HU230784B1 - Stabilized teriparatide solutions and process for producing - Google Patents

Stabilized teriparatide solutions and process for producing Download PDF

Info

Publication number
HU230784B1
HU230784B1 HU0004447A HUP0004447A HU230784B1 HU 230784 B1 HU230784 B1 HU 230784B1 HU 0004447 A HU0004447 A HU 0004447A HU P0004447 A HUP0004447 A HU P0004447A HU 230784 B1 HU230784 B1 HU 230784B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pth
buffer
solution
composition
hormone
Prior art date
Application number
HU0004447A
Other languages
English (en)
Inventor
Chin-Ming Chang
Henry A Havel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22086574&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230784(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUP0004447A2 publication Critical patent/HUP0004447A2/hu
Publication of HUP0004447A3 publication Critical patent/HUP0004447A3/hu
Publication of HU230784B1 publication Critical patent/HU230784B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)

Description

Stabilizált teriparatld oldatok és előállításuk
A jelen találmány tárgyát egy paratiroid hormont tartalmazó gyógyászati készítmény és előállítása képezi, Pontosabban,, a jelen találmány tárgyát a teriparatid, PTH (1 -34), stabilizált oklat készítmények képezik,
A paratiroid hormon (PTH) egy szekretált, 84 aminosavból álló terméke az emlős paratiroid mirigynek, ami a szórom kalcium-szintjét szabályozza, a külön hozó szövetekre, beleértve e csontot is, gyakorolt hatása revén, Az emberekben a paratiroid hormon bizonyos formáival végzett Vizsgálatok a csontra gyakorolt anabolikos hatást mutattak ki, és szignifikáns érdeklődést keltett, hogy az oszteoporózis és az ehhez kapcsolódó csontbetegségek kezelésében is iéi lehetne esetleg használni,
Például a szarvasmarha és az emberi hormon 34 ri-ferrnináiis aminosavát használva, amit az összes publikált vizsgálatban a teljes hosszúságú hormonnal biológiai iáig ekvivalensnek tartanak, emberekben kimutatták, hogy a paratiroid hormon fokozza a csont növekedését, főleg akkor, ha puizálva adják be szubkután úton. A paratiroid hormon egy enyhén eltérő formájával,, a humán PTH(l-38)-cal hasonló eredményeket kaptak,
A paratiroid hormon készítményeket a friss vagy íiohhzált hormonból lehet véglegesen elkészíteni, és számos különböző formájú hordozót és töltőanyagot tartalmaznak, A legtöbbet víz alapú hordozóval készítjük ei, azaz például sooldattal, vagy tipikusan ecetsavvaí savanyított vízzel, a hormon stabilizálása céljából. A közóit készítmények legnagyobb része stabilizálószerként albummt tartalmaz [Reeve ás mtsah Br, Med, j, 280., 6228 (1980); Reeve és mtsah Láncét 1, 1035 f 1976); P.eeve és mtssi; Caicif, Tissue Rés. 21, 469 (1976); Hodsman ás mtsah Boné Mlner 9(2), 3 37 (199(1); Fsai és mtsah X Clln. Cndocrinoi. Metab, 69(3), 1024 (1989); Isaae és mtsah Horm. Metab. Rés, 12.(8), 487 (3980); taw és mtsah, ,h Cllnic, lövést, 7^(3), 3100(1983); hűltem j, Clln, Hypertens, 2(4), 360 (1986)), Mas leírt készítmények tartalmaznak egy töltőanyagot., azaz például mannitot, ami vagy a lloníezett hormonban vagy a helyreállító hordozóban von jelen, A humán vizsgálatokban használt készítmények jellemző képvi selői közé tartozik egy ΡΤΗΠ-34) (2, számú szekvencia) készítmény, ami a helyreállítás után mannitot, hevei inaktíváit humán szérum-albumlnt és kapronsavat (egy proteáz-inhibitort) tartalmaz abszorpció (okozóként (Reeve és mtsak Calclf, Tissue Rés, 21(Supph), 469-477 (1976)] egy humán PTH(.1'38) készítmény, amit. sóoldatban állítunk helyre (Hodsman és mtsaí; 14(1), 6741.3 (1991)), valamint egy szarvasmarha PTH(l-34) készítmény vizes hordozóban, aminek a pH-ját eeetsavvai állítjuk be, és albumint tartalmaz, Emellett létezik egy Nemzetközi Referencia készítmény Is, ami 190 ng PTH(f-84) (1, számú szekvencia) hormont tartalmaz, 3.50 pg humán szérum-aibuminnai és 1,25 mg laktózzal ampuliázva (,1981), valamint egy olyan, ami 10 pg lloflüzált szarvasmarha PTH(!-34) hormont tartalmaz 0,01 moi/l ecetsavval és 0,1 tömeg/térfogat% mannirfal ampuliázva (Martindale: The Extra Pharmacopoeia, .1338, oldal, The Rharmaceutioal Press, London, 29. kiadás (1989)).,
A legfrissebb próbálkozást a h-PTH(l-34) (2. számú szekvencia) stabilitásának a fokozására az EP 619119 szabadakra leírásban közük, cukor és náthum-klond kombinációjával. Emellett az 5,496,861 számú Amerikai Egyesült Áilamok-heü szabadalmi leírásban egy fagyasztva-szárítött készítményt imák le a természetes, PTK( 1-84) hormonra, ami töltőanyagként monoltot tartalmaz , valamint cifrát-forrást nent-iilekony puffereiö ágens' ként, .A paratlroid hormon kereskedelmi alkalmazása megkívánja egy olyan készítmény kifejlesztését, ami elfogadható a tárolási stabilitás és az előáilírás egyszerűsége szempontjából. Mivel ez agy fehérje, ezért sokkei labliisahb mint a hagyományos kis molekulasuiyú gyógyszerek, azonban a paratlroíd hormon kiszerelése egy olyan mérető probléma, amilyennel a gyógyszeripar általában nems szokott találkozni, Emellett, a sikeresen fórmélázott más fehérjékhez hasonlóan, a paratlroid hormon különösen érzékény az oxidációra, dezamínáeiőra és hidrolízisre, és a biológiai aktivitás megőrzéséhez megkívánja, hogy az N-terminaiisa és a C4erminállsa érintetlen maradjon,
A jelen találmány tárgya egy gyögyaszahiag elfogadható paratiroíd hormon készítmény, mely aktív adalékanyagként tertparaddot, azaz FTH(3“34)“et. tartalmaz (írt számú szekvencia).
A jelen találmány tárgya egy stabilizált oldat formájú gyógyászati készítmény előállítása, ami paratiroíd hormont (PTH) tartalmaz terápiásán hatékony mennyiségben. Az oldat tárolás kézben stabil, és steril formában ampullákban vagy patronokban tárolható, ams alkalmas humán betegeknek való parenterálls beadásra. A jelen találmány előnye az, hogy nincs szükség Ikdliezésre.
Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya egy stabilizált oldat formájú paratirgld hormon készítmény, smi a kővetkező komponensékor fartáimazzair (a) terápiáson hatásos mennyiségé ΡΤΗ(,1-34; (b) hatásos mennyiségű pallói stabilizáló szer; (e) a készítmény pH-ját körülbelül 3-7 értéken tartó puffer; (d) egy parenterálisan elfogadható tartósító szer; és (e) kiegészítő mennyiségű víz,
A találmány tárgya továbbá eljárás parenterálls beadásra kész, steril oldat formájú gyógyászati készítmény előállítására,· melynek során humán PTH( l-34)-et, egy puffért és egy segédanyagot keverünk össze a PTH-t 25 pg/mi es 1000 pg/mi közötti koneentráolóban tartalmazó vizes oldat előállítására, mely azután sterilen szűrünk és fiolába vagy patronba teltünk, ahol a segédanyag egy pokol stabilizáló szert tartalmaz, es ahol a készítmény továbbá egy parenterálisan elfogadható tartósító szert ss tartalmaz.
A paratiroíd hormon teljes hosszúságú, 84 amínosavas formáját, főleg a humán eredetűt, a hPTH (3-84)-et (X. számú szekvencia), amit vagy rekombináns módszerekkel, vagy pepbd-szintézissel vagy emberi testfolyadékokból való axtrakcíókal lehet előállítani az 5,208,041 számú Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás szerint, A hPTH(l-84) aminosav szekvenciáját Kimura és munkatársa; közölték (Kimerő és mtsai; diochemleaí and 8lophy$msl Research Communications 114(2). 493] U, számú szék vencla).
A készítmény vagy az oldat aktív adalékanyagként a humán paratli'öid hormon első 34 H-terminéhs csoportját tartalmazza., azaz a humán
FTH(l34pt (2. számú szekvencia)., ami íerapaíahd néven is ismert. A hormont eiöáilíthatjuk rekombináns vagy szintetikus módszerekkel., azaz például a 4,Ö86,H)6 számú Amerikai Egyesült .Államok·'beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel, amely publikációt a továbbiakban referenciaként kezelünk.
Az oldatba vagy készítménybe tett stabilizáló ágens tartalmaz egy poiiolt, ami lehet egy szacharid, előnyösen egy monoszachadd vagy dlszacharid, azaz például glükóz, trehaldx,· raíhoöz vagy szacharóz; vagy egy Önkoraikéból, azaz például manóit, szóróit vagy inoz.it., valamint egy tcbbértéku alkohol,· azaz például glicerin vagy propílénglikoi vagy ezek keveréke, Az előnyben részesített poliol a manóit vagy a propüéngiikoi. A pokolnak a teljes oldatra vonatkoztatott koncentrációja célszerűen 3-20 toroegszázaiók kozott változik, előnyösen 3-10 tomegszázaiék,
A jelen találmány szerinti oldatban vagy készítményben használt pufterelő ágens lehet bármilyen sav- vagy sökomhináciő, ami gyógyszeröszetlieg elfogadható, és képes a vizes oldat pfl-ját 3-7 kőzett, előnyösen 3~6 között tartani. A jói használható puffer-rendszerek kézé tartoznak az ecetét - vagy tartarát források, a legelőnyösebb az aoetát-forrés, A puffét koncentrációja általában 2-500 mrool/i, előnyösen 2-1.00 romoi/l között lehet,
A jelen találmány szerinti stabilizált oldat vagy készítmény tartalmazegy parenteráilsan elfogadható konzerváiószert, Ilyen konzervá lőszerek lehetnek például a krezolok, a benzilalkohol., a fenol-benzalkónlum klorid, a henzethcnium-kiorid, a klörputanoi, a íéniietil-alkohol, a metll parabéo, a propií-parabén, a thlmerosal és a fenii-higany-nitrát és -acélát, Az előnyben részesített konzerválöszer a m-krezol vagy a benzlialkohoi; a legelőnyösebb o m-krezol. A konzerválöszer alkalmazott mennyisége a teljes oldatra számítva célszerűen 0,1-2 tömegszázalék, előnyösen 6,3-1,0 tömegszáza lék között változik.
Tehát a jelen találmány tárgyát képezi például egy stabilizált teriparatid oldat, ami mannltot, ecetétől és m-krezolt. tartalmaz, és várható tárolási Ideje több mint 15 hónap 5 ;€-on.
A jeled találmány szerinti paratiroid hormon készítményeket, ha szükséges, akkor biztosíthatjuk por formájában, and maximum 2 tömegszázaíék vizet tartalmaz, ami egy steril. vszes hormon oldat fagyasztve-szárításáböi származik, amit úgy állítunk elő, hogy a kiválasztott' paratooicl hormont, egy puffereid ágenst és agy stabilizáló ágenst az előzőkben ismertetett módon összekeverünk, Puífereíö ágensként különösen hasznos, ha a liofilezett porokat egy tartarát forrásból készítjük el- A különösen jói használható stabilizáló ágensek közé tartozik a glicín, a mannít, a szacharóz, a trehalóz, a rafhnóz vagy ezek keveréke.
A jelen találmány szerint; paratiroid hormon oldatok áss készítmények a paratiroid hormont gyogyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazzák, amely kifejezés azt jelenti, hogy olyan mennyiségben,, ami terápiásán vagy az orvosi diagnózisban használható, A készítménybe tett paratiroid hormon adott mennyiségét előre meghatározhatjuk, a kiválasztott paratiroid hormon típusa,- valamint a készítmény várható végfelhasználása alapján- Az egyik alkalmazásban a készítményeket terápiás célokra használjuk, főleg az oszteoporőzis kezelésére. Az oszteoporóais terápia megában foglalja a helyreállított készítmény Injekcióval, előnyösen szubkotán injekcióval való beadását,- olyan egységdózisokban, amik tükrözik az előírt kezelési tartományt, ős például a humán PTH(i-54) (2, számú szekvencia) esetében ez a tartomány 25 pg PTH/rni injekciózott oldat és töüü pg/ml Injekciózott, oldat betegenként,, és az Injekció térfogata előnyösen 0,02-2,3 mi között változik, önnek megfelelően a tisztított paratiroid hormont kívánt esetben a pufferelő ágenssel és töltőanyaggal együtt visszük be a készítménybe, olyan vizes oldatot állítva elő,, ami a paratiroid hormont 25-1000 pg/ml, előnyösen 100-500 pg/ml koncentráció-tartományban tartalmazza, sterilre szűrve és a felhasználáshoz egy ampullába vagy egy patronba töltve,
