ES2215268T3 - Soluciones de teriparatide estabilizadas. - Google Patents

Soluciones de teriparatide estabilizadas.

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ES2215268T3
ES2215268T3 ES98123225T ES98123225T ES2215268T3 ES 2215268 T3 ES2215268 T3 ES 2215268T3 ES 98123225 T ES98123225 T ES 98123225T ES 98123225 T ES98123225 T ES 98123225T ES 2215268 T3 ES2215268 T3 ES 2215268T3
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pth
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hormone
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Chin-Ming Chang
Henry A. Havel
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA ESTABILIZADA EN FORMA DE SOLUCION PARA ADMINISTRACION PARENTERAL DE UNA HORMONA PARATIROIDEA, CARACTERIZADA PORQUE EL INGREDIENTE TERAPEUTICAMENTE ACTIVO SE ESTABILIZA CON UN TAMPON Y UN POLIOL. LAS PREPARACIONES PREFERIDAS CONTIENEN, EN SOLUCION ACUOSA HUMANA PTH(1-34), MANITOL, UN AGENTE TAMPON A BASE DE ACETATO O TARTRATO Y M-CRESOL O ALCOHOL BENCILICO COMO CONSERVANTE.

Description

Soluciones de teriparatide estabilizadas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una hormona paratiroidea. Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones de soluciones estabilizadas de teriparatide, PTH (1-34).
Antecedentes de la invención
La hormona paratiroidea (PTH) es un producto de 84 aminoácidos secretado por la glándula paratiroidea de mamíferos que controla las concentraciones de calcio sérico por medio de su acción en diversos tejidos, incluyendo el hueso. Los estudios en seres humanos con determinadas formas de PTH han demostrado un efecto anabólico en el hueso y han alentado un interés significativo en su uso para el tratamiento de la osteoporosis y los trastornos relacionados del hueso.
Por ejemplo, usando los 34 aminoácidos N-terminales de las hormonas bovina y humana que según todos los informes publicados se consideran biológicamente equivalentes a la hormona completa, se ha demostrado en los seres humanos que la hormona paratiroidea aumenta el crecimiento del hueso, particularmente, cuando se administra de una forma pulsátil a través de la vía subcutánea. Se ha mostrado que una forma un poco diferente de PTH, PTH (1-38) humana, presenta resultados similares.
Las preparaciones de PTH se han reconstituido a partir de hormona recién preparada o liofilizada e incorporan diversas formas de cargas, excipientes y vehículos. La mayoría se preparan en vehículos a base de agua tales como solución salina o con agua acidificada, típicamente, con ácido acético, para solubilizar la hormona. La mayoría de las formulaciones publicadas también incorporan albúmina como estabilizante (véase, por ejemplo, Reeve y col., Br. Med. J., 1980, 280: 6228; Reeve y col., Lancet, 1976, 1: 1035; Reeve y col., Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469; Hodsman y col., Bone Miner, 1990, 9 (2): 137; Tsai y col., J. Clin. Endocrinol Metab., 1989, 69 (5): 1024; Isaac y col., Horm. Metab. Res., 1980, 12 (9): 487; Law t col., J. Clin. Invest., 1983, 72 (3): 1106; y Hulter, J. Clin. Hypertens, 1986, 2 (4): 360). Otras formulaciones publicadas han incorporado un excipiente tal como el manitol, que está presente o bien con la hormona liofilizada o bien en el vehículo de reconstitución. Las formulaciones representativas de las empleadas para estudios en seres humanos incluyen una preparación de PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2) que consiste, tras la reconstitución, en manitol, seroalbúmina humana inactivada por calor y ácido caproico (un inhibidor de proteasas) como intensificador de la absorción (véase Reeve y col., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, suplemento, 469-477); una preparación de PTH (1-38) humana reconstituida en un vehículo de solución salina (véase Hodsman y col., 1991, 14 (1), 67-83); y una preparación de PTH (1-34) bovina en un vehículo acuoso con pH ajustado con ácido acético y que contiene albúmina. También hay una preparación de un antecedente internacional para PTH (1-84) humana (SEQ ID Nº: 1) que consiste en 100 ng de hormona en ampollas con 250 \mug de seroalbúmina humana y 1,25 mg de lactosa (1981) y para PTH (1-84) bovina que consiste en 10 \mug de hormona liofilizada en ácido acético 0,01 M y manitol 0,1% peso / vol. (véase Martindale, The Extra Pharmacopeia, The Pharmaceutical Press, Londres, edición 29ª, 1989, pág. 1338).
Se informa de una tentativa reciente para mejorar la estabilidad de la preparación liofilizada de h-PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2) en el documento EP 619.119, con una combinación de azúcar y cloruro sódico. La patente de Estados Unidos Nº 5.496.801 también describe una composición liofilizada de la hormona natural, PTH (1-84), que contiene manitol como excipiente y una fuente de citrato como agente amortiguador no volátil.
La explotación comercial de la hormona paratiroidea requiere el desarrollo de una formulación que sea aceptable en términos de estabilidad durante el almacenamiento y facilidad de preparación. Sin embargo, como es una proteína y, de este modo, mucho más lábil que los fármacos de pequeño peso molecular tradicionales, la formulación de hormona paratiroidea presenta retos que nos encuentran normalmente en la industria farmacéutica. Además, como otras proteínas que se han formulado exitosamente, la PTH es particularmente sensible a la oxidación, desaminación e hidrólisis y requiere que sus secuencias N-terminal y C-terminal permanezcan intactas para preservar su bioactividad.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación de PTH farmacéuticamente útil, particularmente una que comprenda, como ingrediente activo, teriparatide, PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una solución estabilizada que contiene una hormona paratiroidea (PTH) en una cantidad terapéuticamente eficaz. La solución es estable durante el almacenamiento y, en su forma estéril, puede almacenarse en viales o cartuchos preparados para la administración parenteral en pacientes humanos. La ventaja de la presente solución es la eliminación de la necesidad de liofilización.
De acuerdo con esto, la presente invención es una solución de hormona paratiroidea que incluye:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de una hormona paratiroidea;
(b)
una cantidad eficaz de un agente estabilizante;
(c)
un agente de amortiguación en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de, aproximadamente, 3-7; y
(d)
ajustada con agua.
Esta solución, si se desea, puede sufrir liofilización para formar un polvo liofilizado que no contiene más del 2% en peso de agua.
Otro aspecto de la presente invención es una solución de hormona paratiroidea que incluye:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de una hormona paratiroidea;
(b)
de, aproximadamente, 1 a 20% en peso de un agente estabilizante;
(c)
un agente de amortiguación en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de, aproximadamente, 3-7 y seleccionado entre una fuente de acetato o tartrato;
(d)
de, aproximadamente, 0,1 a 2% en peso de un conservante parenteralmente aceptable; y
(e)
ajustada con agua.
Aún otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica en la forma de un polvo liofilizado antes de la reconstitución que incluye:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de un fragmento de hormona paratiroidea seleccionado del grupo constituido por PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) y PTH (1-41);
(b)
una cantidad eficaz de un agente estabilizante;
(c)
un agente de amortiguación en una cantidad suficiente para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo de, aproximadamente, 3-7; y
(d)
menos del 2% en peso de agua.
Descripción detallada
La invención se refiere a soluciones de hormona paratiroidea que presentan estabilidad durante el almacenamiento en términos de composición y actividad hormonales.
Como ingrediente activo, la composición o solución puede incorporar la hormona paratiroidea completa, la forma de 84 aminoácidos de hormona paratiroidea, particularmente, la forma humana, h-PTH (1-84) (SEQ ID Nº: 1), obtenida o bien de un modo recombinante, o mediante síntesis peptídica o bien mediante extracción a partir de fluidos humanos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.208.041. La secuencia de aminoácidos de la h-PTH (1-84) está publicada por Kimura y col., en Biochem. Biophys. Res. Comm., 114 (2): 493 (SEQ ID Nº: 1).
La composición o solución también puede incorporar como ingrediente activo fragmentos o variantes de fragmentos de la PTH humana o la PTH de rata, porcina o bovina, que tienen actividad de PTH humana según se determina en el modelo de osteoporosis en rata ovariectomizada publicado por Kimmel y col., Endocrinology, 1993, 32 (4): 1577.
