JP2001525372A - 安定化テリパラチド溶液剤 - Google Patents
安定化テリパラチド溶液剤Info
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Abstract
(57)【要約】
治療的活性成分が緩衝剤およびポリオールで安定化される、上皮小体ホルモンを非経口的に投与するための溶液剤形の安定化医薬組成物について記載する。好ましい調製物は、水溶液中にヒトＰＴＨ（１−３４）、マンニトール、酢酸塩もしくは酒石酸塩緩衝剤、および保存剤としてｍ−クレゾールまたはベンジルアルコールを含有する。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は、上皮小体ホルモンを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発
明はテリパラチドＰＴＨ（１−３４）安定化溶液製剤に関する。 発明の背景 上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）は、骨を含む種々の組織に対する作用を介して血
清カルシウムレベルを調節する哺乳動物上皮小体（副甲状腺）の分泌８４アミノ
酸産物である。ある形のＰＴＨを用いたヒトでの試験により骨に対する同化作用
が証明され、骨粗鬆症や関連骨障害の治療にＰＴＨを用いることに大きな興味が
持たれるようになった。 例えば、すべての公表された報告により完全長ホルモンと生物学的に等価であ
るとみなされているウシおよびヒトホルモンのＮ−末端３４アミノ酸を用いると
、上皮小体ホルモンは、皮下経路でパルス的に投与したとき、ヒトにおいて特に
骨の成長を増強することが証明された。わずかに異なる形のＰＴＨであるヒトＰ
ＴＨ（１−３８）は同様な結果を示した。 ＰＴＨ調製物は、新鮮または凍結乾燥ホルモンから再構成され、種々の形の担
体、賦形剤、およびビークルが組み合わされる。ほとんどは、ホルモンを安定化
させるために典型的には酢酸で酸性化した水または生理食塩水のような水ベース
のビークルを用いて製造される。報告した製剤の大部分には安定化剤としてアル
ブミンも組み合わせる（例えば、Reeveら、Br.Med. J.,1980,280:6228; Reeveら
、Lancet,1976,1:1035; Reeveら、Calcif.Tissue Res.,1976,21:469; Hodsmanら
、Bone Miner;1990,9(2):137; Tsaiら、J.Clin.Endocrinol Metab.,1989,69(5): 1024; Isaacら、Horm.Metab.Res.,1980,12(9):487; Lawら、J.Clin Invest.1983 ,72(3):1106; およびHulter,J.Clin Hypertens,1986,2(4):360参照）。他の報告
された製剤では、凍結乾燥ホルモンと共にかまたは再構成ビークル中に存在する
マンニトールのような賦形剤が組み合わされる。ヒトでの試験に用いられるそれ
らの代表的製剤には、再構成時にマンニトール、加熱不活化ヒト血清アルブミン
、および吸着増強剤としてカプロン酸（プロテアーゼインヒビター）を含むヒト
ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）（Reeveら、1976,Calcif.Tissue Res.,21,Su ppl.,469-477参照);生理食塩水ビークルで再構成したヒトＰＴＨ（１−３８）調
製物（Hodsmanら、1991,14(1),67-83参照）; およびｐＨを酢酸で調整しアルブ ミン含有水性ビークル中のウシＰＴＨ（１−３４）調製物が含まれる。ヒトＰＴ
Ｈ（１−８４）（配列番号１）については、２５０μｇヒト血清アルブミンおよ
び１．２５ｍｇ乳糖とともにアンプルに入れた１００ｎｇホルモンからなる国際
基準調製品（１９８１）があり、ウシＰＴＨ（１−８４）については、０．０１
Ｍ酢酸および０．１％ｗ／ｖマンニトール中の１０μｇ凍結乾燥ホルモンからな
る国際基準調製品がある（Martindale,The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceu tical Press. London,第29版、1989、1338頁参照）。
明はテリパラチドＰＴＨ（１−３４）安定化溶液製剤に関する。 発明の背景 上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）は、骨を含む種々の組織に対する作用を介して血
清カルシウムレベルを調節する哺乳動物上皮小体（副甲状腺）の分泌８４アミノ
酸産物である。ある形のＰＴＨを用いたヒトでの試験により骨に対する同化作用
が証明され、骨粗鬆症や関連骨障害の治療にＰＴＨを用いることに大きな興味が
持たれるようになった。 例えば、すべての公表された報告により完全長ホルモンと生物学的に等価であ
るとみなされているウシおよびヒトホルモンのＮ−末端３４アミノ酸を用いると
、上皮小体ホルモンは、皮下経路でパルス的に投与したとき、ヒトにおいて特に
骨の成長を増強することが証明された。わずかに異なる形のＰＴＨであるヒトＰ
ＴＨ（１−３８）は同様な結果を示した。 ＰＴＨ調製物は、新鮮または凍結乾燥ホルモンから再構成され、種々の形の担