Amikor a készítményt már előállítottuk egy olyan vizes oldat formájában, ami a kívánt mennyiségben és koncentrációban tartalmazza a pufterelő ágenst, a töltőanyagot és a PTH-f, egyedi ampullákat töltünk rneg a kívánt térfogatú oldattal- A jelen találmány előnye ez, hogy a fenti oldatot előállíthatjuk steril vizzel, és nincs szükség a fagyasztva-szárítási eljárásraA jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint a készítményt olyan formában áülfjuk elő, srni agy olyan egységet eredményez, ami 100-500 ng hómén PTbi(.I-3é)-et tartalmaz (2. számú szekvencia) körülbelül 1 mi {0,8-1,2 ml) helyreállító hordozóval helyreállítva, majd az ampullákat megfelelően körülbelül I mi-rei töltjük meg a vizes parahrold hormon készítménnyel, az utána következő fagyasztva-szántáshoz,
A jelen találmány egy előnyben részesített met)valósítási módja szerint a íágyasztva-szántott paratirold hormon készítmény 25-1000 pg/ml hu mán PTK(.l-34)-et (2. számú szekvencia) tartalmaz, körülbelül 2-8 tömegszázalék monoltot, valamint egy tartarát forrást, olyan mennyiségben ami lehetővé feszi., hogy a készítmény oH-jat 3.0-Ú.S kozott tartsuk, steril ytzzm való helyreállítás után, A jelen találmány specifikus megvalósítási módjai szerint a tartami puffemib ágenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami elég ahhoz, begy a pH 3,5 ért 5,5 között maradjon,
A terápiás felhasználás mellett a jelen találmány szerinti parafiroid hormon készítmények úgy is kiszerelhetek és beadhatók, hogy ezzel az orvosi diagnózist segítsük elő, különösen azzal a céllal, hogy segítsük a bipoparartroidizmus és a pszeudo-hlpnparatiroidizmus diagnosztizálását hipekaicémiás betegekben, A paratirold hormon dózisától eltekintve a paratiroid hormon készítmény összetétele ugyanaz marad, mint amit itt a terápiás felhasználáshoz leírtunk, Egy intravénás Infúzióval beadott., egyszeri humán PTH(l-34) (2, számú szekvencia) dózis, ami egyenértékű 200 Nemzetközi egység parafiroid hormon aktivitással, megfelel erre a diagnosztikai célra, A diagnózist azután úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a beadott parafiroid hormon vagy a vizeletben levő cAMP szintjét., ahehs a cAMP megemelkedett szintié inkább a hipoparatiroídizmost jelzi mint annak a pszeudo formáját.
Az alább következő példák illusztrálják a találmányt, anélkül hogy az oltalmi körét, korlátoznák.
L,..Mlda
0,1 mg rhPTH(l34)-et (2. szértm szekvencia), 50 mg mannltot, 1,.5 mg m-ksezolt, 0,52 mg ercísevat es 0,12 ing nátrium'Szeletei keverünk össze 1 ml desztillált vízzel arnig oldatot kapunk.
0.,25 mg rhPTH(X-34)-et (2, számú szekvencia), 45,4 mg mannltot, 3 mg m-krezoit, 0,41 mg ecetsavat és 0,1 mg nátrlurmacetácot keverünk ősszé 1 ml desztillált vízzel amíg oldatot kapunk.
A jelen találmány szerinti készítményeket (.1, és 2. piáidé) hasonltjuk össze á; stabiiizáioszert nem tartalmazó, valamint a primer stabillzálószerként 0,9% nátrium-kioridot, 20 mmol/l nátrium-aeetétot és 10 mmol/l acélától tartalmazó oldatokkal A stabilitást úgy mérjük,· hogy szaza lékosan meghatározzak ez rhPTH(i -34) (2. számú szekvencia) egy bizonyos idd elteltével megmaradt mennyiségét, A mérést HPLC-vel végezzük. Az e·· redmenyek ez 1, és 2. táblázatban láthatók,
1, Táblázat
A primer stabílizélöszerek hatásé az rhR'H(l-34) kémiai stabilitására 50 'C-on
Víz | 0,9% Náci 20 mM acélét 10 mM ecetét
léd (nép) megmaradt %
Kiindulás 100 ) 100 1Ö0 ................... ..........„ 100 :
7 ' 74 i 81 04 80
14 ....................—................. 55 U-------------------------------,, I 58 67 71
2, Táblázat
Az rnPTH(l34) stabilitásénak összehasonlítása 30 X-on
20 rnM ecetét 10 mM ecetét 1, példa 2, példa
Idő (nap) megmaradt %
Kiindulás XÖÖ 100 100 100
7 90 ...........94............... 100
1.4 94 92 96 .100
..................21.......... 90 93 37 :».v.
30: ..... 31. 96 96
1,..£οΜο
Az Alábbi kísérletet ezért végeztük él# hogy igazoljuk, hogy a jelen találmány szerinti stabilizált oldatok bél készített- Hohiezett por-készítmények sokkal stabilabbak nmnt. az a kontroli, amit csak P'FK( 1-39)--001 és m a η η 11. bői kész ítettú n k.
Egy kontroli Oldatot valamint az A-O minták oldatait az alábbiak szerint állítjuk elé, a '3. táblázatban látható adalékanyaguk és koncentráció-értékek alkalmazásával· .Az oldatokat azután fagyasztva szárítjuk, majd a kapott iioőiozett por készítményeket 40 B-on tároljuk egy nőnapig. Az egyes mintákban: megmaradt PTK(1--34) mennyiségét ezután HPLC-vel mérjük, Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
3, táblázat
A FTHU-34) iiofiiezett készítmények staódnasa 40 -'C-on, egy hónapig
Minta PTH(1~34) mg/ml kitöltő anyag A kitöltő anyag koncent- rációja mg/ml Puffer A puffér koncent- rációja rnmol/l A meg- maradt PTH%
Kont- roli 0,2 manrrt 40 .............. 78
A 0f5 manrnt 30 acetát 90
8 oj glicín 30 acetát 5 00
C Ö,S szacha- róz 30 acetát 5 98
?........ 0f5 frehalőz f 30 acetát 5 98
E 0,5 rafílnóz 30 acetát 5 97
F 0,75 menőit 30 tartarát ............15........... 99
.........«........ ..............1>............. szarna- réz és manóit 5/35 - tartását. 5 95
3, táblázat (tolytd
A PTH(Í-34) hohlczert készítmények stabilitása 40 rtdon, egy hónapig
TOnfa ΡΗ!{Ι·34) mg/ ml Kltóíto P Anyag A W» anyag konc ént- r adója mg/mi Onttér A puffé r koncent- rációja mmol/l A megmaradt FTH%
H 0<?S szacharóz éS meenit 5/25 tartarát 15 05
ÁJ 1,5 manóit 30 tartanát ........... 5 06
.) 13 szacha- róz 30 tartarát 15 100
K 13 mamát. 50 tartanát 15 10009
' ' 035 ....... szadim réz 30 tartarát IS 1Ö0
M 035 szacha- róz 30 tartanát i 100
H / f 5 szacharóz és manóit 5/25 tartarát 15 00
ö 13 szacharóz és mán nit 5/25 aeetát 5 91* .
* a kéthónapos stabil tás 96% volt...
Az alábbiakban ismertetjük a leírásban említett szekvenciákat.
Π)
ÁLTALÁNOS IN FORMÁCIÓ: (1) BENYÚJTÓ;
(A) NBA Bi Lilly and Company
IÖ (S) UTCA:
COVÁROS;
CD) ORSZÁG:
<E) IRÁNYÍTŐSZÁM:
(G) TELEFON;
(H) TELEFAX;
CO TELEX;
(ii) A TALÁLMÁNY CÍME; Sutáikéit tenpamtld oldat (hl) A SZEKVENCIÁK SZAMA* 2 (ív) LEVELEZÉSI CÍM:
(A) CÍMZETT:
(S) UTCA :
(C)VÁROS;
(O) ÁLLAM (E) ORSZÁG' ív) SZÁMÍTÓGÉPES FORMA;
(A) A HORDOZÓ TÍPUSA: FLOPPY LEMEZ (B) SZÁMÍTÓGÉP: IBM PC KOMPATIBILIS (€) OPERÁCIÓS RENDSZER: PC-DOS/MS-OOS (O) PROGRAM; PATENTIN RElEASE R.LO„ VERSION
X 2 0
C v0 A 3FLENLEGI BENYÚJTÁS ADATAI;
(A) A BENYÚJTÁS SORSZÁMA; 3797.UWW (B) A BENYÚJTÁS IDŐPONTJA; 1998. decembere (C> OSZTÁLYOZÁS.:
(VH) A KORÁBBI BENYÚJTÁS ADATAI;
(A) A BENYÚJTÁS SORSZÁMA:
(B) A BENYÚJTÁS IDŐPONTJA;
cΥΠ 1} ÜGYVIVÖ/ÜGYNÖK INFORMÁCIÓ;
(A) NÉV;
(8) REGISZTRÁCIÓS SZÁM;
(C) PEFERENCI.A/LAJSTROMSZÁM:
(IX) TELE KOMMUNIKÁCIÓS INFORMÁC1Ó:
(A) TELEFON; (8) TELEFAX; (€) TELEX;
,LAU.ámyjz;ekyengigy<xM (I) A szekvencia jellemző:;
(A) Hossz, 84 arninosav (8) Típus: fehérje (C) Száitipos; egyszálú (D) Topohágsa; Hneérm (ii) A molekula típusa; Homo sapiens (xi) A szekvencia leírása; L számú szekvencia
Ser Val Elér Glu fie Gin Leu Met His Asn Leu Giy Lys His Leu Asn 1 5 10 15
Sec Met. Glu Arg Vai Glu Trp Len Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val His 20 25 30
Asn Phe Vai Aia Leu Gly Aia Pro Leu Aia Pro Arg Asp Aia Gly Ser 35 40 45
Gin Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Vai Leu Vai Glu Ser His Glu 50 55 60
Lys Ser Leu Giy Glu Aia Asp Lys Aia Asn Va! Asp Val Leu Thr Lys 65 70 75 00
Alá Lys? Sec Gin
(1) A szekvencia jellemzők (Aj Hossz; 34 arninosav (B) Típus; fehérje (€) Száitlpus; egyszáiú ÍD) Topológia. LneaHs (Η) A molekula típusa; Homo sapiens (xi) A szokvondo leírása: 2* számú szekvenoe
Sor Vai Ser Glu Ilo Gin Leu Met His Ásó Leu Gly lys Kis leu Asn X s xo is
Sor Mól Giu Arg Vol Glu Trp Leu Arg Lys Lp Leó Gin Asp Val Hfe 20 25 30
Ásó Phe

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    !. Eljárás parenteráiís beadásra kész, sfed? oldat formájú gyógyászod ké' szitmény előállítására, melynek során humán PTH( b34)~et, egy puffért és egy segédanyagot keverünk össze a PTH-t 25 pg/ml és 10dö pg/ml között? koncentrációban tartalmazó vizes oldat előállítására, melyet azután sterilen szűrünk és fiolába vagy patronba töltőnk, aho? a segédanyag egy pokol stabiírtálö szert tartalmaz, és ahol a készítmény továbbá egy parenteráksan elfogadható tartósító szert Is tartalmaz.
  2. 2, Az 1, igénypont szeded eljárás, ahol a puffer cifrát, tartarát vagy ecetét.
  3. 3, Az 1, igénypont szedőd eljárás, ahol a puffer aeetát,
  4. 4, Az Ki. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás,· ahol a készítményben a puffer koncentrációja 2. mM és 300 mM közöd.
    S> Az ΙΑ igénypontok bármelyike szerint? eljárás, ahol a puffer ρ pH-értéket 3 és 6 közötti értékein tartja, ő, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a pallói stabilizáló szer egy szaccharid,· agy c.akoraikohol, például mannkoi, vagy egy pölihldro.xlalkoböl,
    ?. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a pokol stabilizáló szere készítményre vonatkoztatott i-áö tőmeg% mennyiségben van jelen.
  5. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a tartósító szer m-krezo? vagy benzoiiaikohok
  6. 9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, abo? a tartósító szer a »m<r nu>y <' 'rtku ’Vrtt d ' . Hmmr. ' \ 'mcoe t vei' ,eer
  7. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyiké szerinti eljárás, ahol a PTH(Í~34) koncentrációja 100 pg/ml és 500 pg/ml közötti.
    ii. Stabilizált oldat formájö gyógyászati készítmény, moly (a) terápiásán hatásos mennyiségű humán PTH(í-345~et; (h) hatásos mennyiségű poliol stabilizáló szart; (c) a készítmény pK~jáf körülbelül 3-7 értéken tartó puffért; (d) egy parenterálísan elfogadható tartósító szed;; és (e) kiegészítő mennyiségű vizet tartalmaz.
HU0004447A 1997-12-09 1998-12-08 Stabilized teriparatide solutions and process for producing HU230784B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6907597P 1997-12-09 1997-12-09
PCT/US1998/026043 WO1999029337A1 (en) 1997-12-09 1998-12-08 Stabilized teriparatide solutions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004447A2 HUP0004447A2 (hu) 2001-04-28
HUP0004447A3 HUP0004447A3 (en) 2003-06-30
HU230784B1 true HU230784B1 (en) 2018-05-02

Family

ID=22086574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004447A HU230784B1 (en) 1997-12-09 1998-12-08 Stabilized teriparatide solutions and process for producing

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0920873B1 (hu)
JP (1) JP4405666B2 (hu)
KR (1) KR100482703B1 (hu)
CN (1) CN1198644C (hu)
AR (1) AR018526A1 (hu)
AT (1) ATE260113T1 (hu)
AU (1) AU759726B2 (hu)
BR (1) BR9813463A (hu)
CA (1) CA2314313C (hu)
CY (1) CY1114000T1 (hu)
CZ (1) CZ302401B6 (hu)
DE (1) DE69821872T2 (hu)
DK (2) DK1417972T4 (hu)
EA (1) EA004761B1 (hu)
EG (1) EG23675A (hu)
ES (2) ES2405994T5 (hu)
HK (1) HK1021798A1 (hu)
HU (1) HU230784B1 (hu)
ID (1) ID27741A (hu)
IL (1) IL136662A (hu)
MY (1) MY120063A (hu)
NO (1) NO327302B1 (hu)
NZ (1) NZ505222A (hu)
PE (1) PE20000001A1 (hu)
PL (1) PL194268B1 (hu)
PT (2) PT920873E (hu)
SK (1) SK288203B6 (hu)
TR (1) TR200002134T2 (hu)
TW (1) TW570811B (hu)
UA (1) UA72884C2 (hu)
WO (1) WO1999029337A1 (hu)
ZA (1) ZA9811127B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4719357B2 (ja) * 1998-07-23 2011-07-06 アレス トレイディング ソシエテ アノニム Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
DZ2873A1 (fr) 1998-08-19 2003-12-15 Lilly Co Eli Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse.
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001087322A2 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
JP2004513069A (ja) * 2000-05-19 2004-04-30 レストラゲン，インコーポレイテッド ペプチド医薬処方
US20040156835A1 (en) * 2001-05-30 2004-08-12 Taiji Imoto Protein preparation
EP1767213A3 (en) * 2001-11-05 2007-04-25 Eli Lilly &amp; Company Method for improving stability of a bone-connecting implant
AU2002363412A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-19 Eli Lilly And Company Method for improving stability of a bone-connecting implant
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
EA012565B1 (ru) 2003-04-02 2009-10-30 Арес Трейдинг С.А. Жидкие фармацевтические композиции фолликулостимулирующего гормона (фсг) и лютеинизирующего гормона (лг), содержащие неионогенное поверхностно-активное вещество
CA2526099C (en) 2003-06-20 2013-02-05 Ares Trading Sa Freeze-dried fsh / lh formulations
US7329725B1 (en) 2003-10-29 2008-02-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Phage displayed Trp cage ligands
HUE043210T2 (hu) 2003-11-20 2019-08-28 Novo Nordisk As Injekciós eszközök elõállítására optimális propilénglikol-tartalmú peptidkészítmények
CN102643233B (zh) 2003-12-23 2015-11-25 无限发现公司 用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
WO2006025882A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US8642564B2 (en) 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9114069B2 (en) 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
KR100700869B1 (ko) * 2005-06-03 2007-03-29 재단법인 목암생명공학연구소 Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물
BRPI0618469A2 (pt) 2005-11-10 2011-08-30 Univ Michigan Tech hormÈnio paratiróide de urso preto e métodos de uso de hormÈnio paratiróide de urso preto
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
US7803770B2 (en) 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
ES2739459T3 (es) * 2006-10-03 2020-01-31 Radius Health Inc Una composición estable que comprende una proteína anabólica ósea, es decir un análogo de PTHrP y usos de la misma
EP1958618A1 (de) 2007-02-15 2008-08-20 Octapharma AG Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren
AU2008240179A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Infinity Discovery, Inc. Hydroquinone ansamycin formulations
US20080299228A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 Alan Gerald Harris Topical compositions comprising a macromolecule and methods of using same
AU2008269086B2 (en) 2007-06-25 2014-06-12 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2348845A4 (en) 2008-10-15 2013-01-23 Infinity Pharmaceuticals Inc ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
IN2012DN00857A (hu) * 2009-09-09 2015-07-10 Asahi Kasei Pharma Corp
JP2013512688A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ミシガン テクノロジカル ユニバーシティ クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法
EP4085899A1 (en) 2011-06-14 2022-11-09 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
CN102731643A (zh) * 2012-06-26 2012-10-17 深圳翰宇药业股份有限公司 一种治疗骨质疏松多肽的制备方法
CN103301058A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂
EP4039253A1 (en) 2015-04-29 2022-08-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
CN106309358A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 成都金凯生物技术有限公司 含有人甲状旁腺激素的药物组合物及其制备方法与用途
JP6634758B2 (ja) * 2015-09-25 2020-01-22 ニプロ株式会社 液体組成物及び凍結乾燥製剤
KR20230015517A (ko) 2016-03-01 2023-01-31 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 Pth 프로드럭
EP3518961B1 (en) 2016-09-29 2023-02-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth compounds with low peak-to-trough ratios
HUE063235T2 (hu) 2016-09-29 2024-01-28 Ascendis Pharma Bone Diseases As Adagolási rendszer szabályozott leadású PTH vegyülethez
US10385008B2 (en) 2017-01-05 2019-08-20 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
AU2018321157B2 (en) 2017-08-24 2024-03-28 Novo Nordisk A/S GLP-1 compositions and uses thereof
JP6577683B2 (ja) * 2017-09-22 2019-09-18 旭化成ファーマ株式会社 安定性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物
JP2019060866A (ja) * 2017-09-22 2019-04-18 旭化成ファーマ株式会社 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法
CA3075984A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacokinetics and/or safety
CN108159404B (zh) * 2018-01-05 2019-08-27 北京博康健基因科技有限公司 重组人甲状旁腺激素制剂及其制备方法
WO2019220654A1 (ja) * 2018-05-17 2019-11-21 旭化成ファーマ株式会社 Ｎ－ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び／又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤
CN113423383A (zh) * 2019-02-11 2021-09-21 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 Pth缀合物的液体药物制剂
CN112439054B (zh) * 2019-08-28 2023-05-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法
IL294521A (en) 2020-02-18 2022-09-01 Novo Nordisk As glp-1 compounds and their uses
EP4110370A4 (en) * 2020-03-30 2023-06-07 Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF
CN113967249A (zh) * 2021-12-10 2022-01-25 深圳先进技术研究院 甲状旁腺激素在制备治疗男性抑郁症的药物或保健品中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6360940A (ja) * 1986-09-01 1988-03-17 Toyo Jozo Co Ltd 白内障の予防または治療剤
JP2505812B2 (ja) * 1987-07-10 1996-06-12 旭化成工業株式会社 ｈ―ＰＴＨ（１―３４）凍結乾燥組成物
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
DE3935738A1 (de) * 1989-10-27 1991-05-08 Forssmann Wolf Georg Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993011785A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
ES2179831T3 (es) 1992-09-29 2003-02-01 Inhale Therapeutic Syst Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana.
IT1255723B (it) † 1992-10-09 1995-11-13 Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione
US5496801A (en) * 1993-12-23 1996-03-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Parathyroid hormone formulation
DE19538687A1 (de) † 1995-10-17 1997-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302401B6 (cs) 2011-05-04
SK288203B6 (sk) 2014-07-02
EP0920873A2 (en) 1999-06-09
BR9813463A (pt) 2000-10-10
CN1198644C (zh) 2005-04-27
MY120063A (en) 2005-08-30
PT920873E (pt) 2004-06-30
EA004761B1 (ru) 2004-08-26
HUP0004447A3 (en) 2003-06-30
DK1417972T3 (da) 2013-05-13
ES2405994T3 (es) 2013-06-04
TR200002134T2 (tr) 2000-11-21
ZA9811127B (en) 2000-07-11
HUP0004447A2 (hu) 2001-04-28
EG23675A (en) 2007-04-15
PE20000001A1 (es) 2000-01-17
KR100482703B1 (ko) 2005-04-14
PT1417972E (pt) 2013-05-24
PL194268B1 (pl) 2007-05-31
CN1281370A (zh) 2001-01-24
IL136662A0 (en) 2001-06-14
EP1417972A1 (en) 2004-05-12
NO20002945D0 (no) 2000-06-08
AU1717799A (en) 2005-05-16
TW570811B (en) 2004-01-11
EA200000629A1 (ru) 2000-12-25
EP1417972B1 (en) 2013-04-10
DE69821872D1 (de) 2004-04-01
NO20002945L (no) 2000-07-07
ES2215268T3 (es) 2004-10-01
CZ20002115A3 (en) 2001-05-16
NO327302B1 (no) 2009-06-02
CA2314313C (en) 2005-02-08
DK1417972T4 (en) 2018-10-22
ATE260113T1 (de) 2004-03-15
CA2314313A1 (en) 1999-06-17
JP4405666B2 (ja) 2010-01-27
EP0920873A3 (en) 1999-08-04
DK0920873T3 (da) 2004-06-28
ES2405994T5 (es) 2019-01-30
WO1999029337A1 (en) 1999-06-17
IL136662A (en) 2004-09-27
JP2001525372A (ja) 2001-12-11
DE69821872T2 (de) 2005-01-05
UA72884C2 (uk) 2005-05-16
HK1021798A1 (en) 2000-07-07
PL340902A1 (en) 2001-03-12
EP1417972B2 (en) 2018-08-22
AU759726B2 (en) 2003-04-17
NZ505222A (en) 2003-05-30
AR018526A1 (es) 2001-11-28
KR20010032881A (ko) 2001-04-25
EP0920873B1 (en) 2004-02-25
CY1114000T1 (el) 2016-07-27
ID27741A (id) 2001-04-26
SK15322000A3 (sk) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230784B1 (en) Stabilized teriparatide solutions and process for producing
US7550434B2 (en) Stabilized teriparatide solutions
EP2957278B1 (en) A stable composition comprising pthrp and uses thereof
EP2219665B1 (en) Parathyroid hormone formulations and uses thereof
JP4255515B2 (ja) 安定化された成長ホルモン処方物およびその製造方法
CN103347532A (zh) 口服可生物利用肽药物组合物及其方法
JP2002511103A (ja) アミリン作動薬ペプチド用製剤
CN114376970A (zh) Etelcalcetide (AMG 416)的稳定的液体制剂
EA010626B1 (ru) Жидкий состав гормона роста
JPH0669956B2 (ja) ポリペプタイド類の吸着防止剤
AU2012201490B2 (en) Method of drug delivery for bone anabolic protein
AU2003213511A1 (en) Stabilized Teriparatide Solutions
MXPA00005655A (en) Stabilized teriparatide solutions

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished