Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) ,
Další substituenty jsou definovány dále:
R2 představuje atom vodíku, hydroxy, NH2, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2, atom halogenu, Ci-C4-alkyl,
C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-hydroxyalkyl,
Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio, morfolin;
X představuje atom halogenu, Ci~C4-halogenalkyl, hydroxy;
R3 představuje atom vodíku, hydroxy, NH2, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2, atom halogenu, Ci-C4-alkyl,
C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-hydroxyalkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, NH-O-Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkylthio;
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo odlišné) představují:
fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, • · • ·
Ci~C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy, fenoxy, merkapto, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkylthio, amino, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2; nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortho-vázány prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylenové skupiny, atomu kyslíku nebo atomu síry nebo skupiny S02, NH nebo N-alkyl; nebo pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy a/nebo
Ci-C4-alkylthio;
nebo C3-C7-cykloalkyl ;
R5 představuje atom vodíku,
Ci-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo C3-C8-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované skupinami: hydroxy, merkapto, karboxy, atom halogenu, skupina nitro, kyano, C!-C4-alkoxy, C3-Cg-alkenyloxy, C3-C6-alkínyloxy,
Ci-C4-al kyl thio, Ci-C^j-halogenabkoxy,
Ci-C4-al kyl karbony 1, Ci-C4-alkoxykarbonyl,
C3-C8-alkylkarbonylalkyl, amino, NH (Ci~C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2, fenoxy nebo fenyl, kde výše uvedené arylové zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované, například fenyl nebo fenoxy mono- až trisubstituovaný atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy, merkapto, karboxy, hydroxy, amino, R12,
Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(Ci-C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2, dioxomethylen, dioxoethylen nebo Ci-C4-alkylthio;
fenyl nebo naftyl, které každý může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci~C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkylthio, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2 nebo dioxomethylen nebo dioxoethylen;
pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, Cf-C^-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Cx-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy a/nebo
Ci-C4-alkylthio;
s podmínkou, že jestliže Z není jednoduchá vazba, R6 • · · * ·· · · • * *· · · · » • · · * · ♦ · · · • · · * · · · · *· ·♦ ·· · · může být pouze atom vodíku;
R12 představuje Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylthio, Ci-C4-alkoxy, které mohou nést jeden z následujících zbytků: hydroxy, karboxy, amino, NH (Ci-C4-alkyl),
N (Ci-C4-alkyl) 2, karboxamid nebo CON (Ci-C4-alkyl) 2;
Z představuje atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu.
V celém předloženém textu platí následující definice:
alkalický kov je například lithium, sodík, draslík;
kov alkalické zeminy je například vápník, hořčík, barium;
organické amoniové ionty jsou protonované aminy jako je například ethanolamin, diethanolamin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin;
C3-C7-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl;
Ci-C4-halogenalkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorethyl,
2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlor2.2- difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl,
2.2.2- trichlorethyl nebo pentafluorethyl;
• · · · · · • «*»··« φ • · · · · · • · · «·· * * ··
Ci-C4-halogenalkoxy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například difluormethoxy, trifluormethoxy, chlordifluormethoxy, 1-fluorethoxy, 2,2-difluorethoxy,
1.1.2.2- tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 2-chlor1.1.2- trifluorethoxy, 2-fluorethoxy nebo pentafluorethoxy;
C1-C4-alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl2-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl;
C2-C4-alkenyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen1-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl;
C2-C4-alkinyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například ethinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-3-yl, 1-butin4-yl nebo 2-butin-4-yl;
Ci-C4-alkoxy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy,
1- methylpropoxy, 2-methylpropoxy nebo 1,1-dimethylethoxy;
C3~C6-alkenyloxy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-yloxy;
C3-C6-alkinyloxy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například 2-propin-l-yloxy, 2-butin-l-yloxy nebo 3-butin2- yloxy;
Ci-C4-alkylthio může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například methylthio, ethylthio, propylthio, • · · · · · • · ·· · · · « • ·· «·♦ · · · • ·· · · «· · • · «« * · »»
1- methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio,
2- methylpropylthio nebo 1,1-dimethylethylthio;
Ci-C4-alkylkarbonyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například acetyl, ethylkarbonyl nebo 2-propy1karbonyl;
Ci-C4-alkoxykarbonyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl nebo n-butoxykarbonyl;
C3-C8-alkylkarbonylalkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například 2-oxoprop-l-yl, 3-oxobut-l-yl nebo 3-oxobut-2-yl;
Ci-Cg-alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je například Ci-C4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl;
atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu.
Předložený vynález se dále týká těch sloučenin, ze kterých sloučeniny obecného vzorce I mohou být uvolňovány (prekurzory).
Výhodné jsou ty prekurzory, u kterých k uvolňování dochází za podmínek, které se vyskytují v jistých oddílech těla, například v žaludku, ve střevech, v krevním oběhu nebo v j átrech.
Sloučeniny a také meziprodukty pro jejich přípravu, jako
4 · Φ
Φ ♦ Φ
4 44 • · 9 • · 4 ·· 99 jsou například sloučeniny obecných vzorců II a IV, mohou mít jeden nebo více asymetricky substituované atomy uhlíku. Takové sloučeniny s mohou vyskytovat jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Výhodné je používání enantiomericky čistých sloučenin jako účinných sloučenin.
Předložený vynález se dále týká použití výše uvedených derivátů karboxylové kyseliny pro přípravu léčiv, obzvláště pro přípravu inhibitorů receptorů endotelinu.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Z představuje atom síry nebo atom kyslíku (IVa) mohou být připraveny podle WO 96/11914.
III iva
Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známy nebo mohou být syntetizovány například redukcí jejich odpovídajících karboxylových kyselin nebo esterů nebo jinými obecně známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce IVa mohou být získány v enantiomericky čisté formě transetherifikací s kyselou katalýzou, jak je popsáno v DE 19636046,3.
Dále mohou být enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce IVa získány prováděním klasické separace racemátu na
·* *0 ♦Φ ··
4 4 ♦ ♦ · · ·
Φ · · Φ • · Φ · racemických nebo diastereomerických sloučeninách obecného vzorce IVa použitím vhodných enantiomericky čistých bází. Vhodné báze jsou například 4-chlorfenylethylamin a báze, které jsou uvedeny ve WO 96/11914.
Sloučeniny obecného vzorce IV ve kterých Z představuje jednoduchou vazbu (IVb) mohou být připraveny jak racemicky, tak i v enantiomericky čisté formě, jak je popsáno v WO 97/38981.
R4
v ivb
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých substituenty jsou definovány v obecném vzorci I, mohou být připraveny například reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, ve kterém substituenty' jsou jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce V.
IV +
V obecném vzorci V R10 představuje atom halogenu nebo R11-SC>2—, a R11 může být Ci-C4-alkyl, Ci~C4-halogenalkyl nebo fenyl. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle • · · · · · «··· • φ « φφφ a · ·· * > «v nebo ředidlo s přidáním vhodné báze, to jest báze, která zajišťuje deprotonaci meziproduktu IV, v rozmezí teplot od teploty okolí do teplota varu rozpouštědla.
Sloučeniny typu I, ve kterých R1 = COOH, mohou být dále získány přímo pokud meziprodukt IV, ve kterém R1 představuje COOH, se deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné báze a nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce V. Reakce se opět provádí v inertním rozpouštědle a v teplotním rozmezí od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla.
Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorované, jako je například hexan, cyklohexan, petroleumether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako je například diisopropylether, diisobutylether, methylterc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily jako je například acetonitril a propionitril, amidy kyselin jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a Nmethylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako je například dimethylsulfoxid a sulfolan.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé a některé z nich jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny obecně známým způsobem.
Jako báze může sloužit hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako je uhličitan alkalického
Φ « « · φ φ φ φ · φφ • · · φ • φ · φφ φφ φφ ·φ * φφφ
kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organokovová sloučenina jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu jako je lithium diisopropylamid.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být připraveny vycházejíce z odpovídajících karboxylových kyselin, to jest sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje COOH, a jejich výchozí přeměnu na aktivovanou formu obvyklým způsobem, jako je halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a potom jejich reakcí se vhodnou hydroxylovou sloučeninou HOR7. Tato reakce se může provádět v obvyklých rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze jako je například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundekan. Tyto dva kroky mohou být zjednodušeny například tak, že se karboxylová kyselina nechá působit na hydroxy sloučeninu v přítomnosti dehydratačního činidla jako je karbodiimid.
Navíc mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny vycházejíce ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu COOM, ve které M může být kationt alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu alkalické zeminy. Tyto soli mohou být ponechány reagovat s mnoha sloučeninami obecného vzorce R7-A, kde A je obvyklá nukleofugní odštěpitelná skupina, například atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo aryl- nebo alkylsulfonyl jako je například toluensulfonyl a methylsulfonyl, které mohou být substituovány atomem ·· * · · • · • · · · ·♦ ·· »· · · • · ♦ · • · · · • · · « • · « · • · 9 · halogenu, alkylem nebo halogenalkylem nebo jiná ekvivalentní odštěpitelná skupina. Sloučeniny obecného vzorce R7-A, které obsahují reaktivní substituent A jsou známy nebo mohou být snadno získány s obecnou znalostí oboru. Tato reakce může být prováděna v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí s přidáním báze; v takovém případě jsou vhodné báze, které byly uvedeny výše.
V některých případech je třeba pro přípravu sloučenin I podle předloženého vynálezu použít známé techniky ochranných skupin. Jestliže například R6 = 4-hydroxyfenyl, hydroxy skupina může být z počátku chráněna jako benzylether, který potom může být odštěpen ve vhodném stadiu reakční posloupnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje tetrazol, mohou být připraveny jak je popsáno v WO 96/11914.
Se zřetelem na biologickou aktivitu jsou výhodné ty deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I - jak jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jejich směsi - ve kterých substituenty jsou definovány následujícím způsobem:
R2 představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, N (Ci-C4-alkyl) 2/ Ci~C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl,
Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, atom halogenu;
X představuje atom halogenu, trifluormethyl;
R3 představuje atom vodíku, hydroxy, N (Ci-C4-alkyl) 2r ·· ·· * · · · • · · · » · · 9 • · · * · · ·
Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, atom halogenu;
R4 a R5 představují fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, následujícími zbytky: atom halogenu, kyano, hydroxy, merkapto, amino, Ci~C4-alkyl,
Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, NH (Ci-C4-alkyl) 2, N (Ci-C4-alkyl) 2, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl;
fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázány prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylenové skupiny, atomu kyslíku nebo atomu síry nebo skupinou S02, NH nebo N {Ci~C4-alkyl) , pětičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden nebo dva atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl,
Ci-C4-alkoxy, fenyl, který sám může nést jeden až tři atomy halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy nebo Ci-C4-alkylthío;
nebo C3-C7-cykloalkyl;
R6 představuje Ci-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6~alkinyl nebo C3-Cg-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou být mononebo polysubstituované skupinami: atom halogenu, hydroxy, kyano, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkylthio, Ci~C4-halogenalkoxy, ·♦ ·· ·« ·· • ♦· · · ·· · • · ·· · · · · * * ···» ···· ··· ··· ·· ·· ·· ··
Ci-C4-alkylkarbonyl, hydroxykarbonyl,
Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH (Ci-C4-alkyl) 2, N (Ci-C4-alkyl) 2, fenoxy nebo fenyl, kde výše uvedené arylové zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované, například mono- až trisubstituované, atomem halogenu, skupinami Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, R12, Ci-C4-alkoxykarbonyl, dioxomethylen, dioxoethylen, Ci-C4-alkylthio, fenyl nebo fenoxy;
fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkylthio, NH (Ci-C4-alkyl) 2,
N (Ci-C4-alkyl) 2;
pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy a/nebo
Ci-C4-alkylthio;
R12 představuje Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkoxy, nesoucí jeden následující zbytek: hydroxy, karboxamid nebo • *
CON (Ci-C4-alkyl)2;
Z představuje atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I - jak jako čisté enantiomery a čisté diastereomery nebo jako jejich směsi - ve kterých substituenty jsou definovány následujícím způsobem:
R2 představuje Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, obzvláště methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy;
X představuje atom fluoru, trifluormethyl ;
R3 představuje Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio, obzvláště methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy;
R4 a R5 představují fenyl (jsou stejné nebo odlišné), který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, následujícími zbytky: atom halogenu, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio nebo
R4 a R5 představují fenylové skupiny, které jsou navzájem vázány prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylenové skupina, atomu kyslíku nebo atomu síry nebo skupiny SO2, NH nebo N (Ci-C4-alkyl) ; nebo
A » AA AA
thiazol, oxazol, thiofen nebo furan, kde výše uvedené heteroaromatické skupiny mohou být mono- až disubstituované následujicimi zbytky: atom halogenu, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy;
R4 a R5 představuji cyklohexyl;
R6 představuje Ci-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl nebo
C3-C8-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované skupinami: atom halogenu, hydroxy, kyano, Ci~C4-alkoxy, C3-C6~alkenyloxy, Ci-C4-alkylthio, fenoxy nebo fenyl, kde výše uvedené arylové zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované, například mono- až trisubstituované, skupinami Ci-C4-alkyl, Cx-C4-alkoxy, dioxomethylen, dioxoethylen,
Ci-C4-alkylthio;
fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyithio, Ci-C4-alkylamino nebo
Ci-C4-dialky lamino;
pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující atom dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo » · φ · · φ φ» • ·· · · φφ · • · φφ φφφφ • · · φφφ φφ φ jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl,
Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy a/nebo Ci-C4-alkylthio;
Y představuje atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu.
Sloučeniny podle předloženého vynález přinášejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertenze, pulmonární hypertenze, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie, akutního/chronického selhání ledvin, chronické srdeční nedostatečnosti, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálního vazospasmu, cerebrální ischemie, subarachnoidního krvácení, migrény, astmatu, ateriosklerózy, endotoxického šoku, endotoxií indukovaného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice a bypassu, benigní hyperplasii prostaty, hypertenzi nebo selhání ledvin, způsobených ischemií nebo intoxikací, metastáz a růstu mesenchymálních nádorů, selhání ledvin indukovaného kontrastní látkou, pankreatitdy, gastro-intestinálních vředů a erektilní dysfunkce.
Předložený vynález se dále týká kombinací antagonistů receptorů endotelinu obecného vzorce I a inhibitorů systému renin-angiotensin. Inhibitory systému renin-angiotensin jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu-II a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE). Preferovány jsou kombinace antagonistů receptorů endotelinu obecného vzorce I a inhibitorů ACE.
Předložený vynález se dále týká kombinací antagonistů receptorů endotelinu obecného vzorce I a beta blokerů.
- 22 - | • » ·· ·· ·· · · · • · « · «· • e « · · · • · · t · ··· ··· „ | • · * » • · · · · • · · e • · · · · · • · · « · ·<· »· | |
Předložený | vynález se dále týká | kombinací | antagonistů |
receptorů | endotelinu obecného vzorce | I a diuretik | • |
Předložený | vynález se dále týká | kombinací | antagonistů |
receptorů endotelinu obecného vzorce I a látek, které blokují působení VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor - vascular endotelial growth factor). Takové látky jsou například protilátky proti VEGF nebo specifické vazebné proteiny nebo také látky s nízkou molekulární hmotností, které jsou schopny specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo vazbu k receptoru.
Výše uvedené kombinace mohou být podávány současně nebo jedna po druhé v různé době. Mohou být používány jako jediný farmaceutický přípravek nebo jako oddělené přípravky. Aplikační forma se také může lišit, například antagonisté receptorů endotelinu mohou být podáváni orálně a VEGF inhibitory parenterálně.
Tyto kombinace přípravků jsou vhodné obzvláště pro léčení a prevenci hypertenze a poruch z ní vznikajících a také pro léčení srdeční nedostatečnosti.
Vysoká aktivita sloučenin může být demonstrována následujícími experimenty:
Studie vazby receptorů
V těchto vazebných studiích byly použity klonované CHO buňky exprimující receptory ETA nebo ETB.
• · · · * » · · 9 ** ·· * ·
Příprava membrán
Buňky CHO exprimující ETA nebo ETB receptory byly pěstovány v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) obsahujícím 10% fetální telecí sérum (PAA Laboratories GmbH,. Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 jednotek/ml penicilinu a 100 μς/ml streptomycinu (Gibco, Sigma č. P-0781) . Po uplynutí 48 hodin byly buňky promývány PBS a inkubovány 0,05% PBS obsahujícího trypsin při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Směs byla potom neutralizována médiem a buňky byly sebrány centrifugací při 300 x g.
Pro přípravu membrán byly buňky zředěny na koncentraci 108 buněk/ml pufru (50 mM Tris.HCl pufr, pH 7,4) a potom desintegrovány ultrazvukem použitím sonikátoru Branson Sonifier 250 po dobu 40-70 sekund s konstantním výstupem 20.
