PT1417972E - Soluções estabilizadas de teriparatida - Google Patents
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Description
ΡΕ1417972 1
DESCRIÇÃO "SOLUÇOES ESTABILIZADAS DE TERIPARATIDA"
CAMPO TÉCNICO
Este invento refere-se a composições farmacêuticas contendo uma hormona paratiróide. Mais particularmente, o invento refere-se a formulações de soluções estabilizadas de teriparatida, PTH(l-34).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hormona paratiróide (PTH) é um produto de 84 aminoácidos segregado da glândula paratiróide dos mamíferos gue controla os niveis séricos de cálcio através da sua acção em vários tecidos, incluindo osso. Estudos em humanos com certas formas de PTH demonstraram um efeito anabólico no osso e despertaram significativo interesse na sua utilização para o tratamento de osteoporose e distúrbios ósseos relacionados.
Utilizando os 34 aminoácidos N-terminais da hormona bovina e humana, por exemplo, que por todos os relatos publicados são considerados biologicamente equivalentes à hormona inteira, tem sido demonstrado em seres humanos que a hormona paratiróide aumenta o crescimento ósseo em particular quando administrada de forma pulsátil por via 2 ΡΕ1417972 subcutânea. Uma forma ligeiramente diferente de PTH, PTH(1-38) mostrou resultados semelhantes.
Preparações de PTH foram reconstituídas a partir de hormona fresca ou liofilizada, e incorporam várias formas de transportador, excipiente e veículo. A maioria é preparada em veículos à base de água, tais como solução salina, ou água acidificada tipicamente com ácido acético para solubilizar a hormona. A maioria das formulações publicadas incorpora também albumina como estabilizante (ver por exemplo Reeve et al., Br. Med. J., 1980, 280: 6228; Reeve et al., Lancet, 1976, 1: 1035; Reeve et al.,
Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469; Hodsman et al., Bone
Miner; 1990, 9(2): 137; Tsai et al., J. Clin. Endocrinol
Metab., 1989, 69(5): 1024; Isaac et al., Horm. Metab. Res., 1980, 12(9): 487; Law et al., J. Clin Invest. 1983, 72(3): 1106; e Hulter, J. Clin Hypertens, 1986, 2(4): 360). Outras formulações publicadas incorporaram um excipiente, tal como manitol, o qual está presente com a hormona liofilizada ou no veículo de reconstituição. Formulações representativas das utilizadas para estudos humanos incluem uma preparação de PTH (1-34) humana (SEQ ID NO: 2) consistindo, após reconstituição, em manitol, albumina de soro humano inacti-vada pelo calor, e ácido capróico (um inibidor de protea-ses) como intensif icador da absorção (ver Reeve et al., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Supl., 469-477); uma prepa ração de PTH (1-38) humana reconstituída num veículo de solução salina (ver Hodsman et al., 1991, 14(1): 67-83); e uma preparação de PTH (1-34) bovina em veículo aquoso com pH ajustado com ácido acético e contendo albumina. Existe 3 ΡΕ1417972 também uma preparação de Referência Internacional que para PTH(l-84) humana (SEQ ID NO: 1) consiste em 100 ng de hormona em ampolas com 250 pg de albumina de soro humano e 1,25 mg de lactose (1981), e para PTH(l-84) bovina consiste em 10 pg de hormona liofilizada em ácido acético 0,01 Me manitol a 0,1% p/v (ver Martindale, "The Extra Pharma-coepia, The Pharmaceutical Press", London, 29a Edição, 1989 na pág. 1338).
Uma tentativa recente de melhorar a estabilidade da preparação liofilizada de h-PTH(l-34) (SEQ ID NO: 2) é relatada em EP 619 119 com uma combinação de açúcar e cloreto de sódio. Também a Pat. U.S. No. 5496801 descreve uma composição liofilizada para a hormona natural, PTH(1-84), contendo manitol como excipiente e uma fonte de citrato como agente de tamponamento não volátil. A exploração comercial da hormona paratiróide requer o desenvolvimento de uma formulação que seja aceitável em termos de estabilidade de armazenamento e facilidade de preparação. Por ser uma proteína e portanto muito mais lábil do que os tradicionais fármacos de pequeno peso molecular, a formulação de hormona paratiróide apresenta, no entanto, desafios não encontrados vulgarmente pela indústria farmacêutica. Além disso, tal como outras proteínas que têm sido formuladas com sucesso, PTH é particularmente sensível à oxidação, desamidação e hidrólise, e requer que as suas sequências N-terminal e C-terminal permaneçam intactas de forma a preservar a bioactividade. 4 ΡΕ1417972 É um objectivo da presente invenção proporcionar uma preparação de PTH farmaceuticamente útil, particularmente uma compreendendo, como ingrediente activo, teripara-tida, PTH(1-34) (SEQ ID NO: 2).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de uma solução estabilizada contendo uma hormona paratiróide (PTH) numa quantidade tera-peuticamente eficaz. A solução é estável em armazenamento e, na forma estéril, pode ser armazenada em frascos ou cartuchos prontos para administração parentérica em doentes humanos. As vantagens da presente solução é a eliminação da necessidade de liofilização.
