JP2002505324A - 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合eta/etb受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents
不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合eta/etb受容体アンタゴニストとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式(I):
【化1】
[式中、R1〜R6、Q、W、X、YおよびZは発明の詳細な説明中に記載の意味を有する]のカルボン酸誘導体に関する。新規化合物は疾患の対策に適当である。
Description
【0001】 本発明は、新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。
【0002】 エンドセリンは21個のアミノ酸からなり、かつ血管内皮によって合成されか
つ放出されるペプチドである。エンドセリンはイソ型のET−1、ET−2およ
びET−3が存在する。以下の“エンドセリン”または“ET”はエンドセリン
の1つまたは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力ある血管収縮剤であ
り、かつ血管緊張に多大な影響を与える。この血管収縮がエンドセリンのその受
容体への結合によって引き起こされることは公知である(Nature, 322, 411-415
, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Comm
un., 154, 868-875, 1988)。
つ放出されるペプチドである。エンドセリンはイソ型のET−1、ET−2およ
びET−3が存在する。以下の“エンドセリン”または“ET”はエンドセリン
の1つまたは全てのイソ型を意味する。エンドセリンは効力ある血管収縮剤であ
り、かつ血管緊張に多大な影響を与える。この血管収縮がエンドセリンのその受
容体への結合によって引き起こされることは公知である(Nature, 322, 411-415
, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Comm
un., 154, 868-875, 1988)。
【0003】 エンドセリン放出の増加または異常は末梢血管、腎血管および脳血管における
持続性の血管収縮を引き起こし、これによって疾患に導かれる場合がある。文献
に報告されるように、エンドセリンは複数の疾患に関連している。これらは:高
血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性の
甲状腺肥大、アテローム性動脈硬化症および喘息を含む(J. Vascular Med. Bio
logy 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344 , 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 17
32 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 75
9 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 66
3 (1996))。
持続性の血管収縮を引き起こし、これによって疾患に導かれる場合がある。文献
に報告されるように、エンドセリンは複数の疾患に関連している。これらは:高
血圧、急性の心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性の
甲状腺肥大、アテローム性動脈硬化症および喘息を含む(J. Vascular Med. Bio
logy 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344 , 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 17
32 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 75
9 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 66
3 (1996))。
【0004】 文献(Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990))には少なくとも2
種のエンドセリン受容体サブタイプETAおよびETB受容体が記載されている。
従って、エンドセリンのその2種の受容体への結合を阻害する物質はエンドセリ
ンの生理学的効果を拮抗し、かつ価値のある薬剤であるべきである。
種のエンドセリン受容体サブタイプETAおよびETB受容体が記載されている。
従って、エンドセリンのその2種の受容体への結合を阻害する物質はエンドセリ
ンの生理学的効果を拮抗し、かつ価値のある薬剤であるべきである。
【0005】 WO95/26716号はエンドセリン受容体アンタゴニストとして化合物X
Xを記載している。
Xを記載している。
【0006】
【化8】
【0007】 それに対して、本発明の課題は、いわゆる混合エンドセリン受容体アンタゴニ
ストを提供することである。混合エンドセリン受容体アンタゴニストは、ETA およびETB受容体にほぼ同じ親和性で結合する。親和性の比ETA:ETBが0 .05、有利には0.1より高く、かつ20、有利には10未満である場合には
、受容体に関してはほぼ同じ親和性を有する。
ストを提供することである。混合エンドセリン受容体アンタゴニストは、ETA およびETB受容体にほぼ同じ親和性で結合する。親和性の比ETA:ETBが0 .05、有利には0.1より高く、かつ20、有利には10未満である場合には
、受容体に関してはほぼ同じ親和性を有する。
【0008】 DE196364046.3号は、ETA受容体およびETB受容体に高い親和
性で結合するカルボン酸誘導体を記載している。これらの化合物の1つの特徴は
、例えばβ中心における2つのフェニル環による不斉な置換である。全く意想外
にも混合受容体アンタゴニストはβ中心の不斉な置換(例えばメチル/フェニル
)によってでも得ることができることが判明した。
性で結合するカルボン酸誘導体を記載している。これらの化合物の1つの特徴は
、例えばβ中心における2つのフェニル環による不斉な置換である。全く意想外
にも混合受容体アンタゴニストはβ中心の不斉な置換(例えばメチル/フェニル
)によってでも得ることができることが判明した。
【0009】 本発明は、式I:
【0010】
【化9】
【0011】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基:
【0012】
【化10】
【0013】 (式中、 Rは、 a)基:OR7、その際R7は 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、生理学的に認容
性の有機アンモニウムイオン、例えばC1〜C4−アルキルアンモニウムまたはア
ンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、カルボキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によ って置換されていてよいCH2−フェニル; C3〜C6−アルケニルまたはC3〜C6−アルキニル基、その際、これらの基は1
〜5個のハロゲン原子を有していてもよい; またR7は1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニトロ 、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル基 であってよく; b)窒素原子を介して結合しかつ1〜2個のハロゲン原子、または1〜2個のC 1 〜C4−アルキルもしくは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい
5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル; c)基:
性の有機アンモニウムイオン、例えばC1〜C4−アルキルアンモニウムまたはア
ンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、1つ以上の以下の基:ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、カルボキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によ って置換されていてよいCH2−フェニル; C3〜C6−アルケニルまたはC3〜C6−アルキニル基、その際、これらの基は1
〜5個のハロゲン原子を有していてもよい; またR7は1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:ニトロ 、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、C 1 〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいフェニル基 であってよく; b)窒素原子を介して結合しかつ1〜2個のハロゲン原子、または1〜2個のC 1 〜C4−アルキルもしくは1〜2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい
5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾ
リル; c)基:
【0014】
【化11】
【0015】 (式中、 kは0、1および2の値を取り、pは1、2、3および4の値を取り、かつR8 は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6−アルケニル、
C3〜C6−アルキニルまたは、1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン
、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロ
キシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、
カルボキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によっ て置換されていてよいフェニルである) d)基:
C3〜C6−アルキニルまたは、1個以上、例えば1〜3個の以下の基:ハロゲン
、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、ヒドロ
キシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、メルカプト、アミノ、
カルボキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2によっ て置換されていてよいフェニルである) d)基:
【0016】
【化12】
【0017】 (式中、R9は: C1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニル、C3〜C8 −シクロアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキルであり、その際これらの基はC 1 〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオおよび/またはc)に挙げられる
ようなフェニル基を有していてよく、場合により、特に前記のように置換されて
いてよいフェニルである)、 e)基:
ようなフェニル基を有していてよく、場合により、特に前記のように置換されて
いてよいフェニルである)、 e)基:
【0018】
【化13】
【0019】 (式中、 R13およびR14は同一または異なってよく、かつ以下の意味を有している: 水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−アルケニル
、C3〜C8−アルキニル、ベンジル、1〜5個のハロゲン原子および/または1
〜3個の以下の基:ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキ
ルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を 有していてよいフェニルであるか、または R13およびR14は一緒になってC4〜C7−アルケニル鎖を形成し、該鎖は閉じて
環になり、かつC1〜C4−アルキルによって置換されていてよく、かつその際1
個のアルキレン基は酸素、硫黄または窒素によって置き換えられていてよく、例
えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)2−O−(
CH2)2−、−(CH2)7−、−CH2−S−(CH2)2−、−CH2−NH−(
CH2)2−、−(CH2)2−N−(CH2)2−であり、 R2は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−ア
ルキルチオであるか、またはCR2は以下に示されるようにCR10と結合して5 員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素もしくはメチンであり、 Yは窒素もしくはメチンであり、 Zは窒素もしくはCR10であり、その際R10は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルキルもしくはC1〜C4−アルキルであるか、またはCR10 はCR2またはCR3と一緒になって5員もしくは6員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成し、該環は1または2個のC1〜C4−アルキル基によって置換
されていてよく、かつそれぞれ1個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHまた
はN(C1〜C4−アルキル)によって置き換えられていてよく、 環の要素X、YもしくはZの少なくとも1つは窒素であり、 R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルキ ルチオであるか、またはCR3は前記のようにCR10と結合して、5員環または 6員環を形成し、 R4は、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニルまたはC2〜C4−アルキニ ルであり、これらは1個以上の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メル
カプト、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、C1〜C4−ハロゲン
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、
N(C1〜C4−アルキル)2またはアルキルカルボニルによって置換されていて よく、 C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニルまたはC2〜C4−アルキニルであり
、これらはR5と、直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素ま たは硫黄原子またはSO2、NHもしくはN−アルキル基によって結合されてお り、 R5は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは1個以上の以下の基:ハロ ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜 C4−アルケニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C2〜C4−アルキニル、C1 〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、 C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェニルによって置換さ
れていてよく、フェニルは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換され
ていてよいか、または フェニルまたはナフチルであり、これらはオルト位でR4に直接結合、メチレン 、エチレンまたはエテニレン基、酸素または硫黄原子またはSO2、NHまたは N−アルキル基に結合しており; C3〜C8−シクロアルキルであり、 R6は、C3〜C8−シクロアルキルであり、該基はそれぞれ1回以上:ハロゲン 、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3 〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキル チオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜 C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルアルキル、NH( C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、または1回以上、例えば 1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜 C4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ1個以上の以下の基:ハロゲ
ン、R15、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1 〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−
アルケニルオキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C3〜C6−アルキニルオキシ
、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキ
ルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2,ジオキソ メチレン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ
、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオ、によっ
て置換されていてよいフェニルを有していてよいが、但し、R6が非置換のフェ ニル基である場合、R2およびR3は両方ともOCH3でなく、 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1
〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル
、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルまたはフ
ェノキシを有していてよい5員もしくは6員の複素芳香族炭化水素であり、フェ
ニル基は1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてもよく
、 R15はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシで
あり、これらの基は以下の基:ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、NH(C1〜 C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまたはCON(
C1〜C4−アルキル)2の1つを有し、 Wは硫黄もしくは酸素であり、 Qは鎖長がC2〜C4−鎖に相当するスペーサーであり、Qの機能は式Iの化合物
中の基R6とWの間の定義された距離を生成することであって、この距離はC2〜
C4−アルキル鎖の鎖長に相当すべきであり、このことは多数の化学的な基、例 えばC2〜C4−アルキル、C3〜C4−アルケニル、C3〜C4−アルキニル、−S
−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−N−CO−CH2−、−CO−N −CH2−CH2−、−CO−N(C1〜C4−アルキル)−CH2−CH2−、SO 2 −N(C1〜C4−アルキル)−CH2−CH2−、SO2−NH−CH2−CH2−
によって達成され、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、ヒドロキシ、メ
ルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニル
オキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハ
ロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカル
ボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルアルキル、NH(C1〜C4−アルキル)
、N(C1〜C4−アルキル)2、一回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、 シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコ
キシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置
換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、 またはスペーサーQは5〜7員環、複素環もしくは炭素環の一部であり、これら
にR6が縮合している]のカルボン酸誘導体に関する。
、C3〜C8−アルキニル、ベンジル、1〜5個のハロゲン原子および/または1
〜3個の以下の基:ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキ
ルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2を 有していてよいフェニルであるか、または R13およびR14は一緒になってC4〜C7−アルケニル鎖を形成し、該鎖は閉じて
環になり、かつC1〜C4−アルキルによって置換されていてよく、かつその際1
個のアルキレン基は酸素、硫黄または窒素によって置き換えられていてよく、例
えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)2−O−(
CH2)2−、−(CH2)7−、−CH2−S−(CH2)2−、−CH2−NH−(
CH2)2−、−(CH2)2−N−(CH2)2−であり、 R2は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−ア
ルキルチオであるか、またはCR2は以下に示されるようにCR10と結合して5 員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素もしくはメチンであり、 Yは窒素もしくはメチンであり、 Zは窒素もしくはCR10であり、その際R10は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルキルもしくはC1〜C4−アルキルであるか、またはCR10 はCR2またはCR3と一緒になって5員もしくは6員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成し、該環は1または2個のC1〜C4−アルキル基によって置換
されていてよく、かつそれぞれ1個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHまた
はN(C1〜C4−アルキル)によって置き換えられていてよく、 環の要素X、YもしくはZの少なくとも1つは窒素であり、 R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルキ ルチオであるか、またはCR3は前記のようにCR10と結合して、5員環または 6員環を形成し、 R4は、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニルまたはC2〜C4−アルキニ ルであり、これらは1個以上の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メル
カプト、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、C1〜C4−ハロゲン
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、
N(C1〜C4−アルキル)2またはアルキルカルボニルによって置換されていて よく、 C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニルまたはC2〜C4−アルキニルであり
、これらはR5と、直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素ま たは硫黄原子またはSO2、NHもしくはN−アルキル基によって結合されてお り、 R5は、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは1個以上の以下の基:ハロ ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜 C4−アルケニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C2〜C4−アルキニル、C1 〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、 C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェニルによって置換さ
れていてよく、フェニルは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換され
ていてよいか、または フェニルまたはナフチルであり、これらはオルト位でR4に直接結合、メチレン 、エチレンまたはエテニレン基、酸素または硫黄原子またはSO2、NHまたは N−アルキル基に結合しており; C3〜C8−シクロアルキルであり、 R6は、C3〜C8−シクロアルキルであり、該基はそれぞれ1回以上:ハロゲン 、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3 〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキル チオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜 C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルアルキル、NH( C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、または1回以上、例えば 1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜 C4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ1個以上の以下の基:ハロゲ
ン、R15、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C 1 〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−
アルケニルオキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C3〜C6−アルキニルオキシ
、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキ
ルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2,ジオキソ メチレン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ
、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオ、によっ
て置換されていてよいフェニルを有していてよいが、但し、R6が非置換のフェ ニル基である場合、R2およびR3は両方ともOCH3でなく、 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1
〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル
、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルまたはフ
ェノキシを有していてよい5員もしくは6員の複素芳香族炭化水素であり、フェ
ニル基は1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてもよく
、 R15はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシで
あり、これらの基は以下の基:ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、NH(C1〜 C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまたはCON(
C1〜C4−アルキル)2の1つを有し、 Wは硫黄もしくは酸素であり、 Qは鎖長がC2〜C4−鎖に相当するスペーサーであり、Qの機能は式Iの化合物
中の基R6とWの間の定義された距離を生成することであって、この距離はC2〜
C4−アルキル鎖の鎖長に相当すべきであり、このことは多数の化学的な基、例 えばC2〜C4−アルキル、C3〜C4−アルケニル、C3〜C4−アルキニル、−S
−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−、−N−CO−CH2−、−CO−N −CH2−CH2−、−CO−N(C1〜C4−アルキル)−CH2−CH2−、SO 2 −N(C1〜C4−アルキル)−CH2−CH2−、SO2−NH−CH2−CH2−
によって達成され、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、ヒドロキシ、メ
ルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−アルケニル
オキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハ
ロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカル
ボニル、C3〜C8−アルキルカルボニルアルキル、NH(C1〜C4−アルキル)
、N(C1〜C4−アルキル)2、一回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、 シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコ
キシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置
換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、 またはスペーサーQは5〜7員環、複素環もしくは炭素環の一部であり、これら
にR6が縮合している]のカルボン酸誘導体に関する。
【0020】 本明細書で適用される定義は以下のようである: アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり、 アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり、 C3〜C8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 C1〜C4−ハロゲンアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−
フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル
、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエ
チル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 C1〜C4−ハロゲンアルコキシは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例
えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、
1−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラ
フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,
2−トリフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキ
シであり、 C1〜C4−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、
エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル
−1−プロピル、1−ブチルもしくは2−ブチルであり、 C2〜C4−アルケニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニ
ル、1−プロペニ−3−イル、1−プロペニ−2−イル、1−プロペニ−1−イ
ル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルもしくは2−ブテニルであり、 C2〜C4−アルキニルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えばエチ
ニル、1−プロピニ−1−イル、1−プロピニ−3−イル、1−ブチニ−4−イ
ルまたは2−ブチニ−4−イルであり、 C1〜C4−アルコキシ直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ
、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであり、 C3〜C6−アルケニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アリルオキシ、2−ブテニ−1−イルオキシまたは3−ブテニ−2−イルオキシ
であり、 C1〜C4−ヒドロキシアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエーテル−2−イルであり、 C3〜C6−アルキニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
2−プロピニ−1−イルオキシ、2−ブチニ−1−イルオキシまたは3−ブチニ
−2−イルオキシであり、 C1〜C4−アルキルチオは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−
メチルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチ
オであり、 C1〜C4−アルキルカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばアセチル、エトキシカルボニル、2−プロピルカルボニルであり、 C1〜C4−アルコキシカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i
−プロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであり、 C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよ
く、例えば2−オキソ−1−プロピル、3−オキソ−1−ブチルまたは3−オキ
ソ−2−ブチルであり、 C1〜C8−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4 −アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってよい。
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 C1〜C4−ハロゲンアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメ
チル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−
フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル
、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエ
チル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 C1〜C4−ハロゲンアルコキシは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例
えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、
1−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラ
フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,
2−トリフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキ
シであり、 C1〜C4−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、
エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル
−1−プロピル、1−ブチルもしくは2−ブチルであり、 C2〜C4−アルケニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニ
ル、1−プロペニ−3−イル、1−プロペニ−2−イル、1−プロペニ−1−イ
ル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルもしくは2−ブテニルであり、 C2〜C4−アルキニルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよく、例えばエチ
ニル、1−プロピニ−1−イル、1−プロピニ−3−イル、1−ブチニ−4−イ
ルまたは2−ブチニ−4−イルであり、 C1〜C4−アルコキシ直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ
、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであり、 C3〜C6−アルケニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アリルオキシ、2−ブテニ−1−イルオキシまたは3−ブテニ−2−イルオキシ
であり、 C1〜C4−ヒドロキシアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエーテル−2−イルであり、 C3〜C6−アルキニルオキシは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
2−プロピニ−1−イルオキシ、2−ブチニ−1−イルオキシまたは3−ブチニ
−2−イルオキシであり、 C1〜C4−アルキルチオは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−
メチルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチ
オであり、 C1〜C4−アルキルカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ばアセチル、エトキシカルボニル、2−プロピルカルボニルであり、 C1〜C4−アルコキシカルボニルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i
−プロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであり、 C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよ
く、例えば2−オキソ−1−プロピル、3−オキソ−1−ブチルまたは3−オキ
ソ−2−ブチルであり、 C1〜C8−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4 −アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってよい。
【0021】 更に本発明は式Iの化合物を放出しうる化合物(いわゆるプロドラッグ)に関
する。
する。
【0022】 有利なプロドラッグは身体の一定の区画、例えば胃、腸、血流、肝臓に一般的
な条件下で遊離が行われるものである。
な条件下で遊離が行われるものである。
【0023】 該化合物およびこれらを製造するための中間体、例えばII、IIIおよびI
Vは1個以上の不斉に置換された炭素原子を有していてよい。この種の化合物は
純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存
在してよい。活性成分としての、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオ
マー的に純粋な化合物の使用が有利である。
Vは1個以上の不斉に置換された炭素原子を有していてよい。この種の化合物は
純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存
在してよい。活性成分としての、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオ
マー的に純粋な化合物の使用が有利である。
【0024】 かかる化合物の製造を実施例に記載する。
【0025】 更に本発明は薬剤の製造のための前記のカルボン酸誘導体の使用、特にETA およびETB受容体のための阻害剤を製造するための使用に関する。本発明によ る化合物は、特に冒頭に定義したような混合アンタゴニストとして適当である。
【0026】 一般式IVを有し、その際Wが硫黄または酸素である化合物はWO96/11
914号またはDE19636046.3号に記載されるようにエナンチオマー
的に純粋な形でも製造できる。
914号またはDE19636046.3号に記載されるようにエナンチオマー
的に純粋な形でも製造できる。
【0027】 一般式IIIの化合物は公知であるかまたは、例えば相応のカルボン酸または
そのエステルを還元させるか、または他の一般に公知の方法によって合成するこ
とができる。
そのエステルを還元させるか、または他の一般に公知の方法によって合成するこ
とができる。
【0028】
【化14】
【0029】 式IVのエナンチオマー的に純粋な化合物を得るための他の可能性は、式IV
のラセミ体化合物もしくはジアステレオマー化合物での適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する古典的なラセミ分割を実施することである。この種の適
当な塩基は、例えば4−クロロフェニルエチルアミンおよびWO96/1191
4号に挙げられるような塩基である。
のラセミ体化合物もしくはジアステレオマー化合物での適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する古典的なラセミ分割を実施することである。この種の適
当な塩基は、例えば4−クロロフェニルエチルアミンおよびWO96/1191
4号に挙げられるような塩基である。
【0030】 置換基が一般式Iに定義された意味を有する本発明による化合物は、例えば置
換基が前記の意味を有する式IVのカルボン酸誘導体と一般式Vの化合物との反
応によって製造できる。
換基が前記の意味を有する式IVのカルボン酸誘導体と一般式Vの化合物との反
応によって製造できる。
【0031】
【化15】
【0032】 式Vにおいて、R11はハロゲンもしくはR12−SO2であり、その際R12がC1 〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキルまたはフェニルである。更に、 環メンバーXまたはYまたはZの少なくとも1つは窒素である。有利には反応は
適当な塩基、すなわち中間体IVを脱プロトン化する塩基を有する不活性溶剤ま
たは希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の範囲の温度で実施される。
適当な塩基、すなわち中間体IVを脱プロトン化する塩基を有する不活性溶剤ま
たは希釈剤中で室温ないし溶剤の沸点の範囲の温度で実施される。
【0033】 更にR1=COOHであるIの種類の化合物は、R1がCOOHである中間体I
Vが2当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ一般式Vの化合物と反応させる
場合、直接得ることができる。また該反応は不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の範囲の温度で実施する。
Vが2当量の適当な塩基で脱プロトン化し、かつ一般式Vの化合物と反応させる
場合、直接得ることができる。また該反応は不活性溶剤中および室温ないし溶剤
の沸点の範囲の温度で実施する。
【0034】 係る溶剤または希釈剤の例は、脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素であり、
それぞれは場合により塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン
、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテル、例え
ばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル t−ブチルエーテル、 プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル、例えば
アセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スルホキシドおよびスル
ホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
それぞれは場合により塩素化されていてよく、例えばヘキサン、シクロヘキサン
、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテル、例え
ばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル t−ブチルエーテル、 プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル、例えば
アセトニトリルおよびプロピオニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スルホキシドおよびスル
ホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
【0035】 式Vの化合物は公知であり、これらの幾つかは一般に公知の方法で得られるか
または製造できる。
または製造できる。
【0036】 塩基としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金
属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジ
イソプロピルアミドまたはリチウムアミドを使用してよい。
ム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、有機金
属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジ
イソプロピルアミドまたはリチウムアミドを使用してよい。
【0037】 また式Iの化合物を相応のカルボン酸、すなわちR1がCOOHである式Iの 化合物から出発して、まずこれを慣用の方法で活性化形、例えば酸ハロゲン化物
、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いで後者を適当なヒドロキシ化合物
HOR7と反応させることによって製造してもよい。該反応は慣用の溶剤中で実 施でき、かつ屡々塩基の添加を必要とし、その際には前記のものが適当である。
またこれらの2工程を、例えばカルボン酸を脱水素剤、例えばカルボジイミドの
存在下にヒドロキシ化合物に作用させることによって簡易化してもよい。
、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いで後者を適当なヒドロキシ化合物
HOR7と反応させることによって製造してもよい。該反応は慣用の溶剤中で実 施でき、かつ屡々塩基の添加を必要とし、その際には前記のものが適当である。
またこれらの2工程を、例えばカルボン酸を脱水素剤、例えばカルボジイミドの
存在下にヒドロキシ化合物に作用させることによって簡易化してもよい。
【0038】 更に、式Iの化合物を、相応のカルボン酸の塩、すなわちR1が基CORであ り、かつRがOMであり、その際Mはアルカリ金属カチオンまたは等価のアルカ
リ土類金属カチオンであってよい式Iの化合物から出発して製造してもよい。こ
れらの塩を式R−Aであり、Aが慣用の求核性離脱基、例えばハロゲン、例えば
塩素、臭素、ヨウ素または、場合によりハロゲン置換、アルキル置換またはハロ
ゲンアルキル置換されたアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例え
ばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の離脱基である多
くの化合物と反応させてよい。反応性置換基Aを有する式R−Aの化合物は公知
であるか、または一般の専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶
剤中で実施でき、かつ有利には塩基が添加され、その場合には前記のものが適当
である。
リ土類金属カチオンであってよい式Iの化合物から出発して製造してもよい。こ
れらの塩を式R−Aであり、Aが慣用の求核性離脱基、例えばハロゲン、例えば
塩素、臭素、ヨウ素または、場合によりハロゲン置換、アルキル置換またはハロ
ゲンアルキル置換されたアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例え
ばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の離脱基である多
くの化合物と反応させてよい。反応性置換基Aを有する式R−Aの化合物は公知
であるか、または一般の専門知識で容易に得ることができる。該反応は慣用の溶
剤中で実施でき、かつ有利には塩基が添加され、その場合には前記のものが適当
である。
【0039】 幾つかの場合には、本発明による化合物Iを製造するために、一般に公知の保
護基技術を使用することが必要である。例えばR6が4−ヒドロキシフェニルで ある場合、ヒドロキシ基をまずベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反
応順序の適当な段階で開裂させることができる。
護基技術を使用することが必要である。例えばR6が4−ヒドロキシフェニルで ある場合、ヒドロキシ基をまずベンジルエーテルとして保護し、次いでこれを反
応順序の適当な段階で開裂させることができる。
【0040】 R1がテトラゾールである式Iの化合物はWO96/11914号に記載され るように製造できる。
【0041】 生物学的観点で、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーとして
またはその混合物としての一般式Iの有利なカルボン酸誘導体は、置換基が以下
の意味を有するものである: R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシであるか、またはCR2は以下のよう にCR10と結合して、5員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素またはメチンであり、 Yは窒素またはメチンであり、 Zは窒素またはCR10であり、その際R10が水素、ハロゲン、C1〜C4−ハロゲ
ンアルキルまたはC1〜C4−アルキルであるか、またはCR10はCR2またはC R3と一緒になって5員もしくは6員のアルキレンもしくはアルケニレン環を形 成し、該環は1個または2個のメチル基によって置換されており、かつそれぞれ
メチレン基は酸素または硫黄によって置き換えられていてよく、例えば−CH2 −CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH=
CH−CH2O−、−CH(CH3)−CH(CH3)−O−、−CH=C(CH3 )−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−または−C(CH3)=C(CH3 )−Sであり、 環メンバーX、YまたはZの少なくとも1つは窒素であり、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシであるか、またはCR3は前記のよう にCR10に結合して、5員環もしくは6員環を形成し、 R4はC1〜C4−アルキルもしくはC2〜C4−アルケニルであり、これらは1個 以上の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アル
コキシ、フェノキシ、カルボキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル
)2またはC1〜C4−アルキルカルボニルによって置換されていてよく、 R5はフェニルまたはナフチルであり、それぞれは1個以上の以下の基:ハロゲ ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4 −アルケニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキ
シ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換され
ていてよいフェニルによって置換されていてよく、 C3〜C8−シクロアルキルであり、 R6はC3〜C8−シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロ ゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、
C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキ
ルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4− アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換されていて よいフェニルによって置換されていてよく; フェニルまたはナフチルであり、それぞれ1個以上の以下の基:ハロゲン、R15 、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−
アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニ
ルオキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜 C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アル コキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレ ン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換さ
れていてよいフェニルによって置換されていてよいが、但しR6が非置換のフェ ニル環である場合、CR10はCR2もしくはCR3と一緒に、1または2個のメチ
レン基がOもしくはSによって置き換えられていてよい5員のアルキレン環を形
成せねばならず; 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1
〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル
、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ
、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルもしくはフェノキシであり、またフェニル
基も1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ
ゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員ま
たは6員の複素芳香族炭化水素であり、 R15はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、これらは1個の以下の
基:ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2の 1つを有し、 Wは硫黄または酸素であり、 QはC2〜C3−アルキル、C3−アルケニル、−S−CH2−CH2−、−O−C H2−CH2−であり、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニ
ル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2または1回以上 、例えば1〜3回ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜 C4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよいか、または QはR6と一緒に以下の環系:2−インダニル、3−インダニル、1,2,3, 4−テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ナフチ
ルを形成し、これらのフェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、
C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニルオキシ、
C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェ ニルによって置換されていてよい。
またはその混合物としての一般式Iの有利なカルボン酸誘導体は、置換基が以下
の意味を有するものである: R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシであるか、またはCR2は以下のよう にCR10と結合して、5員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素またはメチンであり、 Yは窒素またはメチンであり、 Zは窒素またはCR10であり、その際R10が水素、ハロゲン、C1〜C4−ハロゲ
ンアルキルまたはC1〜C4−アルキルであるか、またはCR10はCR2またはC R3と一緒になって5員もしくは6員のアルキレンもしくはアルケニレン環を形 成し、該環は1個または2個のメチル基によって置換されており、かつそれぞれ
メチレン基は酸素または硫黄によって置き換えられていてよく、例えば−CH2 −CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH=CH−O−、−CH=
CH−CH2O−、−CH(CH3)−CH(CH3)−O−、−CH=C(CH3 )−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−または−C(CH3)=C(CH3 )−Sであり、 環メンバーX、YまたはZの少なくとも1つは窒素であり、 R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシであるか、またはCR3は前記のよう にCR10に結合して、5員環もしくは6員環を形成し、 R4はC1〜C4−アルキルもしくはC2〜C4−アルケニルであり、これらは1個 以上の以下の基:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アル
コキシ、フェノキシ、カルボキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル
)2またはC1〜C4−アルキルカルボニルによって置換されていてよく、 R5はフェニルまたはナフチルであり、それぞれは1個以上の以下の基:ハロゲ ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4 −アルケニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、カルボキ
シ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、
C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換され
ていてよいフェニルによって置換されていてよく、 C3〜C8−シクロアルキルであり、 R6はC3〜C8−シクロアルキルであり、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロ ゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、
C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキ
ルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4− アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C 4 −ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換されていて よいフェニルによって置換されていてよく; フェニルまたはナフチルであり、それぞれ1個以上の以下の基:ハロゲン、R15 、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−
アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニ
ルオキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜 C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アル コキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレ ン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ
、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオによって置換さ
れていてよいフェニルによって置換されていてよいが、但しR6が非置換のフェ ニル環である場合、CR10はCR2もしくはCR3と一緒に、1または2個のメチ
レン基がOもしくはSによって置き換えられていてよい5員のアルキレン環を形
成せねばならず; 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を有し、かつ1
〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アルキル
、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメトキシ
、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルもしくはフェノキシであり、またフェニル
基も1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ
ゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有していてよい5員ま
たは6員の複素芳香族炭化水素であり、 R15はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、これらは1個の以下の
基:ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2の 1つを有し、 Wは硫黄または酸素であり、 QはC2〜C3−アルキル、C3−アルケニル、−S−CH2−CH2−、−O−C H2−CH2−であり、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、ヒドロキシ、
メルカプト、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニ
ル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2または1回以上 、例えば1〜3回ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲン
アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜 C4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されてい てよいか、または QはR6と一緒に以下の環系:2−インダニル、3−インダニル、1,2,3, 4−テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ナフチ
ルを形成し、これらのフェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、
C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニルオキシ、
C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、
アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェ ニルによって置換されていてよい。
【0042】 純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの両者としてか、または
その混合物としての式Iの特に有利な化合物は、置換基が以下の意味を有するも
のである: R2はトリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオであるか、またはCR2は以下に示すようにCR10に結合して
、5員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素もしくはメチンであり、 Yは窒素もしくはメチンであり、 Zは窒素もしくはCR10であり、その際R10は水素、フッ素またはメチルである
か、またはCR10はCR2もしくはCR3と一緒になって、1個または2個のメチ
ル基によって置換されていてよく、かつそれぞれ1個のメチレン基が酸素または
硫黄によって置き換えられていてよい5員もしくは6員のアルキレン環もしくは
アルケニレン環、例えば−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O− 、−CH=CH−O−、−CH=CH−CH2O−、−CH(CH3)−CH(C
H3)−O−、−CH=C(CH3)−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−
または−C(CH3)=C(CH3)−S−であり、 少なくとも1個の環メンバーX、YもしくはZは窒素であり、 R3はトリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオであるか、またはCR3は前記のようにCR10に結合して、5
員環もしくは6員環を形成し、 R4は1個以上の以下の基:ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ ゲンアルコキシによって置換されていてよいC1〜C4−アルキルであり、 R5はフェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ1個以上の以下の基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4 −アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキ
ル)、N(C1〜C4−アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、 ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、または フェニルまたはナフチルであり、これはオルト位でR4に直接結合、メチレン、 エチレンまたはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはSO2、NHま たはN−アルキル基によって結合されており、 シクロヘキシルであり、 R6は1回以上:C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、ハロゲンもしく はフェニルによって置換されていてよいシクロヘキシルであり、その際フェニル
は1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコ
キシによって置換されていてよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらそれぞれは1個以上の以下の基:ハロゲ
ン、R15、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、アセチル、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4 −アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、 ジオキソメチレン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン
、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシもしくはC1〜C4−アル
キルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいが、
但し、Qが−CH2−CH2−でありWがOである場合、フェニル環は水素とは異
なる少なくとも1個の置換基を有さねばならず、 R15はメトキシまたはエトキシであり、これらは1個の以下の基:ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル) 2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有し、 Wは硫黄または酸素であり、 QはC2〜C3−アルキル、−S−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−であり
、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいか、またはQは
R6と一緒に以下の環系:2−インダニル、3−インダニル、1,2,3,4− テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ナフチルを
形成し、その際フェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カル
ボキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アル
ケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アル
キニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4− アルキル)2またはフェニルによって置換されていてよい。
その混合物としての式Iの特に有利な化合物は、置換基が以下の意味を有するも
のである: R2はトリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオであるか、またはCR2は以下に示すようにCR10に結合して
、5員環もしくは6員環を形成し、 Xは窒素もしくはメチンであり、 Yは窒素もしくはメチンであり、 Zは窒素もしくはCR10であり、その際R10は水素、フッ素またはメチルである
か、またはCR10はCR2もしくはCR3と一緒になって、1個または2個のメチ
ル基によって置換されていてよく、かつそれぞれ1個のメチレン基が酸素または
硫黄によって置き換えられていてよい5員もしくは6員のアルキレン環もしくは
アルケニレン環、例えば−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O− 、−CH=CH−O−、−CH=CH−CH2O−、−CH(CH3)−CH(C
H3)−O−、−CH=C(CH3)−O−、−C(CH3)=C(CH3)−O−
または−C(CH3)=C(CH3)−S−であり、 少なくとも1個の環メンバーX、YもしくはZは窒素であり、 R3はトリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオであるか、またはCR3は前記のようにCR10に結合して、5
員環もしくは6員環を形成し、 R4は1個以上の以下の基:ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ ゲンアルコキシによって置換されていてよいC1〜C4−アルキルであり、 R5はフェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ1個以上の以下の基: ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4 −アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキ
ル)、N(C1〜C4−アルキル)2または1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、 ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよく、または フェニルまたはナフチルであり、これはオルト位でR4に直接結合、メチレン、 エチレンまたはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはSO2、NHま たはN−アルキル基によって結合されており、 シクロヘキシルであり、 R6は1回以上:C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、ハロゲンもしく はフェニルによって置換されていてよいシクロヘキシルであり、その際フェニル
は1回以上、例えば1〜3回ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコ
キシによって置換されていてよく、 フェニルまたはナフチルであり、これらそれぞれは1個以上の以下の基:ハロゲ
ン、R15、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、アセチル、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜C4 −アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、 ジオキソメチレン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン
、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシもしくはC1〜C4−アル
キルチオによって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいが、
但し、Qが−CH2−CH2−でありWがOである場合、フェニル環は水素とは異
なる少なくとも1個の置換基を有さねばならず、 R15はメトキシまたはエトキシであり、これらは1個の以下の基:ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル) 2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有し、 Wは硫黄または酸素であり、 QはC2〜C3−アルキル、−S−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−であり
、これらの基はそれぞれ1回以上:ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオまたは1回以上、例えば1〜3回ハロゲン
、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオに
よって置換されていてよいフェニルによって置換されていてよいか、またはQは
R6と一緒に以下の環系:2−インダニル、3−インダニル、1,2,3,4− テトラヒドロ−2−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ナフチルを
形成し、その際フェニル環はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カル
ボキシ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アル
ケニル、C2〜C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アル
キニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1 〜C4−アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4− アルキル)2またはフェニルによって置換されていてよい。
【0043】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、慢性心不全、狭心症、不整
脈、急性/慢性の腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏
頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発性器官不全
、血管内凝集、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大症
、虚血性および中毒により誘発される腎不全または高血圧、間葉腫瘍の転移およ
び増殖、造影剤誘発性の腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍の治療のための新規の治療能
力を提供する。
脈、急性/慢性の腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏
頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素誘発性器官不全
、血管内凝集、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性の前立腺肥大症
、虚血性および中毒により誘発される腎不全または高血圧、間葉腫瘍の転移およ
び増殖、造影剤誘発性の腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍の治療のための新規の治療能
力を提供する。
【0044】 本発明による化合物は幾つかの場合に意想外にもニューロキニン受容体に対す
る拮抗作用を示す。
る拮抗作用を示す。
【0045】 これは、特にR1が
【0046】
【化16】
【0047】 を意味する式Iの化合物に適用する。
【0048】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストおよびレニン−アンギ
オテンシン系の阻害剤を含有する組合せ製品に関する。レニン−アンギオテンシ
ン系の阻害剤はレニン阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストおよび、特
にアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である。
オテンシン系の阻害剤を含有する組合せ製品に関する。レニン−アンギオテンシ
ン系の阻害剤はレニン阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストおよび、特
にアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である。
【0049】 更に本発明はβ−遮断薬および前記のエンドセリン受容体アンタゴニストを含
有する組合せ製品および混合ACE/中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤
および前記のエンドセリン受容体アンタゴニストを含有する組合せ製品に関する
。
有する組合せ製品および混合ACE/中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤
および前記のエンドセリン受容体アンタゴニストを含有する組合せ製品に関する
。
【0050】 該組合せ製品は単一の医薬品形あるいは空間的に別々の形で適用してよい。適
用は同時または連続的に実施できる。
用は同時または連続的に実施できる。
【0051】 前記の組合せの用量はそれぞれの場合に単一用量の最大量にまで拡張してよい
。しかしながら各単独療法に関するより低用量を使用してもよい。
。しかしながら各単独療法に関するより低用量を使用してもよい。
【0052】 前記の組合せ製品は、特に高血圧およびその続発症の治療および予防のためな
らびに心不全の治療のために適当である。
らびに心不全の治療のために適当である。
【0053】 該化合物の良好な作用を以下の試験で示すことができる: 受容体結合の研究 ヒトのETAまたはETB受容体を発現するクローニングしたCHO細胞を結合
の研究のために使用した。
の研究のために使用した。
【0054】 膜の調製 ETAまたはETB受容体を発現するCHO細胞を、10%胎児仔ウシ血清(PA
A Laboratories GmbH, Linz, No.A15-022)、1mMグルタミン(Gibco No. 250
30-024)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシ
ン(Sigma No.P-0781)を有するDMEM NUT MIX F12−培地(Gibco, N
o.21331-020)中で増殖させた。48時間後、細胞をPBSで洗浄し、かつ0. 05%のトリプシン含有PBSを使用して37℃で5分間インキュベートした。
これに引き続き、培地で中和し、かつ細胞を300×gの遠心分離によって回収
した。
A Laboratories GmbH, Linz, No.A15-022)、1mMグルタミン(Gibco No. 250
30-024)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシ
ン(Sigma No.P-0781)を有するDMEM NUT MIX F12−培地(Gibco, N
o.21331-020)中で増殖させた。48時間後、細胞をPBSで洗浄し、かつ0. 05%のトリプシン含有PBSを使用して37℃で5分間インキュベートした。
これに引き続き、培地で中和し、かつ細胞を300×gの遠心分離によって回収
した。
【0055】 膜の調製のために、細胞を108細胞/バッファー(50mMのトリス塩酸バ ッファー、pH7.4)のmlの濃度に調整し、次いで超音波(Branson Sonifi
er 250, 40〜70秒/一定出力20)によって破砕させた。
er 250, 40〜70秒/一定出力20)によって破砕させた。
【0056】 結合アッセイ ETAおよびETB受容体結合アッセイのために、膜をインキュベーションバッ
ファー(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2%の BSAを有する50mMのトリス塩酸、pH7.4)中でアッセイ混合物あたり
50μgのタンパク質の濃度で懸濁し、かつ25pMの[125I]−ET1(ET A 受容体アッセイ)または25pMの[125I]−ET3(ETB受容体アッセイ)
によって25℃で試験物質の存在下および不在下にインキュベートした。非特異
的結合を10-7MのET1によって測定した。30分後に、スカトロン細胞コレ クター(Skatron cell collector; Skatron, Lier, Norway)中でGF/Bガラ ス繊維フィルタ(Whatman, England)を通して濾過を実施し、遊離した放射性リ
ガンドおよび結合した放射性リガンドを分離し、該フィルタを、0.2%のBS
Aを含有する氷冷トリス塩酸バッファー(pH7.4)で洗浄した。フィルタ上
に回収された放射性をパッカード2200CA液体シンチレーションカウンター
を使用して定量した。
ファー(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2%の BSAを有する50mMのトリス塩酸、pH7.4)中でアッセイ混合物あたり
50μgのタンパク質の濃度で懸濁し、かつ25pMの[125I]−ET1(ET A 受容体アッセイ)または25pMの[125I]−ET3(ETB受容体アッセイ)
によって25℃で試験物質の存在下および不在下にインキュベートした。非特異
的結合を10-7MのET1によって測定した。30分後に、スカトロン細胞コレ クター(Skatron cell collector; Skatron, Lier, Norway)中でGF/Bガラ ス繊維フィルタ(Whatman, England)を通して濾過を実施し、遊離した放射性リ
ガンドおよび結合した放射性リガンドを分離し、該フィルタを、0.2%のBS
Aを含有する氷冷トリス塩酸バッファー(pH7.4)で洗浄した。フィルタ上
に回収された放射性をパッカード2200CA液体シンチレーションカウンター
を使用して定量した。
【0057】 ETアンタゴニストのインビトロ試験 体重250〜300gの雄のSDラットをアモバルビタールで麻酔し、人工的
に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテル
を挿入した。
に通気し、迷走神経を切断し、かつ屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテル
を挿入した。
【0058】 対照動物では、ET1の1μg/kgの静脈内適用によって血圧の明確な上昇 が見られ、これは長期間にわたり持続した。
【0059】 試験動物にET1適用30分前に試験化合物(1ml/kg)の静脈内適用を 実施した。ET拮抗特性を測定するために、試験動物の血圧の変化を対照動物の
それと比較した。
それと比較した。
【0060】 混合ETAおよびETBアンタゴニストの経口試験 体重250〜350gの雄の正常血圧のラット(Sprague Dawley, Janvier) を試験物質で経口的に前処理した。80分後に、該動物をウレタンで麻酔し、頸
動脈(血圧の測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エンドセリン1の適
用)にカテーテルを挿入した。
動脈(血圧の測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エンドセリン1の適
用)にカテーテルを挿入した。
【0061】 安定期の後に、大エンドセリン(20μg/kg、適用容量0.5ml/kg
)またはET1(0.3μg/kg、適用容量0.5ml/kg)を静脈内に適 用する。血圧および心拍数を連続的に30分間記録する。明確かつ長期間持続す
る血圧の変化を曲線下面積(AUC)として計算する。試験物質の拮抗作用を測
定するために、試験物質で処理した動物のAUCを対照動物のAUCと比較する
。
)またはET1(0.3μg/kg、適用容量0.5ml/kg)を静脈内に適 用する。血圧および心拍数を連続的に30分間記録する。明確かつ長期間持続す
る血圧の変化を曲線下面積(AUC)として計算する。試験物質の拮抗作用を測
定するために、試験物質で処理した動物のAUCを対照動物のAUCと比較する
。
【0062】 本発明による化合物を慣用の方法で経口的または非経口的に(皮下的、静脈内
、筋肉内、腹膜腔内)適用してよい。また適用は蒸気または噴霧によって鼻咽頭
空間を通して実施してもよい。
、筋肉内、腹膜腔内)適用してよい。また適用は蒸気または噴霧によって鼻咽頭
空間を通して実施してもよい。
【0063】 用量は患者の年齢、状態および体重ならびに適用様式に依存する。一般に、活
性成分の一日の用量は経口適用で約0.5〜50mg/体重kgであり、かつ非
経口適用で約0.1〜10mg/体重kgである。
性成分の一日の用量は経口適用で約0.5〜50mg/体重kgであり、かつ非
経口適用で約0.1〜10mg/体重kgである。
【0064】 新規の化合物は、慣用の固体または液体の医薬品形、例えば非被覆錠剤または
(フィルム−)被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、液剤、軟膏剤、ク
リーム剤またはスプレー剤で使用できる。これらは慣用の方法で製造できる。活
性成分は前記の目的のために慣用の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保
存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延
放出剤、酸化防止剤および/または噴射ガスで加工してよい(H.ズッカー他(
H. Sucker et al.):医薬品技術(Pharmazeutische Technologie)、Thie me出版、シュトゥットガルト、1991参照)。前記のようにして得られる適
用形は、通常活性成分0.1〜90質量%を含有する。
(フィルム−)被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、液剤、軟膏剤、ク
リーム剤またはスプレー剤で使用できる。これらは慣用の方法で製造できる。活
性成分は前記の目的のために慣用の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、増量剤、保
存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延
放出剤、酸化防止剤および/または噴射ガスで加工してよい(H.ズッカー他(
H. Sucker et al.):医薬品技術(Pharmazeutische Technologie)、Thie me出版、シュトゥットガルト、1991参照)。前記のようにして得られる適
用形は、通常活性成分0.1〜90質量%を含有する。
【0065】 合成例 例1 メチル 2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル)エトキシ)−3− フェニルブチレート(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r) 三フッ化ホウ素エーテレート8滴を、メチル トランス−2,3−エポキシ− 3−フェニルブチレート5g(26ミリモル)および2−(4−クロロフェニル
)エタノール4.0g(26ミリモル)の混合物に室温で添加し、該混合物を3
0〜35℃で2.5時間撹拌した(クロロホルムは場合により溶剤として使用で
きる)。反応を完了するために、更に3滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加
し、かつ更に1時間30〜35℃で撹拌を持続した。最終的に混合物をエーテル
中に取り、2NのNaOHで3回抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾 過し、次いで溶剤を留去した。残留物:帯黄色の油状物8.7g、これを直ちに
更に反応させた。
)エタノール4.0g(26ミリモル)の混合物に室温で添加し、該混合物を3
0〜35℃で2.5時間撹拌した(クロロホルムは場合により溶剤として使用で
きる)。反応を完了するために、更に3滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加
し、かつ更に1時間30〜35℃で撹拌を持続した。最終的に混合物をエーテル
中に取り、2NのNaOHで3回抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾 過し、次いで溶剤を留去した。残留物:帯黄色の油状物8.7g、これを直ちに
更に反応させた。
【0066】 例2 2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル
酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r) メチル (2s,3r)−2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル )エトキシ)−3−フェニルブチレート(例1からの粗製生成物)8.7gをジ
オキサン50ml中に溶解させ、1MのNaOH75mlの添加後に、室温で3
時間撹拌した。次いで水を該混合物に添加し、水相をエーテルで抽出した。水相
を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。蒸留による溶剤の除去後に、7.0gの油状物を単離し、かつ直ちに更に
使用した。(ジアステレオマー混合物(2s,3r/2s,3s 80:20) 例3 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−クロロ
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,
3r) NaH0.28g(9ミリモル、白色油状物中80%)を窒素下にDMF10
ml中に導入し、DMF5ml中に溶解させた2−ヒドロキシ−3−(2−(4
−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(例2からの粗製生成物)1
gを滴加し、かつ10分後に2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン640m
gを添加した。次いで混合物を室温で4日間撹拌した。該混合物に水を添加し、
pHを2NのHClで2に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相
を2NのNaOHと3回振盪し、有機相を廃棄した。アルカリ性の相を2NのH
ClでpH2に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をMgSO4 上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、そして残留物(黄色のフォーム1
.1g)をクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9:1)によって 精製した。2つの分画:2種のジアステレオマー混合物(2s,3r/2s,3
s 84:16)187mg;2種のジアステレオマー混合物(2s,3r/2 s,3s 75:25)400mg。
酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r) メチル (2s,3r)−2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル )エトキシ)−3−フェニルブチレート(例1からの粗製生成物)8.7gをジ
オキサン50ml中に溶解させ、1MのNaOH75mlの添加後に、室温で3
時間撹拌した。次いで水を該混合物に添加し、水相をエーテルで抽出した。水相
を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。蒸留による溶剤の除去後に、7.0gの油状物を単離し、かつ直ちに更に
使用した。(ジアステレオマー混合物(2s,3r/2s,3s 80:20) 例3 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−クロロ
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,
3r) NaH0.28g(9ミリモル、白色油状物中80%)を窒素下にDMF10
ml中に導入し、DMF5ml中に溶解させた2−ヒドロキシ−3−(2−(4
−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(例2からの粗製生成物)1
gを滴加し、かつ10分後に2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン640m
gを添加した。次いで混合物を室温で4日間撹拌した。該混合物に水を添加し、
pHを2NのHClで2に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相
を2NのNaOHと3回振盪し、有機相を廃棄した。アルカリ性の相を2NのH
ClでpH2に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をMgSO4 上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、そして残留物(黄色のフォーム1
.1g)をクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9:1)によって 精製した。2つの分画:2種のジアステレオマー混合物(2s,3r/2s,3
s 84:16)187mg;2種のジアステレオマー混合物(2s,3r/2 s,3s 75:25)400mg。
【0067】 ESI−MS:M+=440 例4 メチル 2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル)エトキシ)−3− フェニルブチレート(ジアステレオマーII、恐らく2s,3s) 三フッ化ホウ素エーテレート8滴をメチル シス2,3−エポキシ−3−フェ ニルブチレート5g(26ミリモル)および2−(4−クロロフェニル)エタノ
ール4.0g(26ミリモル)の混合物に室温で添加し、混合物を30〜35℃
で2.5時間撹拌した(クロロホルムは場合により溶剤として使用できる)。反
応を完了させるために、更に9滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加し、そし
て撹拌を30〜35℃で3時間持続した。最終的に混合物をエーテルに取り、2
NのNaOHで3回抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで 溶剤を留去した。残留物:帯黄色の油状物8.1g、これを直ちに更に反応させ
た。
ール4.0g(26ミリモル)の混合物に室温で添加し、混合物を30〜35℃
で2.5時間撹拌した(クロロホルムは場合により溶剤として使用できる)。反
応を完了させるために、更に9滴の三フッ化ホウ素エーテレートを添加し、そし
て撹拌を30〜35℃で3時間持続した。最終的に混合物をエーテルに取り、2
NのNaOHで3回抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで 溶剤を留去した。残留物:帯黄色の油状物8.1g、これを直ちに更に反応させ
た。
【0068】 例5 2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル
酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2s,3s) メチル (2s,3r)−2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル )エトキシ)−3−フェニルブチレート(例1からの粗製生成物)8.1gをジ
オキサン50ml中に溶解させ、1MのNaOH69mlの添加後に、室温で4
時間撹拌した。次いで混合物に水を添加し、かつ水相をエーテルで抽出した。水
相を塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶剤の留去後に、油状物5.8gを単離した(ジアステレオ
マー混合物(2s,3s/2s,3r 87:13))。この粗製生成物を少量
のジイソプロピルエーテル中で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、かつ溶
剤の除去後に(白色固体2.3g、ジアステレオマー的に純粋、融点94〜95
℃)例6で更に反応させた。
酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2s,3s) メチル (2s,3r)−2−ヒドロキシ−3−(2−(4−クロロフェニル )エトキシ)−3−フェニルブチレート(例1からの粗製生成物)8.1gをジ
オキサン50ml中に溶解させ、1MのNaOH69mlの添加後に、室温で4
時間撹拌した。次いで混合物に水を添加し、かつ水相をエーテルで抽出した。水
相を塩酸で酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶剤の留去後に、油状物5.8gを単離した(ジアステレオ
マー混合物(2s,3s/2s,3r 87:13))。この粗製生成物を少量
のジイソプロピルエーテル中で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、かつ溶
剤の除去後に(白色固体2.3g、ジアステレオマー的に純粋、融点94〜95
℃)例6で更に反応させた。
【0069】 例6 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−クロロ
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2s
,3s) NaH0.28g(9ミリモル、白色油状物中80%)をDMF10ml中に
窒素下で導入し、DMF5ml中に溶解させた2−ヒドロキシ−3−(2−(4
−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(例5から3ミリモル)1g
を滴加し、10分後に2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン640mgを添
加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に水を添加し、pHを2N
のHClで2に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相を2NのN
aOHと3回振盪させ、かつ有機相を廃棄した。アルカリ性の相を2NのHCl
でpH2に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をMgSO4上で 乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、残留物(黄色のフォーム1.25g)
をジイソプロピルエーテル中で撹拌した(生成物1.1g、ジアステレオマー的
に純粋)。
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2s
,3s) NaH0.28g(9ミリモル、白色油状物中80%)をDMF10ml中に
窒素下で導入し、DMF5ml中に溶解させた2−ヒドロキシ−3−(2−(4
−クロロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(例5から3ミリモル)1g
を滴加し、10分後に2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン640mgを添
加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に水を添加し、pHを2N
のHClで2に調整した。水相をエーテルで抽出した。合した有機相を2NのN
aOHと3回振盪させ、かつ有機相を廃棄した。アルカリ性の相を2NのHCl
でpH2に調整し、次いでエーテルで抽出した。合した有機相をMgSO4上で 乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を留去し、残留物(黄色のフォーム1.25g)
をジイソプロピルエーテル中で撹拌した(生成物1.1g、ジアステレオマー的
に純粋)。
【0070】1 H NMR(270MHz、DMSO):12.5−13.0ppm(1H,b
r);7.15−7.4(9H,m);6.85(1H,s);5.15(1H
,s);3.50−3.65(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.
7−2.85(2H,m)、2.25(6H,s);1.65(3H,s) ESI−MS:M+=440 以下の化合物を前記の例と類似に製造した。
r);7.15−7.4(9H,m);6.85(1H,s);5.15(1H
,s);3.50−3.65(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.
7−2.85(2H,m)、2.25(6H,s);1.65(3H,s) ESI−MS:M+=440 以下の化合物を前記の例と類似に製造した。
【0071】 例7 2−(4−メトキシ−6−メチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4
−メチルフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐ら
く2s,3r)1 H NMR(200MHz、CDCl3):7.0−7.5ppm(9H,m) ;6.25(1H,s);5.3(1H,s);3.9(3H,d);3.65
−3.8(1H,m);3.4−3.6(1H,m)、2.8 3.0(2H,
m);2.3(3H,s)、1.8(3H,m) 例8 2−(4−メトキシ−6−メチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4
−メチルフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、2
s,3s)1 H NMR(250MHz、CDCl3):7.0−7.5ppm(9H,m) ;6.1(1H,s);5.5(1H,s);3.9(3H,d);3.65−
3.8(1H,m);3.4−3.6(1H,m)、2.8 3.0(2H,m
);2.3(3H,s)、2.2(6H,s);1.8(3H,m) 例9 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−メチル
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,
3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.0−7.3(9H,m);6.8(1H,s);5.3(1H,s);3
.4−3.7(2H,m);2.7−2.9(2H,m);2.25(6H,s
);2.2(3H,s)、1.7(3H,s) ESI−MS:M+=420 例10 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−フェニルプロ
ポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.1−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.3(1H,s);3
.2−3.6(2H,m);2.5−2.7(2H,m);2.25(6H,s
);1.7(3H,s);1.7−1.9(2H,m) ESI−MS:M+=420 例11 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(2−ナフチ
ル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r)
1H NMR(250MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.7−7.9(4H,m);7.1−7.5(8H,m);6.9(1H,
s);5.3(1H,s);3.6−3.8(1H,m);3.4−3.6(1
H,m);2.9−3.1(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,
s) ESI−MS:M+=456 例12 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−(4−クロロ
フェニル)プロポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(270MHz、DMSO):12.5−13.0ppm(1H,b
r);7.15−7.5(9H,m);6.9(1H,s);5.2(1H,s
);3.3−3.5(1H,m);3.1−3.3(1H,m);2.55−2
.7(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,s);1.65−1.
9(2H,m) ESI−MS:M+=454 例13 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−フルオ
ロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.0−13.0ppm(1H,b
r);7.0−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.2(1H,s)
;3.5−3.7(1H,m);3.3−3.5(1H,m);2.7−2.8
5(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,s) ESI−MS:M+=424 例14 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−フルオ
ロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2
s,3s)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.5−13.0ppm(1H,b
r);7.0−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.1(1H,s)
;3.5−3.7(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.7−2.8
5(2H,m);2.3(6H,s);1.65(3H,s) ESI−MS:M+=424 例15 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−メトキ
シフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.0−13.0ppm(1H,b
r);7.2−7.4(5H,m);7.1(2H,d);6.9(1H,s)
;6.75(2H,d);5.2(1H,s);3.7(3H,s);3.4−
3.6(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.7−2.85(2H,
m);2.3(6H,s);1.7(3H,s) ESI−MS:M+=436 例16 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−(4−メトキ
シフェニル)プロポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2
s,3r) 融点:153〜156℃ ESI−MS:M+=450 第1表に列記する化合物は類似に製造できるか、または一般的部分に記載され
るように製造できる。
−メチルフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐ら
く2s,3r)1 H NMR(200MHz、CDCl3):7.0−7.5ppm(9H,m) ;6.25(1H,s);5.3(1H,s);3.9(3H,d);3.65
−3.8(1H,m);3.4−3.6(1H,m)、2.8 3.0(2H,
m);2.3(3H,s)、1.8(3H,m) 例8 2−(4−メトキシ−6−メチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4
−メチルフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、2
s,3s)1 H NMR(250MHz、CDCl3):7.0−7.5ppm(9H,m) ;6.1(1H,s);5.5(1H,s);3.9(3H,d);3.65−
3.8(1H,m);3.4−3.6(1H,m)、2.8 3.0(2H,m
);2.3(3H,s)、2.2(6H,s);1.8(3H,m) 例9 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−メチル
フェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,
3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.0−7.3(9H,m);6.8(1H,s);5.3(1H,s);3
.4−3.7(2H,m);2.7−2.9(2H,m);2.25(6H,s
);2.2(3H,s)、1.7(3H,s) ESI−MS:M+=420 例10 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−フェニルプロ
ポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.1−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.3(1H,s);3
.2−3.6(2H,m);2.5−2.7(2H,m);2.25(6H,s
);1.7(3H,s);1.7−1.9(2H,m) ESI−MS:M+=420 例11 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(2−ナフチ
ル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s,3r)
1H NMR(250MHz、DMSO):12−13.5ppm(1H,br)
;7.7−7.9(4H,m);7.1−7.5(8H,m);6.9(1H,
s);5.3(1H,s);3.6−3.8(1H,m);3.4−3.6(1
H,m);2.9−3.1(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,
s) ESI−MS:M+=456 例12 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−(4−クロロ
フェニル)プロポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(270MHz、DMSO):12.5−13.0ppm(1H,b
r);7.15−7.5(9H,m);6.9(1H,s);5.2(1H,s
);3.3−3.5(1H,m);3.1−3.3(1H,m);2.55−2
.7(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,s);1.65−1.
9(2H,m) ESI−MS:M+=454 例13 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−フルオ
ロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.0−13.0ppm(1H,b
r);7.0−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.2(1H,s)
;3.5−3.7(1H,m);3.3−3.5(1H,m);2.7−2.8
5(2H,m);2.3(6H,s);1.7(3H,s) ESI−MS:M+=424 例14 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−フルオ
ロフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーII、恐らく2
s,3s)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.5−13.0ppm(1H,b
r);7.0−7.4(9H,m);6.8(1H,s);5.1(1H,s)
;3.5−3.7(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.7−2.8
5(2H,m);2.3(6H,s);1.65(3H,s) ESI−MS:M+=424 例15 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(2−(4−メトキ
シフェニル)エトキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2s
,3r)1 H NMR(200MHz、DMSO):12.0−13.0ppm(1H,b
r);7.2−7.4(5H,m);7.1(2H,d);6.9(1H,s)
;6.75(2H,d);5.2(1H,s);3.7(3H,s);3.4−
3.6(1H,m);3.2−3.4(1H,m);2.7−2.85(2H,
m);2.3(6H,s);1.7(3H,s) ESI−MS:M+=436 例16 2−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニルオキシ)−3−(3−(4−メトキ
シフェニル)プロポキシ)−3−フェニル酪酸(ジアステレオマーI、恐らく2
s,3r) 融点:153〜156℃ ESI−MS:M+=450 第1表に列記する化合物は類似に製造できるか、または一般的部分に記載され
るように製造できる。
【0072】
【表1】
【0073】
【表2】
【0074】
【表3】
【0075】
【表4】
【0076】
【表5】
【0077】
【表6】
【0078】
【表7】
【0079】
【表8】
【0080】
【表9】
【0081】
【表10】
【0082】
【表11】
【0083】
【表12】
【0084】
【表13】
【0085】
【表14】
【0086】
【表15】
【0087】
【表16】
【0088】
【表17】
【0089】
【表18】
【0090】
【表19】
【0091】
【表20】
【0092】
【表21】
【0093】
【表22】
【0094】
【表23】
【0095】
【表24】
【0096】
【表25】
【0097】
【表26】
【0098】
【表27】
【0099】
【表28】
【0100】
【表29】
【0101】
【表30】
【0102】
【表31】
【0103】
【表32】
【0104】
【表33】
【0105】
【表34】
【0106】
【表35】
【0107】 例17 受容体結合データを以下に列記した化合物に関して前記の結合アッセイを使用
して測定した。
して測定した。
【0108】 結果を第2表に示す。
【0109】 第2表 受容体結合データ(Ki値)
【0110】
【表36】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/519 A61K 31/519 31/53 31/53 A61P 9/04 A61P 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 101 101 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07C 69/734 C07C 69/734 Z C07D 213/63 C07D 213/63 239/34 239/34 239/52 239/52 239/60 239/60 251/22 251/22 A 405/12 405/12 491/048 491/048 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AU,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,GE, HR,HU,ID,IL,IN,JP,KR,KZ,L T,LV,MK,MX,NO,NZ,PL,RO,RU ,SG,SI,SK,TR,UA,US (72)発明者 ダクマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 シュリースハイム ツ ィーゲレッカーヴェーク 24 (72)発明者 ハルトムート リーヒェルス ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ミュ ラー−トゥルガウ−ヴェーク 5 (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラーシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ 7 (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 Fターム(参考) 4C055 AA01 BA03 BA06 BA42 BB08 BB11 CA01 DA06 4C063 AA01 BB08 CC81 DD29 DD43 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC64 CB22 GA02 GA07 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB26 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 DB20 DB43 MA01 MA04 MA72 MA75 MA76 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZB26 ZC42 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM72 BN10 BP10
Claims (9)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基: 【化2】 (式中、 Rは、 a)基OR7、その際R7は: 水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオンまたは生理学的に
認容性の有機アンモニウムイオン; C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、 置換されていてよいCH2−フェニル、 置換されていてよいC3〜C6−アルケニル基またはC3〜C6−アルキニル基また
は 置換されていてよいフェニル; b)窒素原子を介して結合した5員の複素芳香族炭化水素; c)基: 【化3】 (式中、 kは値0、1および2の値であってよく、かつpは1、2、3および4の値であ
ってよく、 R8はC1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C6−アルケニル 、C3〜C6−アルキニルまたは置換されていてよいフェニルである); d)基: 【化4】 (式中、 R9は: C1〜C4−アルキル、C3〜C6−アルケニル、C3〜C6−アルキニル、C3〜C8 −シクロアルキルであり、これらの基はC1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−ア
ルキルチオ基および/またはフェニル基を有していてよい); e)基: 【化5】 (式中、 R13およびR14は同一または異なっていてよく、以下の意味を有する: 水素、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−アルケニル
、C3〜C8−アルキニル、ベンジル、置換されていてよいフェニル、または R13およびR14は一緒になって置換されていてよく、かつヘテロ原子を有してい
てよい閉じて環になるC4〜C7−アルキレン鎖を形成する) である)であり、 R2は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜
C4−ハロゲンアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオであるか、またはCR2 は以下に示すようなCR10と結合して5員環または6員環を形成し; Xは窒素またはメチンであり; Yは窒素またはメチンであり; Zは窒素またはCR10であり、その際R10は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜C4−ハロゲンアルキルまたはC1〜C4−アルキルであるか、またはCR10は CR2またはCR3と一緒になって5員もしくは6員のアルキレン環もしくはアル
ケニレン環を形成し、これらは置換されていてよく、かつそれぞれにおいて1個
以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHまたは−N(C1〜C4−アルキル)によ
って置き換えられていてよく; R3は、水素、ヒドロキシ、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキ ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキ
ルチオであるか、またはCR3は前記のようなCR10と結合して5員環もしくは 6員環を形成し; R4は、置換されていてよいC1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜
C4−アルキニルであり、 R5は、置換されていてよいフェニルまたはナフチルであるか、またはオルト位 で直接結合、メチレン基、エチレン基もしくはエテニレン基、酸素原子もしくは
硫黄原子またはSO2基、NH基またはN−アルキル基を介してR4に結合したフ
ェニルまたはナフチル;置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキルであり; R6は置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキル; 1個以上の以下の基:ハロゲン、R15、ニトロ、メルカプト、カルボキシ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜 C4−アルキニル、C3〜C6−アルケニルオキシ、C1〜C4−ハロゲンアルキル 、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−ア
ルコキシカルボニル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、
フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレン、ジオキソエチレンまたは1回以上、例
えば1〜3回ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロ
ゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシまたはC 1 〜C4−アルキルチオによって置換されていてよいフェニルを有していてよいフ
ェニルまたはナフチルであるが、但し、R6が非置換のフェニル基である場合、 R2およびR3は両者ともOCH3であってはならず、 1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄原子もしくは酸素原子を有し、か
つ1〜4個のハロゲン原子および/または1〜2個の以下の基:C1〜C4−アル
キル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコ
キシ、C1〜C4−ハロゲンアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、フェニルまた
はフェノキシを有していてよい5員または6員の複素芳香族炭化水素であり、そ
の際フェニル基も1〜5個のハロゲン原子および/または1〜3個の以下の基:
C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロゲンアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロゲンアルコキシおよび/またはC1〜C4−アルキルチオを有してい
てよく; R15は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシ
であり、これらは以下の基:ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、NH(C1〜C4 −アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、カルボキサミドまたはCON(C1 〜C4−アルキル)2を有していてよく、 Wは硫黄もしくは酸素であり、 Qは長さがC2〜C4−鎖に相当するスペーサーである]のカルボン酸誘導体およ
び生理学的に認容性の塩、およびエナンチオマー的に純粋な形ならびにジアステ
レオマー的に純粋な形。 - 【請求項2】 慣用の医薬品助剤の他に、請求項1記載の少なくとも1種の
カルボン酸誘導体Iを含有する経口、非経口または腹膜腔内での使用のための医
薬品調剤。 - 【請求項3】 疾患の治療のための請求項1記載のカルボン酸誘導体の使用
。 - 【請求項4】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての請求項1記載の
化合物Iの使用。 - 【請求項5】 高められたエンドセリン濃度が生ずる疾患の治療のための薬
剤を製造するための請求項1記載のカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項6】 慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、不整脈、
狭心症、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性/慢性の腎不全、腎機能不全、脳虚血
、喘息、良性の前立腺肥大症および前立腺癌を治療するための請求項1記載のカ
ルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項7】 レニン−アンギオテンシン系の阻害剤、混合ACE/中性エ
ンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、β−遮断薬と組み合わせての請求項1記載
のカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項8】 式IV: 【化6】 [式中、 基R1、R4、R5、R6、QおよびWは請求項1記載の意味を有する]の化合物の
、混合ETA/ETB受容体アンタゴニストの合成のための出発材料としての使用
。 - 【請求項9】 混合ETA/ETB受容体アンタゴニストにおける構造要素と
しての式: 【化7】 [式中、 基R1、R4、R5、R6、QおよびWは請求項1記載の意味を有する]の構造断片
。
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