Testy vazby
Pro testy vazby receptorů ETA a ETB byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnClž, 40 mg/ml bacitracinu a 0,2% BSA) v koncentraci 50 pg proteinu na testovanou směs a inkubovány při teplotě 25 °C s 25 pM [125I] ETi (test receptoru ETA) nebo 25 pM [125I] ET3 (test receptoru ETB) v přítomnosti a nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazba byla určena použitím 10~7 M ETi. Ρθ uplynutí 30 minut byla provedena filtrace přes filtry GF/B se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v přístroji Skatron cell coliector (Skatron, Lier, Norsko) pro
- 24 | ·: -i “ J *·*··**·· ··· ··· *·»***»* | • · · « • « · ♦ • · · 0 • · · φ • · · « * > · β | |
oddělení | volného a vázaného | radioligandu a filtry | byly |
promývány | ledově studeným | Tris-HCl pufrem, pH | 7,4, |
obsahujícím 0,2% BSA. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla měřena použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Funkční test antagonistů receptorů endotelinu na cévách
Segmenty králičí aorty byly po počátečním napnutí 2 g a relaxační době 1 hodiny v Krebs-Henseleitovu roztoku při teplotě 37 °C a pH 7,3-7,4 nejprve indukovány na kontrakci pomocí K+. Po promytí byla sestrojena křivka závislosti účinku na dávce endotelinu až po maximální hodnotu.
Potenciální antagonisté endotelinu byli podáváni k jiným preparátům ze stejné cévy 15 minut před započetím určování závislosti účinku na dávce endotelinu. Účinek endotelinu byl vypočítáván jako % K+-indukované kontrakce. Účinní antagonisté endotelinu způsobují posun vpravo na křivce závislosti účinku na dávce endotelinu.
Testování ET antagonistů in vivo:
I Samci SD krys o hmotnosti 250-300 g byli anestetizováni amobarbitalem, s umělým dýcháním, vagotomizací a byli usmrceni propíchnutím míchy. Karotida a jugulární céva byly kateterizovány.
U kontrolních zvířat vedlo intravenózní podávání 1 gg/kg ETi ke zřetelnému vzrůstu krevního tlaku, který přetrvával po relativně dlouhou dobu.
• · · ·· • · 9 • · 9 • · 9
Testovaná zvířata dostala i.v. injekci testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ETi. Pro určení vlastností ET-antagonismu byly změny krevního tlaku u testovaných zvířat porovnávány se změnami u kontrolních zvířat.
Orální testování smíšených ETA a ETB antagonistů:
Samci normotonálních krys o hmotnosti 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) byly předem ošetřeny orálně testovanými látkami. 80 minut později byla zvířata anestetizována uretanem a A. carotis (pro měření krevního tlaku) a V. jugularis (podání velkého endotelinu/endotelinu 1) byly katetrizovány.
Po uplynutí stabilizační fáze byl intravenózně podán velký endotelin (20 pg/kg, aplikační objem 0,5 ml/kg) nebo ETI (0,3 pg/kg, aplikační objem 0,5 ml/kg). Krevní tlak a srdeční frekvence byly kontinuálně zaznamenávávány po dobu 30 minut. Odlišné a přetrvávající změny krevního tlaku byly vypočítávány jako plocha pod křivkou (AUC). Pro určení antagonistického účinku testovaných látek bylo AUC zvířat, která byla ošetřena testovanou látkou, porovnáno s AUC kontrolních zvířat.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně). Podání se také může provádět parami nebo spreji do prostoru nosohltanu.
J • *
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Denní dávka účinné látky je přibližně 0,5-50 mg/kg tělesné hmotnosti pří orálním podávání a přibližně 0,1-10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklých pevných nebo kapalných farmaceutických podávačích formách, například jako nepotahované nebo potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto formy se připravují obvyklým způsobem. Účinné látky mohu být pro tento účel zpracovány spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami jako jsou vazebná činidla tablet, plnidla, konzervační činidla, desintegranty tablet, regulátory sypkosti, plastifikátory, smáčedla, disperzanty, emulzifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz např. H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Formy pro podávání získané tímto způsobem obvykle obsahují od 0,1 do 90% hmot. účinné složky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Methyl-2-(4,6-dimethoxy-5-fluorpyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy3,3-difenylpropionát
1,0 (3,5 mmol) methyl-2-hydroxy-3-methoxy27
3.3- difenylpropionátu, rozpuštěného v DMF, bylo přidáno po kapkách do suspenze 0,18 g NaH (4,2 mmol, 55% v bílém minerálním oleji) v 10 ml DMF. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut a potom smíchána s 830 mg (4,8 mmol)
4,6-dimethoxy-5-fluor-2-methylsulfonylpyrimidinu v 10 ml DMF a míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs byla vlita do směsi ledu a vody a extrahována třikrát diethyletherem. Etherové fáze byly sušeny síranem hořečnatým a následně filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Hnědé reziduum (1,7 g) bylo čištěno pomocí MPLC, což dalo 1,3 g požadovaného produktu, který byl přímo použit v dalších reakcích.
Příklad 2 :
Kyselina 2-(4, 6-dimethoxy-5-fluorpyrimidin-2-yloxy)3-methoxy-3,3-difenylpropionová (A) a kyselina 2-(4-methoxy5-fluor-6-hydroxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy3.3- difenylpropionová (B)
1,3 g (2,9 mmol) methyl-2-(4,6-dimethoxy-5-fluorpyrimidin2-yloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a smícháno s 5,9 ml roztoku 1 N KOH. Směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Do reakční směsi byla přidána voda a vodná fáze byla extrahován dvakrát etherem. Vodná fáze byla okyselena 1 N vodným HCl a extrahována etherem, organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Reziduum bylo vyjmuto v etheru vykrystalizovalo a 100 mg produktu B. Matečná tekutina byla smíchána s n-hexanem, což dalo 400 mg produktu A ve formě pevné látky.
• ·
Α: ΧΗ NMR (CDC13, 500 MHz): 7,2-7,45 (m, 10H); 6,05 (s, ÍH); 3, 95 (s, 6H) ; 3,3 (s, 3H) .
Teplota tání: 168-170 °C
B: 1H NMR (DMSO, 250 MHz): 7,1-7,4 (m, 10H) ; 6,05 (s, ÍH) ;
3, 9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H).
Teplota tání: 115-117 °C
Příklad 3:
Benzyl-2-(4-morfolino-5-fluorpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy3,3-difenylpropionát
3,3 g (9 mmol) benzyl-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionátu a 4-morfolino-5-f luor-2-chlorpyrintidin, rozpuštěný v DMF, byly přidány po kapkách do suspenze 9,96 g K2CO3 (72 mmol) v 40 ml DMF. Směs byla míchána nejprve při teplotě 90 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla vlita do směsi ledu a vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové fáze byly sušeny použitím síranu hořečnatého a následně filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Hnědé reziduum (5,72 g) bylo čištěno pomocí MPLC a použito přímo v následujících reakcích.
Příklad 4:
Kyselina 2-(4-morfolino-5-fluorpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-
3,3-difenylpropionová
Použitím 300 mg paladia na aktivním uhlí (10%) byl roztok 0,9 g benzyl-2-(4-morfolino-5-fluorpyrimidin-2-yloxy)3-methoxy-3,3-difenylpropionátu v 30 ml ethylacetátu hydrogenován vodíkem za atmosférického tlaku při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Reakční směs byla filtrována a koncentrovaná a reziduum (900 XH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,95 (s, 1H); 3,8 (s, 8H); 3,3 (s,
Teplota tání: 174-175 °C mg) bylo čištěno pomocí MPLC.
(d, 1H); 7,2-7,5 (m, 10H); 6,05 3H)
Sloučeniny uvedené v Tabulce I mohou být připraveny obvyklým způsobem.
