JP2022520189A - Pthコンジュゲートの液体医薬製剤 - Google Patents
Pthコンジュゲートの液体医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022520189A JP2022520189A JP2021546680A JP2021546680A JP2022520189A JP 2022520189 A JP2022520189 A JP 2022520189A JP 2021546680 A JP2021546680 A JP 2021546680A JP 2021546680 A JP2021546680 A JP 2021546680A JP 2022520189 A JP2022520189 A JP 2022520189A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- poly
- certain embodiments
- pth
- seq
- liquid pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 201
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 99
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 153
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 122
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 113
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 74
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 63
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 59
- -1 poly (amide amine Chemical class 0.000 claims description 59
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 35
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 35
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 34
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 34
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 34
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical group O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 33
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 25
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 24
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 24
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 17
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 15
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 12
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 8
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 7
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)ethanol Chemical class OCCC1=NCCO1 PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical class OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical class CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)propan-1-ol Chemical class OCCCC1=NCCO1 VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid Chemical class OC=C(C)C(O)=O KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical class CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 claims description 6
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 6
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 6
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 claims description 6
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical class CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical class COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 6
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 claims description 6
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 claims description 6
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101150014183 Alpl gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 5
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 4
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 4
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 101710083262 Ectin Proteins 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 claims description 3
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims 2
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 470
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 458
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 65
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 63
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 61
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 47
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 47
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 47
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 33
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 30
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 26
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 25
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 20
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 17
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 16
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 16
- 241000894007 species Species 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 14
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 12
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 9
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 8
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- VUBUAHHUDGCHIN-LPJXTDOQSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VUBUAHHUDGCHIN-LPJXTDOQSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 108010073677 parathyroid hormone (1-30) Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCO)=NC(=O)C2=C1 PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 3
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000984206 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 3
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 102100025553 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 3
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical group OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010017736 Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor B1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025584 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical group OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical group CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFVZKMCIRCNAN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]-2,2-bis[2-(2-aminoethoxy)ethoxymethyl]propoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCC(COCCOCCN)(COCCOCCN)COCCOCCN ZJFVZKMCIRCNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical group OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical compound CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C Chemical class CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125566 REGN3767 Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930193936 anticarin Natural products 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical group CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical group OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124981 favezelimab Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;sulfuric acid Chemical compound ON.OS(O)(=O)=O NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical group CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108010082974 polysarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHARPDSAXCBDDR-UHFFFAOYSA-N propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCCOC(=O)C(C)=C NHARPDSAXCBDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 101150065184 sym-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
