DE19726146A1 - Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten - Google Patents

Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

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DE19726146A1
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Andreas Dr Kling
Dagmar Dr Klinge
Hartmut Dr Riechers
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 321, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu­ stellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptor binden. Gegen­ stand der Erfindung sind β-Amino und β-Azidocarbonsäure-derivate der Formel I
R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR4, worin R4 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Ha­ logen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C8-Alkenyl - oder eine C3-C8-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R4 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R5 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Mercapto.
  • d) den Rest
    worin R6 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie unter c) genannt.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10;
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen-al­ koxy;
R7 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3 -C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl­ alkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei alle genann­ ten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl, oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Carboxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy, oder;
R7 ist mit R8 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder R8 ist mit R7 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R9 und R10 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin je­ weils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol­ amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butyl­ thio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthio;
C1-C5-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Pro­ poxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
C3-C8-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 2-Hepten-7-yl oder 1-Octen-8-yl;
C3-C8-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl, 2-Pentin-5-yl, 3-Hexin-6-yl, 3-Heptin-7yl, 2-Octin-8-yl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.
Die Verbindungen I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. II und III können ein oder mehrere asymme­ trisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und/oder ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel II, in denen A eine Azidogruppe ist (IIa), geht aus von den Epoxiden III, die sich wie z. B. in WO 96/11914 beschrieben synthetisieren lassen. Diese Epoxide III können dann mit einem Azid, wie z. B. Natriumazid, zur Reaktion gebracht werden. Dazu werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Azid, im Molver­ hältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 7, bei einer Temperatur von 20 bis 150°C zu IIa umgesetzt.
Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Verdünnungsmittels er­ folgen. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den verwende­ ten Reagenzien inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylchlorid und Tri­ chlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutyl­ ether, Methyl-tert.-Butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ni­ trile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl­ pyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethyl­ sulfoxid und Sulfolan.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwi­ schen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs­ mittelgemisches durchgeführt.
Die Gegenwart eines Reaktionskatalysators kann von Vorteil sein. Als Katalysatoren kommen dabei starke organische und anorganische Säuren sowie Lewissäuren in Frage. Beispiele hierfür sind unter anderem Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluol­ sulfonsäure, Bortrifluorid-Etherat und Triflate der Seltenen Er­ den.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allge­ meinen Formel I, in denen A eine Azidogruppe ist (Ia), können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbon­ säurederivate der allgemeinen Formel IIa, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion bringt.
In Formel IV bedeutet R12 Halogen oder R13-SO2-, wobei R13 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W, X, Y, Z und Q die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Re­ aktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdün­ nungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IIa bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen der Formel IV sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Verbindungen des Typs Ia mit R1 = COOH lassen sich direkt erhal­ ten, wenn man das Zwischenprodukt IIa, in dem R1 = COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allge­ meinen Formel I, in denen A eine Aminogruppe ist (Ib), geht aus von den Verbindungen Ia. Dazu werden die Verbindungen der allge­ meinen Formel Ia mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium oder Platin in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100°C umgesetzt. Weiterhin können die Verbindungen Ia in Gegenwart von Triphenylphosphin zu Ib umge­ setzt werden.
Ist R1 ein Ester so kann die Aminogruppe in Ib nach allgemein be­ kannten Methoden alkyliert oder ins Amid überführt werden. An­ schließend läßt sich dann die Estergruppe sauer oder basisch zur Carbonsäure spalten.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel II in denen A ein substituiertes Amin ist (IIc), lassen sich auch direkt aus dem Epoxid III durch Öffnung mit einem Amin herstellen. Die Substan­ zen IIc können dann mit IV wie oben beschrieben zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR4 oder Sulfonamid H2NSO2R6 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lö­ sungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung oder das Sulfonamid einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali­ metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lö­ sungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen. Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können analog zu den in WO 96/11914 beschriebenen Methoden, aus den ent­ sprechenden Carbonsäuren (Formel I mit R1 = COOH) hergestellt wer­ den.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise A = HOCH2CONH- bedeu­ ten, so kann die Hydroxylgruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I und II können in enantiomerenreiner Form erhalten werden, indem man mit racemischen bzw. diastereo­ meren Verbindungen der Formel I und II eine klassische Racemat­ spaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen, wie z. B. den in WO 96/11914 beschriebenen, durchführt.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
y Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10;
weiterhin solche Q bei denen zusätzlich zu den genannten Bedin­ gungen gilt: ist Q = CR11 dann Y = CR10 oder X = CR9.