♦ · • · ι
o m
i
WO— «
Φ ' in Pi— O— W
Ί
N
Tabulka
NI | O | O | O | 1 | ο | ο | ω | ο | ο | ο | ο | I | ο | ο | ο |
07 | |||||||||||||||
U | |||||||||||||||
X | U | u | u | u | U | U | U | to | U | U | U | U | U | U | ο |
α; | |||||||||||||||
2 | |||||||||||||||
ο | |||||||||||||||
Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | I | (!) | (I) | |||
07 | 2 | s | 2 | 2 | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | X | 2 | 2 |
CL | o | o | o | O | Ο | Ο | 2 | Ο | Ο | 2 | Ο | Ο | X | Ο | ο |
φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | φ | Φ | α; | α) | Φ | φ | ||
CM | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | 2 |
X | o | O | O | O | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | 2 | ο | Ο | Ο |
1 CM | |||||||||||||||
X | |||||||||||||||
υ | |||||||||||||||
CM X | 1 Μ X | 1 CM | 1 OJ X | ||||||||||||
ο 1 1-i | ο 1 | -CH | ο 1 | ||||||||||||
CM | CM | ||||||||||||||
>1 | X | CM | X | ||||||||||||
β | ο | X | ο | ||||||||||||
1 | φ | I | I | υ | 1 | ||||||||||
CM | Μ-Ι ι | (Μ | CM | 1 | CM | ||||||||||
X | Ο | X | Η | Ο | |||||||||||
o | Φ | ω | υ | W | |||||||||||
1 CM T! | 2 | J | 1 CM | C | 1 | ||||||||||
ί>Ί | Ο | X | φ | X | ι—1 | ι—1 | |||||||||
O | | (X | ι | ο | Ο | | X | ο | >1 | 2 | |||||||
1—1 | 1—i | 1—1 | 0 | •Η | 1 ΟΝ | 1 | 1—1 | 1 CM | ο, | Ο. | |||||
í>7 | >1 | ω I | >1 | ι—1 | β | I—I | τ5 | ω I | φ | >1 | ο | Ο | |||
X! | X | X | >1 | α | >1 | ι | 07 | 2 | X | 07 | β | β | |||
X | X | 07 | X | X | 0 | β | X | 07 | Ο | X | X | ο. | Λ | ||
<0 | OJ | Φ | X | Φ | X | ω | φ | - | υ | X | 1 | φ | ο | I | 1 |
CL | ε | ε | u | ε | φ | Η | X | ΓΟ | ο | ’χΓ | ε | — | β | β | |
uf) | i—1 | 1-1 | i—1 | 1-1 | ι—1 | ι—1 | 1-1 | 1-1 | 1-1 | I—1 | 1-1 | 1—1 | ι—1 | ι—1 | 1-1 |
2 | >Ί | 3>1 | ί>1 | ϊ>~1 | 2 | >1 | ί>Ί | >1 | 2 | !>ί | >1 | 2 | |||
α | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |
*3* | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ |
CL | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
07 | 07 | ||||||||||||||
X | φ | X | |||||||||||||
o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ο | |
o | o | o | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | Ο | ο | |
r—t | o | o | o | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | α |
cL | o | u | o | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | υ | ο | ο | ο | ο |
ο | Η | CN | m | ΙΌ | |||||||||||
i—1 | CN | X | ’χΠ | X | CD | [> | C0 | ΟΊ | Η | τ—1 | Η | Η | Η | ι—1 | |
>O | H | H | H | Η | ΗΙ | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η |
• · • ·« • · · · • · • · ♦ · * · · ··· • * * « · • φ • φ φ • φ φ φ φ ·♦ φ «
Ν | ω | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο | 1 | Ο | ο | ο | ω | ο | O | O | o | o | o | ο | I | ο | ο | ο | ο | ο |
X | t | ti | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t | t |
0) | X | φ | Φ | φ | ω | φ | 4J | φ | (1) | fl) | Φ | Φ | ΓΌ | φ | ||||||||||||
στ | £ | ω | £ | £ | φ | φ | φ | £ | t | £ | φ | ω | £ | £ | £ | X | £ | Φ | £ | φ | X | φ | φ | £ | φ | t |
od | Ο | ο | Ο | Ο | £ | £ | £ | Ο | U | Ο | £ | ο | Ο | Ο | O | ω | O | £ | O | £ | ο | £ | £ | Ο | £ | ο |
ω | φ | φ | Φ | φ | φ | Φ | X | Φ | Φ | X | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||
(Μ | £ | £ | £ | £ | Φ | Φ | £ | Φ | £ | £ | φ | ω | £ | £ | ω | X | £ | Φ | £ | £ | X | Φ | £ | £ | Φ | t |
C4 | ο | Ο | Ο | Ο | £ | £ | Ο | £ | Ο | Ο | £ | ο | Ο | Ο | o | w | O | £ | O | Ο | ο | £ | Ο | Ο | £ | o |
I Μ X | 1 | |||||||||||||||||||||||||
>1 | <Ν rc | |||||||||||||||||||||||||
ο ι | Ν α | ο I | ||||||||||||||||||||||||
(Μ | φ | <Ν | ||||||||||||||||||||||||
X | X | 1 | β | X | ||||||||||||||||||||||
υ | 1 | X | Φ | ο | ||||||||||||||||||||||
ι | β | ο | | 1—| | 1 | ι—1 | |||||||||||||||||||||
1—1 | ι | φ | —r>i | f—1 | £ | |||||||||||||||||||||
£ | (Μ | I | 1-1 | <Ν | X | £ | β | |||||||||||||||||||
β | X | (Μ | >1 | X | X | β | Φ | |||||||||||||||||||
φ | ο | X | X | ο | (1) | Φ | X | |||||||||||||||||||
X | 1 | ο | X | 1 | e | X | 1 | |||||||||||||||||||
1 | 1—1 | 1—1 | 1-1 | I | φ | CM | 1 | i—1 | 1 | I—| | ||||||||||||||||
φ | >1 | >1 | ι—1 | (Ν | β | rc | 1 0c] rc | CS | >Ί | φ | £ | £ | ||||||||||||||
£ | X | Cd | X | >1 | rC ο | ο | CJ | Cd | £ | Cd | β | β | rA | |||||||||||||
ι—1 | 1-1 | ι—1 | Ο | β | 0 | β | X! | 1 | o I | rc | 0 | Ο | Ο | Φ | φ | β | ||||||||||
>1 | I—1 | Ι>Ί | Ι>Ί | 1 | X | Μ | φ | φ | I ο | 0 | rc | o | β | 1 | β | X | X | Φ | ||||||||
1—1 | Cd | >1 | X | X | Η | 1 | a | Γ-Η | Οι | X | •Η | oq | Cd | •Η | ι—| | Cd | 1 | 1 | X | |||||||
£>ί | 0 | X | β | β | X | • | 0 | >1 | ο | ο | — | X | X | J | o | 1-1 | τ3 | Ι>Ί | I—t | Ο | φ | φ | 1 | |||
X! | β | 3 | X | X | I | υ | ι—1 | X | ι-1 | r—1 | ΓΟ | I | <*> | o | Γ Ί | i—1 | !>ί | ι | X | Σ>ί | Φ | £ | £ | X | ||
X | Cd | X | ο | ο | ’χΤ | Μ | X | X | X | X | X | 'sf | X | 1 | cs | X | β | X | β | Ή | ω | Ο 1 | ω ι | |||
CO | ο) | ι | 1 | ω | ω | κ | φ | t>n | Φ | >1 | ί>Ί | Ο | o | o | o | φ | φ | φ | I | ι | ||||||
Od | Η | β | β | “Η | -Η | 00 | X | υ | S | Ο | υ | '— | 00 | X | X | 0 | X | X | 00 | S | X | 'χτ | •χΓ | 00 | ||
LD | I-1 | 1-1 | 1—I | I—1 | I—1 | 1-1 | 1-1 | 1-1 | I-1 | X | 1-1 | I—1 | 1-1 | I-1 | l-1 | i—I | i—1 | 1-1 | 1-i | ι—1 | ι—I | 1-1 | 1-1 | 1—1 | ||
>Ί | ί>Ί | ί>1 | >1 | >1 | Ι>*1 | ί>Ί | >Ί | ί>Ί | ί>Ί | >1 | >1 | >1 | £ | ί>Ί | £ | ί>1 | ||||||||||
β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | β | |
'šT | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | φ |
Od | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | ||||||||||||||||||||||||||
X | κ | κ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | co | X | X | X | X | |
Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | o | o | o | co | co | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
i—1 | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | co | <0 | co | co | co | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