・メチオニン(Met-M)残基のメチオニンスルホキシド及びメチオニンスルホンへの酸化から生じる分解生成物;
・トリプトファン(Trp/T)残基のオキシインドール-3-アラニン、5-ヒドロキシトリプトファン又は二酸化を介したN-ホルミルキヌレニン及びキヌレニンへの酸化から生じる分解生成物;
・アスパラギン酸(Asp/D)又はアスパラギン酸残基のスクシンイミド中間体などを介したイソアスパラギン酸又はイソアスパラギン酸への異性化から生じる分解生成物;
・アスパラギン酸又はアスパラギン酸残基でのペプチド結合開裂から生じるC末端Asp切断ペプチドなどの分解生成物;
・アスパラギン残基(Asn/N)のアスパラギン酸又はアスパラギン酸塩への脱アミド化、及び/又はスクシンイミド中間体などを介したイソアスパラギン酸若しくはイソアスパラギン酸塩への脱アミド化から生じる分解生成物;
・アスパラギン残基でのペプチド結合開裂から生じるC末端Asn又はAsp切断ペプチドなどの分解生成物;
・グルタルイミド中間体などを介したグルタミン残基(Gln/Q)のグルタミン酸又はイソグルタミン酸への脱アミド化から生じる分解生成物;並びに
・ペプチドの凝集から生じる凝集体。
配列番号1 (PTH 1-84):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
配列番号2 (PTH 1-83):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
配列番号3 (PTH 1-82):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
配列番号4 (PTH 1-81):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
配列番号5 (PTH 1-80):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
配列番号6 (PTH 1-79):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
配列番号7 (PTH 1-78):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
配列番号8 (PTH 1-77):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
配列番号9 (PTH 1-76):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
配列番号10 (PTH 1-75):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
配列番号11 (PTH 1-74):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
配列番号12 (PTH 1-73):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
配列番号13 (PTH 1-72):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
配列番号14 (PTH 1-71):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
配列番号15 (PTH 1-70):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
配列番号16 (PTH 1-69):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
配列番号17 (PTH 1-68):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
配列番号18 (PTH 1-67):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
配列番号19 (PTH 1-66):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
配列番号20 (PTH 1-65):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
配列番号21 (PTH 1-64):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
配列番号22 (PTH 1-63):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
配列番号23 (PTH 1-62):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
配列番号24 (PTH 1-61):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
配列番号25 (PTH 1-60):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
配列番号26 (PTH 1-59):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
配列番号27 (PTH 1-58):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
配列番号28 (PTH 1-57):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
配列番号29 (PTH 1-56):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
配列番号30 (PTH 1-55):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
配列番号31 (PTH 1-54):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
配列番号32 (PTH 1-53):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
配列番号33 (PTH 1-52):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
配列番号34 (PTH 1-51):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
配列番号:35 (PTH 1-50):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
配列番号36 (PTH 1-49):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
配列番号37 (PTH 1-48):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
配列番号38 (PTH 1-47):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
配列番号39 (PTH 1-46):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
配列番号40 (PTH 1-45):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
配列番号41 (PTH 1-44):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
配列番号42 (PTH 1-43):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
配列番号43 (PTH 1-42):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
配列番号44 (PTH 1-41):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
配列番号45 (PTH 1-40):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
配列番号46 (PTH 1-39):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
配列番号47 (PTH 1-38):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
配列番号48 (PTH 1-37):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
配列番号49 (PTH 1-36):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
配列番号:50 (PTH 1-35):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
配列番号51 (PTH 1-34):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号52 (PTH 1-33):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
配列番号53 (PTH 1-32):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
配列番号:54 (PTH 1-31):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
配列番号55 (PTH 1-30):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
配列番号56 (PTH 1-29):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
配列番号57 (PTH 1-28):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
配列番号58 (PTH 1-27):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
配列番号59 (PTH 1-26):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
配列番号60 (PTH 1-25):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
配列番号61 (アミド化PTH 1-84):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ(C末端がアミド化されている)
配列番号62 (アミド化PTH 1-83):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS(C末端がアミド化されている)
配列番号63 (アミド化PTH 1-82):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK(C末端がアミド化されている)
配列番号64 (アミド化PTH 1-81):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA(C末端がアミド化されている)
配列番号65 (アミド化PTH 1-80):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK(C末端がアミド化されている)
配列番号66 (アミド化PTH 1-79):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT(C末端がアミド化されている)
配列番号67 (アミド化PTH 1-78):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL(C末端がアミド化されている)
配列番号68 (アミド化PTH 1-77):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV(C末端がアミド化されている)
配列番号69 (アミド化PTH 1-76):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN(C末端がアミド化されている)
配列番号70 (アミド化PTH 1-75):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV(C末端がアミド化されている)
配列番号71 (アミド化PTH 1-74):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD(C末端がアミド化されている)
配列番号72 (アミド化PTH 1-73):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA(C末端がアミド化されている)
配列番号73 (アミド化PTH 1-72):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK(C末端がアミド化されている)
配列番号74 (アミド化PTH 1-71):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD(C末端がアミド化されている)
配列番号75 (アミド化PTH 1-70):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA(C末端がアミド化されている)
配列番号76 (アミド化PTH 1-69):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE(C末端がアミド化されている)
配列番号77 (アミドPTH 1-68):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG(C末端がアミド化されている)
配列番号78 (アミド化PTH 1-67):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL(C末端がアミド化されている)
配列番号79 (アミド化PTH 1-66):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS(C末端がアミド化されている)
配列番号80 (アミド化PTH 1-65):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK(C末端がアミド化されている)
配列番号81 (アミド化PTH 1-64):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE(C末端がアミド化されている)
配列番号82 (アミド化PTH 1-63):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH(C末端がアミド化されている)
配列番号83 (アミド化PTH 1-62):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES(C末端がアミド化されている)
配列番号84 (アミド化PTH 1-61):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE(C末端がアミド化されている)
配列番号85 (アミド化PTH 1-60):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV(C末端がアミド化されている)
配列番号86 (アミド化PTH 1-59):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL(C末端がアミド化されている)
配列番号87 (アミド化PTH 1-58):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV(C末端がアミド化されている)
配列番号88 (アミド化PTH 1-57):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN(C末端がアミド化されている)
配列番号89 (アミド化PTH 1-56):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE(C末端がアミド化されている)
配列番号90 (アミド化PTH 1-55):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE(C末端がアミド化されている)
配列番号91 (アミド化PTH 1-54):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK(C末端がアミド化されている)
配列番号92 (アミド化PTH 1-53):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK(C末端がアミド化されている)
配列番号93 (アミド化PTH 1-52):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR(C末端がアミド化されている)
配列番号94 (アミド化PTH 1-51):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP(C末端がアミド化されている)
配列番号95 (アミド化PTH 1-50):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR(C末端がアミド化されている)
配列番号96 (アミド化PTH 1-49):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ(C末端がアミド化されている)
配列番号97 (アミド化PTH 1-48):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS(C末端がアミド化されている)
配列番号98 (アミド化PTH 1-47):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG(C末端がアミド化されている)
配列番号99 (アミド化PTH 1-46):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA(C末端がアミド化されている)
配列番号100 (アミド化PTH 1-45):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD(C末端がアミド化されている)
配列番号101 (アミド化PTH 1-44):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR(C末端がアミド化されている)
配列番号102 (アミド化PTH 1-43):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP(C末端がアミド化されている)
配列番号103 (アミド化PTH 1-42):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA(C末端がアミド化されている)
配列番号104 (アミド化PTH 1-41):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL(C末端がアミド化されている)
配列番号105 (アミド化PTH 1-40):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP(C末端がアミド化されている)
配列番号106 (アミド化PTH 1-39):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA(C末端がアミド化されている)
配列番号107 (アミド化PTH 1-38):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG(C末端がアミド化されている)
配列番号108 (アミド化PTH 1-37):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL(C末端がアミド化されている)
配列番号109 (アミド化PTH 1-36):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA(C末端がアミド化されている)
配列番号110 (アミド化PTH 1-35):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV(C末端がアミド化されている)
配列番号111 (アミド化PTH 1-34):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF(C末端がアミド化されている)
配列番号112 (アミド化PTH 1-33):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN(C末端がアミド化されている)
配列番号113 (アミド化PTH 1-32):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH(C末端がアミド化されている)
配列番号114 (アミド化PTH 1-31):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV(C末端がアミド化されている)
配列番号115 (アミド化PTH 1-30):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD(C末端がアミド化されている)
配列番号116 (アミド化PTH 1-29):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ(C末端がアミド化されている)
配列番号117 (アミド化PTH 1-28):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL(C末端がアミド化されている)
配列番号118 (アミド化PTH 1-27):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK(C末端がアミド化されている)
配列番号119 (アミド化PTH 1-26):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK(C末端がアミド化されている)
配列番号120 (アミド化PTH 1-25):
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR(C末端がアミド化されている)
配列番号121 (PTHrP):
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
下記構造:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される連結:
破線は、前記部分又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立に、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される。
-DはPTH部分であり;
-L1-は、PTHの官能基を介してPTH部分-Dに結合した可逆的リンカー部分であり;
-L2-は単一化学結合又はスペーサー部分であり;
-Zは水溶性キャリア部分であり;
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり;
yは1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。
破線は、PTH部分である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示しており;
-X-は、-C(R4R4a)-;-N(R4)-;-O-;-C(R4R4a)-C(R5R5a)-;-C(R5R5a)-C(R4R4a)-;-C(R4R4a)-N(R6)-;-N(R6)-C(R4R4a)-;-C(R4R4a)-O-;-O-C(R4R4a)-;又は-C(R7R7a)-であり;
X1は、C;又はS(O)であり;
-X2-は、-C(R8R8a)-;又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり;
=X3は、=O;=S;又は=N-CNであり;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは独立に、-H;及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
-R3、-R3aは独立に、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ただし-R3、-R3aのうちの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、sp3混成炭素原子を介して結合しているNに連結されており;
-R7は-N(R10R10a)又は-NR10-(C=O)-R11であり;
-R7a、-R10、-R10a、-R11は互いに独立に、-H又はC1-6アルキルであり;
任意に、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aの1以上が化学結合を形成しており;
任意に、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aの1以上がそれらが結合している原子と一体となって、C3-10シクロアルキル;又は3~10員ヘテロシクリルを形成しており;
任意に、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3の1以上がそれらが結合している原子と一体となって、環Aを形成しており;
任意に、R3/R3aがそれらが結合している窒素原子と一体となって、3~10員複素環を形成しており;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C3-10シクロアルキル;3~10員ヘテロシクリル;及び8~11員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(II)中でアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換わることはなく;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
破線は、-L1-の残りの部分への結合を示し;
当該環は、少なくとも1個の窒素を含む3~10個の原子を含み;
R#及びR##はsp3混成炭素原子を表す。
3~10員複素環がさらに置換されていることができることも理解される。
破線は、分子の残りの部分への結合を示し;
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R7、-R7a及び-X2-は、式(II)で定義のように使用され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIa-i)でアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-R3、-R3a、-R10、-R11及び-X2-は、式(II)で定義のように使用され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIa-ii)でアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクでマークを付された破線は、-L2-への結合を示し;
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は式(II)で定義のように使用され;
-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIa-ii′)においてアスタリスクでマークを付された水素は、置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIa-iii)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや-L2-Z′や置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクでマークを付された破線は、-L2-への結合を示し;
-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIa-iii′)においてアスタリスクでマークを付された水素は、置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4及び-X2-は式(II)で定義のように使用され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIb-i)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は式(II)で定義のように使用され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIb-ii)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクでマークを付された破線は、-L2-への結合を示し;
-R2、-R2a、-R3a及び-X2-は式(II)で定義のように使用され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIb-ii′)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIb-iii)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
アスタリスクでマークを付された破線は、-L2-への結合を示し;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く、ただし、式(IIb-iii′)においてアスタリスクでマークを付された水素は、-L2-Zや置換基によって置き換えられていない。
破線は、それぞれアミド又はエステル連結を形成することによる、PTH部分である-Dの1級若しくは2級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは互いに独立に、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され;
-R4、-R5及び-R5aは互いに独立に、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され;
a1及びa2は互いに独立に、0又は1であり;
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは互いに独立に、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され;-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、1以上の-R11で置換されていても良く、その-R11は同一であるか異なっており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1以上の基によって割り込まれていても良く;
各-R10、-R10a、-R10bは独立に、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され;-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは1以上の-R11で置換されていても良く、その-R11は同一であるか異なっており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1以上の基によって割り込まれていても良く;
各Tは互いに独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロシクリルからなる群から選択され;各Tは独立に、1以上の-R11で置換されていても良く、その-R11は同一であるか異なっており;
各-R11は互いに独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され;C1-6アルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており;
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは独立に、-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており;
任意に、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aの1以上がそれらが結合している原子と一体となって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成しており;
任意に、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7の1以上がそれらが結合している原子と一体となって、環Aを形成しており;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C3-10シクロアルキル;3~10員ヘテロシクリル;及び8~11員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
破線は、PTH部分である-Dへの結合を示し、結合は-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を介したものであり;
mは0又は1であり;
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方が互いに独立に、-CN、-NO2、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3及び-SR4からなる群から選択され;
-R1及び-R2の一方及び一方のみが、-H、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
-R3は、-H、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され;
-R4は、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール、及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各-R5は独立に、-H、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルケニルアルキル、置換されていても良いアルキニルアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
-R9は、-H及び置換されていても良いアルキルからなる群から選択され;
-Y-は、非存在であり、-X-は-O-又は-S-であり;又は
-Y-は-N(Q)CH2-であり、-X-は-O-であり;
Qは、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロアリール及び置換されていても良いヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
任意に、-R1及び-R2が一体となって、3~8員環を形成していることができ;
任意に、両方の-R9がそれらが結合している窒素とともに、複素環を形成しており;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
破線は、PTH部分である-Dへの結合を示し、その結合は-Dのアミン官能基を介したものであり;
-R1は、置換されていても良いC1-C6直鎖、分岐若しくは環状のアルキル;置換されていても良いアリール;置換されていても良いヘテロアリール;アルコキシ;及び-NR5 2からなる群から選択され;
-R2は、-H;置換されていても良いC1-C6アルキル;置換されていても良いアリール;及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され;
-R3は、-H;置換されていても良いC1-C6アルキル;置換されていても良いアリール;及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され;
-R4は、-H;置換されていても良いC1-C6アルキル;置換されていても良いアリール;及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され;
各-R5は互いに独立に、-H;置換されていても良いC1-C6アルキル;置換されていても良いアリール;及び置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択され;又は一緒になった場合に、2個の-R5がシクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであることができ;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
破線は、PTH部分である-Dへの結合を示し、その結合は-Dのアミン官能基を介したものであり;
R1及びR2は独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2、及びOPO3H2からなる群から選択され;
R3、R4、及びR5は独立に、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
破線はPTH部分である-Dへの結合を示しており、その結合は-Dのアミン官能基を介したものであり;
L1は二官能性連結基であり;
Y1及びY2は独立にO、S又はNR7であり;
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換されているアルキル、C3-8置換されているシクロアルキル、アリール、置換されているアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されているC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され;
Arは、式(VII)に含まれている場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環基を形成している部分であり;
Xは、化学結合又は標的細胞中に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はこれらの組み合わせであり、
yは0又は1であり;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
アスタリスクでマークを付された破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
マークの付されていない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示しており;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
アスタリスクでマークを付された破線は、カーバメート結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示し;
マークの付されていない破線は、-L1-の残りの部分への結合を示しており;
-L1-は-L2-Zで置換されており、-L1-はさらに置換されていても良く;
-L2-は単一化学結合又はスペーサーであり;
-Zは水溶性キャリアである。
アスタリスクでマークを付された破線は、-L1-への結合を示し;
マークを付していない破線は、-Zへの結合を示し;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され;
式(i)の部分はさらに置換されていても良い。
マークを付していない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示しており;
アスタリスクでマークを付された破線は、-Zへの結合を示す。
マークを付していない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示しており;
アスタリスクでマークを付された破線は、-Zへの結合を示す。
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r(a-0);
式中、
pは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
rは、10~1000の範囲(両端を含む)の整数であり;
ただし、p及びqのうちの少なくとも一つが少なくとも1である。
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a)
[式中、
vは1~50の範囲(両端を含む)の整数である]。
ペンタエリスリトールコアを含む4アームPEGアミン:
ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEGアミン:
R=ヘキサグリセリン若しくはトリペンタエリスリトールコア構造である。);
ソルビトール若しくはトリペンタエリスリトールコアを含む6アームPEGアミン:
R=ソルビトール若しくはジペンタエリスリトールコアを含み;
破線は、PTHコンジュゲートの残りの部分への結合を示す。)。
破線は、-L2-への又は-Zの残りの部分への結合を示しており;
BPaは-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり;
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
BPaが-N<又は-CR<である場合、aは0であり、BPaが>C<である場合、nは1であり;
-Sa-、-Sa′-、-Sa″-及び-Sa′″-は互いに独立に、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され;C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、1以上の-R1で置換されていても良く、そのR1は同一であるか異なっており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1以上の基によって割り込まれていても良く;
各-T-は独立に、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され;各-T-は独立に、1以上の-R1で置換されていても良く、そのR1は同一であるか異なっており;
各-R1は独立に、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され;C1-6アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており;
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは独立に、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く、そのハロゲンは同一であるか異なっており;
-Pa′、-Pa″及び-Pa′″は独立にポリマー性部分である。
破線は、-L2-への、又は-Zの残りの部分への結合を示しており;
m及びpは互いに独立に、150~1000の範囲(両端を含む)の整数;特定の実施形態において、150~500の範囲(両端を含む)の整数;特定の実施形態において、200~500の範囲(両端を含む)の整数;及び特定の実施形態において、400~500の範囲(両端を含む)の整数である。
マークを付されていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示しており;
アスタリスクでマークを付された破線は、下記部分への結合を示す。
m及びpは独立に、400~500の範囲(両端を含む)の整数である。
マークを付されていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分である-Dの窒素への結合を示しており;
アスタリスクでマークを付された破線は、下記の部分への結合を示す。
m及びpは独立に400~500の範囲(両端を含む)の整数である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.5~5.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、pHは3.7~4.3の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.5~5.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.7~4.3の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~1.5mg/mL
コハク酸:0.6~6.0mg/mL
D-マンニトール:30~60mg/mL
m-クレゾール:1.5~3.5mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~1.5mg/mL
コハク酸:0.6~6.0mg/mL
D-マンニトール:30~60mg/mL
m-クレゾール:1.5~3.5mg/mL
を含み、
pHは3.5~5.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~1.5mg/mL
コハク酸:0.6~6.0mg/mL
D-マンニトール:30~60mg/mL
m-クレゾール:1.5~3.5mg/mL
を含み、
pHは3.7~4.3の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.25~0.35mg/mL
コハク酸:1.0~1.4mg/mL
D-マンニトール:36~48mg/mL
m-クレゾール:2.0~3.0mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.25~0.35mg/mL
コハク酸:1.0~1.4mg/mL
D-マンニトール:36~48mg/mL
m-クレゾール:2.0~3.0mg/mL
を含み、
pHは3.5~5.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.25~0.35mg/mL
コハク酸:1.0~1.4mg/mL
D-マンニトール:36~48mg/mL
m-クレゾール:2.0~3.0mg/mL
を含み、
pHは3.7~4.3の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:約0.15mg/mL
コハク酸:1.0~3.0mg/mL
D-マンニトール:33~51mg/mL
m-クレゾール:1.0~3.0mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.15mg/mL
コハク酸:1.0~3.0mg/mL
D-マンニトール:33~51mg/mL
m-クレゾール:1.0~3.0mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である。
(i)PTHコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調整する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調整する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH3.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含む製剤を得る。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール、任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.10~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH3.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(vi)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(vii)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.10~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含む製剤を得る。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.10~1.5mg/mL
コハク酸:0.6~6mg/mL
D-マンニトール:30~60mg/mL
m-クレゾール:1.5~3.5mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH3.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.10~1.5mg/mL
コハク酸:0.6~6mg/mL
D-マンニトール:30~60mg/mL
m-クレゾール:1.5~3.5mg/mL
を含む製剤を得る。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.25~0.35mg/mL
コハク酸:1.0~1.4mg/mL
D-マンニトール:36~48mg/mL
m-クレゾール:2.0~3.0mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH3.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.25~0.35mg/mL
コハク酸:1.0~1.4mg/mL
D-マンニトール:36~48mg/mL
m-クレゾール:2.0~3.0mg/mL
を含む製剤を得る。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:約0.15mg/mL
コハク酸:1.0~3.0mg/mL
D-マンニトール:33~51mg/mL
m-クレゾール:1.0~3.0mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH3.0~pH6.0の範囲のpHとする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.15mg/mL
コハク酸:1.0~3.0mg/mL
D-マンニトール:33~51mg/mL
m-クレゾール:1.0~3.0mg/mL
を含む製剤を得る。
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール、及び任意に酸化防止剤と混合して、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.30mg/mL
コハク酸:1.18mg/mL
D-マンニトール:41.7mg/mL
m-クレゾール:2.5mg/mL
を含む製剤を得る工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHをNaOH及びHClで調整して、pH約4.0とする工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い。
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.30mg/mL
コハク酸:1.18mg/mL
D-マンニトール:41.7mg/mL
m-クレゾール:2.5mg/mL
を含む製剤を得る。
別断の断りがある場合を除き、材料は全て市販されている。
化合物1を含む製剤の安定性試験
液体医薬製剤のpH値の化合物1からの放出PTH(1-34)の量に対する影響を評価した。そのために、化合物1を含む4種類の異なる製剤(F1、F2、F3及びF4)を調製した(表1)。各製剤は、PTH(1-34) 0.4mg/mLを含ませた。
化合物1を含む製剤の酸化に対する安定性
ヘッドスペース(HS)中の酸化防止剤及び酸素の化合物1及び遊離PTHの安定性に対する効果を調べた。酸化防止剤の濃度及びHS体積を変えて、pH4.0で化合物1を含む4種類の異なる製剤(F5、F6、F7及びF8)を調製した(表4)。各製剤は、PTH(1-34) 0.4mg/mLを含ませた。
化合物1の安定性に対する保存剤濃度の影響
保存剤濃度及び保存剤の種類の化合物1及びペプチドの安定性に対する影響を調べた。この目的のために、pH4.0で化合物1を含む4種類の異なる製剤(F9、F10、F11、F12)を調製した。各製剤は、PTH(1-34) 0.4mg/mLを含ませた。製剤をカートリッジに充填し、最長6ヶ月間にわたり5℃及び40℃/75%RHに設定したインキュベータでインキュベートした。1ヶ月、3ヶ月及び6ヶ月後に、製剤及び貯蔵条件当たり1個のカートリッジを個々のインキュベータから取り出し、分析を行った。
化合物1を含む製剤の安定性試験
化合物1及び賦形剤の濃度の影響、並びpHの効果を評価した。そのため、3.5~4.5の範囲のpHで化合物1を含む19種類の製剤(F13~F31、表10参照)を調製した。各製剤は、PTH(1-34)を0.2~0.8mg/mLで含ませた。
CHAPS:3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
LC-MS-:液体クロマトグラフィー結合質量分析
M:月
n.d.:測定不能又は定量限界以下(LOQ)
pH:水素イオン濃度(potential hydrogenii)
PTH:副甲状腺ホルモン
RH:相対湿度
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
SEC:サイズ排除クロマトグラフィー
sec:秒
TFA:トリフルオロ酢酸
TRIS:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
W:週
CHAPS:3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
LC-MS-:液体クロマトグラフィー結合質量分析
M:月
n.d.:測定不能又は定量限界以下(LOQ)
pH:水素イオン濃度(potential hydrogenii)
PTH:副甲状腺ホルモン
RH:相対湿度
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
SEC:サイズ排除クロマトグラフィー
sec:秒
TFA:トリフルオロ酢酸
TRIS:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
W:週
実施形態
(1)液体医薬製剤であって、前記医薬製剤がPTHコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含み、前記PTHコンジュゲートが共有結合的及び可逆的に水溶性キャリアに結合したPTH部分を含む液体医薬製剤。
(2)前記緩衝剤が、コハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の液体医薬製剤。
(3)前記緩衝剤が、コハク酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)又は(2)に記載の液体医薬製剤。
(4)前記緩衝剤がコハク酸である、(1)~(3)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(5)前記等張剤が、マンニトール、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸二カルシウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、エタノール、ヒドロキシエチルデンプン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)~(4)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(6)前記等張剤がマンニトールである、(1)~(5)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(7)前記保存剤が、m-クレゾール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、2-エトキシエタノール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)~(6)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(8)前記保存剤がm-クレゾールである、(1)~(7)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(9)前記酸化防止剤が、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、システイン、グルタチオン、モノチオグリセロール、ポリ(エチレンイミン)、ビタミンE、エクトイン、モリン及びこれらの混合物からなる群から選択される、(1)~(8)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(10)前記酸化防止剤がメチオニンである、(1)~(9)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(11)前記医薬製剤がさらにpH調整剤を含む、(1)~(10)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(12)前記PTH部分が、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114又は配列番号115の配列を有する、(1)~(11)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(13)前記PTH部分が配列番号51の配列を有する、(1)~(12)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(14)前記水溶性キャリアがポリマーを含む、(1)~(13)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(15)前記ポリマーが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択される、(14)に記載の液体医薬製剤。
(16)前記医薬製剤がPTHコンジュゲート、コハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤を含む、(1)~(15)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(17)前記医薬製剤が、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHが3.0~6.0の範囲である、(1)~(16)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(18)前記医薬製剤が、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である、(1)~(17)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(19)前記PTHコンジュゲートが下記式(Ia)又は(Ib)のものである、(1)~(18)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
-DはPTH部分であり;
-L 1 -は、PTHの官能基を介してPTH部分-Dに結合した可逆的リンカー部分であり;
-L 2 -は単一化学結合又はスペーサー部分であり;
-Zは水溶性キャリア部分であり;
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16からなる群から選択される整数であり;
yは1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である。]
(20)式(Ia)のxが1、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である、(19に記載の液体医薬製剤。
(21)式(Ib)のyが2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、(19に記載の液体医薬製剤。
(22)前記PTHコンジュゲートが式(Ia)のものであり、xが1である、(19又は20に記載の液体医薬製剤。
(23)-Dが、アミド結合を形成することで窒素を介して-L 1 -に連結されている、(19)~(22)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(24)-L 1 -が、-DのN末端アミン官能基に直接結合している、(19)~(23)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(25)-L 2 -がスペーサー部分である、(19)~(24)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(26)-L 2 -が14g/mol~750g/molの範囲の分子量を有する、(19)~(25)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(27)-L 2 -が1~20原子の鎖長を有する、(19)~(26)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(28)-L 2 -が下記式(i)のものである、(19)~(27)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
アスタリスクでマークを付された破線は、-L 1 -への結合を示し;
マークを付していない破線は、-Zへの結合を示し;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択され;
式(i)の部分はさらに置換されていても良い。]
(29)nが3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される、(28に記載の液体医薬製剤。
(30)-ZがC 8-24 アルキル又はポリマーを含む、(19)~(29)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(31)-Zがポリマーを含む、(19)~(30)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(32)-Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、(19)~(31)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(33)-Zが5~200kDaの範囲の分子量を有する、(19)~(32)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(34)-Zが下記の部分を含む、(19)~(33)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(i)PTHコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する段階;
(ii)段階(i)の混合物のpHを調整する段階;
(iii)任意に、段階(ii)からの混合物を濾過する段階;
(iv)所望の用量数に相当する段階(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる段階;
(v)前記容器を密閉する段階
を含み、
段階(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い、製造方法。
(36)(1)~(34)のいずれかに記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する段階;
(ii)段階(i)の混合物のpHを調整する段階;
(iii)任意に、段階(ii)からの混合物を濾過する段階;
(iv)所望の用量数に相当する段階(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる段階;
(v)前記容器を密閉する段階
を含み、
段階(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い、製造方法。
(37)段階(ii)及び(iii)が逆にはならない、(35又は36に記載の製造方法。
(38)段階(i)における前記PTHコンジュゲートをコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する、(36)に記載の製造方法。
(39)医薬として使用するための、(1)~(34)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(40)PTHによって治療、抑制、遅延若しくは予防可能な1以上の疾患の治療、抑制、遅延若しくは予防での使用のための、(1)~(34)のいずれかに記載の液体医薬製剤。
(41)前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びALPL遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、(40)に記載の使用のための液体医薬製剤。
(42)前記疾患が副甲状腺機能低下症である、(40)又は(41)に記載の使用のための液体医薬製剤。
(43)患者において、PTHによって治療可能な1以上の疾患を治療、抑制、遅延若しくは予防する方法であって、当該患者に対して、(1)~(34)のいずれかに記載の治療用医薬製剤を投与することを含む方法。
(44)前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びALPL遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、(43)に記載の方法。
(45)前記疾患が副甲状腺機能低下症である、(43)又は(44)に記載の方法。
Claims (45)
- 液体医薬製剤であって、前記医薬製剤がPTHコンジュゲート、緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤を含み、前記PTHコンジュゲートが共有結合的及び可逆的に水溶性キャリアに結合したPTH部分を含む液体医薬製剤。
- 前記緩衝剤が、コハク酸、クエン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の液体医薬製剤。
- 前記緩衝剤が、コハク酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタル酸、リン酸、ヒスチジン、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の液体医薬製剤。
- 前記緩衝剤がコハク酸である、請求項1~3のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張剤が、マンニトール、トレハロース、ショ糖、ラフィノース、ゼラチン、乳糖、リン酸二カルシウム、ソルビトール、キシリトール、グリシン、ヒスチジン、エタノール、ヒドロキシエチルデンプン、塩化カリウム、塩化ナトリウム、デキストロース、デキストラン、プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張剤がマンニトールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記保存剤が、m-クレゾール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、2-エトキシエタノール、クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記保存剤がm-クレゾールである、請求項1~7のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記酸化防止剤が、メチオニン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、システイン、グルタチオン、モノチオグリセロール、ポリ(エチレンイミン)、ビタミンE、エクトイン、モリン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記酸化防止剤がメチオニンである、請求項1~9のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記医薬製剤がさらにpH調整剤を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記PTH部分が、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114又は配列番号115の配列を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記PTH部分が配列番号51の配列を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記水溶性キャリアがポリマーを含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記ポリマーが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択される、請求項14に記載の液体医薬製剤。
- 前記医薬製剤がPTHコンジュゲート、コハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤を含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.05~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHが3.0~6.0の範囲である、請求項1~16のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。 - 前記医薬製剤が、
PTHコンジュゲート、そのうちのPTH部分:0.1~5.0mg/mL
コハク酸:0.25~24mg/mL
D-マンニトール:10~200mg/mL
m-クレゾール:1~10mg/mL
を含み、
pHは3.0~6.0の範囲である、請求項1~17のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。 - 式(Ia)のxが1、2、3、4、6及び8からなる群から選択される整数である、請求項19に記載の液体医薬製剤。
- 式(Ib)のyが2、3、4及び5からなる群から選択される整数である、請求項19に記載の液体医薬製剤。
- 前記PTHコンジュゲートが式(Ia)のものであり、xが1である、請求項19又は20に記載の液体医薬製剤。
- -Dが、アミド結合を形成することで窒素を介して-L1-に連結されている、請求項19~22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -L1-が、-DのN末端アミン官能基に直接結合している、請求項19~23のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -L2-がスペーサー部分である、請求項19~24のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -L2-が14g/mol~750g/molの範囲の分子量を有する、請求項19~25のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -L2-が1~20原子の鎖長を有する、請求項19~26のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- nが3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される、請求項28に記載の液体医薬製剤。
- -ZがC8-24アルキル又はポリマーを含む、請求項19~29のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -Zがポリマーを含む、請求項19~30のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -Zが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン類、ポリ(アクリル酸類)、ポリ(アクリレート類)、ポリ(アクリルアミド類)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー類、ポリ(アミド類)、ポリ(アミドアミン類)、ポリ(アミノ酸類)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド類)、ポリ(酪酸類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリブチレンテレフタレート類、ポリ(カプロラクトン類)、ポリ(カーボネート類)、ポリ(シアノアクリレート類)、ポリ(ジメチルアクリルアミド類)、ポリ(エステル類)、ポリ(エチレン類)、ポリ(エチレングリコール類)、ポリ(エチレンオキサイド類)、ポリ(エチルホスフェート類)、ポリ(エチルオキサゾリン類)、ポリ(グリコール酸類)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート類)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン類)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド類)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート類)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン類)、ポリ(イミノカーボネート類)、ポリ(乳酸類)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸類)、ポリ(メタクリルアミド類)、ポリ(メタクリレート類)、ポリ(メチルオキサゾリン類)、ポリ(有機ホスファゼン類)、ポリ(オルトエステル類)、ポリ(オキサゾリン類)、ポリ(プロピレングリコール類)、ポリ(シロキサン類)、ポリ(ウレタン類)、ポリ(ビニルアルコール類)、ポリ(ビニルアミン類)、ポリ(ビニルメチルエーテル類)、ポリ(ビニルピロリドン類)、シリコーン類、セルロース類、カルボメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、キチン類、キトサン類、デキストラン類、デキストリン類、ゼラチン類、ヒアルロン酸類及び誘導体類、官能化ヒアルロン酸類、マンナン類、ペクチン類、ラムノガラクツロナン類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ヒドロキシエチルデンプン類及び他の炭化水素系ポリマー類、キシラン類、及びこれらのコポリマー類からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項19~31のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- -Zが5~200kDaの範囲の分子量を有する、請求項19~32のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 請求項1~34のいずれか1項に記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
(i)PTHコンジュゲートを少なくとも緩衝剤、等張剤、保存剤及び任意に酸化防止剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調整する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い、製造方法。 - 請求項1~34のいずれか1項に記載の液体医薬製剤の製造方法であって、当該方法が、
(i)PTHコンジュゲートを少なくともコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する工程;
(ii)工程(i)の混合物のpHを調整する工程;
(iii)任意に、工程(ii)からの混合物を濾過する工程;
(iv)所望の用量数に相当する工程(ii)又は(iii)からの混合物の量を容器に移し入れる工程;
(v)前記容器を密閉する工程
を含み、
工程(ii)及び(iii)の順序は逆にしても良い、製造方法。 - 工程(ii)及び(iii)が逆にはならない、請求項35又は36に記載の製造方法。
- 工程(i)における前記PTHコンジュゲートをコハク酸、マンニトール、m-クレゾール及び任意に酸化防止剤と混合する、請求項36に記載の製造方法。
- 医薬として使用するための、請求項1~34のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- PTHによって治療、抑制、遅延若しくは予防可能な1以上の疾患の治療、抑制、遅延若しくは予防での使用のための、請求項1~34のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びALPL遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項40に記載の使用のための液体医薬製剤。
- 前記疾患が副甲状腺機能低下症である、請求項40又は41に記載の使用のための液体医薬製剤。
- 患者において、PTHによって治療可能な1以上の疾患を治療、抑制、遅延若しくは予防する方法であって、当該患者に対して、請求項1~34のいずれか1項に記載の治療用医薬製剤を投与することを含む方法。
- 前記疾患が、低ホスファターゼ血症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎、骨形成不全症、線維性骨異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍関連の体液性高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症及び血小板減少症、慢性歯周炎、顎骨壊死及びALPL遺伝子突然変異による難治性骨折の患者での副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、骨軟化症及び骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患が副甲状腺機能低下症である、請求項43又は44に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19156485 | 2019-02-11 | ||
EP19156485.5 | 2019-02-11 | ||
EP19168857 | 2019-04-12 | ||
EP19168857.1 | 2019-04-12 | ||
PCT/EP2020/053316 WO2020165087A1 (en) | 2019-02-11 | 2020-02-10 | Liquid pharmaceutical formulations of pth conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022520189A true JP2022520189A (ja) | 2022-03-29 |
Family
ID=69400577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021546680A Pending JP2022520189A (ja) | 2019-02-11 | 2020-02-10 | Pthコンジュゲートの液体医薬製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220088149A1 (ja) |
EP (1) | EP3923905A1 (ja) |
JP (1) | JP2022520189A (ja) |
KR (1) | KR20210130751A (ja) |
CN (1) | CN113423383A (ja) |
AU (1) | AU2020221491A1 (ja) |
BR (1) | BR112021014581A2 (ja) |
CA (1) | CA3129357A1 (ja) |
IL (1) | IL285141A (ja) |
MX (1) | MX2021009370A (ja) |
SG (1) | SG11202107722VA (ja) |
WO (1) | WO2020165087A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230015517A (ko) * | 2016-03-01 | 2023-01-31 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | Pth 프로드럭 |
HUE063235T2 (hu) | 2016-09-29 | 2024-01-28 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez |
EP3518961B1 (en) | 2016-09-29 | 2023-02-22 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth compounds with low peak-to-trough ratios |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001525372A (ja) * | 1997-12-09 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 安定化テリパラチド溶液剤 |
JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク. | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
JP2008542364A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | モガム バイオテクノロジー リサーチ インスティチュート | 副甲状腺ホルモン、緩衝液、および安定剤を含んでなる安定化された副甲状腺ホルモン組成物 |
WO2009053106A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone formulations and uses thereof |
JP2015504087A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-02-05 | ルピン・リミテッドLupin Limited | 安定化pth製剤 |
WO2017148883A1 (en) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth prodrugs |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
JPWO2003064462A1 (ja) | 2002-02-01 | 2005-05-26 | 中外製薬株式会社 | Peg結合pth又はpeg結合pth誘導体 |
US7332164B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-02-19 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Heterobifunctional polymeric bioconjugates |
EP1620118B1 (en) | 2003-04-08 | 2014-06-18 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Reversible pegylated drugs |
US7690003B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-03-30 | Fuller Jeffrey C | System and method for increasing data throughput using thread scheduling |
SI2932981T1 (sl) | 2003-09-19 | 2021-11-30 | Novo Nordisk A/S | Albumin-vezavni derivati GLP-1 |
AU2005232371B2 (en) | 2004-03-23 | 2010-10-14 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
US20060069021A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-03-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
US8450269B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
JP2010503707A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチドの送達を目的としたヒンダードエステル系生体分解性リンカー |
ES2422007T3 (es) | 2007-06-21 | 2013-09-06 | Univ Muenchen Tech | Proteínas activas biológicas que tienen estabilidad aumentada in vivo y/o in vitro |
CA2693616A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric drug delivery system containing a multi-substituted aromatic moiety |
EP2237799B1 (en) | 2008-02-01 | 2019-04-10 | Ascendis Pharma A/S | Prodrug comprising a self-cleavable linker |
EP2288261A4 (en) | 2008-05-23 | 2013-09-25 | Enzon Pharmaceuticals Inc | POLYMER SYSTEMS CONTAINING INTRA-CELLULAR RELEASE DISULFID LINKERS FOR THE DISPOSAL OF OLIGONUCLEOTIDES |
CN116925238A (zh) | 2009-02-03 | 2023-10-24 | 阿穆尼克斯制药公司 | 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物 |
EP2459227B1 (en) | 2009-07-31 | 2021-03-17 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier |
US20120289571A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-11-15 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker |
EP2525829A1 (en) | 2010-01-22 | 2012-11-28 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
DK2525830T3 (en) | 2010-01-22 | 2016-08-15 | Ascendis Pharma As | DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES |
US9561285B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
EP2552967A4 (en) | 2010-04-02 | 2014-10-08 | Amunix Operating Inc | BINDING FUSION PROTEINS, BINDING FUSION PROTEIN MEDICINAL CONJUGATES, XTEN MEDICAMENT CONJUGATES, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
CN103025165B (zh) | 2010-05-05 | 2016-06-08 | 普罗林科斯有限责任公司 | 自大分子共轭物的控释 |
WO2011140392A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Prolynx Llc | Controlled drug release from solid supports |
CN105477641B (zh) | 2010-05-21 | 2021-03-23 | Xl-蛋白有限责任公司 | 生物合成的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲多肽及其用途 |
US8989456B2 (en) | 2010-06-30 | 2015-03-24 | Nec Solution Innovators, Ltd. | Attribute determining method, attribute determining apparatus, program, recording medium, and attribute determining system |
EP3643306A3 (en) | 2011-08-12 | 2020-08-26 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages |
CA2843503C (en) | 2011-08-12 | 2020-12-22 | Ulrich Hersel | Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs |
WO2013024052A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked treprostinil prodrugs |
US20140323402A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-10-30 | Ascendis Phama A/S | Protein Carrier-Linked Prodrugs |
WO2013036857A1 (en) | 2011-09-07 | 2013-03-14 | Prolynx Llc | Sulfone linkers |
WO2013160340A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs |
EP2890708B1 (en) * | 2012-08-28 | 2019-08-07 | The Governors of the University of Alberta | Parathyroid hormone, insulin, and related peptides conjugated to bone targeting moieties and methods of making and using thereof |
US20150250882A1 (en) | 2012-10-17 | 2015-09-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | Fatty Acid Acylated Amino Acids for Growth Hormone Delivery |
US11633487B2 (en) | 2014-08-06 | 2023-04-25 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
EP3518961B1 (en) | 2016-09-29 | 2023-02-22 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth compounds with low peak-to-trough ratios |
HUE063235T2 (hu) | 2016-09-29 | 2024-01-28 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez |
MA46428A (fr) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Schéma posologique incrémentiel dans des composés de pth à libération contrôlée |
-
2020
- 2020-02-10 CN CN202080013461.6A patent/CN113423383A/zh active Pending
- 2020-02-10 BR BR112021014581A patent/BR112021014581A2/pt unknown
- 2020-02-10 JP JP2021546680A patent/JP2022520189A/ja active Pending
- 2020-02-10 EP EP20702852.3A patent/EP3923905A1/en active Pending
- 2020-02-10 SG SG11202107722VA patent/SG11202107722VA/en unknown
- 2020-02-10 AU AU2020221491A patent/AU2020221491A1/en active Pending
- 2020-02-10 WO PCT/EP2020/053316 patent/WO2020165087A1/en unknown
- 2020-02-10 US US17/428,608 patent/US20220088149A1/en active Pending
- 2020-02-10 CA CA3129357A patent/CA3129357A1/en active Pending
- 2020-02-10 KR KR1020217029275A patent/KR20210130751A/ko unknown
- 2020-02-10 MX MX2021009370A patent/MX2021009370A/es unknown
-
2021
- 2021-07-26 IL IL285141A patent/IL285141A/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001525372A (ja) * | 1997-12-09 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 安定化テリパラチド溶液剤 |
JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク. | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
JP2008542364A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | モガム バイオテクノロジー リサーチ インスティチュート | 副甲状腺ホルモン、緩衝液、および安定剤を含んでなる安定化された副甲状腺ホルモン組成物 |
WO2009053106A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nycomed Danmark Aps | Parathyroid hormone formulations and uses thereof |
JP2015504087A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-02-05 | ルピン・リミテッドLupin Limited | 安定化pth製剤 |
WO2017148883A1 (en) * | 2016-03-01 | 2017-09-08 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth prodrugs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3923905A1 (en) | 2021-12-22 |
KR20210130751A (ko) | 2021-11-01 |
SG11202107722VA (en) | 2021-08-30 |
CA3129357A1 (en) | 2020-08-20 |
CN113423383A (zh) | 2021-09-21 |
US20220088149A1 (en) | 2022-03-24 |
BR112021014581A2 (pt) | 2021-12-14 |
MX2021009370A (es) | 2021-09-10 |
IL285141A (en) | 2021-09-30 |
AU2020221491A1 (en) | 2021-08-05 |
WO2020165087A1 (en) | 2020-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020286303B2 (en) | PTH prodrugs | |
JP7039574B2 (ja) | 放出制御pth化合物の漸増用量設定 | |
JP7085535B2 (ja) | ピーク対トラフ比が小さいpth化合物 | |
US11890326B2 (en) | Controlled-release PTH compound | |
JP2022520189A (ja) | Pthコンジュゲートの液体医薬製剤 | |
JP2022520193A (ja) | Cnpコンジュゲートの乾燥医薬製剤 | |
KR20170084267A (ko) | 신규한 중합체성 hGH 프로드러그 | |
KR20210013584A (ko) | Pth 접합체의 개시 용량 | |
CA3161101A1 (en) | Hypoparathyroidism treatment | |
RU2817015C2 (ru) | Жидкие фармацевтические составы конъюгатов pth | |
TW202200195A (zh) | Pth綴合物的液體藥物製劑 | |
RU2777357C2 (ru) | Режим дозирования соединения pth контролируемого высвобождения | |
RU2806753C2 (ru) | Способ лечения или контроля гипопаратиреоза с помощью конъюгата паратиреоидного гормона (ртн) | |
WO2023110758A1 (en) | Effective doses of cnp conjugates | |
WO2024094673A1 (en) | Pth treatment regimen comprising two pth compounds | |
NZ785623A (en) | PTH Prodrugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211012 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20220425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220425 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221213 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231228 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240227 |