体、賦形剤、およびビークルが組み合わされる。ほとんどは、ホルモンを安定化
させるために典型的には酢酸で酸性化した水または生理食塩水のような水ベース
のビークルを用いて製造される。報告した製剤の大部分には安定化剤としてアル
ブミンも組み合わせる（例えば、Reeveら、Br.Med. J.,1980,280:6228; Reeveら
、Lancet,1976,1:1035; Reeveら、Calcif.Tissue Res.,1976,21:469; Hodsmanら
、Bone Miner;1990,9(2):137; Tsaiら、J.Clin.Endocrinol Metab.,1989,69(5): 1024; Isaacら、Horm.Metab.Res.,1980,12(9):487; Lawら、J.Clin Invest.1983 ,72(3):1106; およびHulter,J.Clin Hypertens,1986,2(4):360参照）。他の報告
された製剤では、凍結乾燥ホルモンと共にかまたは再構成ビークル中に存在する
マンニトールのような賦形剤が組み合わされる。ヒトでの試験に用いられるそれ
らの代表的製剤には、再構成時にマンニトール、加熱不活化ヒト血清アルブミン
、および吸着増強剤としてカプロン酸（プロテアーゼインヒビター）を含むヒト
ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）（Reeveら、1976,Calcif.Tissue Res.,21,Su ppl.,469-477参照);生理食塩水ビークルで再構成したヒトＰＴＨ（１−３８）調
製物（Hodsmanら、1991,14(1),67-83参照）; およびｐＨを酢酸で調整しアルブ ミン含有水性ビークル中のウシＰＴＨ（１−３４）調製物が含まれる。ヒトＰＴ
Ｈ（１−８４）（配列番号１）については、２５０μｇヒト血清アルブミンおよ
び１．２５ｍｇ乳糖とともにアンプルに入れた１００ｎｇホルモンからなる国際
基準調製品（１９８１）があり、ウシＰＴＨ（１−８４）については、０．０１
Ｍ酢酸および０．１％ｗ／ｖマンニトール中の１０μｇ凍結乾燥ホルモンからな
る国際基準調製品がある（Martindale,The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceu tical Press. London,第29版、1989、1338頁参照）。
【０００２】 ｈ−ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）の凍結乾燥調製品の安定性を改善する
最近の試みとして、糖と塩化ナトリウムを組み合わせて用いるものがEP619119に
記載されている。米国特許第5496801号にも、マンニトールを賦形剤として、ク エン酸塩供給源を非揮発性緩衝剤として含む、天然ホルモンＰＴＨ（１−８４）
の凍結乾燥組成物が開示されている。 上皮小体ホルモンの市販品を開発するには、調製しやすく、許容し得る保存安
定性を有する製剤を開発する必要がある。しかしながら、上皮小体ホルモンはタ
ンパク質であり、伝統的な低分子量の薬剤よりはるかに不安定であるため、上皮
小体ホルモン製剤には製薬業が通常遭遇しない課題がある。さらに、製剤化に成
功している他のタンパク質のように、ＰＴＨは特に酸化、脱アミド化、および加
水分解に対して感受性であり、生物活性を維持するにはそのＮ末端およびＣ末端
配列が完全なままである必要がある。 本発明は、医薬的に有用なＰＴＨ調製物、特に、活性成分としてテリパラチド
、ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）を含む該調製物を提供することを目的とす
る。
最近の試みとして、糖と塩化ナトリウムを組み合わせて用いるものがEP619119に
記載されている。米国特許第5496801号にも、マンニトールを賦形剤として、ク エン酸塩供給源を非揮発性緩衝剤として含む、天然ホルモンＰＴＨ（１−８４）
の凍結乾燥組成物が開示されている。 上皮小体ホルモンの市販品を開発するには、調製しやすく、許容し得る保存安
定性を有する製剤を開発する必要がある。しかしながら、上皮小体ホルモンはタ
ンパク質であり、伝統的な低分子量の薬剤よりはるかに不安定であるため、上皮
小体ホルモン製剤には製薬業が通常遭遇しない課題がある。さらに、製剤化に成
功している他のタンパク質のように、ＰＴＨは特に酸化、脱アミド化、および加
水分解に対して感受性であり、生物活性を維持するにはそのＮ末端およびＣ末端
配列が完全なままである必要がある。 本発明は、医薬的に有用なＰＴＨ調製物、特に、活性成分としてテリパラチド
、ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）を含む該調製物を提供することを目的とす
る。
【０００３】 発明の要約 本発明は、治療的有効量の上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）を含む安定化溶液剤の
形の医薬組成物を提供するものである。該溶液剤は保存安定性があり、ヒト患者
に非経口投与可能な状態で、無菌の形でバイアルまたはカートリッジ中に保存す
ることができよう。本発明溶液剤の利点は凍結乾燥の必要性がないことである。 したがって、本発明は、（ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）有効
量の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７内に維持するのに充分な量の緩衝
剤、および（ｄ）バランス用の水を含む上皮小体ホルモン溶液剤である。
形の医薬組成物を提供するものである。該溶液剤は保存安定性があり、ヒト患者
に非経口投与可能な状態で、無菌の形でバイアルまたはカートリッジ中に保存す
ることができよう。本発明溶液剤の利点は凍結乾燥の必要性がないことである。 したがって、本発明は、（ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）有効
量の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７内に維持するのに充分な量の緩衝
剤、および（ｄ）バランス用の水を含む上皮小体ホルモン溶液剤である。
【０００４】 所望により、本溶液剤を凍結乾燥し、水の含量が２重量％である凍結乾燥粉末
を形成してよい。 本発明の他の目的は、（ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）約１〜
２０ｗｔ−％の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するの
に充分な量の、酢酸塩または酒石酸塩供給源から選ばれる緩衝剤、（ｄ）約０．
１〜２ｗｔ−％の非経口的に許容される保存剤、および（ｅ）バランス用の水を
含む上皮小体ホルモン溶液剤である。 本発明のさらに別の目的は、（ａ）治療的有効量の、ＰＴＨ（１−３４）、Ｐ
ＴＨ（１−３７）、ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）からなる群
から選ばれる断片化上皮小体ホルモン、（ｂ）有効量の安定化剤、（ｃ）組成物
のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するのに充分な量の緩衝剤、および（ｄ）２ｗ
ｔ−％以下の水を含む、再構成前の凍結乾燥粉末形の医薬組成物である。
を形成してよい。 本発明の他の目的は、（ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）約１〜
２０ｗｔ−％の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するの
に充分な量の、酢酸塩または酒石酸塩供給源から選ばれる緩衝剤、（ｄ）約０．
１〜２ｗｔ−％の非経口的に許容される保存剤、および（ｅ）バランス用の水を
含む上皮小体ホルモン溶液剤である。 本発明のさらに別の目的は、（ａ）治療的有効量の、ＰＴＨ（１−３４）、Ｐ
ＴＨ（１−３７）、ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）からなる群
から選ばれる断片化上皮小体ホルモン、（ｂ）有効量の安定化剤、（ｃ）組成物
のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するのに充分な量の緩衝剤、および（ｄ）２ｗ
ｔ−％以下の水を含む、再構成前の凍結乾燥粉末形の医薬組成物である。
【０００５】 詳細な説明 本発明は、ホルモン組成物および活性に対する保存安定性を有する上皮小体ホ
ルモン溶液剤に関する。 該組成物または溶液剤は、活性成分として、完全長８４アミノ酸形の上皮小体
ホルモン、特にヒトの体液から抽出するか、またはペプチド合成により組換え的
に得られるヒト形のｈＰＴＨ（１−８４）（配列番号１）を含んでいてよい。例
えば、米国特許第5208041号参照（この内容は本明細書の一部を構成する）。ｈ ＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列は、Kimuraら、Biochem.Biophys,Res.Comm. 中,114(2):493に記載されている(配列番号１）。 該組成物または溶液剤は、活性成分として、ヒトＰＴＨの断片もしくは断片の
変異体、またはKimmelら、Endocrinology,1993,32(4):1577に記載の、卵巣切除 ラット骨粗鬆症モデルにおいてヒトＰＴＨ活性を有するブタもしくはウシＰＴＨ
の断片もしくは断片の変異体を含んでいてもよい。
ルモン溶液剤に関する。 該組成物または溶液剤は、活性成分として、完全長８４アミノ酸形の上皮小体
ホルモン、特にヒトの体液から抽出するか、またはペプチド合成により組換え的
に得られるヒト形のｈＰＴＨ（１−８４）（配列番号１）を含んでいてよい。例
えば、米国特許第5208041号参照（この内容は本明細書の一部を構成する）。ｈ ＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列は、Kimuraら、Biochem.Biophys,Res.Comm. 中,114(2):493に記載されている(配列番号１）。 該組成物または溶液剤は、活性成分として、ヒトＰＴＨの断片もしくは断片の
変異体、またはKimmelら、Endocrinology,1993,32(4):1577に記載の、卵巣切除 ラット骨粗鬆症モデルにおいてヒトＰＴＨ活性を有するブタもしくはウシＰＴＨ
の断片もしくは断片の変異体を含んでいてもよい。
【０００６】 上皮小体ホルモン断片は、ＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）、ＰＴＨ（１−
３７）、ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）のような少なくとも最
初の３４個のＮ末端残基を含むことが望ましい。他のＰＴＨ変異体形は、８位お
よび／または１８位のメチオニン残基の、ロイシンもしくは酸化に対するＰＴＨ
の安定性を改善する他の疎水性アミノ酸による置換、および２５−２７領域のア
ミノ酸の、ヒスチジンもしくはプロテアーゼに対するＰＴＨの安定性を改善する
他のアミノ酸のようなトリプリン非感受性アミノ酸による置換といったＰＴＨの
安定性と半減期を改善する１〜５アミノ酸の置換を含んでいてよい。これらのＰ
ＴＨは、本明細書で一般的に用いている用語「上皮小体ホルモン」に含まれる。
好ましいホルモンは、テリパラチドとしても知られるヒトＰＴＨ（１−３４）（
配列番号２）である。該ホルモンは米国特許第4086196号（この内容は本明細書 の一部を構成する）に記載のような既知の組換えもしくは合成法により得ること
ができよう。
３７）、ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）のような少なくとも最
初の３４個のＮ末端残基を含むことが望ましい。他のＰＴＨ変異体形は、８位お
よび／または１８位のメチオニン残基の、ロイシンもしくは酸化に対するＰＴＨ
の安定性を改善する他の疎水性アミノ酸による置換、および２５−２７領域のア
ミノ酸の、ヒスチジンもしくはプロテアーゼに対するＰＴＨの安定性を改善する
他のアミノ酸のようなトリプリン非感受性アミノ酸による置換といったＰＴＨの
安定性と半減期を改善する１〜５アミノ酸の置換を含んでいてよい。これらのＰ
ＴＨは、本明細書で一般的に用いている用語「上皮小体ホルモン」に含まれる。
好ましいホルモンは、テリパラチドとしても知られるヒトＰＴＨ（１−３４）（
配列番号２）である。該ホルモンは米国特許第4086196号（この内容は本明細書 の一部を構成する）に記載のような既知の組換えもしくは合成法により得ること
ができよう。
【０００７】 該溶液剤または組成物に含まれる安定化剤には、糖類、好ましくは単糖類もし
くは二糖類、例えば、グルコース、トレハロース、ラフィノース、もしくはショ
糖を含むポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、もしくはイノシト
ールのような糖アルコール、およびグリセリンもしくはプロピレングリコールの
ような多価アルコール、またはその混合物が含まれる。好ましいポリオールはマ
ンニトールまたはプロピレングリコールである。ポリオールの濃度は全溶液剤の
約１〜約２０ｗｔ−％、好ましくは約３〜１０ｗｔ−％の範囲であってよい。 本発明の溶液剤または組成物に用いる緩衝剤は、医薬的に許容される、水性溶
液剤のｐＨ範囲を３〜７、好ましくは３〜６に維持することができるあらゆる酸
もしくは塩混合物であってよい。有用な緩衝系は、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、
もしくはクエン酸供給源である。好ましい緩衝系は酢酸塩もしくは酒石酸供給源
であり、最も好ましくは酢酸供給源である。緩衝剤の濃度は、約２ｍＭ〜約５０
０ｍＭ、好ましくは約２ｍＭ〜１００ｍＭの範囲であってよい。
くは二糖類、例えば、グルコース、トレハロース、ラフィノース、もしくはショ
糖を含むポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、もしくはイノシト
ールのような糖アルコール、およびグリセリンもしくはプロピレングリコールの
ような多価アルコール、またはその混合物が含まれる。好ましいポリオールはマ
ンニトールまたはプロピレングリコールである。ポリオールの濃度は全溶液剤の
約１〜約２０ｗｔ−％、好ましくは約３〜１０ｗｔ−％の範囲であってよい。 本発明の溶液剤または組成物に用いる緩衝剤は、医薬的に許容される、水性溶
液剤のｐＨ範囲を３〜７、好ましくは３〜６に維持することができるあらゆる酸
もしくは塩混合物であってよい。有用な緩衝系は、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、
もしくはクエン酸供給源である。好ましい緩衝系は酢酸塩もしくは酒石酸供給源
であり、最も好ましくは酢酸供給源である。緩衝剤の濃度は、約２ｍＭ〜約５０
０ｍＭ、好ましくは約２ｍＭ〜１００ｍＭの範囲であってよい。
【０００８】 本発明の安定化溶液剤もしくは組成物は、非経口的に許容される保存剤を含ん
でいてもよい。そのような保存剤には、例えば、クレゾール、ベンジルアルコー
ル、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノー
ル、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサ
ール、および硝酸および酢酸フェニル水銀が含まれる。好ましい保存剤は、ｍ−