Od | υ | Ο | ο | ο | ο | U | ο | U | ο | ο | υ | ο | U | o | u | o | u | υ | ο | ο | ο | ο | υ | U | υ | ο |
co | Γ- | 00 | σι | ο | γ—1 | 04 | 00 | LD | co | θ' | 00 | σ | o | i—1 | OJ | 00 | LÍ0 | co | ο- | CO | σ | ο | 1—f | |||
Ή | γΗ | γΗ | rH | (Ν | CN | <Ν | CsJ | CN | 04 | oj | 04 | οι | Ol | 00 | 00 | oo | 00 | 00 | 00 | Γ0 | 00 | 00 | 00 | SÍ1 | V | |
Ό | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | ί—1 | l·—1 | Μ | Η | X | H | H | H | l-t | H | Μ | Η | Η | Η | Η-1 | 1—1 |
* · • » « · • * « « ♦ · , • ·· • · « • · · « »* ·» β « ♦ » « ♦ • · • » é ·
to | O | O | co | o | O | O | 1 | O | O | O | O | O | co | O | o | O | o | o | O | 1 o | O | O | O | o | o | |
1-1 | ||||||||||||||||||||||||||
X | tl | tl | ti | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | Cx-t | o | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | tl | |
φ | Φ | ω | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |||||||||||
ΓΌ | £ | £ | £ | £ | £ | Φ | Φ | £ | £ | £ | £ | Φ | 4-> | £ | £ | Φ | tl | £ | £ | 40 | £ | £ | Φ | £ | £ | |
35 | O | O | O | O | O | £ | £ | O | O | O | O | £ | w | O | O | £ | O | O | O | ω | O | 33 | O | £ | O | O |
Φ | 0) | OJ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | ΓΌ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||
CM | £ | £ | £ | £ | £ | Φ | 4-) | £ | Φ | £ | £ | Φ | 40 | £ | £ | £ | £ | £ | tl | 40 | Φ | £ | £ | Φ | £ | Φ |
05 | O | O | O | O | O | £ | ω | O | £ | O | O | £ | ω | O | O | O | O | 0 | 0 | w | £ | O | O | £ | O | £ |
1 OJ 33 | ||||||||||||||||||||||||||
£3 | O I | 1-1 | ||||||||||||||||||||||||
Φ | r~1 | |||||||||||||||||||||||||
40 | 1-1 | CM | N | >1 | ||||||||||||||||||||||
1 | >Ί | 33 | i—1 | £3 | N | |||||||||||||||||||||
c | £3 | O | Φ | £3 | ||||||||||||||||||||||
1-1 | Φ | Φ | 1 | N | 03 1 | Φ | ||||||||||||||||||||
>1 | 1—1 | 40 | i—1 | (3 | 03 1 | |||||||||||||||||||||
£3 | >1 | 1 | Φ | i—1 | ||||||||||||||||||||||
Φ | 03 | Φ | £3 | 03 1 | ί>Ί | t—1 | ||||||||||||||||||||
40 | 4-> | £ | Φ | O, | £>ί | |||||||||||||||||||||
r-H | 1 | Φ | O | i—l | i—1 | l—1 | i—1 | 4o | 1-1 | i—1 | o | Ol | ||||||||||||||
i—1 | i—1 | i—1 | 1—1 | >1 | 1—| | Φ | g | 1 | Í>1 | ί>Ί | 1-1 | >1 | 1 | ί>Ί | £0 | 0 | ||||||||||
Í>1 | £ | 1-1 | 1-1 | Í>1 | f-J | >1 | £ | 0 | •H | N | N | Í>1 | N | N | Φ | N | Ol | Ol 1 | £4 | |||||||
a | a | £3 | >1 | >1 | £3 | Φ | £3 | O | XI | ÍO | £3 | £3 | N | £3 | (3 | £ | £3 | o | Ol 1 | |||||||
ω | Φ | Φ | £3 | £3 | Φ | M-l | | Φ | 1 | o | 40 | Φ | Φ | £3 | Φ | Φ | 1 | Φ | £4 | CO | |||||||
40 | 4-1 | i—1 | 40 | Φ | Φ | i—1 | 40 | 40 | -H | •H | i—1 | 1 | i—| | 03 | 03 | Φ | 03 | r-H | 03 1 | •H | 03 | Ol | 1 | LO | ||
1 | 1 | !>i | 1 | 40 | 40 | >1 | I | CM | 1 | 0 | Ό | >1 | LO | 1 | 1 | 03 | 1 | >1 | T3 | 1 | O | Φ | 1 | |||
a) | i—1 | 03 | £0 | 1 | 1 | 03 | Φ | O | O | 1 | 1 | 03 | K. | N | i—1 | £4 | 1 | Φ | 03 | Φ | 1 | 40 | w | £ | Φ | |
£ | o | 4-> | 03 | tl | tl | 4-> | £ | £ | 33 | 40 | -XT | £3 | o | 03 | tl | £ | 40 | £ | H | •H | O | £ | ||||
Ό3 | 1 | 1 | 0) | 1 | 1 | 1 | Φ | 1 | 1 | 1 | Φ | Φ | 1 | 1 | 1 | 1 | Φ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||
05 | Csl | co | g | Γ0 | g | co | CO | co | co | g | co | 03 | co | CO | co | g | co | co | CO | co | ||||||
i—| | ||||||||||||||||||||||||||
>1 | ||||||||||||||||||||||||||
fí | ||||||||||||||||||||||||||
0) | ||||||||||||||||||||||||||
Ol | 40 | |||||||||||||||||||||||||
1-1 | 1—1 | 1 | 1-1 | T—| | 1-1 | i—[ | 1—1 | i—1 | i—1 | 1-1 | 1-1 | i—1 | i—1 | I-1 | I-1 | 1-1 | 1—1 | i—1 | 1—1 | 1-1 | 1-1 | i—1 | i—1 | i—1 | i—1 | |
Σ>ί | >1 | Φ | ί>Ί | ί>Ί | >1 | >1 | >1 | Í>1 | Ι>Ί | Ι>Ί | >1 | >1 | ί>Ί | >1 | ί>Ί | !>ί | >1 | £ | ||||||||
£5 | (3 | £ | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | c | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | £3 | (3 | |
Φ | 0) | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | |
05 | 40 | 40 | co | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
w | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | |
o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | 0 | O | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
rH | o | O | 0 | O | O | O | O | O | O | O | CO | O | O | O | O | O | O | 0 | 0 | O | O | 0 | 0 | 0 | 0 | O |
05 | o | u | O | O | O | O | u | u | O | o | u | o | U | o | O | u | u | O | υ | o | u | U | a | U | υ | υ |
co | co | LO | co | r- | 00 | σ | o | i—1 | co | co | LO | CD | [- | 00 | σι | o | rH | co | co | LO | CD | Γ | ||||
sr | šf | sr | •št | sf | sr | Lf) | LQ | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | CD | |||
>U | H | H | H | HO | H | H | H | 1-0 | H | H | 1-0 | l·—1 | 1-0 | H | H | M | H | H | H | H | H | H | H | H |
Ν | ο | ο | ο | ο | Ο 1 | ο | Ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ω | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | I | ο | ο | ο | |
X | fcl | &L, | [Μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | Ixj | μ | μ | U-J | μ | ΓΧ4 | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ |
-OMe | ||||||||||||||||||||||||||
φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | Φ | φ | φ | φ | μ | μ | ||||||||||
ΓΟ | -μ | 2 | 2 | 4-) | 2 | 2 | 2 | 2 | φ | μ | 2 | φ | 2 | φ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | φ | 2 | 2 | φ | ω | ω | μ |
ΟΖ | ω | ο | Ο | ω | Ο | Ο | Ο | Ο | 2 | ω | Ο | 2 | Ο | 2 | ϋ | Ο | Ο | Ο | ο | 2 | Ο | ο | 2 | ο | ο | μ |
φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | 0) | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | φ | Φ | φ | φ | |||||||||
<Ν | 4-1 | 2 | 2 | 4-4 | 2 | 2 | 2 | 2 | Φ | μ | 2 | μ | 2 | μ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | μ | 2 | 2 | Φ | 2 | 2 | s |
μ | ω | Ο | Ο | ω | Ο | Ο | <> | υ | 2 | ω | Ο | ω | Ο | ω | ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Μ | Ο | Ο | 2 | Ο | ο | ο |
1 (\) | 1 ΓΜ | I | 1 | |||||||||||||||||||||||
μ | μ | (Ν | <Ν | |||||||||||||||||||||||
ο | υ | μ | μ | |||||||||||||||||||||||
1—1 | ι—1 | 1 04 | 1 <Ν | α | ο | |||||||||||||||||||||
>Ί | Ι>Ί | μ | μ | I | 04 | C4 | ||||||||||||||||||||
Ν | Ν | ο | υ | Ή | μ | μ | ||||||||||||||||||||
β | β | ι | 1 | ο | | υ | υ | ||||||||||||||||||||
Φ | Φ | ι—1 | ι—1 | ι | ι | |||||||||||||||||||||
-Ω | 13 | >1 | 04 | ι—1 | ι—1 | |||||||||||||||||||||
1 | 1 | β | β | μ | ί>1 | |||||||||||||||||||||
I—1 | ι—1 | φ | φ | ο | β | β | ||||||||||||||||||||
Ϊ>Ί | μ | μ | ι | φ | φ | |||||||||||||||||||||
α | CM | ι | I | 1—1 | μ | μ | ||||||||||||||||||||
0 | ϋ | Φ | Φ | >1 | ι | ι | ||||||||||||||||||||
μ | Μ | 2 | 2 | β | ι—! | 1—1 | ||||||||||||||||||||
Cm | Ο, | Ο | 1-1 | Ο | φ | υ | υ | |||||||||||||||||||
I | 1 | ι | ί>Ί | I | μ | 1 | I | |||||||||||||||||||
LO | 04 | I—1 | 1-1 | ι—1 | 1-1 | Η | ι—1 | •Η | Οι | Ή | ι | ι—ί | ι—1 | 1-1 | Γ—) | •Η | •Η | |||||||||
I | 1 | >1 | Ι>Ί | ί>» | >1 | ι—1 | Ό | ο | Ό | ι—1 | φ | ι—1 | >1 | ί>1 | Ό | Ό 1 | >1 | 1-1 | ||||||||
Φ | φ | μ | -β | X! | Λ | 4β | Ϊ>Ί | μ | 1 | Ρ | 1 | >1 | 2 | μ | >Ί | μ | μ | μ | 1 | μ | >1 | μ | μ | ϊ>ι | ||
2 | 2 | 4-) | 4-4 | 4-> | μ | -Ρ | -β | μ | •χΤ | μ | μ | Ο | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | ||||
«χ> | I | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | 44 | φ | κ. | ι | κ» | μ | 1 | <13 | μ | Φ | φ | φ | *» | φ | μ | φ | φ | μ | |
Ct | 04 | ti | g | Η | ε | ε | Φ | ε | 00 | β | 00 | φ | 00 | ε | φ | ε | ε | ε | 00 | 00 | ε | φ | ε | ε | φ | |
1-1 | ι—| | 1—i >1 | ι—1 | 1-1 S, | 1-1 | ι—1 | -fenyl | | |||||||||||||||||||
1—I | 1-1 | >1 | β | Ι>Ί | η | ι—1 | ^*Ί | γ-1 | I—1 | |||||||||||||||||
ί>Ί | >1 | β | β | φ | β | rp | >1 | β | >1 | >1 | β | |||||||||||||||
β | β | φ | φ | Μ-4 | φ | Μ-4 ι | β | φ | β | β | φ | |||||||||||||||
LQ | φ | φ | Μ-Ι | Μ-Ι | 1 | μ | φ | μ | φ | φ | μ | |||||||||||||||
Ct | 1—1 | ι—1 | Μ-Ι | Μ-Ι | 1 | ι—I | 1 | Φ | ι | ι—1 | σι | Η | μ | 1—ί | ι—1 | ι | μ | μ | ι | 1—| | γΗ | ι—1 | I—1 | |||
>1 | >1 | 1 μ | 1 μ | ι—1 | >Ί | Φ | 2 | φ | U-í | ι | >1 | >1 | ι—1 | ι | ι | φ | >1 | >1 | μ | ►>1 | >1 | >1 | ||||
β | β | ο | β | 2 | Ο | 2 | β | υ | β | μ | β | β | υ | μ | μ | 2 | β | β | ο | β | β | β | β | |||
φ | φ | 1 | 1 | 1 | φ | I | 1 | I | φ | 1 | φ | ι | φ | φ | 1 | ι | 1 | I | φ | φ | ι | φ | φ | φ | φ | |
ct | Μ-Ι | Μ-Ι | V | V | •V | Μ-4 | ŠT | μ | 00 | μ | V | μ | μ | 00 | 04 | 04 | 04 | μ | μ | V | μ | μ | μ | μ | ||
ω | (Ό | 07 | ||||||||||||||||||||||||
μ | μ | μ | ||||||||||||||||||||||||
μ | μ | ο | μ | μ | μ | X | μ | μ | μ | μ | μ | μ | υ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | υ | μ | ||
Ο | Ο | Ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | <3 | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | |
I—( | Ο | Ο | Ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
ct | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | ο | υ | Ο | ο | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ |
00 | σ | ο | ι—1 | 04 | οο | V | m | <£> | Γ- | 00 | σι | ο | ι—1 | 04 | 00 | μ | 0- | 00 | σ | ο | ϊ—1 | 04 | 00 | |||
<ο | <£> | Γ- | Γ- | γ- | Γ- | Γ- | Γ- | Γ- | Γ- | 0- | Ι> | 00 | C0 | CO | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | C0 | ΟΊ | οί | σ | ΟΊ | |
>υ | Η | Η | Μ | Η | Η | Η | Η | Η | Η | Η | 1—ί | Η | ΗΗ | Η | Η | Μ | Η | Η | Η | Η | Η | Η1 | 1 Η | I Η | 1 Η | 1 Μ |
• · φ
• φ ·' • * φ « φ φ Φ· • φ φ · • ♦ · · φ« ·· φφ φ φ φ φ « φ · ·
Φ Φ Φ • ·
CŠI | C0 | ο | ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | I | ο | ο | ο | ο | ο | Ο 1 | ο | ο | ο | ω | ο | ο | ο | |
X | X | X | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | Cm | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | χ | Uí | X | X | |
Φ | Φ | 07 | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | 07 | 07 | φ | φ | φ | φ | ||||||||||||
07 | φ | £ | φ | £ | £ | Ρ | £ | £ | £ | Φ | 1-1 | £ | £ | £ | X | ι—1 | υ | φ | £ | φ | £ | χ | s | 2 | X | ||
X | £ | Ο | £ | Ο | Ο | Ο | ω | Ο | Ο | ϋ | £ | υ | Ο | Ο | Ο | υ | ο | ο | £ | Ο | £ | Ο | X | ο | ο | Ο | ο |
ι—1 | |||||||||||||||||||||||||||
>1 | |||||||||||||||||||||||||||
in | |||||||||||||||||||||||||||
ι—1 | |||||||||||||||||||||||||||
--4 | ο | ||||||||||||||||||||||||||
Ρ | |||||||||||||||||||||||||||
φ | Φ | 07 | Φ | Φ | φ | Φ | φ | Φ | X | φ | φ | φ | φ | β | φ | ||||||||||||
(Ν | £ | £ | Φ | Φ | pL| | Ρ | 4-> | £ | £ | £ | £ | £ | £ | Ρ | £ | £ | £ | φ | Φ | Φ | Φ | £ | 0 | X | £ | Φ | Ρ |
CÚ | Ο | Ο | £ | £ | u | ω | ω | Ο | ϋ | Ο | Ο | Ο | Ο | φ | Ο | Ο | Ο | £ | £ | £ | £ | Ο | £ | υ | Ο | £ | ω |
Ρ | |||||||||||||||||||||||||||
ί>7 | |||||||||||||||||||||||||||
β | |||||||||||||||||||||||||||
φ | |||||||||||||||||||||||||||
Ρ | |||||||||||||||||||||||||||
0 | |||||||||||||||||||||||||||
in | |||||||||||||||||||||||||||
1—1 | £ | ||||||||||||||||||||||||||
ι—| | I-1 | >1 | Φ | ||||||||||||||||||||||||
1-1 | 1 | Ϊ>1 | ι—1 | ί>7 | I-1 | «—ι | |||||||||||||||||||||
>1 | £ | ι—| | >1 | ι—1 | ο | Γ—ί | >1 | ||||||||||||||||||||
β | Ο | | ο | β | Ο | Ν | >1 | X | I-1 | |||||||||||||||||||
Ο | Ν | φ | Ν | Φ | β | Ρ | ί>7 | ||||||||||||||||||||
Ρ | CN | Φ | 44 | Φ | 1-1 | Ό | φ | φ | ι—1 | Ρ | 1-1 | 1-1 | 1-1 | ||||||||||||||
1 | X | ι—1 | 1—1 | ι—1 | 1-1 | ι—1 | •Η | Ρ | '—1 | 1 | •Η | ι—I | ί>1 | 1-1 | •Η | 1—| | Ρ | £ | ί>7 | β | >1 | >1 | |||||
Γ-4 | υ | >1 | >1 | ί>Ί | LΓ>7 | ί>7 | χ | >7 | ί>7 | β | X | X | £ | £>7 | 1 | Ρ | X | φ | X | X | ί>7 | X | X | χ | |||
υ | 1 | β | β | β | β | β | 4-> | β | β | X | 4-1 | X | Ρ | β | Η | β | X | X | 0 | X | Ρ | Ρ | β | Ρ | Ρ | Ρ | |
40 | 1 | ο | φ | φ | φ | φ | φ | 1 | φ | φ | 1 | 1 | 4-1 | φ | φ | I | φ | 1 | I | β | I | φ | Φ | φ | φ | φ | φ |
Λ | (Ό | χ | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | CM | 44 | 44 | •šf | ’μΡ | φ | £ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | (Μ | X | β | £ | £ | Ρ | £ | £ | £ |
ι—1 | '—1 | ||||||||||||||||||||||||||
χ*7 | ι—1 | >1 | |||||||||||||||||||||||||
1—1 | >1 | 1-1 | I-1 | Π | >1 | ι—1 | β | ||||||||||||||||||||
>, | β | >1 | ί>7 | φ | X | ί>7 | φ | ||||||||||||||||||||
β | φ | β | β | Μ-ί I | φ | β | Ρ | ||||||||||||||||||||
φ | 44 | φ | φ | X | φ | 1 | |||||||||||||||||||||
1-1 | 1-1 | ι—1 | 1-1 | 1—I | 1-1 | ι—1 | 1-1 | 44 | 1 | ι—I | ι—1 | ι—1 | Ρ | Ρ | ι—1 | 07 | 1-[ | 1-1 | 1-1 | ι—1 | 0 | Γ—ί | Ρ | φ | |||
>1 | >7 | >1 | >1 | ϊ>7 | >1 | ϊ>7 | 1 | 1—1 | ί>7 | Ι>Ί | ϊ>7 | 1 | 1 | >1 | X | ί>1 | >7 | >1 | ι—1 | >1 | >7 | 1 | £ | ||||
β | β | β | β | β | β | β | β | Cm | υ | β | β | β | X | X | β | ο | β | β | β | β | X | β | β | X | Ο 1 | β | |
«ςρ | 0) | φ | φ | φ | φ | φ | φ | φ | 1 | 1 | φ | φ | φ | 1 | 1 | φ | 1 | φ | φ | φ | φ | >1 | φ | φ | 1 | φ | |
Λ | 4-1 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | CM | ω | 44 | 44 | 44 | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | Ρ | ϋ | Ρ | Ρ | η | ΡΟ | Ρ | ||
ι—| | ι—1 | ||||||||||||||||||||||||||
>7 | |||||||||||||||||||||||||||
β | β | ||||||||||||||||||||||||||
φ | φ | ||||||||||||||||||||||||||
Ρ | Ρ | ||||||||||||||||||||||||||
07 | U7 X | 07 | LT7 Ε | <Ν Ο | U7 Κ | CM Ο | 07 | ιη X! | |||||||||||||||||||
χ | CN | X | ΓΊ | ω | (Ν | ω | X | CN | |||||||||||||||||||
X | χ | X | X | X | X | X | X | υ | υ | υ | Ο | X | X | X | Ο | X | ο | Ο | χ | X | X | X | X | X | X | X | |
Ο | ο | Ο | ο | ο | ο | Ο | Ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | χ | ο | X | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | |
i—1 | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
X | υ | ο | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | υ | ο | ο | υ | υ | ο | ο | υ | ο | υ | ο | ο | ο | ο | ο |
40 | Ρ | C0 | σ> | ο | ι—1 | CM | (Ό | LO | 40 | Γ- | 00 | σι | ο | τ—1 | CM | η | LO | 40 | Γ'- | C0 | σ> | ο | ι—1 | CM | |||
«χΤ | *šT | sr | LT) | LO | LO | LO | LT) | LD | LO | LT) | LD | LD | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | γ- | Ρ | Γ- | ||
1—I | ι—1 | ί—1 | ?—ι | γ—1 | 5—1 | ι—1 | ι—1 | ι—ι | ί—1 | 5—1 | γ—1 | 5—1 | Ρ | γΗ | χ—1 | γΗ | r~1 | Ρ | τ-Η | γΗ | γ-1 | r—1 | γΗ | ϊ—ι | Γ--ί | t—! | |
>ο | Η | 1—1 | Η | Η | Η | Ρ | Μ | Η | Μ | Μ | Η) | Η | ΙΗ | Η | Η | Μ | ΗΗ | Η | Η | Η | Η | Μ | 1 H | Η1 | I Η | 1 Η | 1 ΗΗ |
IX] | o | 1 | o | o | o | o | O | 1 | 1 | Ο | Ο |
X | X | X | Cu | Cu | X | X | tx-i | X | X | X | X |
rc | (1) | φ | φ | ||||||||
rc | 0) | lit | Φ | a) | Φ | Φ | £ | X | £ | £ | α; |
IX | s | α | s | £ | £ | £ | O | X | Ο | Ο | £ |
φ | φ | Φ | φ | Φ | Φ | ||||||
CM | £ | s | Φ | Φ | X | X | £ | X | £ | £ | £ |
Ά | o | o | £ | £ | ω | X | O | ω | Ο | Ο | Ο |
1-1 | 1—1 | i—1 | 1-1 | 1—1 | 1-1 | X | X | 1—1 | X | ι—| | |
>1 | ί>Ί | >1 | >1 | ί>Ί | >1 | >1 | !>ι | >1 | |||
X | cl | X | X | X | X | X | CL | X | X | X | |
X | 0 | X | X | X | X | X | Ο | ο | X | X | |
LD | Φ | β | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Μ | β | φ | φ |
Ctí | g | CL | g | s | £ | S | β | CL | X | S | S |
1—ί | |||||||||||
1-1 | ί>Ί | I—1 | |||||||||
>Ί | β | >. | |||||||||
α | φ | β | |||||||||
φ | X | φ | |||||||||
ctí | X | i—1 | 1—1 | 1-1 | 1-1 | I—| | X | 1-1 | 1-1 | 1 | X |
1 | >1 | >1 | I>i | Í>1 | ^>Ί | Ι>Ί | >1 | (1) | 1 | ||
X | α | ctí | β | β | β | β | β | β | £ | X | |
1 | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | φ | 1 | 1 | |
ctí | co | x | X | X | X | X | X | X | X | CO | |
1-1 | |||||||||||
>1 | |||||||||||
β | rc | rc | ί—} | ||||||||
Φ | X | X | χΝ | ||||||||
X | o | o | 1—1 | ||||||||
(N | CM | CM | 0 | ||||||||
O | O | O | Ν | ||||||||
w | ω | co | ω | Φ | |||||||
X | X | X | X | X | X | β | X | X | X | X | |
o | o | S | X | o | X | X | ο | ο | ϋ | ο | |
rH | o | o | o | o | o | o | Φ | ο | ο | Ο | ϋ |
Ctí | U | o | o | o | u | o | X | υ | υ | υ | ο |
co | LO | co | t-~ | co | σ> | ο | τ—1 | CO | CO | ||
r~~ | Γ | r- | r-~ | r~~ | r-~ | X | 00 | 00 | 03 | C0 | |
,—1 | τ—1 | Γ—1 | t—1 | i—1 | 5—1 | ,—1 | ι—1 | 1—1 | t—1 | X | |
>ó | H | H | H | H | H | X | Η | X | X | X | X |
• · ··« « · ♦ 9 ·
• * »·
Tabulka II
Ν | o | o | O | O | O | O | O | O | o | o | O | O | o |
X | fcl | Cu | IP | IP | P | IP | IP | IP | IP | IP | IP | IP | IP |
<D | 0) | Φ | Φ | Φ | ω | Φ | (1) | Cl) | Cl) | Cl) | Φ | CD | |
ω | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
OC | O | o | O | O | O | O | o | O | O | O | o | O | O |
CD | 0) | CD | Φ | CD | Φ | Φ | Φ | Φ | Cl) | CD | Cl) | CD | |
CM | £ | s | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
tó | o | o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
l-1 | |||||||||||||
ί>Ί | CM | ||||||||||||
íC | I | CC | |||||||||||
Φ | CM | o | |||||||||||
P | CC | 1 | |||||||||||
<-1 | o | j—1 | |||||||||||
>1 | 1 | Í>1 | |||||||||||
i—1 | G. | CM | G | ||||||||||
Ϊ>Ί | O | X | o | ||||||||||
g. | P | O | P | ||||||||||
i—( | 1—i | I—1 | 1—1 | I—1 | 1—t | 1—t | o | G. | i—1 | I | G | ||
ί>Ί | >, | Σ>ί | í>l | >1 | Í>1 | P | O | >1 | l—t | o | |||
rc | Λ | PC | rc | rC | rC | 4C | CL. | co | N | Ι>Ί | CO | 1-1 | |
P | P | P | pi | P | P | P | O | •H | řC | rc | CC | P | |
<£> | Φ | Φ | ω | Cl) | ω | Φ | Cl) | ω | 1 | 0) | P | o | >1 |
g | g | g | g | g | g | g | •r-J | 0. | X) | φ | o | ||
CM | |||||||||||||
X! | co | ||||||||||||
rc | r) | CC | CC | Π3 | CO | ro | CC | CC | CC | ||||
Λ | 7 | u | o | b | X! | Xi | o | o | o | ||||
N | CM | CM | II | s—' | N | N | N | II | II | II | |||
rtS | CC | CC | CC | CC | (Π | co | (Ú | CC | CC | CC | |||
< | > | o | o | o | o | ω | £ | > | í> | > | o | o | o |
X | CC | CC | CC | CC | CC | CC | CC | CC | CC | cc | CC | CC | |
o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | |
rd | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
tž | o | u | o | o | o | u | u | o | o | o | u | o | o |
o | ,—I | CM | oo | ||||||||||
r—1 | CN | co | LQ | r- | co | σ> | i—1 | x—1 | Γ—'1 | τ—1 | |||
« | H | H | H | H | H | H | H | H | l·—1 | H | 1—1 | ||
>u | 1—1 | H | H | H | H | H | H | HJ | H | H | H | IH | 1—1 |
• ·
Příklad 5
Použitím vazebných testů popsaných výše byly data receptorové vazby měřeny pro sloučeniny uvedené výše.
Výsledky jsou přehledně uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Data vazby receptorů (hodnoty Ki )
Sloučenina | ETA [nM] | ETB [nM] |
1-2 | 7,4 | 1200 |
1-121 | 61 | > 10000 |
1-168 | 4000 | > 7000 |
Zastupuje:
Dr. Otakar Švorčík
- 40 JUDr. Otakar Švorčík advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Claims (8)
1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R—-Z —C
R
I H >5 <1
R5 R1 ve kterém:
R1 představuje tetrazol nebo skupinu
O
II
C-R představuje zbytek OR7, kde R7 představuje;
atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový iont nebo amoniový iont;
C3-Cg-cykloalkyl, Ci-Cg-alkyl, CH2~fenyl, s možnou substitucí jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkylthio, amino, NH (Ci-C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2;
♦·„.·· ♦· ·· * * · · · · .
ϊ * * * · »· « • · ·· · * · * ·
ΒΒ
C3-C6-alkenylovou nebo C3-C6-alkinylovou skupinua, přičemž tyto skupiny mohu popřípadě nést jeden až pět atomů halogenu;
R7 může dále představovat fenylový zbytek, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci~C4-alkyl,
Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci~C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkylthio, amino,
NH(Ci-C4-alkyl) , N (Cx-C4-alkyl) 2;
b) 5-členný heteroaromatický kruh jako je pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden nebo dva atomy halogenu nebo jednu nebo dvě
Ci~C4-alkylové skupiny nebo jednu nebo dvě Ci-C4-alkoxy skupiny,
c) skupinu (9), (CHJ
2'p ve které k může být rovno 0, 1 nebo 2, p může být rovno 1, 2, 3 nebo 4 a R8 představuje
Ci-C4-alkyl,
Cs-Cg-cykloalkyl,
C3-C6~alkenyl, • · ·· • · 4 • 44 • · 4 * • · 4
4 4 • 4 4 4 4 4
C3-C6-alkinyl nebo fenyl, s možnou substitucí jedním nebo více, například jedním až třemi, následujícími zbytky:
atom halogenu, skupina nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-alkylthio, merkapto, amino, NH (Cx-C4-alkyl), N (Cx-C4-alkyl) 2f
d) zbytek
O
II , — N-S—R H II o
ve kterém R9 představuje:
Ci-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl,
C3-C8-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou nést zbytek Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio a/nebo fenylový zbytek jak je uvedeno v bodě c);
fenyl, který může být substituován jedním až třemi následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, hydroxy, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkylthio, merkapto, amino, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2,
R2 představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, NH2,
0· * · 0 • 00 • · 0 • 0 *·
NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2, atom halogenu,
Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl,
Ci-C4-hydroxyalkyl, Ci~C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio, morfolin;
X představuje atom halogenu, Ci~C4-halogenalkyl, hydroxy;
R představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, NH2,
NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci-C4-alkyl) 2, atom halogenu, á
Cx-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl,
Ci-C4-hydroxyalkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, -NH-O-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylthio;
R4 a R5 (které mohou být stejné nebo odlišné) představují:
fenyl nebo naftyl, který mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy, fenoxy, merkapto, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, Ci-C4-alkylthio, amino, NH (Ci-C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2; nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortho-vázány a prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylenové skupiny, atomu kyslíku nebo atomu • síry nebo skupiny S02, NH nebo N-alkyl; nebo pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři φ « φ φ • φ φ φφ φ φ · ♦ φ φ atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci~C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy a/nebo
Ci-C4-alkylthio;
nebo C3-C7-cykloalkyl;
R6 představuje atom vodíku,
Ci-Cg-alkyl, C3-C6~alkenyl, C3~C6-alkinyl nebo C3-Cg-cykloalkyl, kde tyto zbytky mohou být mono- nebo polysubstituované skupinami: hydroxy, merkapto, karboxy, atom halogenu, nitro, kyano, Ci~C4-alkoxy, C3-C6~alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkylthio, Ci~C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkylkarbonyl,
Ci-C4-alkoxykarbonyl, C3-C8~alkylkarbonylalkyl, amino, NH (Ci-C4-alkyl) , N (Ci~C4-alkyl) 2, fenyl mono- nebo polysubstituovaný, například fenyl nebo fenoxy, které jsou mono- až trisubstituované atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy nebo Ci-C4-alkylthio;
fenyl nebo naftyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, skupina nitro, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci~C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkylthio, NH (Ci-C4-alkyl), N (Ci-C4-alkyl) 2 • · • φ • · φφ ·· • * φ φ • * » φ • · φ « ► φ · »
Φ Φ ·9 nebo dioxomethylen nebo dioxoethylen;
pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku, který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden nebo dva následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy,
Ci-C4-halogenalkoxy, Ci~C4-alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci~C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy a/nebo
Ci-C4-alkylthio;
s podmínkou, že jestliže Z není jednoduchá vazba, R6 může být pouze atom vodíku;
Z představuje atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu, a fyziologicky přijatelné soli a enantiomericky čisté a diastereomericky čisté formy.
2. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení nemocí.
3. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jako antagonistů receptorů endotelinu.
4. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčení onemocnění, ♦ ♦ Φ· • φ · φ φφ • φ φ φ φ · ·· ·Φ souvisejících se zvýšenou hladinou endotelinu.
5. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčení onemocnění, ve kterých endotelin přispívá k jejich vývinu a/nebo postupu.
6. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení chronické srdeční nedostatečnosti, restenózy, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, akutního/chronického selhání ledvin, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.
7. Kombinace derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jedné nebo více aktivních sloučenin, zvolených ze souboru, zahrnujícího inhibitory systému reninangiotensin jako jsou inhibitory reninu, antagonisté angiogensinu-II, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), smíšené inhibitory ACE/neutrálních endopeptidáz (NEP), β-blokery, diuretika, antagonisté vápníku a VEGF-blokující látky.
8. Léčebný přípravek pro orální, parenterální a intraparenterální podávání, obsahující v jednotlivé látce kromě obvyklých pomocných látek alespoň jeden derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002963A CZ20002963A3 (cs) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002963A CZ20002963A3 (cs) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002963A3 true CZ20002963A3 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5471610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002963A CZ20002963A3 (cs) | 1999-02-05 | 1999-02-05 | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20002963A3 (cs) |
-
1999
- 1999-02-05 CZ CZ20002963A patent/CZ20002963A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6075621B2 (ja) | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
HRP980560A2 (en) | New carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains, their production and use as endothelin receptor antagonists | |
SK77799A3 (en) | Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists | |
HRP980331A2 (en) | New beta-amino and beta-azido carboxylic acid derivatives, the production and the use thereof as endothelin receptor antagonists | |
CZ20002963A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti | |
JP2001514254A (ja) | 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合eta/etbエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用 | |
HRP20000602A2 (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
CZ20012186A3 (cs) | Nové deriváty beta-amido- a beta-sulfonamidové karboxylové kyseliny, jejich příprava a pouľití jako antagonistů endothelinového receptoru | |
HRP980591A2 (en) | Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists | |
CZ2002190A3 (cs) | Nové deriváty karboxylové kyseliny s 5,6-substituovaným pyrimidinovým kruhem, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelinu | |
CZ20014312A3 (cs) | Nové deriváty karboxylových kyselin obsahující dusíkaté heterocyklické kruhy substituované arylovou skupinou, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptorů endothelinu | |
KR20010041537A (ko) | 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합eta/etb-수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
CA2340167A1 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
CZ20003219A3 (cs) | Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů | |
MXPA00006463A (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists | |
CZ454399A3 (cs) | Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití | |
CZ2001437A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
CZ61999A3 (cs) | Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů | |
MXPA01001246A (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
CZ2000743A3 (cs) | Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta |