SK288203B6 - Farmaceutické kompozície obsahujúce ľudský paratyroidný hormón (1-34) a spôsob ich prípravy a nádoby obsahujúce kompozície a spôsob ich prípravy - Google Patents
Farmaceutické kompozície obsahujúce ľudský paratyroidný hormón (1-34) a spôsob ich prípravy a nádoby obsahujúce kompozície a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK288203B6 SK288203B6 SK1532-2000A SK15322000A SK288203B6 SK 288203 B6 SK288203 B6 SK 288203B6 SK 15322000 A SK15322000 A SK 15322000A SK 288203 B6 SK288203 B6 SK 288203B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- parathyroid hormone
- pth
- solution
- buffer
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 68
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 58
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 34
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 abstract description 48
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 13
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 5
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 5
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101001135768 Sus scrofa Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CDKDZKXSXLNROY-UHFFFAOYSA-N octylbenzene Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 CDKDZKXSXLNROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- FPJQWFBQXIKMMP-UHFFFAOYSA-N phenyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC1=CC=CC=C1 FPJQWFBQXIKMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000006078 pseudohypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- -1 raffmose Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Abstract
Vynález opisuje stabilizované farmaceutické zmesi paratyroidného hormónu vo forme roztokov na parenterálne podávanie, pričom terapeuticky aktívna zložka je stabilizovaná pufrom a polyolom. Uprednostňované prípravky obsahujú ľudský PTH (1-34) vo vodnom roztoku, manitol, octanové alebo vínanové pufrovacie činidlo a m-krezol alebo benzylalkohol ako konzervačný prostriedok.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických zmesí obsahujúcich paratyroidný hormón. Obzvlášť sa vynález týka teriparatidu PTH (1-34) a jeho stabilizovaných roztokov.
Doterajší stav
Paratyroidný hormón (PTH) je produkt 84-aminokyseliny vylučovaný prištítnymi telieskami cicavcov, ktorý svojím pôsobením na rôzne tkanivá (vrátane kostí) riadi úroveň vápnika v sére. Určité formy PTH boli testované na ľuďoch, pričom sa ukázalo, že vykazujú anabolické pôsobenie na kosť. To vyvolalo výrazný záujem o jeho používanie pri liečbe osteoporózy a podobných ochorení kostí.
Napr. použitím aminokoncového zvyšku 34-aminokyseliny hovädzieho a ľudského hormónu, ktorý všetky publikované správy považujú za biologicky ekvivalentný hormónu plnej dĺžky, sa dokázalo pri podávaní ľuďom, že paratyroidný hormón zlepšuje rast kostí obzvlášť, ak je rytmicky podávaný subkutánnou cestou. Mierne odlišná forma PTH, ľudský PTH (1-38), vykazuje podobné výsledky.
Prípravky PTH sa pripravujú z čerstvého alebo lyofilizovaného hormónu a zahŕňajú rôzne formy nosičov, excipientov a vehikula. Väčšinou sa pripravujú vo vodnom vehikule, ako je soľanka alebo voda okyslená väčšinou kyselinou octovou na rozpustenie hormónu. Väčšina známych formulácií obsahuje i albumín ako stabilizátor (pozri napr. Reeve et al., Br. Med. J., 1980, 280: 6228, Reeve et al., Lancet, 1976, 1: 1035, Reeve et al. Calcif. Tissue Res., 1976, 21: 469, Hodsman et al., Bone Miner, 1990, 9 (2): 137, Tsai et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989, 69 (5): 1024, Isaac et al., Horm. Metab. Res., 1980, 12 (9): 487, Law et al., J. Clin. Invest. 1983, 72 (3): 1106 a Hulter, J. Clin. Hypertens, 1986, 2 (4): 360). Ostatné uvádzané formulácie obsahujú excipienty ako manitol, ktorý je prítomný buď v lyofilizovanom hormóne, alebo rekonštitutívnom vehikule.
Medzi formulácie používané pri pokusoch na ľuďoch patrí prípravok z ľudského PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), ktorý sa po rekonštitúcii skladá z manitolu, teplom inaktivovaného albumínu z ľudského séra a kyseliny kaprónovej (inhibítora proteázy) na zlepšenie absorpcie (pozri Reeve et al., 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Suppl., 469 - 477), ďalej prípravok z ľudského PTH (1-38) v soľnom vehikule (pozri Hodsman et al., 1991, 14 (1), 67 - 83) a prípravok z hovädzieho PTH (1-34) vo vodnom vehikule, ktorého pH je nastavené pomocou kyseliny octovej a ktorý obsahuje albumín. Existuje tiež medzinárodný referenčný prípravok, ktorý sa pre ľudský PTH (1-84) (SEQ ID NO: 1) dodáva v ampule obsahujúcej 100 ng hormónu s 250 mg albumínu z ľudského séra a 1,25 mg laktózy (1981), a pre bovínne PTH (1-84) obsahuje 10 mg lyofilizovaného hormónu v 0,0IM kyseliny octovej a 0,1 % hmotnostných manitolu (pozri Martindale, The Extra Pharmacoepia The Pharmaceutical Press, London, 29,h Edition, 1989, str. 1338).
Najnovší pokus zlepšiť stabilitu lyofilizovaného preparátu h-PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) je uvádzaný v EP 619 119 s kombináciou cukru a kuchynskej soli. Taktiež americká prihláška vynálezu U. S. Pat. No. 5 496 801 opisuje lyofilizovanú zmes prírodného hormónu PTH (1-84) s manitolom ako excipientom a citranom vo funkcii neprchavého pufrovacieho činidla.
Komerčné využitie paratyroidného hormónu vyžaduje vyvinutie formulácie, ktorá bude prijateľná z hľadiska dlhodobej stálosti a jednoduchej prípravy. Keď však ide o proteín, ktorý je podstatne labilnejší ako lieky s tradične malou molekulovou hmotnosťou, je formulácia paratyroidného hormónu úlohou nielen pre farmaceutický priemysel. Navyše, tak ako u iných úspešne formulovaných proteínov, je PTH obzvlášť citlivý na oxidáciu, deamidáciu a hydrolýzu, a ďalej vyžaduje, aby jeho aminokoncové a karboxykoncové zvyšky boli nepoškodené, ak si má zachovať biologickú aktivitu.
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť farmaceutický výhodný preparát PTH, najmä taký, ktorý by obsahoval ako aktívnu zložku teriparatid PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutická zmes vo forme stabilizovaného roztoku obsahujúceho paratyroidný hormón (PTH) v terapeuticky účinnom množstve. Roztok je dlhodobo stabilný a v sterilnej forme môže byť skladovaný v ampulách alebo zásobníkoch na parenterálne podávanie ľudským pacientom. Výhodou predmetu vynálezu je odstránenie nutnosti lyofdizácie.
V súlade s tým je predmetom vynálezu roztok paratyroidného hormónu obsahujúci:
a) terapeuticky účinné množstvo paratyroidného hormónu,
b) účinné množstvo stabilizátora,
c) pufrovacie činidlo v množstve dostatočnom na nastavenie pH zmesi v rozmedzí asi 3 až 7, a
d) na doplnenie vodu.
Toto riešenie môže v prípade potreby prejsť procesom lyofilizácie, ktorej výsledkom je potom vysušený prášok obsahujúci menej ako 2 % vody.
Ďalším význakom predmetu vynálezu je roztok paratyroidného hormónu obsahujúci:
(a) terapeuticky účinné množstvo paratyroidného hormónu, (b) 1 až 20 hmotnostných % stabilizátora, (c) pufrovacie činidlo v množstve dostatočnom na dosiahnutie pH zmesi v rozmedzí asi 3 až 7 octanového alebo vínanového pôvodu, (d) 0,1 až 2 hmotn. % parenterálne prijateľného konzervačného činidla, a (e) na doplnenie vodu.
Ďalším význakom predmetu vynálezu je farmaceutická zmes vo forme prášku lyofilizovaného pred rekonštitúciou obsahujúca:
(a) terapeuticky účinné množstvo fragmentovaného paratyroidného hormónu vybraného zo skupiny skladajúcej sa z PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) a PTH (1-41), (b) účinné množstvo stabilizátora, (c) pufrovacie činidlo v množstve dostatočnom na nastavenie pH zmesi v rozmedzí asi 3 až 7 octanového alebo vínanového pôvodu, a (d) menej ako 2 hmotn. % vody.
Vynález sa ďalej týka uzavretej ampulky alebo nádoby a obsahuje farmaceutickú kompozíciu pripravenú na parenterálne podávanie vo forme vodného roztoku vhodného na podávanie ľudskému pacientovi, obsahujúcej a) ľudský paratyroidný hormón (1-34), b) pufer na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7, c) polyolový stabilizátor, d) vodu.
