JP2001523671A - 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用 - Google Patents
新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式(I):
【化1】
[式中、AはNR8R9、ジアゾ、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルを表し、R1はテトラゾールまたは基(1)を表し、その際Rは以下の意味a)基OR5;b)窒素原子で結合された5員の芳香族複素環;c)基(2);d)基(3)を有し、かつ残りの置換基は発明の詳細な説明に記載されている意味を有する]のカルボン酸誘導体に関する。また本発明は本発明による誘導体の製造ならびにエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
Description
【0001】 本発明は新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。
【0002】 エンドセリンは21個のアミノ酸から構成されたペプチドであり、これは血管
内皮によって合成され、かつ放出される。エンドセリンは3種のイソ型ET−1
、ET−2およびET−3で存在している。以下の文章において、“エンドセリ
ン”または“ET”はエンドセリンの1種または全てのイソ型を示している。エ
ンドセリンは潜在的な血管収縮剤であり、かつ血管緊張に強力な効果を有する。
血管収縮はエンドセリンがその受容体に結合することによって生ずる(Nature, 332 (1988), 411-415; FEBS Letters, 231 (1988), 440-444 and Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 154 (1988), 868-875)。
内皮によって合成され、かつ放出される。エンドセリンは3種のイソ型ET−1
、ET−2およびET−3で存在している。以下の文章において、“エンドセリ
ン”または“ET”はエンドセリンの1種または全てのイソ型を示している。エ
ンドセリンは潜在的な血管収縮剤であり、かつ血管緊張に強力な効果を有する。
血管収縮はエンドセリンがその受容体に結合することによって生ずる(Nature, 332 (1988), 411-415; FEBS Letters, 231 (1988), 440-444 and Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 154 (1988), 868-875)。
【0003】 増加したまたは異常なエンドセリンの放出は、疾患をもたらす場合がある末梢
血管、腎臓血管および大脳血管における永続的血管狭窄をもたらす。文献に報告
されているように、エンドセリンは多くの疾患に関連している。これらは、高血
圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性前立腺
肥大症、アテローム性動脈硬化症、喘息および前立腺癌(J. Vascular Med. Bio
logy 2 (1990), 207, J. Am. Med. Association 264 (1990), 2868, Nature 344 (1990), 114, N. Engl. J. Med. 322 (1989), 205, N. Engl. J. Med. 328 (19
93), 1732, Nephron 66 (1994), 373, Stroke 25 (1994), 904, Nature 365 (19
93), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27 (1995), A234; Cancer Research 56 (19
96), 663, Nature Medicine 1 (1995), 944)。
血管、腎臓血管および大脳血管における永続的血管狭窄をもたらす。文献に報告
されているように、エンドセリンは多くの疾患に関連している。これらは、高血
圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性前立腺
肥大症、アテローム性動脈硬化症、喘息および前立腺癌(J. Vascular Med. Bio
logy 2 (1990), 207, J. Am. Med. Association 264 (1990), 2868, Nature 344 (1990), 114, N. Engl. J. Med. 322 (1989), 205, N. Engl. J. Med. 328 (19
93), 1732, Nephron 66 (1994), 373, Stroke 25 (1994), 904, Nature 365 (19
93), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27 (1995), A234; Cancer Research 56 (19
96), 663, Nature Medicine 1 (1995), 944)。
【0004】 少なくとも2種のエンドセリン受容体のサブタイプETAおよびETB受容体は
現在文献に記載されている(Nature 348 (1990), 730, Nature 348 (1990), 732
)。従って、エンドセリンが1種もしくは両者の受容体に結合するのを阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗すべきであり、従って有用な医薬品で
ある。
現在文献に記載されている(Nature 348 (1990), 730, Nature 348 (1990), 732
)。従って、エンドセリンが1種もしくは両者の受容体に結合するのを阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗すべきであり、従って有用な医薬品で
ある。
【0005】 本発明の課題は、ETA受容体および/またはETB受容体に結合するエンドセ
リン受容体アンタゴニストを提供することである。
リン受容体アンタゴニストを提供することである。
【0006】 前記課題は、式I:
【0007】
【化6】
【0008】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基:
【0009】
【化7】
【0010】 (式中、 Rは以下の意味を有している: a)基OR5(R5は、水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチ
オン、生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C1〜C4−ア
ルキルアンモニウムもしくはアンモニウムイオン;C3〜C8−シクロアルキル、
C1〜C8−アルキル、CH2−フェニル、これらは1種以上の以下の基によって 置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜
C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−ア ルキル)2;C3〜C8−アルケニルまたはC3〜C8−アルキニル基、これらの基 は部分的に1〜5個のハロゲン原子を有してよい;更に、R5は1〜5個のハロ ゲン原子および/または以下の基1〜3個を有していてよいフェニル基であって
よい:ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2) b)1または2個のハロゲン原子または1個または2個のC1〜C4−アルキルも
しくは1個もしくは2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい、窒素を介
して結合した5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、 c)基:
オン、生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級C1〜C4−ア
ルキルアンモニウムもしくはアンモニウムイオン;C3〜C8−シクロアルキル、
C1〜C8−アルキル、CH2−フェニル、これらは1種以上の以下の基によって 置換されていてよい:ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜
C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−ア ルキル)2;C3〜C8−アルケニルまたはC3〜C8−アルキニル基、これらの基 は部分的に1〜5個のハロゲン原子を有してよい;更に、R5は1〜5個のハロ ゲン原子および/または以下の基1〜3個を有していてよいフェニル基であって
よい:ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、メルカプト、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ
、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2) b)1または2個のハロゲン原子または1個または2個のC1〜C4−アルキルも
しくは1個もしくは2個のC1〜C4−アルコキシ基を有していてよい、窒素を介
して結合した5員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、 c)基:
【0011】
【化8】
【0012】 (式中、 kは値0、1または2をとってよく、pは値1、2、3または4をとってよく、
R6は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜
C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキ ル)、N(C1〜C4−アルキル)2、メルカプトによって一置換〜三置換されて いてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−アルケニ
ル、C3〜C8−アルキニルまたはフェニルである)、 d)基:
R6は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、C1〜
C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキ ル)、N(C1〜C4−アルキル)2、メルカプトによって一置換〜三置換されて いてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−アルケニ
ル、C3〜C8−アルキニルまたはフェニルである)、 d)基:
【0013】
【化9】
【0014】 (式中、 R7は、c)で挙げたようなC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオお よび/またはフェニルを有していてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C8−アルケ
ニル、C3〜C8−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル;c)で挙げたような
置換されていてよいC1〜C4−ハロアルキルまたはフェニルである)である]の
複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体によって解決されるこ
とが判明した。
ニル、C3〜C8−アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル;c)で挙げたような
置換されていてよいC1〜C4−ハロアルキルまたはフェニルである)である]の
複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体によって解決されるこ
とが判明した。
【0015】 他の置換基は以下の意味を有している: AはNR8R9、アジド、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルである。
【0016】 Xは酸素、硫黄、CR11またはNR12であるが、但しX=CR11である場合、Y
=酸素もしくは硫黄またはNR14である。
=酸素もしくは硫黄またはNR14である。
【0017】 Yは酸素、硫黄、CR13またはNR14であるが、但しY=酸素もしくは硫黄また
はNR14である場合、X=CR11である。
はNR14である場合、X=CR11である。
【0018】 R2およびR3(同一または異なってよい)は、1個以上の以下の基によって置換
されていてよいフェニルまたはナフチル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アル
キニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜 C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−ア ルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェニルであり、その際フェニル はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチ
オによって一置換もしくは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい;また
は直接結合、メチレン、エチレンもしくはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄
原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介してオルト位 で互いに結合しているフェニルもしくはナフチル;それぞれの場合においてハロ
ゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−
アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換もしく
は多置換されていてよいC5〜C6−シクロアルキルである。
されていてよいフェニルまたはナフチル:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、メルカプト、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アル
キニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、フェノキシ、C1〜 C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、アミノ、NH(C1〜C4−ア ルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2またはフェニルであり、その際フェニル はハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシまたはC1〜C4−アルキルチ
オによって一置換もしくは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい;また
は直接結合、メチレン、エチレンもしくはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄
原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介してオルト位 で互いに結合しているフェニルもしくはナフチル;それぞれの場合においてハロ
ゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−
アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換もしく
は多置換されていてよいC5〜C6−シクロアルキルである。
【0019】 R4およびR11(同一または異なってよい)は、水素、ハロゲン、C1〜C4−ア ルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C3〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6 −アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルカルボニル
、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4− アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、またはハロゲン、ヒドロキシル、メ ルカプト、カルボキシル、シアノによって置換されていてよいC1〜C4−アルキ
ル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−アルキニルであるか、またはCR4はC R11と一緒になって、非置換もしくは置換されており、かつそれぞれの場合にお
いて1個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHもしくは−N(C1〜C4−アル
キル)によって置換されていてよい5員もしくは6員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成する。
、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、NH2、NH(C1〜C4− アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、またはハロゲン、ヒドロキシル、メ ルカプト、カルボキシル、シアノによって置換されていてよいC1〜C4−アルキ
ル、C2〜C4−アルケニル、C1〜C4−アルキニルであるか、またはCR4はC R11と一緒になって、非置換もしくは置換されており、かつそれぞれの場合にお
いて1個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHもしくは−N(C1〜C4−アル
キル)によって置換されていてよい5員もしくは6員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成する。
【0020】 R8は水素、またはそれぞれの場合において、ハロゲン、ヒドロキシル、メル カプト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3 〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキル チオ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8 −アルキルカルボニルアルキル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−
アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル、フェノキシまたはフェニル(該アリ ール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロアルコキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、フェニルもしくはC1〜C4−アルキルチオによって一置換もし くは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい)によって一置換もしくは多
置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−アルケニルもしくはC3〜 C8−アルキニル、C1〜C5−アルキルカルボニル;それぞれの場合において以 下の1個以上の置換基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C 1 〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4 −ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−ア
ルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチ レンによって置換されていてよいフェニルもしくはナフチル;それぞれの場合に
おいてハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、
C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一
置換もしくは多置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキルであるか、または
R8はR9と一緒になって、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1 〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシによ って一置換または多置換されていてよく、かつアルキレン基が酸素もしくは硫黄
によって置換されていてよい、例えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(C
H2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−
S−(CH2)2−である、C3〜C7−アルキレン鎖を形成し、閉環する。
アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル、フェノキシまたはフェニル(該アリ ール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シア
ノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C 1 〜C4−ハロアルコキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4 −アルキル)2、フェニルもしくはC1〜C4−アルキルチオによって一置換もし くは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい)によって一置換もしくは多
置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−アルケニルもしくはC3〜 C8−アルキニル、C1〜C5−アルキルカルボニル;それぞれの場合において以 下の1個以上の置換基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C 1 〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4 −ハロアルコキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−ア
ルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチ レンによって置換されていてよいフェニルもしくはナフチル;それぞれの場合に
おいてハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、
C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一
置換もしくは多置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキルであるか、または
R8はR9と一緒になって、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1 〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシによ って一置換または多置換されていてよく、かつアルキレン基が酸素もしくは硫黄
によって置換されていてよい、例えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(C
H2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)2−
S−(CH2)2−である、C3〜C7−アルキレン鎖を形成し、閉環する。
【0021】 R9は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはR9はR8で示されるように R8と結合して環を形成する。
【0022】 R10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、メルカ
プト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜 C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチ オ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−
アルキルカルボニルアルキル、カルボキサミド、CONH(C1〜C4−アルキル
)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CONR15R16、NH(C1〜C4−アル キル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロアリ ールオキシもしくはヘテロアリール(これらは、1〜3個の窒素原子および/ま
たは硫黄または酸素原子、部分的にハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボキ
シル、R19、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ
アルコキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル) 2 、フェニルもしくはC1〜C4−アルキルチオによって一置換もしくは多置換、 例えば一置換〜三置換されていてよいフェノキシまたはフェニルを含む)によっ
て一置換もしくは多置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−アルケ
ニルもしくはC3〜C8−アルキニル;それぞれの場合において1個以上の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、
フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって置換さ
れていてよいフェニルまたはナフチル;それぞれの場合において、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル
、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換され ていてよいC3〜C8−シクロアルキルである。
プト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜 C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチ オ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C3〜C8−
アルキルカルボニルアルキル、カルボキサミド、CONH(C1〜C4−アルキル
)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CONR15R16、NH(C1〜C4−アル キル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロアリ ールオキシもしくはヘテロアリール(これらは、1〜3個の窒素原子および/ま
たは硫黄または酸素原子、部分的にハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボキ
シル、R19、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロ
アルコキシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル) 2 、フェニルもしくはC1〜C4−アルキルチオによって一置換もしくは多置換、 例えば一置換〜三置換されていてよいフェノキシまたはフェニルを含む)によっ
て一置換もしくは多置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−アルケ
ニルもしくはC3〜C8−アルキニル;それぞれの場合において1個以上の以下の
基:ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、
フェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって置換さ
れていてよいフェニルまたはナフチル;それぞれの場合において、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキル
、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アルコキシ、C1 〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換され ていてよいC3〜C8−シクロアルキルである。
【0023】 R12は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはNR12はCR4と一緒にな って、C1〜C4−アルキルによって一置換〜三置換されていてよく、それぞれの
場合において1個以上のメチレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよ
い5員もしくは6員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成する。
場合において1個以上のメチレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよ
い5員もしくは6員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成する。
【0024】 R13は、水素、ハロゲン、またはハロゲンによって置換されていてよいC1〜 C4−アルキル、C2〜C4−アルケニルである。
【0025】 R14は水素、C1〜C4−アルキルである。
【0026】 R15およびR16: R15およびR16は一緒になってC3〜C7−アルキレンもしくはC4〜C7−アルケ
ニレン鎖を形成し、閉環して、該環にハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4 −アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−
ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノによって一置換もしくは
三置換されていてよいフェニル環が縮合する。
ニレン鎖を形成し、閉環して、該環にハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4 −アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−
ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノによって一置換もしくは
三置換されていてよいフェニル環が縮合する。
【0027】 R19は、1個の以下の基:ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキ
シカルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル
)2、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいC 1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシである。
シカルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル
)2、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有していてよいC 1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルコキシである。
【0028】 以下の定義を、本明細書および以下の文章において適用する: アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり、 アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり、 C1〜C8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 C1〜C4−ハロアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい、例えばフ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フ
ルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、
2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチ
ル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 C1〜C4−ハロアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フル
オロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリ
フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであり
、 C1〜C4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エ
チル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−
1−プロピル、1−ブチルまたは2−ブチルであり、 C2〜C4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル
、1−プロペン−3−イル、2−プロペン−3−イル、1−プロペン−1−イル
、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルまたは2−ブテニルであり、 C2〜C4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル
、1−プロピン−1−イル、1−プロピン−3−イル、1−ブチン−4−イルま
たは2−ブチン−4−イルであり、 C1〜C4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキ
シ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであり、 C3〜C6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
リルオキシ、2−ブテン−1−イルオキシまたは3−ブテン−2−イルオキシで
あり、 C3〜C6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば2
−プロピン−1−イルオキシ、2−ブチン−1−イルオキシまたは3−ブチン−
2−イルオキシであり、 C1〜C4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メ
チルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチオ
であり、 C1〜C4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アセチル、エチルカルボニルまたは2−プロピルカルボニルであり、 C1〜C4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i
−プロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであり、 C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく
、例えば2−オキソプロピ−1−イル、3−オキソブチ−1−イルまたは3−オ
キソブチ−2−イルであり、 C1〜C8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4−
アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 C1〜C4−ハロアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい、例えばフ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フ
ルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、
2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジクロロ−2−フルオロエチ
ル、2,2,2−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 C1〜C4−ハロアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フル
オロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリ
フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであり
、 C1〜C4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エ
チル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−
1−プロピル、1−ブチルまたは2−ブチルであり、 C2〜C4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル
、1−プロペン−3−イル、2−プロペン−3−イル、1−プロペン−1−イル
、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルまたは2−ブテニルであり、 C2〜C4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル
、1−プロピン−1−イル、1−プロピン−3−イル、1−ブチン−4−イルま
たは2−ブチン−4−イルであり、 C1〜C4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキ
シ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシであり、 C3〜C6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
リルオキシ、2−ブテン−1−イルオキシまたは3−ブテン−2−イルオキシで
あり、 C3〜C6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば2
−プロピン−1−イルオキシ、2−ブチン−1−イルオキシまたは3−ブチン−
2−イルオキシであり、 C1〜C4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メ
チルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチオ
であり、 C1〜C4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アセチル、エチルカルボニルまたは2−プロピルカルボニルであり、 C1〜C4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i
−プロポキシカルボニルまたはn−ブトキシカルボニルであり、 C3〜C8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく
、例えば2−オキソプロピ−1−イル、3−オキソブチ−1−イルまたは3−オ
キソブチ−2−イルであり、 C1〜C8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばC1〜C4−
アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0029】 更に本発明は式Iの化合物を放出できる化合物(プロドラッグ)に関する。
【0030】 有利なプロドラッグは、一定の身体区分、例えば胃、腸、血液循環、肝臓で一
般的な条件下に放出が進行するものである。
般的な条件下に放出が進行するものである。
【0031】 更に本発明は薬剤の製造のため、特にETA受容体およびETB受容体の阻害剤
の製造のための、前記のカルボン酸誘導体の使用に関する。
の製造のための、前記のカルボン酸誘導体の使用に関する。
【0032】 化合物Iおよびその製造のための中間物質、例えばIIは1個以上の不斉的に
置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナンチオマーま
たは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存在してよい。エナンチオ
マー的に純粋な化合物の活性化合物としての使用は有利である。
置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナンチオマーま
たは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存在してよい。エナンチオ
マー的に純粋な化合物の活性化合物としての使用は有利である。
【0033】 AがC1〜C4−アルキル、アジド、SR10またはOR10である、式IIa:
【0034】
【化10】
【0035】 を有する化合物はWO96/11914号、DE19614533.3号または
DE19726146.9号に記載されるように有利なことがある。
DE19726146.9号に記載されるように有利なことがある。
【0036】 AがSR10またはOR10である、式IIbの化合物は、例えばDE19636
046.3号に記載されている酸触媒によるエステル交換反応を介してエナンチ
オマー的に純粋な形で得ることができる。
046.3号に記載されている酸触媒によるエステル交換反応を介してエナンチ
オマー的に純粋な形で得ることができる。
【0037】 更に、式IIのエナンチオマー的に純粋な化合物は、適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する式IIのラセミ体の化合物またはジアステレオマー化合
物との古典的な分割(resolution)を実施することによって得ることができる。
この種の適当な塩基は、例えば4−クロロフェニルエチルアミンならびにWO9
6/11914号に挙げられる塩基である。
に純粋な塩基を使用する式IIのラセミ体の化合物またはジアステレオマー化合
物との古典的な分割(resolution)を実施することによって得ることができる。
この種の適当な塩基は、例えば4−クロロフェニルエチルアミンならびにWO9
6/11914号に挙げられる塩基である。
【0038】 AがC1〜C4−アルキル、アジド、SR10またはOR10であり、他の置換基は
式Iで与えられる意味を有する、本発明による化合物Iaは、例えば置換基が前
記の意味を有している、式IIaのカルボン酸誘導体と式IIIの化合物との反
応によって製造することができる:
式Iで与えられる意味を有する、本発明による化合物Iaは、例えば置換基が前
記の意味を有している、式IIaのカルボン酸誘導体と式IIIの化合物との反
応によって製造することができる:
【0039】
【化11】
【0040】 式IIIにおいて、R17はハロゲンまたはR18−SO2であり、その際、R18 はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルまたはフェニルであってよい。
有利には反応は不活性溶剤または希釈剤中で、適当な塩基、すなわち中間物質I
Iaの脱プロトン化を惹起する塩基を添加して、室温から溶剤の沸点までの温度
範囲において実施される。
有利には反応は不活性溶剤または希釈剤中で、適当な塩基、すなわち中間物質I
Iaの脱プロトン化を惹起する塩基を添加して、室温から溶剤の沸点までの温度
範囲において実施される。
【0041】 R1=COOHであるタイプIaの化合物は、R1がCOOHである中間物質が
2当量の適当な塩基を使用して脱プロトン化され、かつ式IIIの化合物と反応
するのであれば、前記のように直接得ることができる。本明細書においても、反
応は不活性溶剤下、および室温から溶剤の沸点までの温度範囲で実施される。
2当量の適当な塩基を使用して脱プロトン化され、かつ式IIIの化合物と反応
するのであれば、前記のように直接得ることができる。本明細書においても、反
応は不活性溶剤下、および室温から溶剤の沸点までの温度範囲で実施される。
【0042】 かかる溶剤または希釈剤の例は、それぞれの場合において場合により塩素化さ
れていてよい脂肪族、脂環式および芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテ
ル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル t−ブチルエ ーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル
、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スルホキシド
およびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
れていてよい脂肪族、脂環式および芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテ
ル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル t−ブチルエ ーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル
、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン、スルホキシド
およびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
【0043】 式IIIの化合物は公知であるか、または一般に知られている方法(例えばH.
Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283, G. Kjell
in, J. Sandstroem, Acta Chim. Scand., 23 (1969), 2879, E. R. Buchmann, A
. O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F. C. James, H
. D Kerbs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G. R. Humphrey, S. H. B.
Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23)で製造できる。
Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283, G. Kjell
in, J. Sandstroem, Acta Chim. Scand., 23 (1969), 2879, E. R. Buchmann, A
. O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F. C. James, H
. D Kerbs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G. R. Humphrey, S. H. B.
Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23)で製造できる。
【0044】 使用される塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水
素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、カーボネート、例え
ばアルカリ金属のカーボネート、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金
属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムアミドであって
よい。
素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、カーボネート、例え
ばアルカリ金属のカーボネート、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金
属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムアミドであって
よい。
【0045】 式IIbの化合物は、DE19726146.9号に記載される方法と同様に
反応させ、化合物Ibを得ることができる:
反応させ、化合物Ibを得ることができる:
【0046】
【化12】
【0047】 また式Iの化合物は相応のカルボン酸、すなわちR1がCOOHである式Iの 化合物から出発し、かつこれらをまず慣用の方法で活性形、例えば酸ハロゲン化
物、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれを適当なヒドロキシル化
合物HOR5と反応させることによって製造することもできる。前記の反応は慣 用の溶剤中で実施でき、しばしば塩基の添加が必要であり、その際前記のものが
適当である。またこれらの2工程を、例えば脱水剤、例えばカルボジイミドの存
在下にヒドロキシル化合物上でカルボン酸を作用させることによって簡易化する
こともできる。
物、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれを適当なヒドロキシル化
合物HOR5と反応させることによって製造することもできる。前記の反応は慣 用の溶剤中で実施でき、しばしば塩基の添加が必要であり、その際前記のものが
適当である。またこれらの2工程を、例えば脱水剤、例えばカルボジイミドの存
在下にヒドロキシル化合物上でカルボン酸を作用させることによって簡易化する
こともできる。
【0048】 更にまた、式Iの化合物は相応のカルボン酸の塩、すなわちR1が基COOM であり、その際Mはアルカリ金属カチオンまたは等価のアルカリ土類金属カチオ
ンであってよい式Iの化合物から出発することによって製造できる。これらの塩
は、式R−W、その際、Wは慣用の脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素
、ヨウ素または非置換またはハロゲンによって置換されたアリールスルホニルま
たはアルキルスルホニル、アルキルまたはハロアルキル、例えばトルエンスルホ
ニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の脱離基である多くの化合物と反応
させることができる。反応性置換基Wを有する式R−Wの化合物は公知であるか
、または通常の専門知識で容易に得られる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつ有利には塩基の添加によって実施でき、その際、該塩基は前記のものが適当
である。
ンであってよい式Iの化合物から出発することによって製造できる。これらの塩
は、式R−W、その際、Wは慣用の脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素
、ヨウ素または非置換またはハロゲンによって置換されたアリールスルホニルま
たはアルキルスルホニル、アルキルまたはハロアルキル、例えばトルエンスルホ
ニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の脱離基である多くの化合物と反応
させることができる。反応性置換基Wを有する式R−Wの化合物は公知であるか
、または通常の専門知識で容易に得られる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつ有利には塩基の添加によって実施でき、その際、該塩基は前記のものが適当
である。
【0049】 幾つかの場合において、一般に公知の保護基技術の使用は本発明による化合物
Iを製造するために必要である。例えばR10=4−ヒドロキシフェニルである場
合、ヒドロキシル基はまずベンジルエーテルとして保護でき、次いで反応順序の
適当な工程で除去される。
Iを製造するために必要である。例えばR10=4−ヒドロキシフェニルである場
合、ヒドロキシル基はまずベンジルエーテルとして保護でき、次いで反応順序の
適当な工程で除去される。
【0050】 R1がテトラゾールである式Iの化合物はWO96/11914号で記載した ように製造できる。
【0051】 生物学的作用に関しては、式Iのカルボン酸誘導体(純粋なエナンチオマーま
たはジアステレオマーまたはその混合物の両者として)は、置換基が以下の意味
を有している場合に有利である: AはNR8R9、アジド、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルである。
たはジアステレオマーまたはその混合物の両者として)は、置換基が以下の意味
を有している場合に有利である: AはNR8R9、アジド、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルである。
【0052】 Xは酸素、硫黄、CR11またはNR12;但しX=CR11である場合、Y=酸素ま
たは硫黄またはNR14である。
たは硫黄またはNR14である。
【0053】 Yは酸素、硫黄、CR13またはNR14;但しY=酸素または硫黄またはNR14で
ある場合、X=CR11である。
ある場合、X=CR11である。
【0054】 R2およびR3(これらは同一または異なってよい)は、1個以上の以下の基:ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アルキル、C 1 〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、フ
ェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)またはN(C 1 〜C4−アルキル)2、またはハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C 4 −ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシまたはC1 〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよいフェニル;または オルト位で直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫
黄原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基によって互いに 連結されたフェニルまたはナフチル;それぞれの場合において、ハロゲン、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4 −ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよいC5〜C6−シクロアル
キルである。
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、C1〜C4−アルキル、C 1 〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、フ
ェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)またはN(C 1 〜C4−アルキル)2、またはハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C 4 −ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシまたはC1 〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよいフェニル;または オルト位で直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫
黄原子またはSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基によって互いに 連結されたフェニルまたはナフチル;それぞれの場合において、ハロゲン、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4 −ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよいC5〜C6−シクロアル
キルである。
【0055】 R4およびR11(これらは同一または異なってよい)は、ハロゲン、ヒドロキシ ルによって置換されていてよいC1〜C4−アルキル;水素、ハロゲン、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ヒドロキ
シル、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2である
か、またはCR4はCR11と一緒になって、C1〜C4−アルキルによって一置換 〜三置換されていてよく、かつそれぞれの場合において1個〜3個のメチレン基
は酸素または硫黄によって置換されていてよい5員または6員のアルキレン環ま
たはアルケニレン環を形成する。
シル、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2である
か、またはCR4はCR11と一緒になって、C1〜C4−アルキルによって一置換 〜三置換されていてよく、かつそれぞれの場合において1個〜3個のメチレン基
は酸素または硫黄によって置換されていてよい5員または6員のアルキレン環ま
たはアルケニレン環を形成する。
【0056】 R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、C1〜C4−アル コキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アル
コキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、C5〜C6−シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル(これらのアリール
基は部分的にハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、フェニルまたはC1〜C4− アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよい)によって一置換〜三置換
されていてよいC1〜C8−アルキル、C1〜C5−アルキルカルボニル;それぞれ
の場合において、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1 〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、フ ェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜 C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換〜
三置換されていてよいフェニルまたはナフチル;ハロゲン、C1〜C4−アルキル
、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシ
によって一置換〜三置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキルであるか、ま
たはR8はR9と一緒になってC4〜C6−アルキレン鎖を形成し、閉環して、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていて よく、かつアルキレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよい、例えば
−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)2−O−(CH 2 )2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−である環を形成する。
コキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、C5〜C6−シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル(これらのアリール
基は部分的にハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロア
ルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、アミノ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、フェニルまたはC1〜C4− アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよい)によって一置換〜三置換
されていてよいC1〜C8−アルキル、C1〜C5−アルキルカルボニル;それぞれ
の場合において、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1 〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、フ ェノキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜 C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換〜
三置換されていてよいフェニルまたはナフチル;ハロゲン、C1〜C4−アルキル
、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシ
によって一置換〜三置換されていてよいC3〜C8−シクロアルキルであるか、ま
たはR8はR9と一緒になってC4〜C6−アルキレン鎖を形成し、閉環して、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていて よく、かつアルキレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよい、例えば
−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)2−O−(CH 2 )2−、−(CH2)2−S−(CH2)2−である環を形成する。
【0057】 R9は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはR9はR8におけるようにR8と
結合して環を形成する。
結合して環を形成する。
【0058】 R10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシル、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、
C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキサミド
、CONH(C1〜C4−アルキル)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CON R15R16、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C5〜C 6 −シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル(これらのアリール基は部分 的にハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボ
ニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコ
キシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、フ ェニル、C1〜C4−アルキルチオまたはR9によって一置換〜三置換されていて よい)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−
アルケニルまたはC3〜C8−アルキニル;それぞれの場合においてハロゲン、ヒ
ドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジ オキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル
;それぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていてよいC3〜C8−
シクロアルキルである。
ト、カルボキシル、アミノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、
C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキサミド
、CONH(C1〜C4−アルキル)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CON R15R16、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C5〜C 6 −シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル(これらのアリール基は部分 的にハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボ
ニル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコ
キシ、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、フ ェニル、C1〜C4−アルキルチオまたはR9によって一置換〜三置換されていて よい)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−
アルケニルまたはC3〜C8−アルキニル;それぞれの場合においてハロゲン、ヒ
ドロキシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C 1 〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジ オキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル
;それぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていてよいC3〜C8−
シクロアルキルである。
【0059】 R12は水素、メチルであるか、またはNR12はCR4と一緒になって、メチルに よって一置換〜三置換されていてよい5員もしくは6員のアルキレン環を形成す
る。
る。
【0060】 R13は水素、ハロゲン、またはハロゲンによって一置換〜三置換されていてよい
C1〜C4−アルキルである。
C1〜C4−アルキルである。
【0061】 R14は水素、メチルである。
【0062】 R15およびR16: R15およびR16は一緒になって、C3〜C7−アルキレン鎖またはC4〜C7−アル
ケニレン鎖を形成し、閉環し、そこにフェニル環(該フェニル環はそれぞれの場
合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよ
い)が縮合し、例えば7−アザ−ビシクロ[4.2.0]−オクタ−1,3,5
−トリエン、2,3−ジヒドロインドール、インドール、1,3−ジヒドロイソ
インドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを形成する。
ケニレン鎖を形成し、閉環し、そこにフェニル環(該フェニル環はそれぞれの場
合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
ハロアルキル、C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよ
い)が縮合し、例えば7−アザ−ビシクロ[4.2.0]−オクタ−1,3,5
−トリエン、2,3−ジヒドロインドール、インドール、1,3−ジヒドロイソ
インドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを形成する。
【0063】 R19は1個の以下の基:ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有するメチル、エチ ル、メトキシまたはエトキシである。
ルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有するメチル、エチ ル、メトキシまたはエトキシである。
【0064】 特に有利な式Iの化合物(純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマ
ーの両者またはその混合物として)は置換基が以下の意味を有するものである:
AはNR8R9、アジド、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルである。
ーの両者またはその混合物として)は置換基が以下の意味を有するものである:
AはNR8R9、アジド、OR10、SR10またはC1〜C4−アルキルである。
【0065】 Xは酸素、硫黄またはCR11;但しX=CR11である場合、Y=酸素または硫黄
である。
である。
【0066】 Yは酸素、硫黄またはCR13;但しY=酸素または硫黄である場合、X=CR11 である。
【0067】 R2およびR3(これらは同一または異なってよい)は、それぞれの場合において
、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C 1 〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、NH(C1〜C4−アルキル)
、N(C1〜C4−アルキル)2、フェノキシまたはフェニル(これらはハロゲン 、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたは
C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよい)によって一
置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル;またはオルト位において
直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介して互いに結合してい るフェニルもしくはナフチル;シクロヘキシルである。
、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C 1 〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、NH(C1〜C4−アルキル)
、N(C1〜C4−アルキル)2、フェノキシまたはフェニル(これらはハロゲン 、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシまたは
C1〜C4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよい)によって一
置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル;またはオルト位において
直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はSO2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介して互いに結合してい るフェニルもしくはナフチル;シクロヘキシルである。
【0068】 R4およびR11(これらは同一または異なってよい)は、水素、ハロゲン、C1〜
C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチレン、C1〜C4−アルコ キシ、C1〜C4−アルキルチオ、N(C1〜C4−アルキル)2であるか、または CR4はCR11と一緒になってメチルによって一置換もしくは二置換されていて よく、かつそれぞれの場合においてメチレン基が酸素によって置換されていてよ
い5員もしくは6員のアルキレンまたはアルケニレン環を形成する。
C4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチレン、C1〜C4−アルコ キシ、C1〜C4−アルキルチオ、N(C1〜C4−アルキル)2であるか、または CR4はCR11と一緒になってメチルによって一置換もしくは二置換されていて よく、かつそれぞれの場合においてメチレン基が酸素によって置換されていてよ
い5員もしくは6員のアルキレンまたはアルケニレン環を形成する。
【0069】 R8は水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、C1〜C4 −アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C1〜C4 −アルコキシカルボニル、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキ
ル)2、C5〜C6−シクロアルキル、フェニル(これは部分的にハロゲン、C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4− ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよ
い)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C4−アルキル、C1〜C4−ア
ルキルカルボニル;ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ジオキソメチレン
またはジオキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニル;それ
ぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシによ
って一置換〜三置換されていてよいC5〜C6−シクロアルキルであるか、または
R8はR9と一緒になって、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルによっ
て一置換〜三置換されていてよく、かつアルキレン鎖が酸素によって置換されて
いてよいC4〜C6−アルキレン鎖、例えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−
(CH2)6−、−(CH2)2−O−(CH2)2−を形成し、閉環する。
ル)2、C5〜C6−シクロアルキル、フェニル(これは部分的にハロゲン、C1〜
C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4− ハロアルコキシ、C1〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよ
い)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C4−アルキル、C1〜C4−ア
ルキルカルボニル;ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオ
ロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、ジオキソメチレン
またはジオキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニル;それ
ぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシによ
って一置換〜三置換されていてよいC5〜C6−シクロアルキルであるか、または
R8はR9と一緒になって、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルによっ
て一置換〜三置換されていてよく、かつアルキレン鎖が酸素によって置換されて
いてよいC4〜C6−アルキレン鎖、例えば−(CH2)4−、−(CH2)5−、−
(CH2)6−、−(CH2)2−O−(CH2)2−を形成し、閉環する。
【0070】 R9は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはR9はR8で示したようにR8と
結合して環を形成する。
結合して環を形成する。
【0071】 R10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキサミ
ド、CONH(C1〜C4−アルキル)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CO NR15R16、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C5〜
C6−シクロアルキル、フェニル(これは部分的にハロゲン、ヒドロキシル、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、C1〜
C4−アルコキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、R19、N(C1〜C4−アルキ ル)2、フェニルまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されて いてよい)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C4−アルキル;ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換
〜三置換されていてよいフェニル;それぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−アルコキシによって一置換もしくは多置換されていてよ
いC3〜C8−シクロアルキルである。
シル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキサミ
ド、CONH(C1〜C4−アルキル)、CON(C1〜C4−アルキル)2、CO NR15R16、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C5〜
C6−シクロアルキル、フェニル(これは部分的にハロゲン、ヒドロキシル、C1 〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、C1〜
C4−アルコキシ、NH(C1〜C4−アルキル)、R19、N(C1〜C4−アルキ ル)2、フェニルまたはC1〜C4−アルキルチオによって一置換〜三置換されて いてよい)によって一置換〜三置換されていてよいC1〜C4−アルキル;ハロゲ
ン、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−
アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1 〜C4−アルキル)2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換
〜三置換されていてよいフェニル;それぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4 −アルキル、C1〜C4−アルコキシによって一置換もしくは多置換されていてよ
いC3〜C8−シクロアルキルである。
【0072】 R13は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチルである。
【0073】 R15およびR16: R15およびR16は一緒になって、C3〜C7−アルキレン鎖を形成し、閉環して、
そこにそれぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アル
コキシ、ヒドロキシによって一置換〜三置換されていてよいフェニル環が縮合し
て、例えば2,3−ジヒドロインドール、インドール、1,3−ジヒドロイソイ
ンドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを形成する; R19は1個の以下の基:ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有しているメトキシ もしくはエトキシである。
そこにそれぞれの場合においてハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アル
コキシ、ヒドロキシによって一置換〜三置換されていてよいフェニル環が縮合し
て、例えば2,3−ジヒドロインドール、インドール、1,3−ジヒドロイソイ
ンドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンを形成する; R19は1個の以下の基:ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2 、カルボキサミドまたはCON(C1〜C4−アルキル)2を有しているメトキシ もしくはエトキシである。
【0074】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性/慢
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素に誘発される器官不
全、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性前立腺肥大症
、虚血および中毒によって引き起こされる腎不全または高血圧、間葉性腫瘍、例
えば前立腺癌の転移および増殖、造影剤に誘発される腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍
の治療のための新規の治療能を有している。
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素に誘発される器官不
全、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性前立腺肥大症
、虚血および中毒によって引き起こされる腎不全または高血圧、間葉性腫瘍、例
えば前立腺癌の転移および増殖、造影剤に誘発される腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍
の治療のための新規の治療能を有している。
【0075】 更に、本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストとレニン−アンギオ
テンシン系の阻害剤との組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストならびにアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)阻害剤である。式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト
とACE阻害剤との組合せが有利である。
テンシン系の阻害剤との組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニストならびにアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)阻害剤である。式Iのエンドセリン受容体アンタゴニスト
とACE阻害剤との組合せが有利である。
【0076】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストとカルシウムアンタゴ
ニスト、例えばベラパミルとの組合せに関する。
ニスト、例えばベラパミルとの組合せに関する。
【0077】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストとβ−遮断薬との組合
せに関する。
せに関する。
【0078】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストと利尿剤との組合せに
関する。
関する。
【0079】 更に本発明は式Iのエンドセリン受容体アンタゴニストとVEGF(血管内皮
成長因子)の作用を遮断する物質との組合せに関する。かかる物質は、例えばV
EGFに対する抗体またはVEGF放出または受容体結合を特異的に阻害できる
特異的結合タンパク質または選択的に低分子量物質である。
成長因子)の作用を遮断する物質との組合せに関する。かかる物質は、例えばV
EGFに対する抗体またはVEGF放出または受容体結合を特異的に阻害できる
特異的結合タンパク質または選択的に低分子量物質である。
【0080】 前記の組合せは同時にまたは連続的に適用することができる。これらは単一の
医薬品配合物または選択的に別々の配合物における両者で使用することができる
。また適用形は異なってもよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストは経
口的に、かつVEGF阻害剤は非経口的に適用してよい。
医薬品配合物または選択的に別々の配合物における両者で使用することができる
。また適用形は異なってもよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストは経
口的に、かつVEGF阻害剤は非経口的に適用してよい。
【0081】 これらの組合せ調剤は、高血圧およびその続発症の治療および予防のため、ま
た心不全の治療のために特に適当である。
た心不全の治療のために特に適当である。
【0082】 該化合物の良好な作用は以下の試験で見いだすことができる: 受容体結合の調査 結合の調査のために、ヒトのETAまたはETB受容体を発現するクローニング
したCHO細胞を使用した。
したCHO細胞を使用した。
【0083】 膜の調製 ETAまたはETB受容体を発現するCHO細胞を、10%の胎児の仔ウシ血清
(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022)、1mMのグルタミン(Gibco
No. 25030-024)、100U/mlのペニシリンならびに100μg/mlのス トレプトマイシン(Gibco, Sigma No P-0781)を使用してDMEM NUT MI
X F12培地(Gibco, No. 21331-020)中で増殖させた。48時間後に、細胞を PBSで洗浄し、かつ0.05%のトリプシン含有PBSを使用して37℃で5
分間インキュベートした。次いで培地による中和を実施し、細胞を300×gの
遠心分離によって回収した。
(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022)、1mMのグルタミン(Gibco
No. 25030-024)、100U/mlのペニシリンならびに100μg/mlのス トレプトマイシン(Gibco, Sigma No P-0781)を使用してDMEM NUT MI
X F12培地(Gibco, No. 21331-020)中で増殖させた。48時間後に、細胞を PBSで洗浄し、かつ0.05%のトリプシン含有PBSを使用して37℃で5
分間インキュベートした。次いで培地による中和を実施し、細胞を300×gの
遠心分離によって回収した。
【0084】 膜の調製のために、細胞を108細胞/緩衝液(50mMのトリス塩酸緩衝液 、pH7.4)のmlの濃度に調整し、次いで超音波(Branson Sonifier 250,
40-70秒/一定/出力20)によって崩壊させた。
40-70秒/一定/出力20)によって崩壊させた。
【0085】 結合試験 ETAまたはETB受容体の結合試験のために、膜をインキュベーション緩衝液
(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2%のBSA を含有する50mMのトリス塩酸,pH7.4)中で、試験バッチあたりタンパ
ク質50μgの濃度で懸濁し、25℃で25pMの[125I]−ET1(ETA 受容体試験)または25pMの[125I]−ET3(ETB受容体試験)と一緒
に、試験物質の存在または不在下にインキュベートした。非特異的結合を10-7 MのET1を使用して決定した。30分後に、遊離または結合した放射性リガン ドをスカトロン細胞コレクター(Skatron cell collector; Skatron, Lier, Nor
way)上でGF/Bガラス繊維フィルター(Whatman, England)を通す濾過によ って分離し、フィルターを0.2%のBSAを含有する氷冷トリス塩酸緩衝液,
pH7.4で洗浄した。
(5mMのMnCl2、40mg/mlのバシトラシンおよび0.2%のBSA を含有する50mMのトリス塩酸,pH7.4)中で、試験バッチあたりタンパ
ク質50μgの濃度で懸濁し、25℃で25pMの[125I]−ET1(ETA 受容体試験)または25pMの[125I]−ET3(ETB受容体試験)と一緒
に、試験物質の存在または不在下にインキュベートした。非特異的結合を10-7 MのET1を使用して決定した。30分後に、遊離または結合した放射性リガン ドをスカトロン細胞コレクター(Skatron cell collector; Skatron, Lier, Nor
way)上でGF/Bガラス繊維フィルター(Whatman, England)を通す濾過によ って分離し、フィルターを0.2%のBSAを含有する氷冷トリス塩酸緩衝液,
pH7.4で洗浄した。
【0086】 フィルター上に収集した放射能をパッカード2200CA液体シンチレーショ
ン計数器を使用して定量した。
ン計数器を使用して定量した。
【0087】 インビボでのETアンタゴニストの試験 体重250〜300gの雄のSDラットをアモバルビタールで麻酔し、人工的
に通気し、迷走神経を切断し、屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテルを挿
入した。
に通気し、迷走神経を切断し、屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテルを挿
入した。
【0088】 対照動物において、1mg/kgのET1の静脈内適用は明白な血圧の上昇を
惹起し、これは比較的長時間持続した。
惹起し、これは比較的長時間持続した。
【0089】 試験動物にET1投与の30分前に試験化合物を静脈内適用(1ml/kg)
した。ETアンタゴニスト特性を決定するために、試験動物の血圧の変化を対照
動物の血圧と比較した。
した。ETアンタゴニスト特性を決定するために、試験動物の血圧の変化を対照
動物の血圧と比較した。
【0090】 混合されたETAおよびETBアンタゴニストの経口試験: 体重250〜350gの雄の正常緊張状態のラット(Spraque Dawley, Janvie
r)を試験物質で経口的に前処置した。80分後に、該動物をウレタンで麻酔し 、頸動脈(血圧測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エンドセリン1の
適用のため)にカテーテルを挿入した。
r)を試験物質で経口的に前処置した。80分後に、該動物をウレタンで麻酔し 、頸動脈(血圧測定のため)および頸静脈(大エンドセリン/エンドセリン1の
適用のため)にカテーテルを挿入した。
【0091】 安定相(stabilization phase)後に、大エンドセリン(20μg/kg、投 与容量0.5ml/kg)またはET1(0.3μg/kg、投与容量0.5m
l/kg)を静脈内に投与した。血圧および心拍数を30分間連続的に記録した
。明白かつ長く持続する血圧の変化を曲線下面積(AUC)として計算した。試
験物質のアンタゴニスト作用を決定するために、前記物質で処置した動物のAU
Cを対照動物のAUCと比較した。
l/kg)を静脈内に投与した。血圧および心拍数を30分間連続的に記録した
。明白かつ長く持続する血圧の変化を曲線下面積(AUC)として計算した。試
験物質のアンタゴニスト作用を決定するために、前記物質で処置した動物のAU
Cを対照動物のAUCと比較した。
【0092】 本発明による化合物は経口的または非経口的(皮下適用、静脈内適用、筋肉内
適用、腹腔内適用)に慣用の方法で適用してよい。また蒸気またはスプレーを使
用して鼻上咽頭を介して適用してもよい。
適用、腹腔内適用)に慣用の方法で適用してよい。また蒸気またはスプレーを使
用して鼻上咽頭を介して適用してもよい。
【0093】 用量は、患者の年齢、状況ならびに体重に依存し、また適用方法にも依存する
。一般に、一日の活性化合物の用量は、経口適用の場合には約0.5〜100m
g/体重kgであり、非経口適用の場合には約0.1〜10mg/体重kgであ
る。
。一般に、一日の活性化合物の用量は、経口適用の場合には約0.5〜100m
g/体重kgであり、非経口適用の場合には約0.1〜10mg/体重kgであ
る。
【0094】 新規の化合物は、固体または液体の形で慣用の医薬品適用形、例えば錠剤、フ
ィルムコーティング錠、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、コーティング錠、坐剤、液
剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤で適用してよい。これらは慣用の方法
で使用される。前記の場合において該活性化合物慣用の助剤、例えば錠剤結合剤
、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および/または噴射剤(H. Sucker et al. : P
harmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology], Thieme-Verlag, St
uttgart, 1991参照)。また、このようにして得られた適用形は通常、活性化合 物を0.1〜90質量%の量で含有する。
ィルムコーティング錠、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、コーティング錠、坐剤、液
剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤で適用してよい。これらは慣用の方法
で使用される。前記の場合において該活性化合物慣用の助剤、例えば錠剤結合剤
、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および/または噴射剤(H. Sucker et al. : P
harmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology], Thieme-Verlag, St
uttgart, 1991参照)。また、このようにして得られた適用形は通常、活性化合 物を0.1〜90質量%の量で含有する。
【0095】 合成例 例1: 2−メチルスルホニル−4,5−ジメチルチアゾール 2−メチルメルカプト−4,5−ジメチルチアゾール2.7gをまずは塩化メ
チレン中に氷冷温度(ice temperature)で導入し、mCPBA5.9gを添加 した。このバッチを室温で16時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液およ
びチオ硫酸ナトリウム溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶剤を留去し、油状物2.88gを単離し、これを更に直接使用した。
チレン中に氷冷温度(ice temperature)で導入し、mCPBA5.9gを添加 した。このバッチを室温で16時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液およ
びチオ硫酸ナトリウム溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶剤を留去し、油状物2.88gを単離し、これを更に直接使用した。
【0096】1 H−NMR(200MHz):3.25ppm(3H,s)、2.50(3H ,s)、2.40(3H,s) ESI−MS:M+=191 例2: 2−メチルメルカプト−4,5−シクロペンテノチアゾール アンモニウムジチオカルバメート10.4gをまずはエタノール中に導入し、
2−クロロシクロペンタノン7.5gを添加した。30分後に、反応を完了させ
、反応混合物を水に添加した。水相を水酸化ナトリウム溶液を使用して強アルカ
リ性にし、塩化メチレンを使用して抽出し、次いで濃塩酸を使用してpH2に調
整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物をトルエン中に取り、スパチュラの先端に一杯の
(spatula tipful)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶剤を60℃で留去し
た。油状物7.9gを水75ml中に溶解させ、NaOH2.4gおよび硫酸ジ
メチル5.7mlを迅速に滴加した。1時間後に、反応は完了し、混合物を水に
添加した。水相をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物を、更なる精製無しに以下の反応において使用し
た。
2−クロロシクロペンタノン7.5gを添加した。30分後に、反応を完了させ
、反応混合物を水に添加した。水相を水酸化ナトリウム溶液を使用して強アルカ
リ性にし、塩化メチレンを使用して抽出し、次いで濃塩酸を使用してpH2に調
整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物をトルエン中に取り、スパチュラの先端に一杯の
(spatula tipful)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶剤を60℃で留去し
た。油状物7.9gを水75ml中に溶解させ、NaOH2.4gおよび硫酸ジ
メチル5.7mlを迅速に滴加した。1時間後に、反応は完了し、混合物を水に
添加した。水相をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物を、更なる精製無しに以下の反応において使用し
た。
【0097】 例3: 2−メチルスルホニル−4,5−シクロペンテノチアゾール 2−メチルメルカプト−4,5−シクロペンテノチアゾール1.9gをまずは
氷冷温度で塩化メチレン中に導入し、mCPBA7.3gを添加した。このバッ
チを室温で16時間撹拌し、次いで1Nの水酸化ナトリウム溶液およびチオ硫酸
ナトリウム溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ
、溶剤を留去し、油状物2.25gを単離し、これを直接更に使用した。
氷冷温度で塩化メチレン中に導入し、mCPBA7.3gを添加した。このバッ
チを室温で16時間撹拌し、次いで1Nの水酸化ナトリウム溶液およびチオ硫酸
ナトリウム溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ
、溶剤を留去し、油状物2.25gを単離し、これを直接更に使用した。
【0098】1 H−NMR(200MHz):3.26ppm(3H,s)、3.05(2H ,dd)、2.95(2H,dd)、2.55(2H,dddd) ESI−MS:M+=203 例4: 2−メチルスルホニル−4,5−ジメチルオキサゾール 2−メチルチオ−4,5−ジメチルオキサゾール3gを塩化メチレン100m
l中に溶解させ、mCPBA13gを氷冷温度で添加した。このバッチを3時間
撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液に添加した。これを炭酸水素ナトリウム
を使用して中和し、生成物を塩化メチレンを使用して抽出した。硫酸マグネシウ
ム上での乾燥後に、溶剤を留去し、粗製生成物2gを単離し、これを直接更に使
用することができた。
l中に溶解させ、mCPBA13gを氷冷温度で添加した。このバッチを3時間
撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液に添加した。これを炭酸水素ナトリウム
を使用して中和し、生成物を塩化メチレンを使用して抽出した。硫酸マグネシウ
ム上での乾燥後に、溶剤を留去し、粗製生成物2gを単離し、これを直接更に使
用することができた。
【0099】1 H−NMR(200MHz):3.30ppm(3H,s)、2.35(3H ,s)、2.15(3H,s) ESI−MS:M+=175 例5: (S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イルオキシ)−3−メトキ
シ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−1) 55%のNaH320mgをTHF20ml/DMF20ml中のS−2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸1gの初期混合物に
添加し、混合物を15分間撹拌した。該混合物に2−メチルスルホニル−4,5
−ジメチルチアゾール700mgを添加し、室温で16時間撹拌した。次いでバ
ッチを水で処理し、混合物をクエン酸で酸性化し、生成物をエーテルで抽出した
。これを、硫酸マグネシウム上での乾燥ならびに溶剤の留去後に、クロマトグラ
フィーで精製し、生成物をエーテル/n−ヘキサンから晶出させた。結晶522
mgを単離した。
シ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−1) 55%のNaH320mgをTHF20ml/DMF20ml中のS−2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸1gの初期混合物に
添加し、混合物を15分間撹拌した。該混合物に2−メチルスルホニル−4,5
−ジメチルチアゾール700mgを添加し、室温で16時間撹拌した。次いでバ
ッチを水で処理し、混合物をクエン酸で酸性化し、生成物をエーテルで抽出した
。これを、硫酸マグネシウム上での乾燥ならびに溶剤の留去後に、クロマトグラ
フィーで精製し、生成物をエーテル/n−ヘキサンから晶出させた。結晶522
mgを単離した。
【0100】1 H−NMR(200MHz):7.35−7.20ppm(10H,m)、6 .25(1H,s)、3.30(3H,s)、2.25(3H,s)、2.20
(3H,s) ESI−MS:M+=383 例6: 2−(4,5−シクロペンテノチアゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(
3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(
I−17)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .80−6.60(3H,m)、6.25(1H,s)、3.85(3H,s)
、3.80(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.9−2.6(
4H,m)、2.30−2.25(2H,m) ESI−MS:M+=545 2−(4,5−ジメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(3,
4−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−
15)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .80−6.60(3H,m)、6.00(1H,s)、3.85(3H,s)
、3.80(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.80(2H,
tr)、2.10(3H,s)、1.90(3H,s) ESI−MS:M+=517 (S)−2−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3
−ジフェニルプロピオン酸(I−6)1 H−NMR(200MHz):7.70−7.50(2H,m)、7.35− 7.20(12H,m)、6.50(1H,s)、3.30(3H,s) ESI−MS:M+=405 (S)−2−(4,5−シクロペンテノチアゾール−2−イルオキシ)−3−
メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−5)1 H−NMR(200MHz):7.50−7.20ppm(10H,m)、6 .40(1H,s)、3.30(3H,s)、2.80−2.60(4H,m)
、2.30(2H,m) ESI−MS:M+=395 (S)−2−(4,5−ジメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−3−メト
キシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−4)1 H−NMR(200MHz):7.50−7.20ppm(10H,m)、6 .10(1H,m)、3.25(3H,s)、2.1(3H,s)、1.90(
3H,s) ESI−MS:M+=367 2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(3,4
−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−1
3)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .70−6.50(3H,m)、6.20(1H,s)、3.90(3H,s)
、3.85(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.80(2H,
tr)、2.20(3H,s)、1.15(3H,s) ESI−MS:M+=533 第1表の化合物は、類似にまたは一般的部分に記載したように製造することが
できる。
(3H,s) ESI−MS:M+=383 例6: 2−(4,5−シクロペンテノチアゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(
3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(
I−17)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .80−6.60(3H,m)、6.25(1H,s)、3.85(3H,s)
、3.80(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.9−2.6(
4H,m)、2.30−2.25(2H,m) ESI−MS:M+=545 2−(4,5−ジメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(3,
4−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−
15)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .80−6.60(3H,m)、6.00(1H,s)、3.85(3H,s)
、3.80(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.80(2H,
tr)、2.10(3H,s)、1.90(3H,s) ESI−MS:M+=517 (S)−2−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−3−メトキシ−3,3
−ジフェニルプロピオン酸(I−6)1 H−NMR(200MHz):7.70−7.50(2H,m)、7.35− 7.20(12H,m)、6.50(1H,s)、3.30(3H,s) ESI−MS:M+=405 (S)−2−(4,5−シクロペンテノチアゾール−2−イルオキシ)−3−
メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−5)1 H−NMR(200MHz):7.50−7.20ppm(10H,m)、6 .40(1H,s)、3.30(3H,s)、2.80−2.60(4H,m)
、2.30(2H,m) ESI−MS:M+=395 (S)−2−(4,5−ジメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−3−メト
キシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−4)1 H−NMR(200MHz):7.50−7.20ppm(10H,m)、6 .10(1H,m)、3.25(3H,s)、2.1(3H,s)、1.90(
3H,s) ESI−MS:M+=367 2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イルオキシ)−3−(2−(3,4
−ジメトキシフェニル)エトキシ)−3,3−ジフェニルプロピオン酸(I−1
3)1 H−NMR(200MHz):7.30−7.20ppm(10H,m)、6 .70−6.50(3H,m)、6.20(1H,s)、3.90(3H,s)
、3.85(3H,s)、3.70−3.40(2H,m)、2.80(2H,
tr)、2.20(3H,s)、1.15(3H,s) ESI−MS:M+=533 第1表の化合物は、類似にまたは一般的部分に記載したように製造することが
できる。
【0101】
【表1】
【0102】
【表2】
【0103】
【表3】
【0104】
【表4】
【0105】
【表5】
【0106】
【表6】
【0107】
【表7】
【0108】
【表8】
【0109】
【表9】
【0110】
【表10】
【0111】
【表11】
【0112】
【表12】
【0113】
【表13】
【0114】
【表14】
【0115】
【表15】
【0116】
【表16】
【0117】
【表17】
【0118】
【表18】
【0119】
【表19】
【0120】
【表20】
【0121】
【表21】
【0122】
【表22】
【0123】
【表23】
【0124】 例7: 前記の結合試験によって、受容体結合データを以下に示した化合物に関して測
定した。
定した。
【0125】 結果を第2表に示す。
【0126】
【表24】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/421 A61K 31/421 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 A61P 9/04 A61P 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 101 101 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 231/20 C07D 231/20 233/70 233/70 249/12 502 249/12 502 261/12 261/12 263/38 263/38 271/06 271/06 271/10 271/10 273/01 273/01 275/03 277/34 277/34 277/60 277/60 277/68 277/68 285/00 285/00 285/08 285/08 291/04 285/12 413/12 291/04 417/12 413/12 285/12 417/12 275/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AU,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,GE, HU,ID,IL,JP,KR,KZ,LT,LV,M K,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,SI ,SK,TR,UA,US (72)発明者 ハインツ ヒレン ドイツ連邦共和国 ハスロッホ マックス −プランク−シュトラーセ 17 (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ 7 (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129
Claims (9)
- 【請求項1】 複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体: 【化1】 [式中、 R1はテトラゾールまたは基: 【化2】 (式中、 Rは以下の意味を有する: a)基:OR5 (式中、 R5は、水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオンまたは生 理学的に認容性の有機アンモニウムイオン; それぞれ非置換または置換のC3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキル、
CH2−フェニル、C3〜C8−アルケニル、C3〜C8−アルキニルもしくはフェ ニル である)、 b)窒素原子を介して結合している5員の芳香族複素環、 c)基: 【化3】 (式中、 kは0、1または2の値をとってよく、pは1、2、3または4の値をとってよ
く、かつR6は、C1〜C4−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8− アルケニル、C3〜C8−アルキニルまたは非置換もしくは置換のフェニルである
)、 d)基: 【化4】 (式中、 R7は、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオおよび/またはフェニ ル基を有していてよいC1〜C4−アルキル、C3〜C8−アルケニル、C3〜C8−
アルキニル、C3〜C8−シクロアルキル;C1〜C4−ハロアルキルもしくは非置
換もしくは置換されているフェニルである))、 AはNR8R9、アジド、OR10、SR10もしくはC1〜C4−アルキルであり、 Xは酸素、硫黄、CR11もしくはNR12であるが、但しXがCR11である場合、
Y=酸素もしくは硫黄またはNR14であり、 Yは酸素、硫黄、CR13もしくはNR14であるが、但しYが酸素もしくは硫黄ま
たはNR14である場合、X=CR11であり、 R2およびR3は、同一または異なってよく: 非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチル、またはオルト位で直接結合、
メチレン、エチレンもしくはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはS
O2、NHもしくはN(C1〜C4−アルキル)基を介して互いに結合しているフ ェニルもしくはナフチル、または置換もしくは非置換のC5〜C6−シクロアルキ
ルであり、 R4およびR11は、同一もしくは異なってよく: 水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ハロアルコキシ、C3〜C6 −アルケニルオキシ、C3〜C6−アルキニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、
C1〜C4−アルキルカルボニル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
ル、NH2、NH(C1〜C4−アルキル)、N(C1〜C4−アルキル)2、C1〜 C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4−アルキニルであり、その際 、これらの基は非置換もしくは置換されていてよいか、またはCR4はCR11と 一緒になって5員もしくは6員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成し
、その際これらは非置換もしくは置換であってよく、かつそれぞれの場合におい
て1個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−NHもしくは−N(C1〜C4−アルキ
ル)で置換されていてよく、 R8は水素、置換もしくは非置換であってよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8− アルケニル、C3〜C8−アルキニル、C1〜C5−アルキルカルボニル、または置
換もしくは非置換であるフェニルもしくはナフチル、または非置換もしくは置換
されているC3〜C8−シクロアルキルであるか、またはR8はR9と一緒になって
C3〜C7−アルキレン鎖を形成し、その際、これらは非置換もしくは置換であっ
てよく、かつ閉環して環を形成し、かつアルキレン基が酸素もしくは硫黄によっ
て置換されていてよく、 R9は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはR9はR8に記載されるR8と結
合して環を形成し、 R10は水素、置換もしくは非置換であってよいC1〜C8−アルキル、C3〜C8−
アルケニル、C3〜C8−アルキニル;置換もしくは非置換のフェニルもしくはナ
フチル、置換もしくは非置換のC3〜C8−シクロアルキルであり、 R12は水素、C1〜C4−アルキルであるか、またはNR12はCR4と一緒になっ て5員もしくは6員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成し、その際、
これらは置換もしくは非置換であってよく、かつそれぞれの場合において1個以
上のメチレン基が酸素もしくは硫黄によって置換されていてよく、 R13は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルケニル、C2〜C4 −アルキニルであり、これらの基は非置換もしくは置換されていてよく、 R14は、水素、C1〜C4−アルキルである]ならびに生理学的に認容性の塩、な
らびに可能なエナンチオマー的に純粋な形およびジアステレオマー的に純粋な形
。 - 【請求項2】 疾患の治療のための、請求項1記載の複素環で置換されてい
るα−ヒドロオキシカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項3】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項2記載
の化合物Iの使用。 - 【請求項4】 エンドセリン濃度が高められる疾患の治療用の薬剤を製造す
るための、請求項1記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘
導体Iの使用。 - 【請求項5】 エンドセリンが発生および/または進行の原因である疾患の
治療のための薬剤の製造のための、請求項1記載の複素環で置換されているα−
ヒドロキシカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項6】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性/慢性の腎不
全、脳虚血、喘息、良性前立腺肥大症および前立腺癌の治療のための、請求項1
記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体Iの使用。 - 【請求項7】 請求項1記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカル
ボン酸誘導体Iならびにレニン−アンギオテンシン系の阻害剤、例えばレニン阻
害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(AC
E)阻害剤、混合ACE/中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、β−遮断
薬、利尿剤、カルシウムアンタゴニストおよびVEGF−遮断物質から選択され
る1種以上の活性物質の組合せ。 - 【請求項8】 個々の用量あたり、慣用の薬品助剤の他に、請求項1記載の
少なくとも1種のカルボン酸誘導体Iを含有する、経口および非経口の使用のた
めの医薬品調剤。 - 【請求項9】 エンドセリン受容体アンタゴニストにおける構造断片として
の式: 【化5】 [式中、 R1、R2、R3、R4、XおよびYは請求項1記載のものである]の構造断片。
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