KR20010013981A - 신규한 β-아미노 및 β-아지도카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, 치환체들은 명세서에서 설명한 의미와 동일하다.
본 발명은 또한 상기 유도체의 제법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 21개의 아미노산으로 구성되어 있으며 혈관 내피에서 합성 및 방출되는 펩티드이다. 엔도텔린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3개의 이소폼(isoform)으로 존재한다. 본 명세서에서 ";엔도텔린"; 또는 ";ET";는 엔도텔린의 하나 또는 모든 이소폼을 언급하는 것이다. 엔도텔린은 강력한 혈관수축 인자이며 혈관 상태에 큰 영향을 미친다. 이와 같은 혈관수축은 엔도텔린이 그의 수용체에 결합하기 때문인 것으로 알려져 있다 [Nature, 332 (1988) 411-415; FEBS Letters, 231, (1988) 440-444, 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875].
엔도텔린이 증가되거나 비정상적으로 방출되면, 말초신경, 신장 및 뇌혈관에서 지속적인 혈관수축이 생겨 질병을 유발시킬 수 있다. 문헌에 보고된 바에 따르면 엔도텔린은 수많은 질환에 관여한다. 이러한 질환에는 고혈압, 급성 심근경색증, 폐동맥 고혈압, 레이노(Raynaud) 증후군, 뇌혈관경련, 졸중, 양성 전립선 비대증, 아테롬성동맥경화증, 천식 및 전립선암이 포함된다 [J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993) 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663, Nature Medicine 1, (1995) 994].
지금까지는 적어도 2개의 엔도텔린 수용체 아형인 ETA및 ETB수용체가 문헌 [Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732]에 보고되어 있다. 따라서, 상기 수용체 중 하나 또는 모두에 엔도텔린이 결합하는 것을 억제하는 물질은 엔도텔린의 생리학적 작용을 길항할 것이며, 따라서 유용한 약물로 제시된다.
본 발명의 목적은 ETA및(또는) ETB수용체에 결합하는 엔도텔린 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 β-아미노 및 β-아지도 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
식 중, R1은 테트라졸 또는의 기 (여기서, R은 하기의 의미를 가짐)이다.
a) OR4의 기 (여기서, R4는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 또는 3급 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄이온과 같은 생리학상 허용되는 유기 암모늄 이온;
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2의 기 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐;
1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐일 수 있으며;
R4는 또한 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2의 기 중 1 내지 3개를 가질 수 있는 페닐일 수 있음);
b) 질소 원자를 통해 결합된 5원 헤테로방향족계, 예를 들면 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 가질 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴;
c)의 기 (여기서, k는 0, 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3 또는 4이고, R5는 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 머캅토 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 페닐임)
d)의 기 (여기서, R6은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) c)에서 언급한 페닐기를 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬;
C1-C4-할로알킬, 또는 특히 c)에서 언급한 치환 또는 비치환된 페닐임).
그밖의 치환기들은 하기의 의미를 갖는다:
A는 NR7R8또는 아지도이고;
W 및 Z (동일하거나 상이할 수 있음)는 질소 또는 메틴이되, 단 W 및 Z가 메틴이라면 Q는 질소이고;
X는 질소 또는 CR9이고;
Y는 질소 또는 CR10이고;
Q는 질소 또는 CR11이되, 단 Q가 질소라면 X는 CR9이고 Y는 CR10이고;
R2및 R3(동일하거나 상이할 수 있음)은
각각이 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (이때, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들면 1 내지 3번 치환될 수 있음)의 기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나; 또는
오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황원자, 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 서로 연결된 페닐 또는 나프틸;
할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1번 이상 치환될 수 있는 C5-C6-시클로알킬이고;
R7은 수소이거나, 또는 각각이 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤타릴옥시 또는 헤타릴, 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐 (이때, 상기 모든 아릴기는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들면 1 내지 3회 치환될 수 있음);
각각이 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 카르복실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이거나; 또는
R7은 4 또는 5개의 CH2기에 의해 R8과 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R8은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나; 또는 4 또는 5개의 CH2에 의해 R7과 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R9및 R10(동일하거나 또는 상이할 수 있음)은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2이거나, 또는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 시아노에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나; 또는
CR9또는 CR10은 R11에서 언급되는 대로 CR11에 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 히드록실, 카르복실, 시아노, 아미노, 머캅토;
할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 시아노, 아미노, C1-C4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나; 또는
CR11은 CR9또는 CR10과 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있으며 각 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성한다.