Vo výhodnom uskutočnení je pufer zvolený zo skupiny zahŕňajúcej citrónan, vínan, alebo octan, polyolový stabilizátor je manitol.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy uzavretej ampulky alebo nádoby obsahujúcej tekutú farmaceutickú kompozíciu pripravenú na parenterálne podávanie, ktorý pozostáva z nasledujúcich krokov a) zmiešanie ľudského paratyroidného hormónu (1-34), pufra na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7, polyolového stabilizátora a vody na vytvorenie roztoku, a b) uzavretie uvedeného roztoku do ampulky alebo nádoby, z ktorých možno odoberať terapeuticky aktívne množstvá ľudského paratyroidného hormónu (1-34) na použitie pacientom.
Podrobný opis vynálezu
Predmet vynálezu sa týka roztokov paratyroidného hormónu, ktoré vykazujú dlhodobú stabilitu zloženia a aktivity.
Zmes alebo roztok môže vo funkcii aktívnej zložky obsahovať 84-aminokyselinovú formu paratyroidného hormónu plnej dĺžky, najmä ľudskú formu h-PTH (1-84) (SEQ ID NO: 1) získanú buď rekombináciou, peptidovou syntézou, alebo extrakciou z ľudských telových tekutín. Pozri napríklad U. S. Pat. No. 5 208 041, ktorý je uvedený na porovnanie. Aminokyselinovú sekvenciu h-PTH (1-84) uvádza Kimura et. al. v Biochem. Res. Comm., 114 (2): 493 (SEQ ID NO: 1).
Zmes alebo roztok môže vo funkcii aktívnej zložky obsahovať štepy alebo varianty štepov ľudského PTH a krysieho, prasacieho alebo hovädzieho PTH, ktoré vykazujú ľudskú PTH aktivitu, ktorá bola vyhodnotená pomocou ovariektomizovaného krysieho modelu osteoporózy opísaného v prameni Kimmel et al., Endocrinology, 1993, 32 (4): 1557.
Je žiaduce, aby štepy paratyroidného hormónu obsahovali aspoň prvých 34 aminokoncových zvyškov, ako je tomu pri PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) a PTH (1-41). Alternatívne varianty PTH obsahujú 1 až 5 aminokyselinových substituentov, ktoré zlepšujú stabilitu a hodnotu polčasu rozpadu PTH, ako je napr. náhrada metionínových skupín na pozíciách 8 a/alebo 18 leucínom alebo inou hydrofóbnou aminokyselinou, čo zlepšuje stabilitu PTH proti oxidácii, alebo náhrada aminokyselín v pozíciách 25 až 27 aminokyselinami necitlivými na tripsín, ako je histidín, alebo inou aminokyselinou, ktorá zlepšuje odolnosť PTH proti proteáze. Tieto formy PTH sú zahrňované pojmom paratyroidný hormón, ako sa tu generický používa. Prednosť sa dáva ľudskému PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), známemu tiež ako teriparatid. Tieto hormóny možno získať známou rekombinačnou alebo syntetickou metódou, ako je opísané v U. S. patente č. 4 086 196, ktorý je ďalej uvedený ako referenčný.
Stabilizačným činidlom zavedeným do roztoku alebo zmesi môže byť polyol, čo zahŕňa sacharidy, prednostne monosacharidy alebo disacharidy ako napr. glukóza, trehalóza, rafmóza alebo sacharóza, cukomé alkoholy ako napr. manitol, sorbitol alebo inozitol, a polyhydrické alkoholy ako glycerín alebo propylénglykol alebo ich zmesi. Uprednostňovaným polyolom je manitol alebo propylénglykol. Koncentrácia polyolu môže byť v rozmedzí od 1 do 20 hmotn. %, prednostne asi 3 až 10 hmotn. % celkového množstva roztoku.
Pufrovacím činidlom použitým v roztoku alebo zmesi podľa predmetu vynálezu môže byť akákoľvek kombinácia kyselín alebo solí, ktorá je farmaceutický prijateľná a schopná nastaviť pH vodného roztoku v rozmedzí 3 až 7, prednostne 3 až 6. Užitočné pufrovacie sústavy sú napr. octany, vínany alebo citrany.
Uprednostňované pufrovacie sústavy sú octany alebo vínany, najlepšie sú octany. Koncentrácia pufrovacieho činidla môže byť v rozmedzí od asi 2 mM do asi 500 mM, prednostne asi 2 mM až 100 mM.
Stabilizovaný roztok alebo zmes podľa predmetu vynálezu môže tiež obsahovať parenterálne prijateľné konzervačné činidlo. Medzi takéto konzervačné činidlá patria napríklad krezoly, benzylalkohol, fenol, benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, chlórbutanol, fenyletylalkohol, metylparabén, propylparabén, timerosal, fenylnitrát a fenyloctan ortutnatý. Uprednostňovanými konzervačnými činidlami sú m-krezol alebo benzylalkohol, najlepší je m-krezol. Množstvo použitého konzervačného činidla môže byť v medziach od 0,1 do asi 2 hmotnostných %, prednostne asi 0,3 až 1,0 hmotnostného % celkového množstva roztoku.
Predmetom vynálezu je napr. stabilizovaný roztok teriparatidu obsahujúci manitol, octan a m-krezol s predpokladanou dobou skladovania viac ako 15 mesiacov pri teplote 5 °C.
Zmesi paratyroidného hormónu podľa predmetu vynálezu môžu, ak je to požadované, byť dodávané vo forme prášku obsahujúceho nie viac ako 2 hmotnostné % vody, ktorý je výsledkom vymrazenia sterilného vodného roztoku hormónu pripraveného zmiešaním vybraného paratyroidného hormónu, pufrovacieho činidla a stabilizátora, ktoré boli opísané. Pri príprave lyofilizovaných práškov sú vo funkcii pufrovacieho činidla obzvlášť užitočné vínany. Medzi obzvlášť užitočné stabilizátory patrí glycin, manitol, sacharóza, trehalóza, rafmóza alebo ich zmes.
Roztok a zmes PTH podľa predmetu vynálezu obsahuje PTH v medicínsky účinnom množstve, čo je termín používaný vo vzťahu k množstvám užitočným buď terapeuticky, alebo k lekárskej diagnóze. Konkrétne množstvo paratyroidného hormónu v prípravku môže byť určené vopred v závislosti od vybraného typu PTH a od uvažovaného použitia preparátu. V jednej aplikácii sú preparáty využívané na terapeutické účely a najmä na liečbu osteoporózy. Liečba osteoporózy spočíva v injekčnom podávaní rekonštitutívneho preparátu, prednostne subkutánnymi injekciami, v jednotkových dávkach, ktoré zodpovedajú predpísanému liečebnému režimu, a sú pre ľudský PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) v rozsahu napr. od 25 mg PTH/ml do 1000 mg/ml injekčného roztoku pri vhodnom objeme injekcie od 0,02 do 1,3 ml. Podobne kryštalický h-PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) je vhodne zmiešaný s pufrovacím činidlom a excipientom, takže vznikne vodný roztok obsahujúci PTH v koncentrácii od 25 mg/ml do 1000 mg/ml, prednostne od 100 mg/ml do 500 mg/ml, ktorý je ďalej sterilné filtrovaný a plnený do ampúl alebo zásobníkov na použitie.
Ak je preparát získaný vo forme vodného roztoku obsahujúceho požadované množstvo a koncentráciu pufrovacieho činidla, excipientu a PTH, možno ho v požadovanom objeme plniť do ampúl. Výhodou predmetu vynálezu je možnosť pripravovať uvedený roztok so sterilnou vodou bez toho, aby bolo nutné podstupovať lyofilizačný proces.
V jednej realizácii sú preparáty upravené vo forme, ktorá v jednotkovom zásobníku podáva 100 - 500 mg ľudského PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), po rekonštitúcii do asi 1 ml (0,8 - 1,2 ml) rekonštitutívneho vehikulá. Vodný preparát s PTH sa potom plní do ampúl s objemom asi 1 ml na nasledujúcu lyofilizáciu.
V uprednostňovanej realizácii predmetu vynálezu je PTH prípravok, ktorý obsahuje od 25 do 1000 mg/ml ľudského PTH (1-34) (SEQ ID, NO: 2), od 2 do 8 hmotnostných % manitolu, a vínanové pufrovacie činidlo v množstve dostačujúcom na nastavenie pH v rozmedzí od 3,0 do 6,5 po rekonštitúcii v sterilnej vode, podrobený lyofilizácii. V určitej realizácii predmetu vynálezu je vínanové pufrovacie činidlo prítomné v množstve dostačujúcom na nastavenie pH v rozmedzí od 3,5 do 5,5.
Okrem terapeutického využitia je možné prípravok PTH podľa predmetu vynálezu formulovať a podávať ako pomocný prostriedok pri lekárskej diagnóze, a to najmä na určovanie diagnózy hypoparatyroidizmu a pseudohypoparatyroidizmu u hypokalcemických pacientov. Okrem veľkosti dávky PTH zostáva zloženie preparátu zhodné s opísaným zložením preparátu na terapeutické účely. Na diagnostické účely a intravenóznu aplikáciu je vhodná veľkosť jednej dávky ľudského PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), ktorá sa rovná 200 internacionálnym jednotkám PTH. Diagnóza sa potom vykoná vyhodnotením účinku aplikovaného PTH alebo zistením úrovne cAMP v moči, pričom zvýšenie cAMP skôr ukazuje na hypoparatyroidizmus než na jeho pseudoformu.
Nasledujúce príklady ilustrujú predmet vynálezu a nie sú považované za obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Bol vytvorený roztok 0,1 mg rh-PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), 50 mg manitolu, 2,5 mg m-krezolu, 0,52 mg kyseliny octovej a 0,12 mg octanu sodného vl ml destilovanej vody.
Príklad 2
Bol vytvorený roztok 0,25 mg rh-PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2), 45,4 mg manitolu, 3 mg m-krezolu, 0,41 mg kyseliny octovej a 0,1 mg octanu sodného v 1 ml destilovanej vody.
Formulácie predmetu vynálezu podľa príkladu 1 a príkladu 2 boli porovnávané s roztokmi neobsahujúci4 mi stabilizátor, 0,9 % NaCl, 20 mM octanu a 10 mM octanu vo funkcii primárneho stabilizátora. Stabilita bola meraná zisťovaním množstva rh-PTH (1-34) (SEQ ID NO: 2) v %, ktoré ostalo po uplynutí určitého času. Meranie bolo vykonávané pomocou HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Vplyv primárneho stabilizátora na chemickú stabilitu rh-PTH (1-34) pri 50 °C
| Voda | NaCl 0,9 % | Octan 20 mM | Octan 10 mM | |
| Čas (dni) | Ostáva % | |||
| Začiatok | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 7 | 74 | 81 | 84 | 80 |
| 14 | 55 | 58 | 37 | 71 |
Tabuľka 2
Porovnanie stability rh-PTH (1-34) pri 30 °C
| Voda | NaCl 0,9 % | Octan 20 mM | Octan 10 mM | |
| Čas (dni) | Ostáva % | |||
| Začiatok | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 7 | 96 | 94 | 100 | - |
| 14 | 94 | 92 | 96 | 100 |
| 21 | 90 | 93 | 97 | - |
| 30 | - | 81 | 96 | 96 |
Príklad 3
Nasledujúci pokus bol vykonaný s úmyslom ukázať, že lyofilizované práškové formulácie pripravené zo stabilizovaných roztokov podľa predmetu vynálezu sú stabilnejšie ako porovnávané prípravky zložené iba z PTH (1-34) a manitolu.
Kontrolný roztok a vzorkové roztoky A až O boli pripravené podľa uvedených postupov so zložkami a koncentráciami uvedenými v tabuľke 3. Roztoky potom boli lyofilizované a výsledné lyofilizované práškové formulácie boli uložené počas 1 mesiaca pri teplote 40 °C. Množstvo PTH (1-34) zostávajúce v každej vzorke potom bolo merané pomocou HPLC. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Stabilita lyofilizovaných formulácií PTH (1-34) pri 40 °C po 1 mesiaci
| Vzorka | PTH (1-34) mg/ml | Excipient | Koncentrácia excipientu mg/ml | Pufor | Koncentrácia pufra mM | Zostávajúci PTH (%) |
| kontrolná | 0,2 | manitol | 40 | - | - | 78 |
| A | 0,5 | manitol | 30 | octan | 5 | 90 |
| B | 0,5 | glycín | 30 | octan | 5 | 98 |
| C | 0,5 | sacharóza | 30 | octan | 5 | 98 |
| D | 0,5 | trehalóza | 30 | octan | 5 | 97 |
| E | 0,5 | rafmóza | 30 | octan | 5 | 99 |
| F | 0,75 | sacharóza a manitol | 5/25 | vínan | 15 | 95 |
| G | 1,5 | sacharóza a manitol | 5/25 | vínan | 5 | 99 |
| H | 0,75 | manitol | 30 | vínan | 15 | 99 |
| i | 1,5 | manitol | 30 | vínan | 5 | 96 |
| J | 1,5 | sacharóza | 30 | vínan | 15 | 100 |
| K | 1,5 | manitol | 30 | vínan | 15 | 99 |
| L | 0,75 | sacharóza | 30 | vínan | 15 | 100 |
| M | 0,75 | sacharóza | 30 | vínan | 5 | 100 |
| N | 1,5 | sacharóza a manitol | 5/25 | vínan | 15 | 99 |
| 0 | 1,5 | sacharóza a manitol | 5/25 | octan | 5 | 91* |
* stabilita po dvoch mesiacoch bola 96 %
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia stabilná pri skladovaní vo forme roztoku pripraveného na parenterálne podanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ľudský paratyroidný hormón (1-34), pufer na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7, polyolový stabilizátor a vodu, pričom uvedený roztok nie je v lyofilizovanom stave.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pufer je zvolený zo skupiny zahrňujúcej citrónan, vínan alebo octan.
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že polyolový stabilizátor je manitol.
- 4. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, ktorá je stabilná pri skladovaní a je vo forme roztoku pripraveného na parenterálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zmiešania ľudského paratyroidného hormónu (1-34), pufra na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7, polyolového stabilizátora a vody, pričom uvedený roztok nepodstupuje krok lyofilizácie alebo rekonštitúcie pred použitím pacientom.
- 5. Spôsob prípravy podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že pufer je zvolený zo skupiny zahrňujúcej citrónan, vínan alebo octan.
- 6. Spôsob prípravy podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polyolový stabilizátor je manitol.
- 7. Uzavretá ampulka alebo nádoba, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutickú kompozíciu pripravenú na parenterálne podávanie vo forme vodného roztoku vhodného na podávanie ľudskému pacientovi, obsahujúca:a) ľudský paratyroidný hormón (1-34),b) pufer na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7,c) polyolový stabilizátord) vodu
- 8. Ampulka alebo nádoba podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že pufer je zvolený zo skupiny zahrňujúcej citrónan, vínan alebo octan.
- 9. Ampulka alebo nádoba podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že polyolový stabilizátor je manitol.
- 10. Ampulka alebo nádoba podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ľudský paratyroidný hormón (1-34) je v koncentrácii od 25 pg/ml do 1000 pg/ml.
- 11. Ampulka alebo nádoba podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ľudský paratyroidný hormón (1-34) je v koncentrácii od 100 pg/ml do 500 pg/ml.
- 12. Spôsob prípravy uzavretej ampulky alebo nádoby obsahujúcej tekutú farmaceutickú kompozíciu pripravenú na parenterálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:a) zmiešanie ľudského paratyroidného hormónu (1-34), pufra na udržanie pH v rozmedzí od 3 do 7, polyolového stabilizátora a vody na vytvorenie roztoku, ab) uzavretie uvedeného roztoku do ampulky alebo nádoby, z ktorých možno odoberať terapeuticky aktívne množstvá ľudského paratyroidného hormónu (1-34) na použitie pacientom.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6907597P | 1997-12-09 | 1997-12-09 | |
| PCT/US1998/026043 WO1999029337A1 (en) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | Stabilized teriparatide solutions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15322000A3 SK15322000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| SK288203B6 true SK288203B6 (sk) | 2014-07-02 |
Family
ID=22086574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1532-2000A SK288203B6 (sk) | 1997-12-09 | 1998-12-08 | Farmaceutické kompozície obsahujúce ľudský paratyroidný hormón (1-34) a spôsob ich prípravy a nádoby obsahujúce kompozície a spôsob ich prípravy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0920873B1 (sk) |
| JP (1) | JP4405666B2 (sk) |
| KR (1) | KR100482703B1 (sk) |
| CN (1) | CN1198644C (sk) |
| AR (1) | AR018526A1 (sk) |
| AT (1) | ATE260113T1 (sk) |
| AU (1) | AU759726B2 (sk) |
| BR (1) | BR9813463A (sk) |
| CA (1) | CA2314313C (sk) |
| CY (1) | CY1114000T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ302401B6 (sk) |
| DE (1) | DE69821872T2 (sk) |
| DK (2) | DK1417972T4 (sk) |
| EA (1) | EA004761B1 (sk) |
| EG (1) | EG23675A (sk) |
| ES (2) | ES2405994T5 (sk) |
| HK (1) | HK1021798A1 (sk) |
| HU (1) | HU230784B1 (sk) |
| ID (1) | ID27741A (sk) |
| IL (1) | IL136662A (sk) |
| MY (1) | MY120063A (sk) |
| NO (1) | NO327302B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ505222A (sk) |
| PE (1) | PE20000001A1 (sk) |
| PL (1) | PL194268B1 (sk) |
| PT (2) | PT920873E (sk) |
| SK (1) | SK288203B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002134T2 (sk) |
| TW (1) | TW570811B (sk) |
| UA (1) | UA72884C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999029337A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811127B (sk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4719357B2 (ja) * | 1998-07-23 | 2011-07-06 | アレス トレイディング ソシエテ アノニム | Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法 |
| US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| DZ2873A1 (fr) | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| WO2001087322A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| JP2004513069A (ja) * | 2000-05-19 | 2004-04-30 | レストラゲン，インコーポレイテッド | ペプチド医薬処方 |
| US20040156835A1 (en) * | 2001-05-30 | 2004-08-12 | Taiji Imoto | Protein preparation |
| EP1767213A3 (en) * | 2001-11-05 | 2007-04-25 | Eli Lilly & Company | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
| AU2002363412A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-19 | Eli Lilly And Company | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
| US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| EA012565B1 (ru) | 2003-04-02 | 2009-10-30 | Арес Трейдинг С.А. | Жидкие фармацевтические композиции фолликулостимулирующего гормона (фсг) и лютеинизирующего гормона (лг), содержащие неионогенное поверхностно-активное вещество |
| CA2526099C (en) | 2003-06-20 | 2013-02-05 | Ares Trading Sa | Freeze-dried fsh / lh formulations |
| US7329725B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Phage displayed Trp cage ligands |
| HUE043210T2 (hu) | 2003-11-20 | 2019-08-28 | Novo Nordisk As | Injekciós eszközök elõállítására optimális propilénglikol-tartalmú peptidkészítmények |
| CN102643233B (zh) | 2003-12-23 | 2015-11-25 | 无限发现公司 | 用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物 |
| US8268791B2 (en) | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| WO2006025882A2 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US8642564B2 (en) | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US9114069B2 (en) | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| KR100700869B1 (ko) * | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물 |
| BRPI0618469A2 (pt) | 2005-11-10 | 2011-08-30 | Univ Michigan Tech | hormÈnio paratiróide de urso preto e métodos de uso de hormÈnio paratiróide de urso preto |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| ES2739459T3 (es) * | 2006-10-03 | 2020-01-31 | Radius Health Inc | Una composición estable que comprende una proteína anabólica ósea, es decir un análogo de PTHrP y usos de la misma |
| EP1958618A1 (de) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Octapharma AG | Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren |
| AU2008240179A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Infinity Discovery, Inc. | Hydroquinone ansamycin formulations |
| US20080299228A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Alan Gerald Harris | Topical compositions comprising a macromolecule and methods of using same |
| AU2008269086B2 (en) | 2007-06-25 | 2014-06-12 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| EP2348845A4 (en) | 2008-10-15 | 2013-01-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| IN2012DN00857A (sk) * | 2009-09-09 | 2015-07-10 | Asahi Kasei Pharma Corp | |
| JP2013512688A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ミシガン テクノロジカル ユニバーシティ | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
| EP4085899A1 (en) | 2011-06-14 | 2022-11-09 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| CN102731643A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种治疗骨质疏松多肽的制备方法 |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| EP4039253A1 (en) | 2015-04-29 | 2022-08-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer |
| CN106309358A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 成都金凯生物技术有限公司 | 含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法与用途 |
| JP6634758B2 (ja) * | 2015-09-25 | 2020-01-22 | ニプロ株式会社 | 液体組成物及び凍結乾燥製剤 |
| KR20230015517A (ko) | 2016-03-01 | 2023-01-31 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | Pth 프로드럭 |
| EP3518961B1 (en) | 2016-09-29 | 2023-02-22 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth compounds with low peak-to-trough ratios |
| HUE063235T2 (hu) | 2016-09-29 | 2024-01-28 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez |
| US10385008B2 (en) | 2017-01-05 | 2019-08-20 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD1901-2HCL |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| AU2018321157B2 (en) | 2017-08-24 | 2024-03-28 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 compositions and uses thereof |
| JP6577683B2 (ja) * | 2017-09-22 | 2019-09-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 |
| JP2019060866A (ja) * | 2017-09-22 | 2019-04-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法 |
| CA3075984A1 (en) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacokinetics and/or safety |
| CN108159404B (zh) * | 2018-01-05 | 2019-08-27 | 北京博康健基因科技有限公司 | 重组人甲状旁腺激素制剂及其制备方法 |
| WO2019220654A1 (ja) * | 2018-05-17 | 2019-11-21 | 旭化成ファーマ株式会社 | Ｎ－ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 |
| CN113423383A (zh) * | 2019-02-11 | 2021-09-21 | 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 | Pth缀合物的液体药物制剂 |