Por conseguinte, o invento proporciona:
Um frasco ou cartucho selado contendo uma composição farmacêutica estável em armazenamento na forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica num paciente humano, solução essa compreendendo PTH(1-34) humana, um tampão para manter um pH de 3 a 7 e um agente estabilizante de poliol, e em que a solução não tenha sido reconstituída a partir de um liofilizado.
Uma composição farmacêutica estável em armazenamento sob a forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica num paciente humano, solução essa que compreende PTH(1-34) humana, um tampão para manter um pH de 3 a 7 e um agente estabilizante de poliol, para 5 ΡΕ1417972 utilização como medicamento e em que a solução não foi reconstituída a partir de um liofilizado.
Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica na forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica, o referido processo compreendendo: misturar PTH(l-34) humana, um agente de tamponamento e um excipiente para formar uma solução aquosa contendo PTH num intervalo de concentração de 25 pg/ml a 1000 pg/ml, que é então esterilizada por filtração e introduzida num frasco ou cartucho para utilização, em que o excipiente compreende um agente estabilizante de poliol.
Uma composição farmacêutica na forma de uma solução estabilizada, compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de PTH(1-34) humana; (b) uma quantidade eficaz de um agente estabilizante de poliol; (c) um agente de tamponamento numa quantidade suficiente para manter o pH da composição dentro de um intervalo de cerca de 3-7; (d) um conservante parentericamente aceitável; e (e) sendo o restante água.
DESCRIÇÃO DETALHADA A invenção refere-se a soluções de hormona paratiróide que apresentam estabilidade em armazenamento em termos da composição e actividade da hormona. A hormona é PTH (1-34) humana (SEQ ID NO: 2) também conhecida como teriparatida. A hormona pode ser 6 ΡΕ1417972 obtida através de métodos recombinantes ou sintéticos conhecidos, tais como descritos na Pat. U.S. No. 4086196. O agente estabilizante incorporado na solução ou composição inclui um poliol que inclui um sacárido, de preferência um monossacárido ou dissacárido, p.ex., glicose, trealose, rafinose ou sacarose; um álcool de açúcar, tal como, por exemplo, manitol, sorbitol ou inositol, e um álcool poli-hídrico tal como glicerina ou propilenoglicol ou misturas destes. Um poliol preferido é manitol ou propilenoglicol. A concentração de poliol pode variar de cerca de 1 a cerca de 20% em peso, de preferência de cerca de 3 a 10% em peso da solução total. O agente de tamponamento empregue na solução ou composição do presente invento pode ser qualquer combinação de ácido ou sal que seja farmaceuticamente aceitável e capaz de manter a solução aquosa num intervalo de pH de 3 a 7, de preferência 3-6. Sistemas de tamponamento úteis são, por exemplo, fontes de acetato, tartarato ou citrato. Sistemas tampão preferidos são fontes de acetato ou tartarato, sendo preferida uma fonte de acetato. A concentração de tampão pode estar no intervalo de cerca de 2 mM a cerca de 500 mM, de preferência cerca de 2 mM a 100 mM. A solução ou composição estabilizada do presente invento pode também incluir um conservante parentericamente aceitável. Tais conservantes incluem, por exemplo, cresóis, álcool benzilico, fenol, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, clorobutanol, álcool feniletilico, metil-para- 7 ΡΕ1417972 beno, propil-parabeno, timerosal e nitrato e acetato fenil-mercúrico. Um conservante preferido é m-cresol ou álcool benzílico; sendo preferido m-cresol. A quantidade de conservante empregue pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso, de preferência cerca de 0,3 a cerca de 1,0% em peso da solução total.
Assim, o presente invento proporcionou, por exemplo, uma solução de teriparatida estabilizada contendo manitol, acetato e m-cresol com uma validade prevista de mais de 13 meses a 5°C. A solução e composição de PTH do presente invento incorpora PTH numa quantidade medicamente eficaz, um termo utilizado com referência a quantidades úteis quer terapeu-ticamente quer em diagnóstico médico. A quantidade especifica ou a hormona paratiróide incorporada na preparação pode ser pré-determinada com base no tipo de PTH selec-cionada e na utilização final pretendida da preparação. Numa aplicação, as preparações são exploradas para fins terapêuticos, e particularmente para o tratamento da osteo-porose. A terapia da osteoporose implica a administração da preparação reconstituida por injecção, desejavelmente injecção subcutânea, em doses unitárias que reflectem o regime de tratamento prescrito, mas estão, como exemplo, para PTH(l-34) (SEQ ID NO: 2), dentro do intervalo de 25 pg de PTH/ml de solução injectada a 1000 pg/ml de solução injectada por paciente, sendo os volumes de injecção desejavelmente de 0,02 a 1,3 ml. Por conseguinte, a PTH purificada é desejavelmente incorporada com o agente de ΡΕ1417972 tamponamento e excipiente para formar uma solução aquosa contendo PTH num intervalo de concentração de 25 pg/ml a 1000 pg/ml, de preferência de 100 pg/ml a 500 pg/ml, que é então esterilizada por filtração e enchida num frasco ou cartucho para utilização.
Uma vez obtida a preparação como solução aquosa contendo quantidades e concentrações desejadas do agente de tamponamento, excipiente e PTH, frascos individuais são enchidos com a solução até ao volume desejado. A vantagem do presente invento é que a solução acima pode ser preparada com água esterilizada sem necessidade de passar por um processo de secagem por congelação.
Para além da sua utilização terapêutica, a presente composição de PTH pode ser formulada e administrada para ajudar no diagnóstico médico e particularmente para auxiliar no estabelecimento do diagnóstico de hipoparatiroidismo e pseudo-hipoparatiroidismo em pacientes hipocalcémicos. Excepto para a dose de PTH, a composição da preparação de PTH permanecerá tal como é aqui descrito para utilização terapêutica. Uma infusão intravenosa, de dose única de PTH(1-34) humana (SEQ ID NO: 2) que seja igual a 200 Unidades Internacionais de actividade de PTH é apropriada para este fim de diagnóstico. O diagnóstico é então feito através da determinação do efeito da PTH administrada ou dos niveis urinários de AMPc, sendo a elevação de AMPc indicativa da condição de hipoparatiroidismo, em vez da sua pseudoforma. 9 ΡΕ1417972
Os exemplos que se seguem são ilustrativos do invento e não se destinam a ser limitativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 0,1 mg de rhPTH(l-34) (SEQ ID NO: 2), 50 mg de manitol, 2,5 mg de m-cresol, 0,52 mg de ácido acético e 0,12 mg de acetato de sódio foram misturados numa solução com 1 ml de água destilada.
Exemplo 2 0,25 mg de rhPTH(l-34) (SEQ ID NO: 2), 45,4 mg de manitol, 3 mg de m-cresol, 0,41 mg de ácido acético e 0,1 mg de acetato de sódio foram misturados numa solução com 1 ml de água destilada.
As formulações do presente invento, Exemplos 1 e 2, foram comparadas com soluções não contendo estabili-zante, contendo NaCl a 0,9%, acetato 20 mM e acetato 10 mM como estabilizante primário. A estabilidade foi medida através da determinação da quantidade em % de rhPTH(l-34) (SEQ ID NO: 2) que permanece após um certo tempo. A medição foi realizada através de HPLC. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2. ΡΕ1417972 10
Tabela 1
Efeito do Estabilizante Primário na Estabilidade Quimica de rhPTH(1-34) a 50°C Água NaCl a 0,9% Acetato 20 mM Acetato 10 mM Tempo, dias % Restante Inicial 100 100 100 100 7 74 81 84 80 14 55 58 67 71
Tabela 2
Comparação da Estabilidade de rhPTH(1-34) a 30°C Acetato 20 mM Acetato 10 mM Exemplo 1 Exemplo 2 Tempo, dias % Restante Inicial 100 100 100 100 7 96 94 100 - 14 94 92 96 100 21 90 93 97 - 30 - 1 96 96
Exemplo 3 (para referência) A seguinte experiência foi realizada para mostrar que formulações em pó liofilizadas preparadas a partir de soluções estabilizadas do presente invento são mais estáveis do que um controlo que foi preparado a partir de apenas PTH(l-34) e manitol. 11 ΡΕ1417972
Uma solução de controlo e soluções para as amostras A até 0 foram preparadas tal como descrito anterior-mente com os ingredientes e as concentrações apresentados na Tabela 3. As soluções foram então secas por congelação e as formulações em pó liofilizadas resultantes foram armazenadas a 40 °C durante um periodo de um mês. A quantidade de PTH(l-34) retida em cada uma das amostras foi então medida através de HPLC. Os resultados são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
Estabilidade de Formulações de PTH(l-34) Liofilizadas a 40°C Durante um Mês Amostra PTH (1-34) mg/ml Agente de Volume Cone. de Agente de Volume mg/ml Tampão Cone. de Tampão mM % de PTH Restante Controlo 0,2 manitol 40 - _ 78 A 0,5 manitol 30 acetato 5 90 B 0,5 glicina 30 acetato 5 98 C 0,5 sacarose 30 acetato 5 98 D 0,5 trealose 30 acetato 5 97 E 0,5 rafinose 30 acetato 5 99 F 0,75 manitol 30 tartarato 15 95 G 1,5 sacarose e manitol 5/25 tartarato 5 99 H 0,75 sacarose e manitol 5/25 tartarato 15 99 Eu 1,5 manitol 30 tartarato 5 96 J 1,5 sacarose 30 tartarato 15 100 K 1,5 manitol 30 tartarato 15 99 L 0,75 sacarose 30 tartarato 15 100 M 0,75 sacarose 30 tartarato 5 100 N 1,5 sacarose e manitol 5/25 tartarato 15 99 0 1,5 sacarose e manitol 5/25 acetato 5 91* * a estabilidade a 2 meses era de 96% 12 ΡΕ1417972 LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS <110> Eli Lilly and Company
<120> SOLUÇÕES ESTABILIZADAS DE TERIPARATIDA <130> 3797.16WO01 <140> NOVA APRESENTAÇÃO <141> 1998-12-08 <150> 60/069075 <151> 1997-12-09 <160> 2 <170> Patentln Ver. 2.0
<210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 3*r Vai Ser Giu He Glft Lew Ris Aâ» tau Gly Lys Mia Leu Asn I 5 10 * 15 Ser Hat GlU Arg Vai Gltt Trp Leu Ãrg Lys Lys Lea Gin &sp VM HÍS 20 25 30 Asn Phe Vai Ala Leu Giy Ala Pr» Lati Ma Mr» Arg Asp Ma «ly Ser 3$ 40 45 Slra Ârg Frô Axg Lye Lys Gltt Mp Asa Vai Leu Vai GLu Ser lis Glu 50 55 60 Ser Leu Gly Gltt Ala Asp hys Ala Asa Vai Asp Vai Leu Tkr Lys 65 70 75 S0 Ala* hya Ser eia <210> 2 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 13 ΡΕ1417972
Ser Vai Ser Giw lie Glu Leu Het Sis Mn Leu Gly Lys His Leu Mn 1 5 10 15
Ser Het Glu Arg Vai Glu frp Leu &r§ Lys Lys Leu Gin Âsp Vai His 00 OS 30 Ãsu Phe
Lisboa, 17 de maio de 2013
Claims (31)
- ΡΕ1417972 1 REIVINDICAÇÕES 1. Frasco ou cartucho selado contendo uma composição farmacêutica estável em armazenamento na forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica num paciente humano, em que a solução compreende PTH(l-34) humana, um tampão para manter um pH de 3 a 7 e uma agente estabilizante de poliol, e em que a solução não foi reconstituída a partir de um liofilizado.
- 2. Composição farmacêutica estável em armazenamento na forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica num paciente humano, em que a solução compreende PTH(l-34) humana, um tampão para manter um pH de 3 a 7 e um agente estabilizante de poliol, para utilização como medicamento, e em que a solução não foi reconstituída a partir de um liofilizado.
- 3. Frasco ou cartucho selado de acordo com a reivindicação 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 em que o referido tampão é selec-cionado a partir de citrato, tartarato ou acetato.
- 4. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 em que o referido tampão é seleccionado a partir de tartarato ou acetato. 2 ΡΕ1417972
- 5. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 em que o referido tampão é acetato.
- 6. Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-5 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-5 em que o referido tampão tem uma concentração no intervalo de 2 mM a 500 mM.
- 7. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 em que a concentração do referido tampão está no intervalo de 2 mM a 100 mM.
- 8 . Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-7 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-7 em que o referido tampão mantém um pH de 3 a 6.
- 9. Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-8 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-8 em que o referido aqente estabilizante de poliol é um sacárido, álcool de açúcar ou um álcool poli-hidrico.
- 10. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 em que o referido agente estabilizante de poliol é um álcool de açúcar. 3 ΡΕ1417972
- 11. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 em que o referido agente estabilizante de poliol é manitol.
- 12. Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-11 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11 em que o referido agente estabilizante de poliol está presente numa quantidade de 1-20% em peso da solução total.
- 13. Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-12 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-12 em que a referida solução compreende ainda um conservante parentericamente aceitável.
- 14. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 em que o referido conservante é m-cresol ou álcool benzilico.
- 15. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 em que o referido conservante é m-cresol.
- 16. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-15 em que o referido conservante está presente numa quantidade de 0,1-2% em peso da solução total. 4 ΡΕ1417972
- 17. Frasco ou cartucho selado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3-16 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-16 em que a concentração da referida PTH(l-34) está no intervalo de 25 yg/ml a 1000 yg/ml.
- 18. Frasco ou cartucho selado ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17 em que a concentração da referida PTH(l-34) está no intervalo de 100 yg/ml a 500 yg/ml.
- 19. Processo para preparação de uma composição farmacêutica na forma de uma solução estéril pronta para administração parentérica, compreendendo o referido processo: misturar PTH(l-34) humana, um agente de tamponamento e um excipiente para formar uma solução aquosa contendo PTH num intervalo de concentração de 25 pg/ml a 1000 pg/ml, que é então esterilizada por filtração e introduzida num frasco ou cartucho para utilização, em que o excipiente compreende um agente estabilizante de poliol.
- 20. Processo de acordo com a reivindicação 19 em que o referido agente de tamponamento é seleccionado a partir de citrato, tartarato ou acetato.
- 21. Processo de acordo com a reivindicação 20 em que o referido agente de tamponamento é acetato. 5 ΡΕ1417972 uma das referido está no
- 22. Processo de acordo com qualquer reivindicações 19-21 em que a concentração do agente de tamponamento na referida composição intervalo de 2 mM a 500 mM.
- 23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-22 em que o referido agente de tamponamento mantém um pH de 3 a 6.
- 24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-23 em que o referido agente estabilizante de poliol é um sacárido, um álcool de açúcar, tal como manitol, ou um álcool poli-hidrico.
- 25. Processo de acordo com a reivindicação 24 em que o referido agente estabilizante de poliol está presente numa quantidade de 1-20% em peso da composição.
- 26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-25 em que a referida composição compreende ainda uma conservante parentericamente aceitável.
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 26 em que o referido conservante é m-cresol ou álcool benzilico.
- 28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-27 em que o referido conservante está presente numa quantidade de 0,1-2% em peso da composição. 6 ΡΕ1417972
- 29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-28 em que a concentração da referida PTH(l-34) está no intervalo de 100 yg/ml a 500 yg/ml.
- 30. Composição farmacêutica na forma de uma solução estabilizada, compreendendo: (a) uma quantidade tera-peuticamente eficaz de PTH(l-34); (b) uma quantidade eficaz de um agente estabilizante de poliol; (c) um agente de tamponamento numa quantidade suficiente para manter o pH da composição dentro de um intervalo de cerca de 3-7; (d) um conservante parentericamente aceitável; e (e) sendo o restante água.
- 31. Composição farmacêutica da reivindicação 30, tal como definida em qualquer uma das reivindicações 3-12 ou 14-18. Lisboa, 17 de maio de 2013 1 ΡΕ1417972 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * EP 613113 A * US 4686186 A * U$ 5438881 Â * US 60088075 3 Literatura que não é de patentes citada na Descrição » S5EEVE. Sr. Med. J.. 1988, sol. 288,6228 » LAW «t ai J. Cfc te»»*., 1883, «ai 72 13), 11S6 • REEVE, Lmcei, 1976, sei t, 1035 ♦ RESfE, Csfesf. 1376, vsi, 21,489 * H U LTER. J. Om Hypedsns, 1336, vai. 2 (4% 3® - tíQSSISAN si ai Soíw mm, 1990, vet 9 (2), 137 * REE^fE, Czitif. Tmsm 18¾ soi 21,468-477 IIARTiNOAiE. The Extra Pteiraocepia. TI» Rjw-mscsiítscsí Pfetss, m 1338 * TSAJ st ai J. €fe EnàB&jRot .%íeís&, 1389, voi 63 IS), 1624 * 1SAAC et ai tiom, fcfeíafe Rss,, 1980·, wsi, 12 (3), 487
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