クレゾールまたはベンジルアルコール、最も好ましくはｍ−クレゾールである。
用いる保存剤の量は、全容液剤の約０．１〜約２ｗｔ−％、好ましくは約０．３
〜約１．０ｗｔ−％の範囲であってよい。 すなわち、本発明は、例えば、推定有効期限が５℃で１５ヶ月以上の、マンニ
トール、酢酸塩、およびｍ−クレゾールを含む安定化テリパラチド溶液剤を提供
する。 本発明の上皮小体ホルモン組成物は、所望により、上記の選ばれた上皮小体ホ
ルモン、緩衝剤、および安定化剤を混合することにより製造される無菌水性ホル
モン溶液の凍結乾燥によりもたらされる、含水量が２重量％以下の粉末形で提供
されてよい。凍結乾燥粉末を製造する際に特に有用な緩衝剤は酒石酸塩供給源で
ある。特に有用な安定化剤には、グリセリン、マンニトール、ショ糖、トレハロ
ース、ラフィノース、またはそれらの混合物が含まれる。
でいてもよい。そのような保存剤には、例えば、クレゾール、ベンジルアルコー
ル、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノー
ル、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサ
ール、および硝酸および酢酸フェニル水銀が含まれる。好ましい保存剤は、ｍ−
クレゾールまたはベンジルアルコール、最も好ましくはｍ−クレゾールである。
用いる保存剤の量は、全容液剤の約０．１〜約２ｗｔ−％、好ましくは約０．３
〜約１．０ｗｔ−％の範囲であってよい。 すなわち、本発明は、例えば、推定有効期限が５℃で１５ヶ月以上の、マンニ
トール、酢酸塩、およびｍ−クレゾールを含む安定化テリパラチド溶液剤を提供
する。 本発明の上皮小体ホルモン組成物は、所望により、上記の選ばれた上皮小体ホ
ルモン、緩衝剤、および安定化剤を混合することにより製造される無菌水性ホル
モン溶液の凍結乾燥によりもたらされる、含水量が２重量％以下の粉末形で提供
されてよい。凍結乾燥粉末を製造する際に特に有用な緩衝剤は酒石酸塩供給源で
ある。特に有用な安定化剤には、グリセリン、マンニトール、ショ糖、トレハロ
ース、ラフィノース、またはそれらの混合物が含まれる。
【０００９】 本発明のＰＴＨ溶液剤および組成物は、医薬的有効量（この用語は、治療的に
かまたは医学診断において有用な量について用いられる）のＰＴＨを含む。調製
物中に含まれる上皮小体ホルモンの特定量は、選ばれたＰＴＨの種類と該調製物
の意図した使用限界に基づいて予め決定することができる。ある応用では、該調
製物は治療目的、詳細には骨粗鬆症の治療に用いられる。骨粗鬆症療法には、処
方された治療方法を反映した単位用量、例として、ヒトＰＴＨ（１−３４）（配
列番号２）については２５μｇＰＴＨ／ｍＬ注射溶液〜１０００μｇ／ｍＬ注射
溶液／患者の範囲内で、注射、望ましくは皮下注射により再構成調製物を投与す
ることが含まれる（注射容量は０．０２〜１．３ｍＬが望ましい）。したがって
、精製ＰＴＨを、望ましくは緩衝剤および賦形剤と組み合わせ、２５μｇ／ｍＬ
〜１０００μｇ／ｍＬ、好ましくは１００μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬの濃度
範囲のＰＴＨを含有する水性溶液を形成し、次いでこれを無菌ろ過し、使用する
ためのバイアルまたはカートリッジに充填する。
かまたは医学診断において有用な量について用いられる）のＰＴＨを含む。調製
物中に含まれる上皮小体ホルモンの特定量は、選ばれたＰＴＨの種類と該調製物
の意図した使用限界に基づいて予め決定することができる。ある応用では、該調
製物は治療目的、詳細には骨粗鬆症の治療に用いられる。骨粗鬆症療法には、処
方された治療方法を反映した単位用量、例として、ヒトＰＴＨ（１−３４）（配
列番号２）については２５μｇＰＴＨ／ｍＬ注射溶液〜１０００μｇ／ｍＬ注射
溶液／患者の範囲内で、注射、望ましくは皮下注射により再構成調製物を投与す
ることが含まれる（注射容量は０．０２〜１．３ｍＬが望ましい）。したがって
、精製ＰＴＨを、望ましくは緩衝剤および賦形剤と組み合わせ、２５μｇ／ｍＬ
〜１０００μｇ／ｍＬ、好ましくは１００μｇ／ｍＬ〜５００μｇ／ｍＬの濃度
範囲のＰＴＨを含有する水性溶液を形成し、次いでこれを無菌ろ過し、使用する
ためのバイアルまたはカートリッジに充填する。
【００１０】 調製剤が、所望の量および濃度の緩衝剤、賦形剤、およびＰＴＨを含む水溶液
として得られたら、所望の容量の該溶液剤を個々のバイアルに充填する。本発明
の利点は、上記溶液剤を無菌水で調製してよく、凍結乾燥操作を受ける必要がな
いことである。 本発明の別の態様において、該調製物は、約１ｍＬ（０．８〜１．２ｍＬ）の
再構成ビークルで再構成されるヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）１００〜
５００μｇの単位容器が得られる形で提供され、したがって、バイアルには、次
の凍結乾燥のために水性ＰＴＨ調製物約１ｍＬが入れられる。 本発明の好ましい別の態様において、凍結乾燥されたＰＴＨ調製物は、ヒトＰ
ＴＨ（１−３４）（配列番号２）２５〜１０００μｇ／ｍＬ、マンニトール２〜
８重量％、および無菌水で再構成したときに調製物を３．０〜６．５の範囲内に
緩衝することができる量の酒石酸塩供給源を含む。本発明の具体的態様において
、酒石酸塩緩衝剤はｐＨ３．５〜５．５に緩衝するのに充分な量で組み合わされ
る。 治療的使用に加え、本発明のＰＴＨ組成物は、医学的診断を助けるために、詳
細には、低カルシウム血症患者における上皮小体機能低下症および偽上皮小体機
能低下症の診断を確立するのを助けるために製剤化され、投与することができる
。ＰＴＨ調製物の組成は、ＰＴＨの用量を除き、治療的使用について本明細書に
記載した通りであろう。この診断目的には、２００国際単位のＰＴＨ活性に等し
いヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）の単回用量を静脈内注入するのが適当
である。次に、投与したＰＴＨの影響、すなわち尿ｃＡＭＰレベルを測定するこ
とにより診断がなされるが、ｃＡＭＰの上昇は、偽上皮小体ホルモン機能低下症
より上皮小体ホルモン機能低下症の病状の兆候を示している。 以下の実施例により本発明を例示するが、これにより限定されるものではない
。
として得られたら、所望の容量の該溶液剤を個々のバイアルに充填する。本発明
の利点は、上記溶液剤を無菌水で調製してよく、凍結乾燥操作を受ける必要がな
いことである。 本発明の別の態様において、該調製物は、約１ｍＬ（０．８〜１．２ｍＬ）の
再構成ビークルで再構成されるヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）１００〜
５００μｇの単位容器が得られる形で提供され、したがって、バイアルには、次
の凍結乾燥のために水性ＰＴＨ調製物約１ｍＬが入れられる。 本発明の好ましい別の態様において、凍結乾燥されたＰＴＨ調製物は、ヒトＰ
ＴＨ（１−３４）（配列番号２）２５〜１０００μｇ／ｍＬ、マンニトール２〜
８重量％、および無菌水で再構成したときに調製物を３．０〜６．５の範囲内に
緩衝することができる量の酒石酸塩供給源を含む。本発明の具体的態様において
、酒石酸塩緩衝剤はｐＨ３．５〜５．５に緩衝するのに充分な量で組み合わされ
る。 治療的使用に加え、本発明のＰＴＨ組成物は、医学的診断を助けるために、詳
細には、低カルシウム血症患者における上皮小体機能低下症および偽上皮小体機
能低下症の診断を確立するのを助けるために製剤化され、投与することができる
。ＰＴＨ調製物の組成は、ＰＴＨの用量を除き、治療的使用について本明細書に
記載した通りであろう。この診断目的には、２００国際単位のＰＴＨ活性に等し
いヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）の単回用量を静脈内注入するのが適当
である。次に、投与したＰＴＨの影響、すなわち尿ｃＡＭＰレベルを測定するこ
とにより診断がなされるが、ｃＡＭＰの上昇は、偽上皮小体ホルモン機能低下症
より上皮小体ホルモン機能低下症の病状の兆候を示している。 以下の実施例により本発明を例示するが、これにより限定されるものではない
。
【００１１】
実施例１ ｒｈＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）０．１ｍｇ、マンニトール５０ｍｇ、
ｍ−クレゾール２．５ｍｇ、酢酸０．５２ｍｇ、および酢酸ナトリウム０．１２
ｍｇを蒸留水１ｍＬと混合して溶液剤を得る。 実施例２ ｒｈＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）０．２５ｍｇ、マンニトール４５．４
ｍｇ、ｍ−クレゾール３ｍｇ、酢酸０．４１ｍｇ、および酢酸ナトリウム０．１
ｍｇを蒸留水１ｍＬと混合して溶液剤を得る。 実施例１および２の本発明製剤を、安定化剤を含まず、主要な安定化剤として
０．９％ＮａＣｌ、２０ｍＭ酢酸塩、および１０ｍＭ酢酸塩を含む溶液と比較し
た。一定時間後に残るｒｈＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）の量（％）を測定
することにより安定性を測定した。測定はＨＰＬＣで行った。結果を表１および
２に示す。
ｍ−クレゾール２．５ｍｇ、酢酸０．５２ｍｇ、および酢酸ナトリウム０．１２
ｍｇを蒸留水１ｍＬと混合して溶液剤を得る。 実施例２ ｒｈＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）０．２５ｍｇ、マンニトール４５．４
ｍｇ、ｍ−クレゾール３ｍｇ、酢酸０．４１ｍｇ、および酢酸ナトリウム０．１
ｍｇを蒸留水１ｍＬと混合して溶液剤を得る。 実施例１および２の本発明製剤を、安定化剤を含まず、主要な安定化剤として
０．９％ＮａＣｌ、２０ｍＭ酢酸塩、および１０ｍＭ酢酸塩を含む溶液と比較し
た。一定時間後に残るｒｈＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）の量（％）を測定
することにより安定性を測定した。測定はＨＰＬＣで行った。結果を表１および
２に示す。
【００１２】
【表１】 ５０℃におけるｒｈＰＴＨ（１−３４）の化学的安定性に対する主要な安定化剤
の効果
の効果
【表２】 ３０℃におけるｒｈＰＴＨ（１−３４）の安定性の比較
【００１３】 実施例３ 下記の実験は、本発明の安定化溶液剤から調製した凍結乾燥粉末製剤がＰＴＨ
（１−３４）およびマンニトールのみから製造したコントロールより安定性が高
いことを示すために実施した。 コントロール溶液および試料Ａ〜Ｏの溶液は、表３に示す成分と濃度を用い、
先に記載のごとく調製した。次に、該溶液を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥粉末
製剤を１月間、４０℃に保存した。次に、各試料中に残存するＰＴＨ（１−３４
）の量をＨＰＬＣにより測定した。結果を表３に示す。
（１−３４）およびマンニトールのみから製造したコントロールより安定性が高
いことを示すために実施した。 コントロール溶液および試料Ａ〜Ｏの溶液は、表３に示す成分と濃度を用い、
先に記載のごとく調製した。次に、該溶液を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥粉末
製剤を１月間、４０℃に保存した。次に、各試料中に残存するＰＴＨ（１−３４
）の量をＨＰＬＣにより測定した。結果を表３に示す。
【表３】 ４０℃で１月間保存したＰＴＨ（１−３４）凍結乾燥製剤の安定性 * ２カ月における安定性は９６％であった。
【００１４】
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘンリー・エイ・ヘイベル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ブラムショー・ロード 6156番 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB11 CC30 DD37R DD38Q DD41Z DD43Z DD51Q DD67Q FF61 FF63 4C084 AA03 BA01 BA08 BA19 BA20 BA44 DB32 ZC062
Claims (25)
- 【請求項１】 （ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）有効量の安
定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するのに充分な量の緩衝
剤、および（ｄ）バランス用の水を含む上皮小体ホルモン溶液剤。 - 【請求項２】 該ホルモンがＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３７）、Ｐ
ＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）からなる群から選ばれる断片化ホ
ルモンである請求項１記載の溶液剤。 - 【請求項３】 該ホルモンがヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）である
請求項１記載の溶液剤。 - 【請求項４】 該ホルモンがヒトＰＴＨ（１−８４）（配列番号１）である
請求項１記載の溶液剤。 - 【請求項５】 安定化剤がポリオールである請求項１記載の溶液剤。
- 【請求項６】 ポリオールがマンニトールである請求項５記載の溶液剤。
- 【請求項７】 ポリオールがプロピレングリコールである請求項５記載の溶
液剤。 - 【請求項８】 緩衝剤が酢酸塩または酒石酸塩供給源である請求項１記載の
溶液剤。 - 【請求項９】 緩衝剤が酢酸塩である請求項８記載の溶液剤。
- 【請求項１０】 さらに非経口的に許容される保存剤を含む請求項１記載の
溶液剤。 - 【請求項１１】 保存剤がｍ−クレゾールまたはベンジルアルコールである
請求項１０記載の溶液剤。 - 【請求項１２】 保存剤がｍ−クレゾールである請求項１１記載の溶液剤。
- 【請求項１３】 ２重量％以下の水を含む凍結乾燥粉末の形の請求項１記載
の組成物。 - 【請求項１４】 （ａ）治療的有効量の上皮小体ホルモン、（ｂ）約１〜２
０ｗｔ−％の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを約３〜７の範囲内に維持するのに
充分な量の、酢酸塩または酒石酸塩供給源から選ばれる緩衝剤、（ｄ）約０．１
〜２ｗｔ−％の非経口的に許容される保存剤、および（ｅ）バランス用の水を含
む上皮小体ホルモン溶液剤。 - 【請求項１５】 該ホルモンがＰＴＨ（１−８４）である請求項１４記載の
溶液剤。 - 【請求項１６】 該ホルモンがＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３７）、
ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）からなる群から選ばれる請求項
１４記載の溶液剤。 - 【請求項１７】 該ホルモンがヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）であ
る請求項１６記載の溶液剤。 - 【請求項１８】 安定化剤が約３〜約１０ｗｔ−％量のポリオールである請
求項１４記載の溶液剤。 - 【請求項１９】 保存剤が約０．３〜約１．０ｗｔ−％量のｍ−クレゾール
またはベンジルアルコールである請求項１４記載の溶液剤。 - 【請求項２０】 （ａ）治療的有効量の、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１
−３７）、ＰＴＨ（１−３８）、およびＰＴＨ（１−４１）からなる群から選ば
れる断片化上皮小体ホルモン、（ｂ）有効量の安定化剤、（ｃ）組成物のｐＨを
約３〜７の範囲内に維持するのに充分な量の緩衝剤、および（ｄ）２ｗｔ−％以
下の水を含む凍結乾燥粉末の形の医薬組成物。 - 【請求項２１】 ホルモンがヒトＰＴＨ（１−３４）（配列番号２）である
請求項２０記載の組成物。 - 【請求項２２】 安定化剤がグリシン、マンニトール、ショ糖、トレハロー
ス、ラフィノース、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２０記
載の組成物。 - 【請求項２３】 緩衝剤が酢酸塩または酒石酸塩供給源である請求項２０記
載の組成物。 - 【請求項２４】 緩衝剤が酒石酸塩供給源である請求項２３記載の組成物。
- 【請求項２５】 安定化剤が約１〜約２０ｗｔ−％量である請求項２０記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6907597P | 1997-12-09 | 1997-12-09 | |
| US60/069,075 | 1997-12-09 | ||
| PCT/US1998/026043 WO1999029337A1 (en) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | Stabilized teriparatide solutions |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001525372A true JP2001525372A (ja) | 2001-12-11 |
| JP4405666B2 JP4405666B2 (ja) | 2010-01-27 |
Family
ID=22086574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000524006A Expired - Lifetime JP4405666B2 (ja) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | 安定化テリパラチド溶液剤 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP4405666B2 (ja) |
| KR (1) | KR100482703B1 (ja) |
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| UA (1) | UA72884C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999029337A1 (ja) |
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| WO2019059303A1 (ja) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | 旭化成ファーマ株式会社 | 薬物動態及び／又は安全性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| WO2019059302A1 (ja) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
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| JP2022520189A (ja) * | 2019-02-11 | 2022-03-29 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス | Ｐｔｈコンジュゲートの液体医薬製剤 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2000004913A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Eli Lilly And Company | Fsh and fsh variant formulations, products and methods |
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| EP1301200A2 (en) * | 2000-05-19 | 2003-04-16 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| EP1391209A4 (en) * | 2001-05-30 | 2009-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN PREPARATION |
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| KR101105486B1 (ko) | 2003-04-02 | 2012-01-13 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | Ｆｓｈ 및 ｌｈ과 비이온성 계면활성제의 액상 약제학적 제제 |
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