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
R7 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyl­ oxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halo­ gen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxome­ thylen, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxoethylen;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
R8 Wasserstoff;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Cyano; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin je­ weils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
A NR7R8 oder Azido;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR9;
Y Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR9 und Y = CR10 und falls Q = CR11, dann Y = CR10 oder X = CR9;
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl die durch einen oder mehrere der folgenden Reste sub­ stituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl­ thio; oder
Phenylgruppen, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
R7 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehr­ fach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
C5-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
R8 Wasserstoff;
R9 und R10 (die gleich der verschieden sein können):
Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, N (C1-C4-Alkyl)2;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste substituiert sein können durch Halogen;
oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unter R11 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R11 Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Cyano;
C1-C4-Alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein können durch Halogen;
oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin je­ weils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Nieren­ insuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub­ arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo­ toxischem Schock, Endotoxin- induziertem Organversagen, intravas­ kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta­ ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nieren­ versagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angio­ tensin-Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor al­ lem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Fakto­ ren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel­ substanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Photoaffinitätsmarkierung der Endothelinrezeptoren. Hierfür eignen sich insbesondere solche Verbindungen der Formel I, bei denen A die Bedeutung Azido hat.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300×g ge­ sammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 µg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro­ tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die un­ spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zell­ sammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der ET-Rezeptorantagonisten
Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Mi­ nuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika­ tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Hydroxy-3-azido-3,3-diphenylpropionsäuremethylester
In 80 ml Methanol wurden 3.8 g (59,0 mmol) Natriumazid und 3.1 g (59,0 mmol) Ammoniumchlorid vorgelegt. Zu dieser Suspension wur­ den 5 g (19,7 mmol) 3,3-Diphenyl-2,3-epoxypropionsäuremethylester hinzugegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der An­ satz wurde eingegeengt, Wasser zugegeben und die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Anschließend wurden die ver­ einigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Es wurden 1.2 g (4 mmol, 21% Ausbeute) gereinigtes Produkt isoliert.
Smp.: 102-103°C
1H-NMR (200 MHz): 7.2 ppm (10 H, m), 5.1 (1 H, d), 3.5 (3 H, s), 3.4 (1 H, d).
Beispiel 2 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
In 20 ml DMF wurden 930 mg (6,7 mmol) Kaliumcarbonat, 1,4 g (6,7 mmol) 4-Methoxy-6-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin und 2,0 g (6,7 mmol) 2-Hydroxy-3-azido-3,3-diphenylpropionsäuremethylester zusammengegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Es wurden 2,9 g eines Rohöls isoliert, welches direkt weiter um­ gesetzt wurde.
Beispiel 3 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-amino-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
In 20 ml/40 ml Methanol/Essigester wurden 2,8 g (6.7 mmol) 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester gelöst und eine Spatelspitze Palladium auf Kohle zugegeben. Nach dem Spülen der Apparatur mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff, wurde die Lösung drei Stunden unter Normaldruck bei Raumtemperatur gerührt. Nach der vollständigen Umsetzung wurde das Palladium auf Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 2,9 g Kristalle isoliert und direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 4 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-amino-3,3-diphenylpro­ pionsäure (I-375)
Zu einem Gemisch aus 6,4 ml Dioxan und 3,2 ml 1 N Kaliumhy­ droxid-Lösung wurden 840 mg (2,1 mmol) 2-(4-Methoxy-6-methyl-pyrimi­ din-2-yloxy)-3-amino-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gegeben und zwei Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und es konnten 190 mg (0,5 mmol, 25% Ausbeute) Kristalle isoliert werden.
1H-NMR (360 MHz/DMSO/303K): 7.7 ppm (1 H, breit), 7.4 (4 H, m), 7.2 (6 H, m), 5.9 1 H, breit), 5.1 (1 H, s), 3.2 (3 H, breit), 2.1 (3 H, s).
1H-NMR (360 MHz/DMSO/323 K): 7.7 ppm (1 H, breit), 7,4 (4 H, m), 7.2 (6 H, m), 5.9 (1 H, s), 5.1 (1 H, s), 3.2 (3 H, s), 2.1 (3 H, s).
Beispiel 5 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-diphenylpropion­ säure (I-542)
Zu einem Gemisch aus 11 ml Dioxan und 5 ml 1 N Kaliumhydroxid-Lö­ sung wurden 1,1 g (2,5 mmol) 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl­ oxy)-3-azido-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gegeben und drei Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es konnten 900 mg (2,1 mmol, 85% Ausbeute) Kristalle isoliert werden.
Smp.: 164-165°C.
ESI-MS: M⁺ = 421.
Beispiel 6 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-acetylamino-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester
In 10 ml Pyridin wurden eine katalytische Menge DMAP und 1 g (2,4 mmol) 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-amino-3,3-di­ phenylpropionsäuremethylester gelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,26 ml (3,7 mmol) Acetylchlorid zugetropft und bei Raumtempera­ tur 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt und die Ver­ bindung beginnt nach kurzer Zeit auszukristallisieren (1 g, 2,2 mmol, 90% Ausbeute). Ohne weitere Reinigung konnte die Ver­ bindung weiter eingesetzt werden.
Beispiel 7 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-acetylamino-3,3-diphenylpro­ pionsäure (I-174)
Zu einem Gemisch aus 8,8 ml Dioxan und 4,4 ml 1 N Kaliumhy­ droxid-Lösung wurden 1 g (2,2 mmol) 2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl­ oxy)-3-acetylamino-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gegeben und eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Was­ ser versetzt und einmal mit Ether extrahiert. Anschließend wurde angesäuert und mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die ver­ einigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrock­ net und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und es konnten 640 mg (1,5 mmol, 67% Ausbeute) Kristalle isoliert werden.
Smp.: 120-121°C.
ESI-MS: M⁺ = 437.
Beispiel 8 2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl­ oxy)-3-azido-3,3-diphenylpropionsäuremethylester
In 20 ml DMF wurden 743 mg (5,4 mmol) Kaliumcarbonat, 2,5 g (10,8 mmol) 4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta-2-methylsulfonyl­ pyrimidin und 3,0 g (10,8 mmol) 2-Hydroxy-3-azido-3,3-diphenyl­ propionsäuremethylester zusammengegeben. Das Gemisch wurde drei Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 3,7 g (8,3 mmol, 77% Ausbeute) Kristalle isoliert, welche direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 9 2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl­ oxy)-3-azido-3,3-diphenylpropionsäure (I-518)
Zu einem Gemisch aus 33 ml Dioxan und 17 ml 1 N Kaliumhy­ droxid-Lösung wurden 3,7 g (8,3 mmol) 2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclo­ pentapyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-diphenylpropionsäuremethyl­ ester gegeben und erst zwei Stunde bei 50°C, dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und Verun­ reinigungen mit Ether extrahiert. Anschließend wurde angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wur­ den über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Der Rückstand wurde mit Ether/n-Hexan auskristalli­ siert und es konnten 2,6 g (5 mmol, 60% Ausbeute) Kristalle iso­ liert werden.
Smp.: 143-144°C.
ESI-MS: M⁺ = 431.
Beispiel 10
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben beschrie­ benen Beispielen hergestellt.
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-amino-3,3-diphenylpropion­ säure (I-354).
Smp.: 159-160°C.
ESI-MS: M⁺ = 395.
2-(4-Methoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl­ oxy)-3-amino-3,3-diphenylpropionsäure (I-334).
Smp.: 119-120°C.
ESI-MS: M⁺ = 405.
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxyacetylamino-3,3-di­ phenylpropionsäure (I-535).
Smp.: 187-188°C.
ESI-MS: M⁺ = 467.
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-(2,2-dimethyl)-propylcarbo­ nylamino-3,3-diphenylpropionsäure (I-388).
Smp.: 198-199°C.
1H-NMR (200 MHz): 7.5 ppm (2 H, m), 7.2 (8 H, m), 6.7 (1 H, s), 6.5 (1 H, s), 5.7 (1 H, s), 3.8 (6 H, s), 2.1 (2 H, s), 1.0 (9 H, s).
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-cyclopropylcarbonyl­ amino-3,3-diphenylpropionsäure (I-227).
Smp.: 206-207°C.
ESI-MS: M⁺ = 463.
2-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-p-nitrobenzoylamino-3,3-di­ phenylpropionsäure (I-541).
Smp.: 219-220°C.
ESI-MS: M⁺ = 544.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Beispiel 11
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (10)

1. β-Amino und β-Azidocarbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR4, worin R4 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgli­ ches organisches Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substi­ tuiert,
    CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
    C3-C8-Alkenyl- oder eine C3-C8-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
    Phenyl gegebenenfalls substituiert,
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat,
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R5 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
  • d) ein Rest
    worin R6 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
    C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substi­ tuiert.
  • A NR7R8 oder Azido;
    W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
    Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
    X Stickstoff oder CR9;
    Y Stickstoff oder CR10;
    Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls Q = Stick­ stoff, dann X = CR9 und Y = CR10;
    R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind C5-C6-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
    R7 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, C1-C5-Alkylcarbonyl, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können;
    Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl; oder R7 ist mit R8 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    oder R8 ist mit R7 über 4 oder 5 CH2-Gruppen zu einem 5 oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R9 und R10(die gleich der verschieden sein können):
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2,
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Re­ ste gegebenenfalls substituiert sein können;
    oder CR9 oder CR10 ist mit CR11 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R11 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Re­ ste gegebenenfalls substituiert sein können;
    oder CR11 bildet zusammen mit CR9 oder CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
    bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die möglichen enantiomerenreinen und diastereoisomeren­ reinen Formen.
2. Verwendung der β-Amino und β-Azidocarbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endo­ thelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der β-Amino und β-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftre­ ten.
5. Verwendung der β-Amino und β-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chro­ nischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, benigne Prosta­ tahyperplasie und Prostatakrebs.
6. Verwendung der β-Amino und β-Azidocarbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit: Inhibitoren des Renin-Angio­ tensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer; ge­ mischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern; β-Bloc­ kern.
7. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in­ traperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbon­ säurederivat I gemäß Anspruch 1.
8. Verbindungen der Formel II
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel II,
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von Endo­ thelin-Rezeptorantagonisten.
10. Ein strukturelles Fragment der Formel
worin die Reste R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element in einem Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.
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