본원 명세서에 걸쳐 사용되는 용어들의 정의는 다음과 같다:
알칼리 금속은 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨이고;
알칼리 토금속은 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 바륨이고;
유기 암모늄 이온은 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에틸아민 또는 피페라진과 같은 아민의 양성자화된 형태이고;
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
C1-C4-할로알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고;
C1-C4-할로알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고;
C1-C4-알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이고;
C2-C4-알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고;
C2-C4-알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이고;
C1-C4-알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고;
C3-C6-알케닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시이고;
C3-C6-알키닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시이고;
C1-C4-알킬티오는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이고;
C1-C5-알킬카르보닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이고;
C1-C4-알콕시카르보닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이고;
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸이고;
C1-C8-알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이고;
C3-C8-알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부텐-4-일, 2-부텐-3-일, 1-펜텐-5-일, 1-헥센-6-일, 3-헥센-6-일, 2-헵텐-7-일 또는 1-옥텐-8-일이고;
C3-C8-알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일, 2-부틴-4-일, 2-펜틴-5-일, 3-헥신-6-일, 3-헵틴-7-일, 2-옥틴-8-일이고;
할로겐은 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 유리될 수 있는 화합물들 (전구 약물이라고 부름)에 관한 것이다.
몸의 특정 부위에서, 예를 들면 위, 장관, 혈관, 간에서 우세한 조건하에서 화합물의 방출이 일어나는 전구 약물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그를 제조하는 중간체 (예, 화학식 II 및 III의 화합물)은 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 1개 이상 가질 수 있다. 이런 형태의 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체로, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 순수한 거울상이성질체 화합물을 활성 화합물로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 약물을 제조하기 위한, 특히 ETA및(또는) ETB수용체 억제제를 제조하기 위한 상기의 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물이 서두에서 정의한 길항제로 적합하다.
A가 아지도기인 화학식 II의 화합물 (하기 화학식 IIa의 화합물)의 제조는 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제96/11914호에 기재된 대로 합성할 수 있는 하기 화학식 III의 에폭시드에서 출발한다. 이어서, 화학식 III의 에폭시드를 나트륨 아지드와 같은 아지드와 반응시킬 수 있다. 이 반응은 20 내지 150 ℃에서 화학식 III의 화합물을 아지드와 약 1:1 내지 1:7의 몰비로 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 얻도록 수행된다.
이 반응은 또한 희석제의 존재하에서 수행할 수도 있다. 시약에 대해 불활성인 모든 용매를 이런 목적에 사용할 수 있다.
이러한 용매 또는 희석제의 예로는 염소화될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 염화에틸 및 트리클로로에틸렌), 에테르 (예를 들어, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸 술폭시드) 및 술폰 (예를 들어, 술포란)이 있다.
이 반응은 또한 0 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
촉매를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 촉매로는 유기 및 무기 강산, 및 루이스산이 적합하다. 예로는 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 희토류 금속의 트리플레이트가 포함된다.
A가 아지도기인 화학식 I의 신규한 화합물 (하기 화학식 Ia의 화합물)은 예를 들어, 치환기들이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 IIa의 카르복실산 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV에서의 R12는 할로겐 또는 R13-SO2- (여기서, R13은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있음)이고, W, X, Y, Z 및 Q는 서두에서 명시한 정의와 동일하다. 이 반응은 적합한 염기, 즉, 화학식 IIa의 중간체의 탈양성자화를 수행하는 염기를 첨가하여 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 불할성 용매 또는 희석제 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있으며, 이들 중 일부는 구입하거나, 또는 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R1이 COOH인 화학식 Ia의 화합물은 R1이 COOH인 화학식 IIa의 중간체를 2당량의 적합한 염기로 탈양성자화해서 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 직접 얻을 수 있다. 이 반응 또한 불활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 수행한다.
사용할 수 있는 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘), 탄산염 (예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 예, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨), 유기금속 화합물 (예를 들어, 부틸리튬), 또는 알칼리 금속 아미드 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드)이다.
A가 아미드기인 화학식 I의 신규한 화합물 (하기 화학식 Ib의 화합물)은 화학식 Ia의 화합물에서 출발하여 제조한다. 이 반응은 화학식 Ia의 화합물을 20 내지 100 ℃의 온도의 용매 중에서 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에서 수소와 함께 반응시킴으로써 수행한다. 또한, 화학식 Ia의 화합물을 트리페닐포스핀의 존재하에서 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수도 있다.
R1이 에스테르인 경우, 화학식 Ib의 아미노기를 일반적으로 공지된 방법에 의해 알킬화하거나 또는 아미드로 전환시킬 수 있다. 그 후, 에스테르기를 산 또는 염기에 의해 절단하여 카르복실산을 얻을 수 있다.
A가 치환된 아민인 화학식 II의 화합물 (화학식 IIc의 화합물)은 또한 화학식 III의 에폭시드를 아민으로 개환시킴으로써 직접 제조할 수도 있다. 그 후, 화학식 IIc의 물질을 상기 언급한 바와 같이 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 신규한 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 상응하는 카르복실산, 즉, R1이 COOH인 화학식 I의 화합물에서 출발하여, 처음에 이 화합물을 통상의 방법에 의해 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성화 형태로 전환시킨 다음, 그 활성화 형태의 화합물을 적당한 히드록실 화합물 HOR4또는 술폰아미드 H2NSO2R6과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적인 용매 중에서 수행할 수 있으며, 종종 염기를 첨가하는 것이 필요한데, 상기 언급된 염기가 적합하다. 이와 같은 2단계 반응은 예를 들어, 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수화제의 존재하에서 히드록실 화합물 또는 술폰아미드에 작용시킴으로써 간소화할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 상응하는 카르복실산, 즉, R1이 COR이고 R이 OM (여기서, M은 알칼리 금속 양이온이거나 등가의 알칼리 토금속 양이온일 수 있음)인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 제조할 수도 있다. 이 염을 화학식 R-D의 여러 화합물 (여기서, D는 일반적인 친핵성 이탈기임), 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬에 의해 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 또는 알킬술포닐 (예, 툴로엔술포닐 및 메틸술포닐), 또는 또다른 동등한 이탈기와 반응시킬 수 있다. 반응성 치환기 D를 갖는 화학식 R-D의 화합물은 공지되어 있으며, 또는 통상의 지식을 가진 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이 반응은 통상적인 용매 중에서 수행할 수 있으며, 염기를 첨가하는 것이 이로운데, 상기 언급한 염기가 적합하다. R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산 (R1이 COOH인 화학식 I의 화합물)으로부터 국제 특허 출원 공개 제96/11914호에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물을 제조하기 위해 어떤 경우에는 일반적으로 알려져 있는 보호기 기술을 사용하는 것이 필수적이다. 예를 들어, A가 HOCH2CONH-이려면, 처음에 히드록실기를 벤질 에테르로 보호할 수 있으며, 그 후 반응 단계 중 적합한 단계에서 탈보호한다.
화학식 I 및 II의 화합물은 화학식 I 및 II의 라세미체 또는 부분입체이성질체 화합물들에 대해 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제96/11914호에 기재되어 있는, 순수한 거울상이성질체 상태인 적합한 염기에 의해 통상적인 라세미체 분할법을 수행함으로써 순수한 거울상이성질체 형태로 얻을 수 있다.
생물학적 효과 면에서, 순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로서, 또는 그의 혼합물로서의 화학식 I의 카르복실산 유도체는 치환기들이 하기의 의미를 갖는 것이 바람직하다:
A는 NR7R8또는 아지도이고;
W 및 Z (동일하거나 상이할 수 있음)는 질소 또는 메틴이되, 단 W 및 Z가 메틴이라면 Q는 질소이고;
X는 질소 또는 CR9이고;
Y는 질소 또는 CR10이고;
Q는 질소 또는 CR11이되, 단 Q가 질소라면 X는 CR9이고 Y는 CR10이고;
또한, Q에 대해 상기 언급된 조건 이외에, Q가 CR11이라면 Y는 CR10이거나 또는 X는 CR9이다.
R2및 R3(동일하거나 상이할 수 있음)은
각각이 할로겐, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (이때, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들면 1 내지 3번 치환될 수 있음)의 기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나; 또는
오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황원자, 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 서로 연결된 페닐 또는 나프틸이고;
R7은 수소이거나, 또는 각각이 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤타릴옥시 또는 헤타릴, 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐 (이때, 상기 모든 아릴기는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들면 1 내지 3회 치환될 수 있음);
각각이 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
각각이 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬이고;
R8은 수소이고;
R9및 R10(동일하거나 또는 상이할 수 있음)은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2;
할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐이거나; 또는
CR9또는 CR10은 R11에서 언급된 대로 CR11에 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 시아노;
각각이 할로겐, 시아노, C1-C4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐이거나; 또는
CR11은 CR9또는 CR10과 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있으며 각 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성한다.
순수한 거울상이성질체 및 순수한 부분입체이성질체로서, 또는 그의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물은 치환기들이 하기의 의미를 갖는 것이 특히 바람직하다:
A는 NR7R8또는 아지도이고;
W 및 Z (동일하거나 상이할 수 있음)는 질소 또는 메틴이되, 단 W 및 Z가 메틴이라면 Q는 질소이고;
X는 질소 또는 CR9이고;
Y는 질소 또는 CR10이고;
Q는 질소 또는 CR11이되, 단 Q가 질소라면 X는 CR9이고 Y는 CR10이고, Q가 CR11이라면 Y는 CR10이거나 또는 X는 CR9이고;
R2및 R3(동일하거나 상이할 수 있음)은
할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (이때, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들면 1 내지 3번 치환될 수 있음)의 기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황원자, 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 서로 연결된 페닐기이고;
R7은 수소이거나, 또는 각각이 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤타릴옥시 또는 헤타릴, 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐 (이때, 상기 모든 아릴기는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들면 1 내지 3회 치환될 수 있음);
각각이 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페녹시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸;
C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C5-C6-시클로알킬이고;
R8은 수소이고;
R9및 R10(동일하거나 또는 상이할 수 있음)은 수소, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, N(C1-C4-알킬)2;
할로겐에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이거나; 또는
CR9또는 CR10은 R11에서 언급된 대로 CR11에 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 시아노;
할로겐에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이거나; 또는
CR11은 CR9또는 CR10과 함께 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있으며 각 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐동맥 고혈압, 심근경색증, 만성 심부전증, 협심증, 급성/만성 신부전증, 신기능부전증, 혈관경련, 뇌허혈, 지망막하출혈, 편두통, 천식, 아테롬성동맥경화증, 내독소 쇼크, 내독소에 의해 유발되는 기관부전증, 맥관내 응고, 혈관형성술 후 재발협착증, 양성 전립선 과형성, 허혈 및 중독에 의해 유발되는 신부전증 또는 고혈압, 사이클로스포린에 의해 유발되는 신부전증, 간엽 종양, 암, 전립선암의 전이 및 성장, 조영제에 의해 유발되는 신부전증, 췌장염, 위궤양에 효능 있는 신규한 치료법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 레닌-안지오텐신계의 억제제로 구성되는 조합 약제에 관한 것이다. 레닌-안지오텐신계 억제제는 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 및 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제이다.
이 조합 약제는 하나의 제약 형태로 함께 투여하거나, 또는 시간상 및 공간상 따로따로 투여할 수 있다.
복합제에 관한 투여량 및 투여 방식에 관한 고려 사항은 상응하는 단독 물질에서와 동일하다.
이런 복합 생성물은 고혈압 및 그 후유증의 치료 및 예방과 심부전증 치료에 특히 적합하다.
본 발명은 또한 엔도텔린 수용체의 광친화도 표지를 위한 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이를 위해 A가 아지도인 화학식 I의 화합물이 특히 적합하다.
본 발명의 화합물의 유용한 효과는 하기의 시험들을 통해 알 수 있다.
<수용체 결합 연구>
클로닝된 인간 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 결합 연구에 사용하였다.
<막 제조>
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10%의 소 태아 혈청 (피에이에이 래보러토리즈 게엠베하(PAA Laboratories GmbH), Linz, No. A15-022), 1 mM 글루타민 (기브코(Gibco) No. 25030-024), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (기브코, 시그마(Sigma) No. P-0781)를 함유하는 DMEM NUT MIX F12배지 (기브코, No. 21331-020)에서 배양하였다. 48시간 후에, 세포를 PBS로 세척하고, 트립신을 0.05 % 함유하는 PBS에서 5분 동안 37 ℃에서 배양시켰다. 그 후, 배지로 중화시키고, 300 × g에서 원심분리시켜 세포를 수집하였다.
막 제조를 위해, 세포를 완충액 (50 mM의 트리스-HCl 완충액, pH 7.4) 1 ml 당 108개의 농도로 조정한 후, 브란손 소니파이어 (Banson Sonifier) 초음파기 250 (40 내지 70초/일정/출력 20)으로 분해하였다.
<결합 분석>
ETA및 ETB수용체의 결합 분석을 위해서는, 분석 혼합물 당 단백질 50 ㎍의 농도에서 막을 배양 완충액 (5 mM MnCl2, 바시트라신 40 ㎍/ml 및 BSA 0.2 %를 함유한 50 mM의 트리스-HCl, pH 7.4)에 현탁시키고, 25 ℃에서 시험 물질의 존재하 및 부재하에서 25 pM의 [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM의 [125I]-ET3(ETB수용체 분석)와 배양하였다. 비특이적 결합은 10-7M의 ET1를 이용하여 측정하였다. 30분 후에, 유리 및 결합 방사성 리간드를 스캐트론 (Skatron) 세포 수집기 (스캐트론, Lier, Norway)에서 GF/B 유리 섬유 여과지 (와트만 (Whatman), England)를 통해 여과시킴으로써 분리하고, 이 여과지를 0.2 %의 BSA를 함유한 빙냉 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4)으로 세척하였다. 여과지 상에 수집된 리간드의 방사능을 팩커드 (Packard) 2200 CA 액체 섬광 계수기를 이용하여 정량하였다.
<ET 길항제의 생체내 시험>
무게가 250 내지 300 g인 수컷 SD 랫트에게 아모바르비탈을 인공적으로 호흡시켜 마취시키고, 미주신경을 절단하고, 골수를 제거하였다. 경동맥 및 경정맥에 카테터를 삽입하였다.
대조 동물의 경우, ET1 1㎍/㎏를 정맥 투여하자 혈압이 뚜렷히 상승하여 오랜 시간 동안 유지되었다.
시험 화합물을 ET1 투여 30분 전에 시험 동물에게 정맥 주사하였다 (1 ㎖/㎏). ET-길항제 특성을 측정하기 위해서, 시험 동물의 혈압 변화를 대조 동물과 비교하였다.
<ET 수용체 길항제의 경구 시험>
무게가 250 내지 350 g인 정상 혈압 수컷 랫트 (스프라크 덜리(Spraque Dawley), Janvier)에게 시험 물질을 경구로 예비 처치하였다. 80분 후, 동물을 우레탄으로 마취시키고, 경동맥 (혈압 측정을 하기 위함) 및 경정맥 (big 엔도텔린/엔도텔린 1을 투여)에 카테터를 삽입하였다.
안정화 기간 후에, big 엔도텔린 (20 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 ml/kg) 또는 ET1 (0.3 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 ml/kg)을 정맥내 투여하였다. 혈압 및 심박도수를 30분 동안 지속적으로 기록하였다. 뚜렷하게 오랫동안 지속되는 혈압 변화를 곡선 밑의 면적(AUC)으로 계산하였다. 시험 물질의 길항 효과를 측정하기 위해, 시험 물질로 처치한 동물의 AUC를 대조 동물의 AUC와 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물을 통상의 방식으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥, 근육내, 복강내) 투여할 수 있다. 또한, 투여를 비인두 부분을 통한 증기 또는 스프레이로 행할 수도 있다.
투여량은 환자의 연령, 증상 및 체중 및 투여 양식에 좌우된다. 일반적으로는, 활성 성분의 일일 투여량은 경구 투여시에는 0.5 내지 50 ㎎/체중 ㎏이고, 비경구적 투여시에는 0.1 내지 10 ㎎/체중 ㎏이다.
본 발명의 신규 화합물은 통상의 고형 또는 액상 제형, 예를 들면 코팅되지 않거나 또는 (막) 코팅된 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 좌제, 용액제, 연고제, 크림 또는 스프레이로 투여할 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 이를 위해 상기 활성 성분들을 통상의 제약 보조제, 예를 들면 정제 결합제, 부형제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤화제, 분산제, 유화제, 용매제, 서방화제, 항산화제 및(또는) 추진 가스를 사용하여 가공할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [H. Sucker 외: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991]을 참조). 상기 방식으로 얻어진 투여형은 일반적으로 활성 성분을 0.1 내지 90 중량% 함유한다.
<합성예>
<실시예 1>
메틸 2-히드록시-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트
나트륨 아지드 3.8 g (59.0 mmol) 및 염화 암모늄 3.1 g (59.0 mmol)을 메탄올 80 ml에 투입하였다. 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 5 g (19.7 mmol)을 이 현탁액에 첨가한 다음, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 수용액층은 아세트산 에틸로 여러회 추출하였다. 그 후, 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 1.2 g (4 mmol, 21% 수율)가 분리되었다.
융점: 102-103 ℃
1H NMR (200 MHz): 7.2 ppm (10H, m), 5.1 (1H, d), 3.5 (3H, s), 3.4 (1H, d).
<실시예 2>
메틸 2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트
탄산 칼륨 930 mg (6.7 mmol), 4-메톡시-6-메틸-2-메틸술포닐피리미딘 1.4 g (6.7 mmol) 및 메틸 2-히드록시-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트 2.0 g (6.7 mmol)을 DMF 20 ml 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 냉각하고 물을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기층은 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매는 증발시켰다. 조오일 2.9 g이 분리되었고, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
<실시예 3>
메틸 2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트 2.8 g (6.7 mmol)을 메탄올/아세트산 에틸 20 ml/40ml 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐을 약수저로 한 숟가락 첨가하였다. 이 장치를 질소, 이어서 수소로 플러싱한 후, 용액을 실온에서 대기압하에 3 시간 동안 교반시켰다. 전환이 완료되면, 탄소 상의 팔라듐을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 결정 2.9 g이 분리되었고, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
<실시예 4>
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-375)
메틸 2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피오네이트 840 mg (2.1 mmol)을 디옥산 6.4 ml 및 1N 수산화 칼륨 용액 3.2 ml의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 냉각하고, 물을 첨가하고, 산성화한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 교반시키고, 결정 190 mg (0.5 mmol, 25% 수율)이 분리되었다.
1H-NMR (360 MHz/DMSO/303K): 7.7 ppm (1H, broad), 7.4 (4H, m), 7.2 (6H, m), 5.9 (1H, broad), 5.1 (1H, s), 3.2 (3H, broad), 2.1 (3H, s).
1H-NMR (360 MHz/DMSO/323K): 7.7 ppm (1H, broad), 7.4 (4H, m), 7.2 (6H, m), 5.9 (1H, s), 5.1 (1H, s), 3.2 (3H, s), 2.1 (3H, s).
<실시예 5>
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피온산 (I-542)
메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트 1.1 g (2.5 mmol)을 디옥산 11 ml 및 1N 수산화 칼륨 용액 5 ml의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이를 냉각시키고, 물을 첨가하고, 산성화한 다음, 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 결정 900 mg (2.1 mmol, 85% 수율)이 분리되었다.
융점: 164-165 ℃
ESI-MS: M+= 421
<실시예 6>
메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아세틸아미노-3,3-디페닐-프로피오네이트
DMAP 촉매량 및 메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피오네이트 1 g (2.4 mmol)을 피리딘 10 ml 중에 용해시켰다. 빙냉시키면서 염화 아세틸 0.26 ml (3.7 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 혼합한 후, 잠시 후에 화합물이 결정화되기 시작하였다 (1 g, 2.2 mmol, 90% 수율). 이 화합물을 추가의 정제없이 후속적으로 사용할 수 있다.
<실시예 7>
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아세틸아미노-3,3-디펜리프로피온산 (I-174)
메틸 2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아세틸아미노-3,3-디페닐프로피오네이트 1 g (2.2 mmol)을 디옥산 8.8 ml 및 1N 수산화 칼륨 용액 4.4 ml의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각하고, 물을 첨가한 후, 에테르로 1회 추출하였다. 그 후, 산성화한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 교반하여 결정 640 mg (1.5 mmol, 67% 수율)을 분리하였다.
융점: 120-121 ℃
ESI-MS: M+= 437
<실시예 8>
메틸 2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트
탄산 칼륨 743 mg, 4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타-2-메틸술포닐피리미딘 2.5 g (10.8 mmol) 및 메틸 2-히드록시-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트 3.0 g (10.8 mmol)을 DMF 20 ml 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각하고, 물을 첨가한 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 결정 3.7 g (8.3 mmol, 77% 수율)을 분리하고, 직접 후속 반응에 사용하였다.
<실시예 9>
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피온산 (I-518)
메틸 2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-아지도-3,3-디페닐프로피오네이트 3.7 g (8.3 mmol)을 디옥산 33 ml 및 1N 수산화 칼륨 용액 17 ml의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 우선 50 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 불순물을 에테르로 추출하였다. 그 후, 산성화한 다음, 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르/n-헥산으로 결정화하여 결정 2.6 g (5 mmol, 60% 수율)을 분리하였다.
융점: 143-144 ℃
ESI-MS: M+= 431
<실시예 10>
하기의 화합물을 상기에서 설명한 실시예와 유사한 방법으로 제조하였다.
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-354)
융점: 159-160 ℃
ESI-MS: M+= 395
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-334)
융점: 119-120 ℃
ESI-MS: M+= 405
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-메톡시아세틸아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-535)
융점: 187-188 ℃
ESI-MS: M+= 467
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-(2,2-디메틸)-프로필카르보닐아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-388)
융점: 198-199 ℃
1H-NMR (200 MHz): 7.5 ppm (2H, m), 7.2 (8H, m), 6.7 (1H, s), 6.5 (1H, s), 5.7 (1H, s), 3.8 (6H, s), 2.1 (2H, s), 1.0 (9H, s).
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-시클로프로필카르보닐아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-227)
융점: 206-207 ℃
ESI-MS: M+= 463
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-p-니트로벤조일아미노-3,3-디페닐프로피온산 (I-541)
융점: 219-220 ℃
ESI-MS: M+= 544
하기 표 1에 열거한 화합물들은 일반적인 설명란에서와 유사한 방법 또는 이 방법으로 제조할 수 있다.
<실시예 11>
수용체 결합 데이터는 하기 열거한 화합물에 대해 상기에서 언급한 결합 분석법에 의해 측정하였다.
결과들을 하기 표 2에 제시하였다.
수용체 결합 데이터 (Ki수치) | ||
화합물 | ETA[nM/1] | ETB[nM/1] |
I-174 | 83 | >7000 |
I-227 | 225 | 2800 |
I-334 | 600 | 6400 |
I-354 | 50 | >6400 |
I-375 | 300 | 7300 |
I-388 | 1000 | 7000 |
I-518 | 14 | 460 |
I-535 | 35 | 7000 |
I-541 | 1000 | >7000 |
I-542 | 60 | 2200 |
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 β-아미노 또는 β-아지도 카르복실산 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 가능한 순수한 거울상이성질형 및 부분입체이성질형.<화학식 I>식 중, R1은 테트라졸 또는의 기 {여기서, R은a) OR4의 기 (여기서, R4는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학상 허용되는 유기 암모늄 이온,치환 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,치환 또는 비치환된 CH2-페닐,치환 또는 비치환된 C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, 또는치환 또는 비치환된 페닐임),b) 질소 원자를 통해 결합된 5원 헤테로방향족계,c)의 기 (여기서, k는 0, 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3 또는 4이며, R5는 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 페닐임),d)의 기 (여기서, R6은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐기를 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬,치환 또는 비치환된 C1-C4-할로알킬 또는 페닐임)의 의미를 가짐}이고;A는 NR7R8또는 아지도이고;W 및 Z (동일하거나 상이할 수 있음)는 질소 또는 메틴이되, 단 W 및 Z가 메틴이라면 Q는 질소이고;X는 질소 또는 CR9이고;Y는 질소 또는 CR10이고;Q는 질소 또는 CR11이되, 단 Q가 질소라면 X는 CR9이고 Y는 CR10이고;R2및 R3(동일하거나 상이할 수 있음)은치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 또는오르토 위치에서 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황원자, 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 서로 연결된 페닐 또는 나프틸,치환 또는 비치환된 C5-C6-시클로알킬이고;R7은 수소이거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐,치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸,치환 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는4 또는 5개의 CH2기에 의해 R8과 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;R8은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는4 또는 5개의 CH2에 의해 R7과 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;R9및 R10(동일하거나 또는 상이할 수 있음)은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,치환 또는 비치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나, 또는CR9또는 CR10은 하기에서 언급된 대로 CR11에 결합되어 5 또는 6원 고리를 형성하고;R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 히드록실, 카르복실, 시아노, 아미노, 머캅토,치환 또는 비치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나, 또는CR11은 CR9또는 CR10과 함께 치환 또는 비치환될 수 있으며 각 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성한다.
- 질병을 치료하기 위한 제1항 기재의 β-아미노 또는 β-아지도 카르복실산 유도체의 용도.
- 제2항에 있어서, 엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도.
- 엔도텔린의 양이 증가하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 기재의 β-아미노 또는 β-아지도 카르복실산 유도체의 용도.
- 만성 심부전증, 재발협착증, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 급성/만성 신부전증, 뇌허혈, 양성 전립선 과형성 및 전립선암을 치료하기 위한, 제1항 기재의 β-아미노 또는 β-아지도 카르복실산 유도체의 용도.
- 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 및 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제와 같은 레닌-안지오텐신계 억제제; 혼합된 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; β 차단제와 조합된 제1항 기재의 β-아미노 또는 β-아지도 카르복실산 유도체의 용도.
- 각 1회 투여분에, 통상적인 제약학적 보조제 이외에 제1항 기재의 카르복실산 유도체 1종 이상을 포함하는, 경구, 비경구 또는 복강내 투여용 제약 제제.
- 하기 화학식 II의 화합물.<화학식 II>식 중, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 언급된 의미와 동일하다.
- 엔도텔린 수용체 길항제를 합성하기 위한 출발 물질로서의, 하기 화학식 II의 화합물의 용도.<화학식 II>식 중, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 언급된 의미와 동일하다.
- 엔도텔린 수용체 길항제의 구조적 요소로서의, 하기 화학식의 구조 단편.식 중, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 언급된 의미와 동일하다.
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