JP2002505324A - 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用

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JP2002505324A JP2000534541A JP2000534541A JP2002505324A JP 2002505324 A JP2002505324 A JP 2002505324A JP 2000534541 A JP2000534541 A JP 2000534541A JP 2000534541 A JP2000534541 A JP 2000534541A JP 2002505324 A JP2002505324 A JP 2002505324A
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クリンゲ ダクマール
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ヘルゲンレーダー シュテファン
ラーシャック マンフレート
ウンガー リリアーネ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは発明の詳細な説明中に記載の意味を有する］のカルボン酸誘導体に関する。新規化合物は疾患の対策に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは２１個のアミノ酸からなり、かつ血管内皮によって合成されか
つ放出されるペプチドである。エンドセリンはイソ型のＥＴ−１、ＥＴ−２およ
びＥＴ−３が存在する。以下の“エンドセリン”または“ＥＴ”はエンドセリン
の１つまたは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力ある血管収縮剤であ
り、かつ血管緊張に多大な影響を与える。この血管収縮がエンドセリンのその受
容体への結合によって引き起こされることは公知である（Nature, 322, 411-415
, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Comm
un., 154, 868-875, 1988）。
【０００３】 エンドセリン放出の増加または異常は末梢血管、腎血管および脳血管における
持続性の血管収縮を引き起こし、これによって疾患に導かれる場合がある。文献
に報告されるように、エンドセリンは複数の疾患に関連している。これらは：高
血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性の
甲状腺肥大、アテローム性動脈硬化症および喘息を含む（J. Vascular Med. Bio
logy 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344 , 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 17
32 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 75
9 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 66
3 (1996)）。
【０００４】 文献（Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)）には少なくとも２
種のエンドセリン受容体サブタイプＥＴAおよびＥＴB受容体が記載されている。
従って、エンドセリンのその２種の受容体への結合を阻害する物質はエンドセリ
ンの生理学的効果を拮抗し、かつ価値のある薬剤であるべきである。
【０００５】 ＷＯ９５／２６７１６号はエンドセリン受容体アンタゴニストとして化合物Ｘ
Ｘを記載している。
【０００６】
【化８】
【０００７】 それに対して、本発明の課題は、いわゆる混合エンドセリン受容体アンタゴニ
ストを提供することである。混合エンドセリン受容体アンタゴニストは、ＥＴA およびＥＴB受容体にほぼ同じ親和性で結合する。親和性の比ＥＴA：ＥＴBが０ ．０５、有利には０．１より高く、かつ２０、有利には１０未満である場合には
、受容体に関してはほぼ同じ親和性を有する。
【０００８】 ＤＥ１９６３６４０４６．３号は、ＥＴA受容体およびＥＴB受容体に高い親和
性で結合するカルボン酸誘導体を記載している。これらの化合物の１つの特徴は
、例えばβ中心における２つのフェニル環による不斉な置換である。全く意想外
にも混合受容体アンタゴニストはβ中心の不斉な置換（例えばメチル／フェニル
）によってでも得ることができることが判明した。
【０００９】 本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化９】
【００１１】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基：
【００１２】
【化１０】
【００１３】 （式中、 Ｒは、 ａ）基：ＯＲ7、その際Ｒ7は 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアンモニウムまたはア
ンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、１つ以上の以下の基：ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ
、カルボキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によ って置換されていてよいＣＨ2−フェニル； Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルまたはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基、その際、これらの基は１
〜５個のハロゲン原子を有していてもよい； またＲ7は１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：ニトロ 、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよいフェニル基 であってよく； ｂ）窒素原子を介して結合しかつ１〜２個のハロゲン原子、または１〜２個のＣ 1 〜Ｃ4−アルキルもしくは１〜２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有していてよい
５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル； ｃ）基：
【００１４】
【化１１】
【００１５】 （式中、 ｋは０、１および２の値を取り、ｐは１、２、３および４の値を取り、かつＲ8 は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、
Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルまたは、１個以上、例えば１〜３個の以下の基：ハロゲン
、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、ヒドロ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、
カルボキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によっ て置換されていてよいフェニルである） ｄ）基：
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （式中、Ｒ9は： Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルであり、その際これらの基はＣ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオおよび／またはｃ）に挙げられる
ようなフェニル基を有していてよく、場合により、特に前記のように置換されて
いてよいフェニルである）、 ｅ）基：
【００１８】
【化１３】
【００１９】 （式中、 Ｒ13およびＲ14は同一または異なってよく、かつ以下の意味を有している： 水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル
、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、ベンジル、１〜５個のハロゲン原子および／または１
〜３個の以下の基：ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を 有していてよいフェニルであるか、または Ｒ13およびＲ14は一緒になってＣ4〜Ｃ7−アルケニル鎖を形成し、該鎖は閉じて
環になり、かつＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていてよく、かつその際１
個のアルキレン基は酸素、硫黄または窒素によって置き換えられていてよく、例
えば−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（
ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）7−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＮＨ−（
ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｎ−（ＣＨ2）2−であり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルチオであるか、またはＣＲ2は以下に示されるようにＣＲ10と結合して５ 員環もしくは６員環を形成し、 Ｘは窒素もしくはメチンであり、 Ｙは窒素もしくはメチンであり、 Ｚは窒素もしくはＣＲ10であり、その際Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロゲンアルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣＲ10 はＣＲ2またはＣＲ3と一緒になって５員もしくは６員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成し、該環は１または２個のＣ1〜Ｃ4−アルキル基によって置換
されていてよく、かつそれぞれ１個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨまた
はＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）によって置き換えられていてよく、 環の要素Ｘ、ＹもしくはＺの少なくとも１つは窒素であり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ルチオであるか、またはＣＲ3は前記のようにＣＲ10と結合して、５員環または ６員環を形成し、 Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4−アルキニ ルであり、これらは１個以上の以下の基：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メル
カプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、
Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはアルキルカルボニルによって置換されていて よく、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4−アルキニルであり
、これらはＲ5と、直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素ま たは硫黄原子またはＳＯ2、ＮＨもしくはＮ−アルキル基によって結合されてお り、 Ｒ5は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは１個以上の以下の基：ハロ ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜 Ｃ4−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、 Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはフェニルによって置換さ
れていてよく、フェニルは１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって置換され
ていてよいか、または フェニルまたはナフチルであり、これらはオルト位でＲ4に直接結合、メチレン 、エチレンまたはエテニレン基、酸素または硫黄原子またはＳＯ2、ＮＨまたは Ｎ−アルキル基に結合しており； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、 Ｒ6は、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、該基はそれぞれ１回以上：ハロゲン 、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3 〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル チオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜 Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキル、ＮＨ（ Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、または１回以上、例えば １〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜 Ｃ4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ１個以上の以下の基：ハロゲ
ン、Ｒ15、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−
アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2，ジオキソ メチレン、ジオキソエチレンまたは１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ
、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオ、によっ
て置換されていてよいフェニルを有していてよいが、但し、Ｒ6が非置換のフェ ニル基である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともＯＣＨ3でなく、 １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ１
〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニルまたはフ
ェノキシを有していてよい５員もしくは６員の複素芳香族炭化水素であり、フェ
ニル基は１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてもよく
、 Ｒ15はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシで
あり、これらの基は以下の基：ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、カルボキサミドまたはＣＯＮ（
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2の１つを有し、 Ｗは硫黄もしくは酸素であり、 Ｑは鎖長がＣ2〜Ｃ4−鎖に相当するスペーサーであり、Ｑの機能は式Ｉの化合物
中の基Ｒ6とＷの間の定義された距離を生成することであって、この距離はＣ2〜
Ｃ4−アルキル鎖の鎖長に相当すべきであり、このことは多数の化学的な基、例 えばＣ2〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ4−アルキニル、−Ｓ
−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｎ −ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＳＯ 2 −Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−
によって達成され、これらの基はそれぞれ１回以上：ハロゲン、ヒドロキシ、メ
ルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル
オキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハ
ロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカル
ボニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）
、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、一回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、 シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって置
換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、 またはスペーサーＱは５〜７員環、複素環もしくは炭素環の一部であり、これら
にＲ6が縮合している］のカルボン酸誘導体に関する。
【００２０】 本明細書で適用される定義は以下のようである： アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり、 アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−
フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例
えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、
１−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラ
フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，
２−トリフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキ
シであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、
エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル
−１−プロピル、１−ブチルもしくは２−ブチルであり、 Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニ
ル、１−プロペニ−３−イル、１−プロペニ−２−イル、１−プロペニ−１−イ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルもしくは２−ブテニルであり、 Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えばエチ
ニル、１−プロピニ−１−イル、１−プロピニ−３−イル、１−ブチニ−４−イ
ルまたは２−ブチニ−４−イルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ
、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシであり、 Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アリルオキシ、２−ブテニ−１−イルオキシまたは３−ブテニ−２−イルオキシ
であり、 Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエーテル−２−イルであり、 Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
２−プロピニ−１−イルオキシ、２−ブチニ−１−イルオキシまたは３−ブチニ
−２−イルオキシであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−
メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオまたは１，１−ジメチルエチルチ
オであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばアセチル、エトキシカルボニル、２−プロピルカルボニルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ
−プロポキシカルボニルまたはｎ−ブトキシカルボニルであり、 Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよ
く、例えば２−オキソ−１−プロピル、３−オキソ−１−ブチルまたは３−オキ
ソ−２−ブチルであり、 Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばＣ1〜Ｃ4 −アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってよい。
【００２１】 更に本発明は式Ｉの化合物を放出しうる化合物（いわゆるプロドラッグ）に関
する。
【００２２】 有利なプロドラッグは身体の一定の区画、例えば胃、腸、血流、肝臓に一般的
な条件下で遊離が行われるものである。
【００２３】 該化合物およびこれらを製造するための中間体、例えばＩＩ、ＩＩＩおよびＩ
Ｖは１個以上の不斉に置換された炭素原子を有していてよい。この種の化合物は
純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存
在してよい。活性成分としての、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオ
マー的に純粋な化合物の使用が有利である。
【００２４】 かかる化合物の製造を実施例に記載する。
【００２５】 更に本発明は薬剤の製造のための前記のカルボン酸誘導体の使用、特にＥＴA およびＥＴB受容体のための阻害剤を製造するための使用に関する。本発明によ る化合物は、特に冒頭に定義したような混合アンタゴニストとして適当である。
【００２６】 一般式ＩＶを有し、その際Ｗが硫黄または酸素である化合物はＷＯ９６／１１
９１４号またはＤＥ１９６３６０４６．３号に記載されるようにエナンチオマー
的に純粋な形でも製造できる。
【００２７】 一般式ＩＩＩの化合物は公知であるかまたは、例えば相応のカルボン酸または
そのエステルを還元させるか、または他の一般に公知の方法によって合成するこ
とができる。
【００２８】
【化１４】
【００２９】 式ＩＶのエナンチオマー的に純粋な化合物を得るための他の可能性は、式ＩＶ
のラセミ体化合物もしくはジアステレオマー化合物での適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する古典的なラセミ分割を実施することである。この種の適
当な塩基は、例えば４−クロロフェニルエチルアミンおよびＷＯ９６／１１９１
４号に挙げられるような塩基である。
【００３０】 置換基が一般式Ｉに定義された意味を有する本発明による化合物は、例えば置
換基が前記の意味を有する式ＩＶのカルボン酸誘導体と一般式Ｖの化合物との反
応によって製造できる。
【００３１】
【化１５】
【００３２】 式Ｖにおいて、Ｒ11はハロゲンもしくはＲ12−ＳＯ2であり、その際Ｒ12がＣ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキルまたはフェニルである。更に、 環メンバーＸまたはＹまたはＺの少なくとも１つは窒素である。有利には反応は
適当な塩基、すなわち中間体ＩＶを脱プロトン化する塩基を有する不活性溶剤ま
たは希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の範囲の温度で実施される。
【００３３】 更にＲ1＝ＣＯＯＨであるＩの種類の化合物は、Ｒ1がＣＯＯＨである中間体Ｉ
Ｖが２当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ一般式Ｖの化合物と反応させる
場合、直接得ることができる。また該反応は不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の範囲の温度で実施する。
【００３４】 係る溶剤または希釈剤の例は、脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素であり、
それぞれは場合により塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン
、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテル、例え
ばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル ｔ−ブチルエーテル、 プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル、例えば
アセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、スルホキシドおよびスル
ホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
【００３５】 式Ｖの化合物は公知であり、これらの幾つかは一般に公知の方法で得られるか
または製造できる。
【００３６】 塩基としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金
属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジ
イソプロピルアミドまたはリチウムアミドを使用してよい。
【００３７】 また式Ｉの化合物を相応のカルボン酸、すなわちＲ1がＣＯＯＨである式Ｉの 化合物から出発して、まずこれを慣用の方法で活性化形、例えば酸ハロゲン化物
、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いで後者を適当なヒドロキシ化合物
ＨＯＲ7と反応させることによって製造してもよい。該反応は慣用の溶剤中で実 施でき、かつ屡々塩基の添加を必要とし、その際には前記のものが適当である。
またこれらの２工程を、例えばカルボン酸を脱水素剤、例えばカルボジイミドの
存在下にヒドロキシ化合物に作用させることによって簡易化してもよい。
【００３８】 更に、式Ｉの化合物を、相応のカルボン酸の塩、すなわちＲ1が基ＣＯＲであ り、かつＲがＯＭであり、その際Ｍはアルカリ金属カチオンまたは等価のアルカ
リ土類金属カチオンであってよい式Ｉの化合物から出発して製造してもよい。こ
れらの塩を式Ｒ−Ａであり、Ａが慣用の求核性離脱基、例えばハロゲン、例えば
塩素、臭素、ヨウ素または、場合によりハロゲン置換、アルキル置換またはハロ
ゲンアルキル置換されたアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例え
ばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の離脱基である多
くの化合物と反応させてよい。反応性置換基Ａを有する式Ｒ−Ａの化合物は公知
であるか、または一般の専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶
剤中で実施でき、かつ有利には塩基が添加され、その場合には前記のものが適当
である。
【００３９】 幾つかの場合には、本発明による化合物Ｉを製造するために、一般に公知の保
護基技術を使用することが必要である。例えばＲ6が４−ヒドロキシフェニルで ある場合、ヒドロキシ基をまずベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反
応順序の適当な段階で開裂させることができる。
【００４０】 Ｒ1がテトラゾールである式Ｉの化合物はＷＯ９６／１１９１４号に記載され るように製造できる。
【００４１】 生物学的観点で、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーとして
またはその混合物としての一般式Ｉの有利なカルボン酸誘導体は、置換基が以下
の意味を有するものである： Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシであるか、またはＣＲ2は以下のよう にＣＲ10と結合して、５員環もしくは６員環を形成し、 Ｘは窒素またはメチンであり、 Ｙは窒素またはメチンであり、 Ｚは窒素またはＣＲ10であり、その際Ｒ10が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲ
ンアルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣＲ10はＣＲ2またはＣ Ｒ3と一緒になって５員もしくは６員のアルキレンもしくはアルケニレン環を形 成し、該環は１個または２個のメチル基によって置換されており、かつそれぞれ
メチレン基は酸素または硫黄によって置き換えられていてよく、例えば−ＣＨ2 −ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3 ）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3 ）−Ｓであり、 環メンバーＸ、ＹまたはＺの少なくとも１つは窒素であり、 Ｒ3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシであるか、またはＣＲ3は前記のよう にＣＲ10に結合して、５員環もしくは６員環を形成し、 Ｒ4はＣ1〜Ｃ4−アルキルもしくはＣ2〜Ｃ4−アルケニルであり、これらは１個 以上の以下の基：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、フェノキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
）2またはＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルによって置換されていてよく、 Ｒ5はフェニルまたはナフチルであり、それぞれは１個以上の以下の基：ハロゲ ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4 −アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2または１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって置換され
ていてよいフェニルによって置換されていてよく、 Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、 Ｒ6はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれ１回以上：ハロ ゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、
Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4− アルキル）2または１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって置換されていて よいフェニルによって置換されていてよく； フェニルまたはナフチルであり、それぞれ１個以上の以下の基：ハロゲン、Ｒ15 、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニ
ルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アル コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ
、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレ ン、ジオキソエチレンまたは１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって置換さ
れていてよいフェニルによって置換されていてよいが、但しＲ6が非置換のフェ ニル環である場合、ＣＲ10はＣＲ2もしくはＣＲ3と一緒に、１または２個のメチ
レン基がＯもしくはＳによって置き換えられていてよい５員のアルキレン環を形
成せねばならず； １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ１
〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニルもしくはフェノキシであり、またフェニル
基も１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロ
ゲンアルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有していてよい５員ま
たは６員の複素芳香族炭化水素であり、 Ｒ15はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、これらは１個の以下の
基：ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2の １つを有し、 Ｗは硫黄または酸素であり、 ＱはＣ2〜Ｃ3−アルキル、Ｃ3−アルケニル、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−であり、これらの基はそれぞれ１回以上：ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニ
ル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2または１回以上 、例えば１〜３回ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲン
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜 Ｃ4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよいか、または ＱはＲ6と一緒に以下の環系：２−インダニル、３−インダニル、１，２，３， ４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ナフチ
ルを形成し、これらのフェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、
Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンア
ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、
アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはフェ ニルによって置換されていてよい。
【００４２】 純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの両者としてか、または
その混合物としての式Ｉの特に有利な化合物は、置換基が以下の意味を有するも
のである： Ｒ2はトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキルチオであるか、またはＣＲ2は以下に示すようにＣＲ10に結合して
、５員環もしくは６員環を形成し、 Ｘは窒素もしくはメチンであり、 Ｙは窒素もしくはメチンであり、 Ｚは窒素もしくはＣＲ10であり、その際Ｒ10は水素、フッ素またはメチルである
か、またはＣＲ10はＣＲ2もしくはＣＲ3と一緒になって、１個または２個のメチ
ル基によって置換されていてよく、かつそれぞれ１個のメチレン基が酸素または
硫黄によって置き換えられていてよい５員もしくは６員のアルキレン環もしくは
アルケニレン環、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− 、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｏ−
または−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ−であり、 少なくとも１個の環メンバーＸ、ＹもしくはＺは窒素であり、 Ｒ3はトリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキルチオであるか、またはＣＲ3は前記のようにＣＲ10に結合して、５
員環もしくは６員環を形成し、 Ｒ4は１個以上の以下の基：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロ ゲンアルコキシによって置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ5はフェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ１個以上の以下の基： ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2または１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、 ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、または フェニルまたはナフチルであり、これはオルト位でＲ4に直接結合、メチレン、 エチレンまたはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはＳＯ2、ＮＨま たはＮ−アルキル基によって結合されており、 シクロヘキシルであり、 Ｒ6は１回以上：Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしく はフェニルによって置換されていてよいシクロヘキシルであり、その際フェニル
は１回以上、例えば１〜３回ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシによって置換されていてよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらそれぞれは１個以上の以下の基：ハロゲ
ン、Ｒ15、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、アセチル、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、 ジオキソメチレン、ジオキソエチレンまたは１回以上、例えば１〜３回ハロゲン
、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ4−アル
キルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいが、
但し、Ｑが−ＣＨ2−ＣＨ2−でありＷがＯである場合、フェニル環は水素とは異
なる少なくとも１個の置換基を有さねばならず、 Ｒ15はメトキシまたはエトキシであり、これらは１個の以下の基：ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル） 2 、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有し、 Ｗは硫黄または酸素であり、 ＱはＣ2〜Ｃ3−アルキル、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり
、これらの基はそれぞれ１回以上：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオまたは１回以上、例えば１〜３回ハロゲン
、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいか、またはＱは
Ｒ6と一緒に以下の環系：２−インダニル、３−インダニル、１，２，３，４− テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ナフチルを
形成し、その際フェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カル
ボキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アル
キニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4− アルキル）2またはフェニルによって置換されていてよい。
【００４３】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、慢性心不全、狭心症、不整
脈、急性／慢性の腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏
頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発性器官不全
、血管内凝集、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大症
、虚血性および中毒により誘発される腎不全または高血圧、間葉腫瘍の転移およ
び増殖、造影剤誘発性の腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍の治療のための新規の治療能
力を提供する。
【００４４】 本発明による化合物は幾つかの場合に意想外にもニューロキニン受容体に対す
る拮抗作用を示す。
【００４５】 これは、特にＲ1が
【００４６】
【化１６】
【００４７】 を意味する式Ｉの化合物に適用する。
【００４８】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびレニン−アンギ
オテンシン系の阻害剤を含有する組合せ製品に関する。レニン−アンギオテンシ
ン系の阻害剤はレニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストおよび、特
にアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。
【００４９】 更に本発明はβ−遮断薬および前記のエンドセリン受容体アンタゴニストを含
有する組合せ製品および混合ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤
および前記のエンドセリン受容体アンタゴニストを含有する組合せ製品に関する
。
【００５０】 該組合せ製品は単一の医薬品形あるいは空間的に別々の形で適用してよい。適
用は同時または連続的に実施できる。
【００５１】 前記の組合せの用量はそれぞれの場合に単一用量の最大量にまで拡張してよい
。しかしながら各単独療法に関するより低用量を使用してもよい。
【００５２】 前記の組合せ製品は、特に高血圧およびその続発症の治療および予防のためな
らびに心不全の治療のために適当である。
【００５３】 該化合物の良好な作用を以下の試験で示すことができる： 受容体結合の研究 ヒトのＥＴAまたはＥＴB受容体を発現するクローニングしたＣＨＯ細胞を結合
の研究のために使用した。
【００５４】 膜の調製 ＥＴAまたはＥＴB受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％胎児仔ウシ血清（PA
A Laboratories GmbH, Linz, No.A15-022）、１ｍＭグルタミン（Gibco No. 250
30-024）、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシ
ン（Sigma No.P-0781）を有するＤＭＥＭ ＮＵＴ ＭＩＸ Ｆ12−培地（Gibco, N
o.21331-020）中で増殖させた。４８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０． ０５％のトリプシン含有ＰＢＳを使用して３７℃で５分間インキュベートした。
これに引き続き、培地で中和し、かつ細胞を３００×ｇの遠心分離によって回収
した。
【００５５】 膜の調製のために、細胞を１０8細胞／バッファー（５０ｍＭのトリス塩酸バ ッファー、ｐＨ７．４）のｍｌの濃度に調整し、次いで超音波（Branson Sonifi
er 250, ４０〜７０秒／一定出力２０）によって破砕させた。
【００５６】 結合アッセイ ＥＴAおよびＥＴB受容体結合アッセイのために、膜をインキュベーションバッ
ファー（５ｍＭのＭｎＣｌ2、４０ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．２％の ＢＳＡを有する５０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ７．４）中でアッセイ混合物あたり
５０μｇのタンパク質の濃度で懸濁し、かつ２５ｐＭの［125Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴ A 受容体アッセイ）または２５ｐＭの［125Ｉ］−ＥＴ3（ＥＴB受容体アッセイ）
によって２５℃で試験物質の存在下および不在下にインキュベートした。非特異
的結合を１０-7ＭのＥＴ1によって測定した。３０分後に、スカトロン細胞コレ クター（Skatron cell collector; Skatron, Lier, Norway）中でＧＦ／Ｂガラ ス繊維フィルタ（Whatman, England）を通して濾過を実施し、遊離した放射性リ
ガンドおよび結合した放射性リガンドを分離し、該フィルタを、０．２％のＢＳ
Ａを含有する氷冷トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタ上
に回収された放射性をパッカード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンター
を使用して定量した。
【００５７】 ＥＴアンタゴニストのインビトロ試験 体重２５０〜３００ｇの雄のＳＤラットをアモバルビタールで麻酔し、人工的
に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテル
を挿入した。
【００５８】 対照動物では、ＥＴ1の１μｇ／ｋｇの静脈内適用によって血圧の明確な上昇 が見られ、これは長期間にわたり持続した。
【００５９】 試験動物にＥＴ1適用３０分前に試験化合物（１ｍｌ／ｋｇ）の静脈内適用を 実施した。ＥＴ拮抗特性を測定するために、試験動物の血圧の変化を対照動物の
それと比較した。
【００６０】 混合ＥＴAおよびＥＴBアンタゴニストの経口試験 体重２５０〜３５０ｇの雄の正常血圧のラット（Sprague Dawley, Janvier） を試験物質で経口的に前処理した。８０分後に、該動物をウレタンで麻酔し、頸
動脈（血圧の測定のため）および頸静脈（大エンドセリン／エンドセリン１の適
用）にカテーテルを挿入した。
【００６１】 安定期の後に、大エンドセリン（２０μｇ／ｋｇ、適用容量０．５ｍｌ／ｋｇ
）またはＥＴ1（０．３μｇ／ｋｇ、適用容量０．５ｍｌ／ｋｇ）を静脈内に適 用する。血圧および心拍数を連続的に３０分間記録する。明確かつ長期間持続す
る血圧の変化を曲線下面積（ＡＵＣ）として計算する。試験物質の拮抗作用を測
定するために、試験物質で処理した動物のＡＵＣを対照動物のＡＵＣと比較する
。
【００６２】 本発明による化合物を慣用の方法で経口的または非経口的に（皮下的、静脈内
、筋肉内、腹膜腔内）適用してよい。また適用は蒸気または噴霧によって鼻咽頭
空間を通して実施してもよい。
【００６３】 用量は患者の年齢、状態および体重ならびに適用様式に依存する。一般に、活
性成分の一日の用量は経口適用で約０．５〜５０ｍｇ／体重ｋｇであり、かつ非
経口適用で約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００６４】 新規の化合物は、慣用の固体または液体の医薬品形、例えば非被覆錠剤または
（フィルム−）被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、液剤、軟膏剤、ク
リーム剤またはスプレー剤で使用できる。これらは慣用の方法で製造できる。活
性成分は前記の目的のために慣用の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保
存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延
放出剤、酸化防止剤および／または噴射ガスで加工してよい（Ｈ．ズッカー他（
H. Sucker et al.）：医薬品技術（Pharmazeutische Technologie）、Ｔｈｉｅ ｍｅ出版、シュトゥットガルト、１９９１参照）。前記のようにして得られる適
用形は、通常活性成分０．１〜９０質量％を含有する。
【００６５】 合成例 例１ メチル ２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）エトキシ）−３− フェニルブチレート（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，３ｒ） 三フッ化ホウ素エーテレート８滴を、メチル トランス−２，３−エポキシ− ３−フェニルブチレート５ｇ（２６ミリモル）および２−（４−クロロフェニル
）エタノール４．０ｇ（２６ミリモル）の混合物に室温で添加し、該混合物を３
０〜３５℃で２．５時間撹拌した（クロロホルムは場合により溶剤として使用で
きる）。反応を完了するために、更に３滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加
し、かつ更に１時間３０〜３５℃で撹拌を持続した。最終的に混合物をエーテル
中に取り、２ＮのＮａＯＨで３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾 過し、次いで溶剤を留去した。残留物：帯黄色の油状物８．７ｇ、これを直ちに
更に反応させた。
【００６６】 例２ ２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）エトキシ）−３−フェニル
酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，３ｒ） メチル （２ｓ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル ）エトキシ）−３−フェニルブチレート（例１からの粗製生成物）８．７ｇをジ
オキサン５０ｍｌ中に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ７５ｍｌの添加後に、室温で３
時間撹拌した。次いで水を該混合物に添加し、水相をエーテルで抽出した。水相
を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。蒸留による溶剤の除去後に、７．０ｇの油状物を単離し、かつ直ちに更に
使用した。（ジアステレオマー混合物（２ｓ，３ｒ／２ｓ，３ｓ ８０：２０） 例３ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−クロロ
フェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，
３ｒ） ＮａＨ０．２８ｇ（９ミリモル、白色油状物中８０％）を窒素下にＤＭＦ１０
ｍｌ中に導入し、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させた２−ヒドロキシ−３−（２−（４
−クロロフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（例２からの粗製生成物）１
ｇを滴加し、かつ１０分後に２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン６４０ｍ
ｇを添加した。次いで混合物を室温で４日間撹拌した。該混合物に水を添加し、
ｐＨを２ＮのＨＣｌで２に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相
を２ＮのＮａＯＨと３回振盪し、有機相を廃棄した。アルカリ性の相を２ＮのＨ
ＣｌでｐＨ２に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、そして残留物（黄色のフォーム１
．１ｇ）をクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ９：１）によって 精製した。２つの分画：２種のジアステレオマー混合物（２ｓ，３ｒ／２ｓ，３
ｓ ８４：１６）１８７ｍｇ；２種のジアステレオマー混合物（２ｓ，３ｒ／２ ｓ，３ｓ ７５：２５）４００ｍｇ。
【００６７】 ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４４０ 例４ メチル ２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）エトキシ）−３− フェニルブチレート（ジアステレオマーＩＩ、恐らく２ｓ，３ｓ） 三フッ化ホウ素エーテレート８滴をメチル シス２，３−エポキシ−３−フェ ニルブチレート５ｇ（２６ミリモル）および２−（４−クロロフェニル）エタノ
ール４．０ｇ（２６ミリモル）の混合物に室温で添加し、混合物を３０〜３５℃
で２．５時間撹拌した（クロロホルムは場合により溶剤として使用できる）。反
応を完了させるために、更に９滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加し、そし
て撹拌を３０〜３５℃で３時間持続した。最終的に混合物をエーテルに取り、２
ＮのＮａＯＨで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで 溶剤を留去した。残留物：帯黄色の油状物８．１ｇ、これを直ちに更に反応させ
た。
【００６８】 例５ ２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）エトキシ）−３−フェニル
酪酸（ジアステレオマーＩＩ、恐らく２ｓ，３ｓ） メチル （２ｓ，３ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−クロロフェニル ）エトキシ）−３−フェニルブチレート（例１からの粗製生成物）８．１ｇをジ
オキサン５０ｍｌ中に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ６９ｍｌの添加後に、室温で４
時間撹拌した。次いで混合物に水を添加し、かつ水相をエーテルで抽出した。水
相を塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶剤の留去後に、油状物５．８ｇを単離した（ジアステレオ
マー混合物（２ｓ，３ｓ／２ｓ，３ｒ ８７：１３））。この粗製生成物を少量
のジイソプロピルエーテル中で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、かつ溶
剤の除去後に（白色固体２．３ｇ、ジアステレオマー的に純粋、融点９４〜９５
℃）例６で更に反応させた。
【００６９】 例６ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−クロロ
フェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩＩ、恐らく２ｓ
，３ｓ） ＮａＨ０．２８ｇ（９ミリモル、白色油状物中８０％）をＤＭＦ１０ｍｌ中に
窒素下で導入し、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させた２−ヒドロキシ−３−（２−（４
−クロロフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（例５から３ミリモル）１ｇ
を滴加し、１０分後に２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン６４０ｍｇを添
加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に水を添加し、ｐＨを２Ｎ
のＨＣｌで２に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相を２ＮのＮ
ａＯＨと３回振盪させ、かつ有機相を廃棄した。アルカリ性の相を２ＮのＨＣｌ
でｐＨ２に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ4上で 乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、残留物（黄色のフォーム１．２５ｇ）
をジイソプロピルエーテル中で撹拌した（生成物１．１ｇ、ジアステレオマー的
に純粋）。
【００７０】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．５−１３．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂ
ｒ）；７．１５−７．４（９Ｈ，ｍ）；６．８５（１Ｈ，ｓ）；５．１５（１Ｈ
，ｓ）；３．５０−３．６５（１Ｈ，ｍ）；３．２−３．４（１Ｈ，ｍ）；２．
７−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（６Ｈ，ｓ）；１．６５（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４４０ 以下の化合物を前記の例と類似に製造した。
【００７１】 例７ ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４
−メチルフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐ら
く２ｓ，３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０−７．５ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ） ；６．２５（１Ｈ，ｓ）；５．３（１Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｄ）；３．６５
−３．８（１Ｈ，ｍ）；３．４−３．６（１Ｈ，ｍ）、２．８ ３．０（２Ｈ，
ｍ）；２．３（３Ｈ，ｓ）、１．８（３Ｈ，ｍ） 例８ ２−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４
−メチルフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩＩ、２
ｓ，３ｓ）1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０−７．５ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ） ；６．１（１Ｈ，ｓ）；５．５（１Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｄ）；３．６５−
３．８（１Ｈ，ｍ）；３．４−３．６（１Ｈ，ｍ）、２．８ ３．０（２Ｈ，ｍ
）；２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２（６Ｈ，ｓ）；１．８（３Ｈ，ｍ） 例９ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−メチル
フェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，
３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２−１３．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ）
；７．０−７．３（９Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，ｓ）；５．３（１Ｈ，ｓ）；３
．４−３．７（２Ｈ，ｍ）；２．７−２．９（２Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ
）；２．２（３Ｈ，ｓ）、１．７（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４２０ 例１０ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−フェニルプロ
ポキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２−１３．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ）
；７．１−７．４（９Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，ｓ）；５．３（１Ｈ，ｓ）；３
．２−３．６（２Ｈ，ｍ）；２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ
）；１．７（３Ｈ，ｓ）；１．７−１．９（２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４２０ 例１１ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（２−ナフチ
ル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ，３ｒ）
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２−１３．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ）
；７．７−７．９（４Ｈ，ｍ）；７．１−７．５（８Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，
ｓ）；５．３（１Ｈ，ｓ）；３．６−３．８（１Ｈ，ｍ）；３．４−３．６（１
Ｈ，ｍ）；２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；１．７（３Ｈ，
ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４５６ 例１２ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−（４−クロロ
フェニル）プロポキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ
，３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．５−１３．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂ
ｒ）；７．１５−７．５（９Ｈ，ｍ）；６．９（１Ｈ，ｓ）；５．２（１Ｈ，ｓ
）；３．３−３．５（１Ｈ，ｍ）；３．１−３．３（１Ｈ，ｍ）；２．５５−２
．７（２Ｈ，ｍ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；１．７（３Ｈ，ｓ）；１．６５−１．
９（２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４５４ 例１３ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ
，３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．０−１３．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂ
ｒ）；７．０−７．４（９Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，ｓ）；５．２（１Ｈ，ｓ）
；３．５−３．７（１Ｈ，ｍ）；３．３−３．５（１Ｈ，ｍ）；２．７−２．８
５（２Ｈ，ｍ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；１．７（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４２４ 例１４ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩＩ、恐らく２
ｓ，３ｓ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．５−１３．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂ
ｒ）；７．０−７．４（９Ｈ，ｍ）；６．８（１Ｈ，ｓ）；５．１（１Ｈ，ｓ）
；３．５−３．７（１Ｈ，ｍ）；３．２−３．４（１Ｈ，ｍ）；２．７−２．８
５（２Ｈ，ｍ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；１．６５（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４２４ 例１５ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（２−（４−メトキ
シフェニル）エトキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２ｓ
，３ｒ）1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．０−１３．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂ
ｒ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ）；６．９（１Ｈ，ｓ）
；６．７５（２Ｈ，ｄ）；５．２（１Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；３．４−
３．６（１Ｈ，ｍ）；３．２−３．４（１Ｈ，ｍ）；２．７−２．８５（２Ｈ，
ｍ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；１．７（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４３６ 例１６ ２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニルオキシ）−３−（３−（４−メトキ
シフェニル）プロポキシ）−３−フェニル酪酸（ジアステレオマーＩ、恐らく２
ｓ，３ｒ） 融点：１５３〜１５６℃ ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４５０ 第１表に列記する化合物は類似に製造できるか、または一般的部分に記載され
るように製造できる。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【００８３】
【表１２】
【００８４】
【表１３】
【００８５】
【表１４】
【００８６】
【表１５】
【００８７】
【表１６】
【００８８】
【表１７】
【００８９】
【表１８】
【００９０】
【表１９】
【００９１】
【表２０】
【００９２】
【表２１】
【００９３】
【表２２】
【００９４】
【表２３】
【００９５】
【表２４】
【００９６】
【表２５】
【００９７】
【表２６】
【００９８】
【表２７】
【００９９】
【表２８】
【０１００】
【表２９】
【０１０１】
【表３０】
【０１０２】
【表３１】
【０１０３】
【表３２】
【０１０４】
【表３３】
【０１０５】
【表３４】
【０１０６】
【表３５】
【０１０７】 例１７ 受容体結合データを以下に列記した化合物に関して前記の結合アッセイを使用
して測定した。
【０１０８】 結果を第２表に示す。
【０１０９】 第２表 受容体結合データ（Ｋi値）
【０１１０】
【表３６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ Ｃ０７Ｄ 213/63 Ｃ０７Ｄ 213/63 239/34 239/34 239/52 239/52 239/60 239/60 251/22 251/22 Ａ 405/12 405/12 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ダクマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 シュリースハイム ツ ィーゲレッカーヴェーク 24 (72)発明者 ハルトムート リーヒェルス ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ミュ ラー−トゥルガウ−ヴェーク ５ (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラーシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BA42 BB08 BB11 CA01 DA06 4C063 AA01 BB08 CC81 DD29 DD43 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC64 CB22 GA02 GA07 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB26 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 DB20 DB43 MA01 MA04 MA72 MA75 MA76 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB26 ZC42 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM72 BN10 BP10

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基： 【化２】 （式中、 Ｒは、 ａ）基ＯＲ7、その際Ｒ7は： 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオンまたは生理学的に
    認容性の有機アンモニウムイオン； Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、 置換されていてよいＣＨ2−フェニル、 置換されていてよいＣ3〜Ｃ6−アルケニル基またはＣ3〜Ｃ6−アルキニル基また
    は 置換されていてよいフェニル； ｂ）窒素原子を介して結合した５員の複素芳香族炭化水素； ｃ）基： 【化３】 （式中、 ｋは値０、１および２の値であってよく、かつｐは１、２、３および４の値であ
    ってよく、 Ｒ8はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル 、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルまたは置換されていてよいフェニルである）； ｄ）基： 【化４】 （式中、 Ｒ9は： Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキルであり、これらの基はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキルチオ基および／またはフェニル基を有していてよい）； ｅ）基： 【化５】 （式中、 Ｒ13およびＲ14は同一または異なっていてよく、以下の意味を有する： 水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル
    、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、ベンジル、置換されていてよいフェニル、または Ｒ13およびＲ14は一緒になって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有してい
    てよい閉じて環になるＣ4〜Ｃ7−アルキレン鎖を形成する） である）であり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
    Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオであるか、またはＣＲ2 は以下に示すようなＣＲ10と結合して５員環または６員環を形成し； Ｘは窒素またはメチンであり； Ｙは窒素またはメチンであり； Ｚは窒素またはＣＲ10であり、その際Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロゲンアルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＣＲ10は ＣＲ2またはＣＲ3と一緒になって５員もしくは６員のアルキレン環もしくはアル
    ケニレン環を形成し、これらは置換されていてよく、かつそれぞれにおいて１個
    以上のメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨまたは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）によ
    って置き換えられていてよく； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
    Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキ ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ルチオであるか、またはＣＲ3は前記のようなＣＲ10と結合して５員環もしくは ６員環を形成し； Ｒ4は、置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜
    Ｃ4−アルキニルであり、 Ｒ5は、置換されていてよいフェニルまたはナフチルであるか、またはオルト位 で直接結合、メチレン基、エチレン基もしくはエテニレン基、酸素原子もしくは
    硫黄原子またはＳＯ2基、ＮＨ基またはＮ−アルキル基を介してＲ4に結合したフ
    ェニルまたはナフチル；置換されていてよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり； Ｒ6は置換されていてよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル； １個以上の以下の基：ハロゲン、Ｒ15、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シア
    ノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜 Ｃ4−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル 、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、
    フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレン、ジオキソエチレンまたは１回以上、例
    えば１〜３回ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロ
    ゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシまたはＣ 1 〜Ｃ4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルを有していてよいフ
    ェニルまたはナフチルであるが、但し、Ｒ6が非置換のフェニル基である場合、 Ｒ2およびＲ3は両者ともＯＣＨ3であってはならず、 １〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
    つ１〜４個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基：Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
    キシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、フェニルまた
    はフェノキシを有していてよい５員または６員の複素芳香族炭化水素であり、そ
    の際フェニル基も１〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基：
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロゲンアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを有してい
    てよく； Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ
    であり、これらは以下の基：ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよく、 Ｗは硫黄もしくは酸素であり、 Ｑは長さがＣ2〜Ｃ4−鎖に相当するスペーサーである］のカルボン酸誘導体およ
    び生理学的に認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋な形ならびにジアステ
    レオマー的に純粋な形。
  2. 【請求項２】 慣用の医薬品助剤の他に、請求項１記載の少なくとも１種の
    カルボン酸誘導体Ｉを含有する経口、非経口または腹膜腔内での使用のための医
    薬品調剤。
  3. 【請求項３】 疾患の治療のための請求項１記載のカルボン酸誘導体の使用
    。
  4. 【請求項４】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての請求項１記載の
    化合物Ｉの使用。
  5. 【請求項５】 高められたエンドセリン濃度が生ずる疾患の治療のための薬
    剤を製造するための請求項１記載のカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、不整脈、
    狭心症、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性／慢性の腎不全、腎機能不全、脳虚血
    、喘息、良性の前立腺肥大症および前立腺癌を治療するための請求項１記載のカ
    ルボン酸誘導体Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 レニン−アンギオテンシン系の阻害剤、混合ＡＣＥ／中性エ
    ンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、β−遮断薬と組み合わせての請求項１記載
    のカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 式ＩＶ： 【化６】 ［式中、 基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＱおよびＷは請求項１記載の意味を有する］の化合物の
    、混合ＥＴA／ＥＴB受容体アンタゴニストの合成のための出発材料としての使用
    。
  9. 【請求項９】 混合ＥＴA／ＥＴB受容体アンタゴニストにおける構造要素と
    しての式： 【化７】 ［式中、 基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＱおよびＷは請求項１記載の意味を有する］の構造断片
    。
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