Los fragmentos de hormona paratiroidea incorporan, de un modo deseable, al menos, los primeros 34 restos N-terminales, tales como PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2), PTH (1-37), PTH (1-38) y PTH (1-41). Las alternativas en forma de variantes de PTH incorporan de 1 a 5 sustituciones de aminoácidos que mejoran la estabilidad y semivida de la PTH, tales como la sustitución de los restos de metionina en las posiciones 8 y/o 18 por leucina u otro aminoácido hidrófobo que mejore la estabilidad de la PTH frente a la oxidación y la sustitución de aminoácidos en la región 25-27 por aminoácidos insensibles a la tripsina tales como histidina u otro aminoácido que mejore la estabilidad de la PTH frente a las proteasas. Estas formas de PTH están incluidas en el término "hormona paratiroidea" tal como se usa genéricamente en el presente documento. La hormona preferida es la PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2), también conocida como teriparatide. Las hormonas pueden obtenerse mediante métodos recombinantes o sintéticos conocidos, tales como los descritos en la patente de Estados Unidos Nº 4.086.196.
El agente estabilizante incorporado en la solución o composición incluye un polialcohol que incluye un sacárido, preferentemente un monosacárido o disacárido, por ejemplo, glucosa, trehalosa, rafinosa o sacarosa; un alcohol derivado de un azúcar tal como, por ejemplo, manitol, sorbitol o inositol y un alcohol polihídrico tal como glicerol o propilenglicol o mezclas de los mismos. Un polialcohol preferido es el manitol o propilenglicol. La concentración del polialcohol puede variar de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 20% en peso, preferentemente, aproximadamente, 3 a 10% en peso de la solución total.
El agente tampón empleado en la solución o composición de la presente invención puede ser cualquier combinación de ácido o sal que sea farmacéuticamente aceptable y capaz de mantener la solución acuosa a un pH que varía de 3 a 7, preferentemente, 3 a 6. Son sistemas tampón útiles, por ejemplo, las fuentes de acetato, tartrato o citrato. Los sistemas tampón preferidos son las fuentes de acetato o tartrato; una fuente de acetato es la más preferida. La concentración del tampón puede estar en el intervalo de, aproximadamente, 2 mM a, aproximadamente, 500 mM, preferentemente, aproximadamente, 2 mM a 100 mM.
La solución o composición estabilizada de la presente invención también puede incluir un conservante parenteralmente aceptable. Tales conservantes incluyen, por ejemplo, cresoles, alcohol bencílico, fenol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, alcohol feniletílico, metilparaben, propilparaben, timerosal y nitrato y acetato fenilmercúrico. Un conservante preferido es el m-cresol o el alcohol bencílico; el m-cresol es el más preferido. La cantidad de conservante empleada puede variar de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 2% en peso, preferentemente, aproximadamente, 0,3 a, aproximadamente, 1,0% en peso de la solución total.
De este modo, la presente invención ha proporcionado, por ejemplo, una solución estabilizada de teriparatide que contiene manitol, acetato y m-cresol con una semivida predicha de hasta 15 meses a 5ºC.
Si se desea, las composiciones de hormona paratiroidea de la presente invención pueden proporcionarse en forma de un polvo que no contiene más del 2% en peso de agua, que proviene de la liofilización de una solución acuosa estéril de hormona preparada mediante mezclamiento de la hormona paratiroidea seleccionada, un agente de amortiguación y un agente estabilizante como se describe anteriormente. Una fuente de tartrato es especialmente útil como agente de amortiguación cuando se preparan polvos liofilizados. Los agentes de estabilización particularmente útiles incluyen glicina, manitol, sacarosa, trehalosa, rafinosa o una mezcla de los mismos.
La solución y composición de PTH de la presente invención incorpora PTH en una cantidad médicamente eficaz, un término usado en referencia a las cantidades útiles o bien de un modo terapéutico o bien en el diagnóstico médico. La cantidad particular de hormona paratiroidea incorporada en la preparación puede predeterminarse en base al tipo de PTH seleccionada y en base al uso final destinado de la preparación. En una aplicación, las preparaciones se explotan con fines terapéuticos y, particularmente, para el tratamiento de la osteoporosis. La terapia contra la osteoporosis conlleva la administración de la preparación reconstituida mediante inyección, de un modo deseable, inyección subcutánea, en dosis unitarias que reflejen el régimen de tratamiento prescrito pero, a modo de ejemplo, para la PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2), están dentro del intervalo de 25 \mug de PTH / ml de solución inyectada a 1000 \mug / ml de solución inyectada por paciente, con volúmenes de inyección, de un modo deseable, de 0,02 a 1,3 ml. De acuerdo con esto, la PTH purificada, de un modo deseable, se incorpora con el agente de amortiguación y el excipiente para formar una solución acuosa que contiene PTH en un intervalo de concentración de 25 \mug / ml a 1000 \mug / ml, preferentemente, 100 \mug / ml a 500 \mug / ml, que, seguidamente, se esteriliza mediante filtración y se rellenan viales o cartuchos para el uso.
Una vez que se obtiene la preparación en forma de una solución acuosa que contiene las cantidades y concentraciones deseadas del agente de amortiguación, del excipiente y de la PTH, se rellenan viales individuales con la solución hasta el volumen deseado. La ventaja de la presente invención es que la solución anterior puede prepararse con agua estéril si la necesidad de un procedimiento de liofilización.
En una realización alternativa de la invención, las preparaciones se proporcionan en una forma que produce un recipiente unitario de 100-500 \mug de PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2) tras la reconstitución en, aproximadamente, 1 ml (0,8-1,2 ml) del vehículo de reconstitución y, de acuerdo con esto, los viales se cargan con, aproximadamente, 1 ml de la preparación acuosa de PTH, para la liofilización subsecuente.
En una realización alternativa preferida de la invención, la preparación de PTH sometida a liofilización comprende de 25 a 1000 \mug / ml de PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2), de 2 a 8% en peso de manitol y una fuente de tartrato en una cantidad capaz de amortiguar la preparación dentro del intervalo de 3,0 a 6,5 tras la reconstitución en agua estéril. En las realizaciones específicas de la invención, el agente de amortiguación de tartrato se incorpora en una cantidad suficiente para tamponar el pH de 3,5 a 5,5.
Además de su uso terapéutico, la presente composición de PTH puede formularse y administrarse para ayudar en el diagnóstico médico y, particularmente, para asistir en el establecimiento del diagnóstico del hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo en pacientes hipocalcémicos. Excepto en la dosis de PTH, la composición de la preparación de PTH permanecerá según se describe en el presente documento para el uso terapéutico. Una dosis única de infusión intravenosa de PTH (1-34) humana (SEQ ID Nº: 2) que sea igual a 200 unidades internacionales de actividad PTH es apropiada para este fin diagnóstico. Seguidamente, el diagnóstico se hace determinando el efecto de la PTH administrada en la concentración de AMPc de la orina, indicando, la elevación de la concentración de AMPc, el estado de hipoparatiroidismo, más bien que el de la forma pseudo.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos de la invención y no tienen la intención de ser limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1
Se mezclaron 0,1 mg de rh-PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2), 50 mg de manitol, 2,5 mg de m-cresol, 0,52 mg de ácido acético y 0,12 mg de acetato sódico en una solución con 1 ml de agua destilada.
Ejemplo 2
Se mezclaron 0,25 mg de rh-PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2), 45,4 mg de manitol, 3 mg de m-cresol, 0,41 mg de ácido acético y 0,1 mg de acetato sódico en una solución con 1 ml de agua destilada.
Las formulaciones de la presente invención y ejemplos 1 y 2 se compararon con soluciones que no contenían estabilizante y que contenían NaCl 0,9%, acetato 20 mM y acetato 10 mM como estabilizante primario. La estabilidad se midió determinando la cantidad en porcentaje de rh-PTH (1-34) (SEQ ID Nº: 2) que permanecía después de cierto tiempo. La medida se hizo mediante HPLC. Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2.
TABLA 1 Efecto del estabilizante primario sobre la estabilidad química de rh-PTH (1-34) a 50ºC
1
TABLA 2 Comparación de la estabilidad de rh-PTH (1-34) a 30ºC
2
Ejemplo 3
El siguiente experimento se llevó a cabo para mostrar que las formulaciones de polvo liofilizado preparadas a partir de soluciones estabilizadas de la presente invención son más estables que un control que fue preparado partir de PTH (1-34) y manitol solos.
Se prepararon una solución control y soluciones de las muestras A a O como se describe previamente con los ingredientes y concentraciones mostrados en la tabla 3. Seguidamente, las soluciones se liofilizaron y las formulaciones de polvo liofilizado resultantes se guardaron a 40ºC durante un periodo de un mes. Seguidamente, se midió mediante HPLC la cantidad de PTH (1-34) que permanece en cada muestra. Los resultados se muestran en la tabla 3.
TABLA 3 Estabilidad de las formulaciones liofilizadas de PTH (1-34) a 40ºC durante un mes
3 
\vskip0.333000\baselineskip
<110> Eli Lilly and Company
\vskip0.333000\baselineskip
<120> Soluciones de teriparatide estabilizadas
\vskip0.333000\baselineskip
<130> 3797.16WO01
\vskip0.333000\baselineskip
<140> Nueva presentación
\vskip0.333000\baselineskip
<141> 1998-12-08
\vskip0.333000\baselineskip
<150> 60/069.075
\vskip0.333000\baselineskip
<151> 1997-12-09
\vskip0.333000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.333000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.0
\vskip0.333000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.333000\baselineskip
<211> 84
\vskip0.333000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.333000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip0.333000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.333000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.333000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.333000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.333000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip0.333000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn}
\sac{Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His}
\sac{Asn Phe}

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica sin liofilizar en la forma de una solución, que comprende hormona paratiroidea humana, un tampón para mantener un pH mayor de 3 a 7 y un agente estabilizante, estando, dicha solución, lista para la administración parenteral en un paciente humano.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho tampón se selecciona entre citrato, tartrato o acetato.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicho agente estabilizante es manitol.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo adicionalmente dicha solución agua.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha hormona paratiroidea humana se selecciona entre PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) y PTH (1-84).
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha hormona paratiroidea humana es PTH (1-34).
7. Un procedimiento para preparar un vial o cartucho que contiene una composición farmacéutica líquida sin liofilizar preparada para la administración parenteral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
(a)
combinar hormona paratiroidea humana, un tampón para mantener un pH mayor de 3 a 7 y una gente estabilizante, formándose de este modo una solución, y
(b)
rellenar el vial o cartucho con dicha solución, a partir del cual se puede retirar una dosis terapéuticamente eficaz de hormona paratiroidea para uso por un paciente.
8. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica sin liofilizar que comprende mezclar hormona paratiroidea humana, un tampón para mantener un pH de 3 a 7 y un agente estabilizante.
9. Una composición farmacéutica sin liofilizar preparada mediante el procedimiento de la reivindicación 8.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho tampón se selecciona entre citrato, tartrato o acetato.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en la que dicho agente estabilizante es manitol.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que dicha solución comprende adicionalmente agua.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que dicha hormona paratiroidea humana se selecciona entre PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) y PTH (1-84).
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha hormona paratiroidea humana es PTH (1-34).
15. Un vial o cartucho que contiene una composición farmacéutica sin liofilizar en la forma de una solución preparada para la administración parenteral en un paciente humano, comprendiendo, dicha composición:
(a)
hormona paratiroidea humana;
(b)
un tampón para mantener un pH mayor de 3 a 7; y
(c)
un agente estabilizante
16. Un vial o cartucho de la reivindicación 15, en el que dicho tampón se selecciona entre citrato, tartrato o acetato.
17. Un vial o cartucho de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que dicho agente estabilizante es manitol.
\newpage
18. Un vial o cartucho de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que dicha solución comprende adicionalmente agua.
19. Un vial o cartucho de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que dicha hormona paratiroidea humana se selecciona del grupo constituido por PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38), PTH (1-41) y PTH (1-84).
20. Un vial o cartucho de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha hormona paratiroidea humana es PTH (1-34).
21. Un vial o cartucho de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que dicha hormona paratiroidea humana está a una concentración de 25 \mug / ml a 1000 \mug / ml.
22. Una composición farmacéutica sin liofilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 para su uso como un medicamento.
23. Una composición farmacéutica sin liofilizar de acuerdo con la reivindicación 22, para su uso en el tratamiento de la osteoporosis.
24. Uso de una composición farmacéutica sin liofilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en la fabricación de un medicamento.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoporosis.
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