| CN112439054B (zh) * | 2019-08-28 | 2023-05-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法 |
| IL294521A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | glp-1 compounds and their uses |
| EP4110370A4 (en) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF |
| CN113967249A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-01-25 | 深圳先进技术研究院 | 甲状旁腺激素在制备治疗男性抑郁症的药物或保健品中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6360940A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| JP2505812B2 (ja) * | 1987-07-10 | 1996-06-12 | 旭化成工業株式会社 | ｈ―ＰＴＨ（１―３４）凍結乾燥組成物 |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO1993011785A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| ES2179831T3 (es) | 1992-09-29 | 2003-02-01 | Inhale Therapeutic Syst | Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana. |
| IT1255723B (it) † | 1992-10-09 | 1995-11-13 | Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione | |
| US5496801A (en) * | 1993-12-23 | 1996-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Parathyroid hormone formulation |
| DE19538687A1 (de) † | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon |
-
1998
- 1998-12-04 MY MYPI98005507A patent/MY120063A/en unknown
- 1998-12-04 ZA ZA9811127A patent/ZA9811127B/xx unknown
- 1998-12-07 AT AT98123225T patent/ATE260113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-07 DK DK03104219.5T patent/DK1417972T4/en active
- 1998-12-07 PT PT98123225T patent/PT920873E/pt unknown
- 1998-12-07 EG EG151498A patent/EG23675A/xx active
- 1998-12-07 DE DE69821872T patent/DE69821872T2/de not_active Revoked
- 1998-12-07 AR ARP980106213A patent/AR018526A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-07 ES ES03104219T patent/ES2405994T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 DK DK98123225T patent/DK0920873T3/da active
- 1998-12-07 PT PT3104219T patent/PT1417972E/pt unknown
- 1998-12-07 ES ES98123225T patent/ES2215268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-07 EP EP98123225A patent/EP0920873B1/en not_active Revoked
- 1998-12-07 EP EP03104219.5A patent/EP1417972B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 HU HU0004447A patent/HU230784B1/hu unknown
- 1998-12-08 ID IDW20001318A patent/ID27741A/id unknown
- 1998-12-08 WO PCT/US1998/026043 patent/WO1999029337A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-08 JP JP2000524006A patent/JP4405666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 AU AU17177/99A patent/AU759726B2/en not_active Expired
- 1998-12-08 NZ NZ505222A patent/NZ505222A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CZ CZ20002115A patent/CZ302401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 PL PL98340902A patent/PL194268B1/pl unknown
- 1998-12-08 KR KR10-2000-7006211A patent/KR100482703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CN CNB988119641A patent/CN1198644C/zh not_active Ceased
- 1998-12-08 BR BR9813463-9A patent/BR9813463A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 EA EA200000629A patent/EA004761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CA CA002314313A patent/CA2314313C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 IL IL13666298A patent/IL136662A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 SK SK1532-2000A patent/SK288203B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 UA UA2000074034A patent/UA72884C2/uk unknown
- 1998-12-08 TR TR2000/02134T patent/TR200002134T2/xx unknown
- 1998-12-09 PE PE1998001200A patent/PE20000001A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 TW TW087120429A patent/TW570811B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-09 HK HK99105809A patent/HK1021798A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-08 NO NO20002945A patent/NO327302B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-17 CY CY20131100405T patent/CY1114000T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK288203B6 (sk) | Farmaceutické kompozície obsahujúce ľudský paratyroidný hormón (1-34) a spôsob ich prípravy a nádoby obsahujúce kompozície a spôsob ich prípravy | |
| US7550434B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| AU748271B2 (en) | Crystalline teriparatide | |
| FI120291B (fi) | Lisäkilpirauhasen hormoniformulaation valmistusmenetelmä | |
| US20060074011A1 (en) | Compositions providing for increased IGF-I solubility | |
| MXPA00005655A (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| AU2003213511A1 (en) | Stabilized Teriparatide Solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20181208 |