EA015034B1 - 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные - Google Patents

2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные Download PDF

Info

Publication number
EA015034B1
EA015034B1 EA200800815A EA200800815A EA015034B1 EA 015034 B1 EA015034 B1 EA 015034B1 EA 200800815 A EA200800815 A EA 200800815A EA 200800815 A EA200800815 A EA 200800815A EA 015034 B1 EA015034 B1 EA 015034B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
6alkyl
halogen
amino
cyano
Prior art date
Application number
EA200800815A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800815A1 (ru
Inventor
Йоханнес Вильхельмус Йохн Ф. Тюринг
Грегор Джеймс Макдональд
Кристофер Джеймс Грэнтэм
Теодорус Динкло
Анн Симон Жозефин Лезаж
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200800815A1 publication Critical patent/EA200800815A1/ru
Publication of EA015034B1 publication Critical patent/EA015034B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной формы, где Z представляет собой галоген; Cалкил; Het; HO-Cалкил-; циано-Cалкил-; амино-С(=O)-Cалкил-; формиламино-Салкил-; Салкил-С(=O)-NH-Cалкил; моно- и ди(Салкил)амино-С(=O)-Салкил-; фенил-Cалкил или Het-C(=O)-NH-Cалкил-; Q представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, изоксазолил или индазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; Cалкила; Салкил-O-; Ar или полигалоген-Cалкила; L представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; Cалкила; Cалкил-О-; Hetпредставляет собой морфолин, пиразолил или имидазолил; Hetпредставляет собой морфолин, пиразолил или имидазолил; Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, Cалкилом, Cалкил-О-, полигалоген-Cалкилом; для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения, или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в терапии. Изобретение, конкретно, относится к положительным модуляторам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, такому положительному модулятору, который способен увеличить эффективность агонистов никотиновых рецепторов.
Уровень техники
Холинергические рецепторы обычно связывают эндогенный нейротрансмиттер-ацетилхолин (АСй), вызывая, таким образом, открывание ионных каналов. ЛС11 рецепторы в центральной нервной системе млекопитающих могут быть разделены на мускариновые (тЛСЬК) и никотиновые (иАСЬК) подтипы, исходя из агонистической активности мускарина и никотина соответственно. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются лигандуправляемыми ионными каналами, состоящими из пяти субъединиц. Члены семейства генов субъединиц иАСЬК разделены на две группы, исходя из их аминокислотной последовательности: первую группу, содержащую так называемые β субъединицы, и вторую группу, содержащую α субъединицы. Показано, что три типа α субъединиц α7, α8, α9 образуют функциональные рецепторы при отдельной экспрессии и, таким образом, дают возможность образования гомоолигомерных пентамерных рецепторов.
Разработана модель аллостерического переходного состояния иЛСйК, которая описывает, по меньшей мере, состояние покоя, активированное состояние и десенсибилизированное состояние с закрытым каналом, процесс, с помощью которого рецепторы становятся невосприимчивыми к агонисту. Различные иЛСИК лиганды могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они преимущественно связаны. Например, ЛС'11 и (-)-никотиновые агонисты, соответственно, стабилизируют активное и десенсибилизированное состояния.
Изменения активностей никотиновых рецепторов влечет за собой ряд заболеваний. Некоторые из них, например злокачественная миастения и ΆΌΝΤΈΕ (аутосомальная-доминантная ночная фронтальнолобная эпилепсия) связаны со снижением активности никотиновой трансмиссии, как из-за снижения числа рецепторов, так и из-за усиления десенсибилизации.
Также было предположено, что уменьшение никотиновых рецепторов способствует когнитивным расстройствам, наблюдаемым при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения.
Действие табачного никотина также опосредуется никотиновыми рецепторами, и, поскольку воздействие никотина должно стабилизировать рецепторы в десенсибилизированном состоянии, увеличенная активность никотиновых рецепторов может снижать желание курить.
Предложены соединения, которые связывают иАСЬК, для лечения ряда клинических психиатрических и неврологических расстройств, вызванных когнитивным дефицитом внимания, восприимчивости и памяти. Они могут включать расстройства, для которых может быть полезно селективное усиление холинэргической трансмиссии, такие как дефицит внимания, хронические психические расстройства, синдром смены часового пояса, некоторые болевые синдромы и отказ от курения, и которые, как полагают, сопровождаются сниженной холинэргической функцией, такие как нейродегенеративные расстройства, основные воспалительные и аутоиммунные заболевания, травма мозга и цереброваскулярное заболевание. Ожидают, что модуляция активности α7 никотинового рецептора будет полезна в ряде заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения (МС1) и связанные с ними синдромы, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, множественный склероз, постэнцефалические деменции, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), шизофрению, биполярное расстройство настроения, шизоаффективное расстройство, болезнь Туррета и травму мозга.
Однако лечение с применением агонистов никотиновых рецепторов, которые действуют на тот же самый участок, что и АС11. проблематично, поскольку АСй не только активируют, но также подавляют активность рецептора с помощью процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурентную блокаду. Кроме того, продолжительная активация возникает, чтобы стимулировать продолжительную дезактивацию. Следовательно, можно ожидать, что агонисты АСй будут снижать активность, также как и увеличивать ее.
Для никотиновых рецепторов, как в целом и в частности отмечено для α7 никотинового рецептора, десенсибилизация ограничивает длительность действия применяемого агониста.
Описание изобретения
Авторы, к своему удивлению, обнаружили, что определенные соединения могут увеличивать эффективность агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (иАСЬК). Соединения, обладающие таким типом действия (называемые в данном описании положительными модуляторами), вероятно, особенно полезны для лечения состояний, связанных со снижением никотиновой трансмиссии. В терапевтической ситуации такие соединения могут восстанавливать нормальную межнейронную передачу без воздействия на продолжительность активации. В дополнение ожидают, что положительные модуляторы не будут вызывать продолжительную дезактивацию рецепторов, как может происходить при продолжительном применении агонистов.
- 1 015034
Положительные модуляторы иЛСИК настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда расстройств, для которых полезно селективно усилить холинэргическую трансмиссию, таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, хронические психические нарушения, синдром смены часового пояса, некоторые болевые синдромы, отказ от курения или потеря памяти, более конкретно для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство.
Настоящее изобретение относится к 2-анилин-4-арилтиазольным производным, обладающим свойствами положительной модуляции, в частности увеличения эффективности действия агонистов на α7 никотиновые рецепторы. Изобретение, кроме того, относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению 2-амино-4,5-тризамещенных тиазольных производных для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда нарушений, сопровождающихся сниженной холинэргической функцией, для которых полезно усилить холинэргическую трансмиссию, таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания или потеря памяти. В частности, для лечения легких когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакальнодепрессивного синдрома или других неврологических, дегенеративных заболеваний, в которых имеется потеря холинэргической функции, сопровождающаяся потерей холинэргических синапсов, включающих синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль. Более конкретно, для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, включая легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство.
В \νϋ 01/64674 описаны 2,4-дизамещенные тиазольные производные в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности в качестве ΤΝΡ-α и/или Ш-12 ингибиторов.
В νθ 03/015773 описаны 2-амино-4,5-тризамещенные тиазольные производные в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности в качестве ΤΝΡ-α и/или Ш-12 ингибиторов.
В патентах США 6187797 и 6569874, патентной заявке США 2004/073029 и РСТ публикации νθ 98/28282 описаны фенилтиазолы в качестве ингибиторов фактора Ха, пригодные в качестве антикоагулянтов для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений.
В патентной заявке США 2004/0254236 описаны аминоарилзамещенные пятичленные гетероциклические соединения, включая тиазолы, в качестве цитокиновых ингибиторов, в частности Р38 ингибиторов, и их применение в качестве противовоспалительных соединений.
Европейский патент 0267986 относится к 2-амино-4-фенил-5-тиазолэтанолам в качестве диуретиков.
В νθ 96/03392 описаны замещенные тиазолы в качестве противовоспалительных агентов, которые действуют, ингибируя ферменты, участвующие в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в частности ингибируя циклооксигеназу СОХ-2.
В РСТ публикации νθ 99/21555 описаны тиазолы в качестве селективных антагонистов аденозиновых А3 рецепторов и их применение в качестве профилактического и терапевтического агента при астме, аллергии или воспалении.
В РСТ публикации νθ 2004/110350 описаны тиазолы с фенилзамещенной ΝΗ-группой во втором положении в качестве модуляторов Ав, которые действуют в качестве ВАСЕ ингибиторов, и которые, соответственно, полезны для лечения амилоидозов.
Соединения настоящего изобретения отличны от соединений предшествующего уровня техники по их структуре и их фармакологическому действию в качестве положительных модуляторов α7 никотинового ацетилхолинового рецептора.
Настоящее изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных расстройств, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно полезны для лечения МС1, ΆΌΗΌ, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного синдрома и других неврологических или психиатрических нарушений, в которых имеется потеря холинэргической функции, сопровождающаяся потерей холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, нико
- 2 015034 тиновую зависимость и боль; где соединение представляет собой соединение формулы
его фармацевтически приемлемую аддитивную соль и стереохимически изомерную форму, где Ζ представляет собой галоген; циано; С1-6алкил; галоген-С1-6алкил; полигалоген-С1-6алкил; С3-6циклоалкил-С(=О)-; С1-6алкил-С(=О)-; С1-6алкил-О-С(=О); Аг1; Не!1; ΚυΚνΝ-ϋ(=Ο)-; Αγ2-Ο(=Ο)-ΝΗ-; Ηοΐ2-ϋ(=Ο)-ΝΗ-; С3-6циклоалкил-С(=О) -ΝΗ-; С1-6алкил-С(=О)^Н-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; моно- и ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2^НС1-6алкил; С1-6алкил-О-С(=О)^Н-С1-6алкил; ЕхЕу№С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2-С1-6алкил-; Ат3-8(=О)2-С1-6алкил-; Не13-8(=О)2-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)^Н-С1-6алкил; Аг5-С(=О)^Н-С1-6алкил-; Не15-С(=О)^Н-С1-6алкил-; С3-6циклоалкилС(=О)^Н-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил-О-С1-6алкил- или амино-С1-6алкил, замещенный С1-4алкилзамещенным пиперидинилом;
С) представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тиенил, фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил, тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С1-6алкила; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкила; полигалогенС1-6алкил-О-; амино-, моно- или ди(С1-6алкил)амино, формиламино, С1-6алкил-С(=О)^Н- или Аг;
Ь представляет собой фенил, пиперидинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, фуранил или 1,4-бензодиоксанил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкила; НО-С1-6алкила-; амино-С1-6алкила-; НО-С(=О)С1-6алкила-; полигалоген-С1-6алкила; полигалоген-С1-6алкил-О-; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-ОС(=О)-; амино-С(=О)-; фенил-С1-6алкил-О-С(=О)- или С1-6алкил-С(=О)^Н-; или Ь представляет собой С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-6алкил-О-С1-6алкил необязательно замещены одним или, когда возможно, двумя или более галогеновыми заместителями;
Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
Аг5 и Аг6, каждый независимо, представляют собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалогенС1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкила;
Не!1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Не!2 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое
- 3 015034 кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Не!3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Не!4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Не!5 и Не!6, каждый независимо, представляют собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое кольцо необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Ки и Κν, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, Аг6, Не!6, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Ки и Κν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, Аг6, Не!6, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
(Г) его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; циано; С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С16алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил-;
К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С16алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-;
полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; амино-С(=О)-; полигалогенС1-6алкил-О- или С1-6алкил-С(=О)^Н-;
Ζ представляет собой Не!1; С1-6алкил-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; Аг4С1-4алкил-; КхКу^С(=О)-С1-4алкил-; галоген; КК'\-С(О)-; С1-6алкил-О-С1-6алкил или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил-;
Не!1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
Не!4 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
Не!6 представляет собой пиридил;
Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
Ки и К', каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Не!6 или Ки и К', взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; при условии, что
Ζ не является этоксикарбонилом;
соединение не является 4-фенил-2-(фениламино)-5-тиазолацетонитрилом [406470-24-4]; 5-[2-(4-морфолинил)этил]-№4-дифенил-2-тиазоламином [754921-77-2];
метиловым эфиром 2-[(4-бромфенил)амино]-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [571149-21-8];
метиловым эфиром 2-[(4-хлорфенил)амино]-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [406471-23-6];
метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты,
- 4 015034 (9С1) [406469-54-3];
метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [402768-12-1];
метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-(фениламино)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [370840-06-5];
метиловым эфиром 4-(4-хлорфенил)-2-(фениламино)-5-тиазолэтанола, (9С1) [117612-81-4] или 4-(4-фторфенил) -5- [2- (4-морфолинил) этил] -№фенил-2-тиазоламином [773792-81-7].
Кроме того, применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения, или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных расстройств, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно, полезны для лечения легких когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного синдрома или других неврологических, дегенеративных нарушений, в которых имеется потеря холинэргической функции, сопровождающаяся потерей холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль. Наиболее конкретно полезны для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, маниакально-депрессивный синдром, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы
их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил;
К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-;
полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; аминокарбонил; полигалоген-С1-6алкил-О- или С1-6алкил-С(=О)^Н-;
Ζ представляет собой Не!1; С1-6алкилокси-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4 алкил-; Аг4-С1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; галоген; галоген-С1-6алкил; С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил; моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С(=О)^Н-С1-6алкил; С1-6алкил-8(=О)2^НС1-6алкил; Не!5-С(=О)^Н-С1-6алкил; Аг5-С(=О)^Н-С1-6алкил или Ζ представляет собой С1-6алкилоксиС(=О)-С2-4алкил; в частности Ζ представляет собой Не!1; С1-6алкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; С3-6циклоалкилС(=О)-ЫН-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; Аг4-С1-4 алкил-; ΚΚ’ΝС(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С(=О)^Н-С1-6алкил; С1-6алкил-8(=О)2^Н-С16алкил; Не!5-С(=О)^Н-С1-6алкил; Аг5-С(=О)^Н-С1-6алкил или Ζ представляет собой С1-6алкилоксиС(=О)-С2-4алкил;
Не! представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
Не!4 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
Не!5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена или С1-6алкила;
Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
Аг5 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; при условии, что:
соединение не является 2-[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]-^№диметил-4-(3-пиридинил)5-тиазолметанамином (9С1) [499984-77-9];
соединение не является №метил-2-(фениламино)-5-(2-пиридинил)-4-тиазолпропанамином [743384- 5 015034
14-7];
или при присоединении пиридильного кольца в положении 3 или 4 триазольного кольца Ζ не является гидроксил-С1-2алкилом, галогеном, метилом, этоксикарбонилом, метоксикарбонилом, диметиламинометилом, диметиламиноэтилом, этиламинометилом или морфолинил-С1-2алкилом.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы
их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и стереохимически изомерной форме, где т равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности т равно 0, 1, или 2;
К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил; в частности К1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкилокси- или полигалоген-С1-6алкил; более конкретно К1, каждый независимо, представляет хлор, метокси или трифторметил;
Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-; С3-6циклоалкилС(=О)- или С1-6алкилокси-С(=О)-С1-6алкил-; в частности Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-; более конкретно Ζ представляет собой этоксикарбонил; метоксикарбонил; НО-метил или метил-С(=О)-; и
Ь представляет собой С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более галогеновыми заместителями; в частности Ь представляет собой метил; пропил; изопропил; метоксиметил; метоксиэтил; дифторметил или трифторметил, при условии, что соединение не является этил 2-[Н-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоксилатом; [2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифениламино)-4-метилтиазол-5-ил]метанолом; [2-(2,4,6-трихлорфениламино)-4-трифторметилтиазол-5-ил]метанолом;
метил 2-[Н-(4-хлорфенил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоксилатом.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I'), (I) и (I''') в качестве лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I) или (I').
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешение фармацевтически приемлемого носителя непосредственно с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I'), (I) или (I').
Как использовано в данном описании, С1-4алкил, как группа или часть группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С1-6алкил, как группа или часть группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С3-6циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Радикал Ь или О, как описано выше для соединений формулы (I), может быть присоединен к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Например, когда О представляет собой пиридил, он может быть 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом.
Линии, проведенные в кольцевой системе, показывают, что связь может быть образована с любым подходящим для этого атомом кольца. Когда кольцевая система является бициклической системой, связь может быть образована с любым подходящим для этого атомом любого из двух колец.
Как использовано в данном описании, фрагмент (=О) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу при присоединении двух указанных фрагментов к атому серы.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Как использовано в данном описании, полигалоген-С1-4алкил или полигалоген-С1-6алкил, как группа или часть группы, обозначает как моно-, так и полигалогензамещенный С1-4алкил или С1-6алкил, например метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторметил и подобные. В случае, когда к алкильной группе, включенной в определение полигалоген-С1-4 алкил или полигалоген-С1-6алкил, присоединен более чем один атом галогена, они могут быть одинаковыми или различными.
Подразумевается, что гетероциклы, как указано в приведенных выше определениях или ниже, включают все их возможные изомерные формы, например пирролил также включает 2Н-пирролил; триа
- 6 015034 золил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиодиазолил включает 1,2,3-тиодиазолил, 1,2,4тиодиазолил, 1,2,5-тиодиазолил и 1,3,4-тиодиазолил; пиранил включает 2Н-пиранил и 4Н-пиранил.
Кроме того, гетероциклы, как указано в приведенных выше определениях или ниже, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Таким образом, например, когда гетероциклом является имидазол, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 3-имидазолилом, 4-имидазолилом и 5-имидазолилом; когда гетероциклом является тиазолил, он может быть 2-тиазолилом, 4-тиазолилом и 5-тиазолилом; когда гетероциклом является триазолил, он может быть 1,2,4-триазол-1-илом, 1,2,4-триазол-3-илом, 1,2,4-триазол5-илом, 1,3,4-триазол-1-илом и 1,3,4-триазол-2-илом; когда гетероциклом является бензотиазолил, он может быть 2-бензотиазолилом, 4-бензотиазолилом, 5-бензотиазолилом, 6-бензотиазолилом и 7-бензотиазолилом.
Когда любая переменная встречается более чем один раз в любой составной части, каждое определение независимо.
Следует понимать, что некоторые соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать более чем один хиральный центр и существовать в виде стереохимических изомерных форм.
Термин стереохимические изомерные формы, как использовано в данном описании, означает все возможные стереохимические формы, которые могут иметь соединения формулы (I), (I'), (I) или (I''') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и физиологически функциональные производные. Если не приведено или указано иное, химическое обозначение соединений относится к смеси всех возможных стереохимических изомерных форм, указанным смесям, включающим все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, также как к каждой из отдельных изомерных форм формулы (I), (I'), (I) или (I''') и к их Ν-оксидам, солям, сольватам, четвертичным аминам, по существу, свободным от других изомеров, с большой степенью чистоты, т.е. связанным менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, более конкретно менее чем с 2% и наиболее конкретно менее чем с 1% других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') включены в объем настоящего изобретения.
Для терапевтического применения солями соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') являются соли с фармацевтически приемлемым противоионом. Однако могут также найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении и очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, приемлемы они фармацевтически или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, как указано в данном описании, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты или основания, которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли могут быть получены обычным способом обработкой основной формы определенной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, т.е. хлористо-водородную и бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы могут быть преобразованы обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''), содержащие кислый протон, также могут быть преобразованы в их нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например первичных, вторичных и четвертичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинукледин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин аддитивная соль, как использовано выше, включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''), также как их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин четвертичный амин, как использовано выше, означает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') при реакции между основным
- 7 015034 азотом соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и подходящим агентом для кватернизации, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Могут быть также использованы другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичные амины имеют положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают, например, хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Обмен противоионами может быть осуществлен при использовании колонки с ионообменной смолой.
Подразумевается, что Ν-оксидые формы включают соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') могут также существовать в их таутомерной форме. Хотя такие формы явно не указаны в вышеуказанной формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.
В первую группу соединений входят такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил; полигалоген-С1-6алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)-; С1-6алкил-С(=О)-; амино-С(=О)-; циано; С1-6алкил-О-С(=О)-; Аг1; Не!1; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; аминоС1-6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; КхКЖ-С(=О)-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-NН-С1-6алкил; Аг’-С(=О)-ЯН-; Не!3-С(=О)-ЯН-; С3-6циклоалкил-С(=О)-ЯН-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; полигалогенС1-6алкил-О-С1-6алкил- или амино-С1-6алкил-, замещенный С1-4алкилзамещенным пиперидиталом; в частности Ζ представляет собой галоген; полигалоген-С1-6алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)-; С1-6алкил-С(=О)-; амино-С(=О)-; циано; С1-6алкил-О-С(=О); Аг1; Не!1; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; КхКЖ-С(=О)-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; С1-6алкилО-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-НН-С1-6алкил; Аг3-С(=О)-ЯН-; Не!3-С(=О)-ЯН-; С3-6циклоалкилС(=О)-ЯН-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил-О-С16алкил- или амино-С1-6алкил-, замещенный С1-4алкилзамещенным пиперидинилом;
(ίί) О представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинит, пиразолил, пирролил, тиенил, фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил, тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С1-6алкила-; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О-; полигалогенС1-6алкила- или Аг;
(ϊϊϊ) Ь представляет собой фенил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил, пиперидинил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкила; НО-С1-6алкила-; амино-С1-6алкила-; НО-С(=О)С1-6алкила-; полигалоген-С1-6алкила; полигалоген-С1-6алкил-О-; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-ОС(=О)-; амино-С(=О)- или С1-6алкил-С(=О)-ЯН-;
(ίν) Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
(ν) Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
(νί) Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
(νίί) Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
(νίίί) Не!1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
(ίχ) Не!3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указан
- 8 015034 ных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
(х) Не!4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазонил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
(χί) Κχ и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Κχ и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранные из пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила.
Представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-С(=О)-; С1-6алкил-О-С(=О); Аг1; Не!1; Κ“ΚνΝС(=О)-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; галоген-С1-6алкил-, амино-С1-6алкил-; Не1:-С(=С)^Н-. формиламино-С1-6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; кШуН-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-ОС(=О)-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-НН-С1-6алкил; Аг5-С(=О)-ЖС1-6алкил-; Не!5-С(=О)-Ж-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2-Ж-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С(=О)-ЛН-С1-6алкилили С1-6алкил-О-С1-6алкил-; в частности Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил, Не!1; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; амино-С(=О)-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-Ж-С1-6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С(=О)-С1-6алкил-; фенил-С1-6алкил- или Не!4-С1-6алкил-; более конкретно Ζ представляет собой галоген; Не!1; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; амино-С(=О)-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-Ж-С1-6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С(=О)-С1-6алкил-; фенилС1-6алкил- или Не!4-С1-6алкил-;
(ίί) О представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, бензимидазолил, изоксазолил или индазолил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; Аг или полигалоген-С1-6алкила; в частности О представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, изоксазолил или индазолил, где каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; циано; С1-6алкила; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; Аг или полигалоген-С1-6алкила;
(ίίί) Ь представляет собой С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-6алкил-О-С1-6алкил необязательно замещены одним или, когда возможно, двумя или более галогеновыми заместителями; или Ь представляет собой фенил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, 1,4-бензодиоксалил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; С1-6алкила; фенил-С1-6алкил-О-С(=О) - или С1-6алкил-О-; в частности Ь представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец необязательно замещено одним или двумя или более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; С1-6алкила-; С1-6алкил-О-;
(ίν) Не!1 представляет собой морфолинил, пиразолил или имидазолил;
(ν) Не!2 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С1-6алкильными заместителями;
(νί) Не!4 представляет собой морфолинил, пиразолил или имидазолил;
(νίί) Не!5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С1-6алкильными заместителями;
(νίίί) Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилО- или полигалоген-С1-6алкилом:
(ίχ) Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более галогеновыми заместителями;
(х) Аг4 представляет собой фенил;
(χί) Ки и Κν, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, фенил или пиридил, где указанный фенил или пиридил, необязательно замещен одним или, когда возможно, двумя, тремя или более галогеновыми заместителями, выбранными из галогена или С1-6алкилокси-;
(χίί) Κχ и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил-О-С1-6алкил, С1-6алкил, или Κχ и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидинил.
Следующий, представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; пиридиламинокарбонил-, аминокарбонил-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-Ж-С1-6алкил; в конкрет
- 9 015034 ном варианте осуществления Ζ представляет собой СНз-С(=О)-ПН-СН2-; этоксикарбонил, аминокарбонилметил-, пиридиламинокарбонил-, морфолинометил-, гидроксиметил, цианометил, бром, хлор или фтор; в более конкретном варианте осуществления Ζ представляет собой галоген, С1-6алкил-О-С(=О)-, НО-С1-6алкил-, циано-С1-6алкил-, аминокарбонил-С1-6алкил-, Не!4-С1-6алкил-, С1-6алкил-С(=О)-ПНС1-6алкил; в наиболее конкретном варианте осуществления Ζ представляет собой СН3-С(=О)-№Н-СН2-, этоксикарбонил, пиридиламинокарбонил-, аминокарбонилметил-, морфолинометил-, гидроксиметил, цианометил, хлор, бром или фтор; в наиболее конкретном варианте осуществления Ζ представляет собой галоген, С1-6алкил-О-С(=О)-, НО-С1-6алкил-, циано-С1-6алкил-, пиридиламнокарбонил- или аминокарбонил-С1-6алкил; также представляют интерес такие соединения формулы (I), где Ζ представляет собой метил, гидроксиметил, этоксикарбонил, метоксикарбонил или пиридиламинокарбонил;
(ίί) О представляет собой фенил, 2,3-дигидробензофуранил, пиридил или бензофуранил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена; С1-6алкила; С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкила; в частности О представляет бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкила; более конкретно О представляет бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиридил или фенил, где указанные пиридил или фенил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора, хлора или метокси, в наиболее конкретном варианте осуществления О представляет собой фенил или пиридил, где указанные пиридил или фенил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора, хора или метокси; в другом конкретном варианте осуществления О представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил, необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из метила, трифторметила, фтора, хлора или метокси;
(ΐϊϊ) Ь представляет собой фенил, пиридил, пиперидинил, 8-азапиримидазолил, 1,4-бензодиоксанил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; С1-6алкила-; в частности Ь представляет собой пиридил; пиридил, замещенный галогеном, гидрокси или С1-6алкилом; фенил; фенил, замещенный галогеном, гидрокси или С1-6алкил-О-, в частности хлор, метокси или гидрокси заместителями; пиперидинил, замещенный фенилметоксикарбонилом; 1,4-бензодиоксанил или Ь представляет собой пиримидазолил;
(ίν) Не!4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил; в частности Не!4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил, где указанные пирролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил или морфолинил присоединен к остатку молекулы через атом азота.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
η равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности η равно 0, 1, 2;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности т равно 0, 1, 2 или 3;
К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; циано; С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)- или полигалоген-С1-6алкил-; в частности К1 представляет собой галоген, С1-6алкил или С1-6алкил-О-;
К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-;
полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; аминокарбонил или С1-6алкил-С(=О)-№Н-; в частности К2 представляет собой галоген, гидрокси, полигалоген-С1-6алкил или С1-6алкилокси;
Ζ представляет собой Не!1; НО-С1-4алкил-; С1-6алкнл-С(=О)-№Н-С1-4алкнл-; циано-С1-4алкил-; С1-6алкил-О-С(=О)-; галоген; Κ“ΚνΝ-^=Θ)-; С1-6алкил-О-С1-6алкил; формиламино-С1-4алкил-; Не!4С1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; фенил-, или Ζ представляет собой С|-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил. при условии, что Ζ отличен от этоксикарбонила; в частности Ζ представляет собой Не!1; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-NН-С1-4алкнл-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; Κ.''Κ.;'ΝС(=О)-С1-4алкил-; фенил-; или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил; в наиболее конкретном варианте осуществления Ζ представляет собой НО-С1-4алкил-; галоген; пиридиламинокарбонил; С1-6алкил-О-С1-6алкил, или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-СХ=О)-С2-6алкил-;
Не!1 представляет собой морфолинил, имидазолил или пиразолил;
Не!4 представляет собой морфолинил, имидазолил или пиразолил; в частности Не!4 представляет собой морфолинил,
Не!6 представляет собой пиридил;
Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; в частности, Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
- 10 015034
Ки и К', каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, Не!6 или Ки и К', взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила.
Также представляющий интерес вариант осуществления настоящего изобретения описывает такие соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
η равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности η равно 0 или 1;
т равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности т равно 0, 1, 2 или 3;
К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)- или полигалоген-С1-6алкил-; в частности К1 представляет собой галоген, С1-6алкил, С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил-;
К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; карбоксил-С1-6алкил-;
полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; аминокарбонил или С1-6алκ^^^Ο^ΝΗ-; в частности К2 представляет собой галоген, амино, С1-6алкил-О- или С1-6алкил;
Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил; галоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил; Не!1; НОС1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-NН-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; С1-6алкилокси-С(=О)-NН-С1-6алкил; С1-6алкил-8(=О)2-NН-С1-6алкил-; формиламино-С1-4алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-5алкил-; Не!1С1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; фенил-; Не!5-С(=О)-NН-С1-6алкил-; А^5-С(=О)-NН-С1-6алкил- или С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил-; в частности Ζ представляет собой Не!1; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)ΝΗ^^^κ^-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; фенил-; или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил; в дополнительном варианте осуществления Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-; галоген-С2-6алкил-; С1-6алкил-О-С1-6алкил; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-Ж-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; С1-6алкилокси-С(=О)-Ж-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2ХН-С1.6алкил-; моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; Не!4-С1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; Не!5С(=О)^Н-С1-6алкил- или Ат5-С(=О)-Ж-С1-6алкил;
Не!1 представляет собой морфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил; более конкретно Не!1 представляет собой морфолинил, имидазолил или пиразолил;
Не!4 представляет собой морфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил; в частности Не!4 представляет собой морфолинил, имидазолил или пиразолил; более конкретно Не!4 представляет собой морфолинил или пирролидинил;
Не!5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено вплоть до 3 С1-6алкильными заместителями;
Аг5 представляет собой фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном или полигалогенС1-6алкилом; в частности Аг5 представляет собой фенил;
Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила; в частности, Кх и Ку, каждый независимо, представляет собой водород или С1-6алкил, или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому присоединены, образуют пирролидинил, тиоморфолинил, пиперидинил или морфолинил;
при условии, что Ζ не является гидроксил-С1-2алкилом, галогеном, метилом, этоксикарбонилом-, метоксикарбонилом-, диметиламинометилом-, диметиламиноэтилом-, этиламинометилом-или морфолинил-С1-2алкилом; когда в соединении формулы (I'') пиридильное кольцо присоединено в положении 3 или 4 тиазольного кольца.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) т равно 0, 1, 2 или 3;
(ίί) η равно 0, 1, 2 или 3; в частности η равно 0 или 2;
(ίίί) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; ΕΈΝ-0’(=Ο)-; НО-С1-4алкил-; цианоС1-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-Ж-С1-6алкил-, Не!5-С(=О)-ЖС1-6алкил-; в частности Ζ представляет собой бром, фтор, гидроксиметил, метил-С(=О)-NН-метил-, морфолинометил-, цианометил-, этоксикарбонил-, аминокарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, метиламинокарбонил-, бензил, имидазолил, пиразолил или пирролидинилкарбонилметил-; более конкретно, Ζ представляет собой бром, гидроксиметил, метил-С(=О)-NН-метил-, морфолинометил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, бензил, имидазолил, пиразолил или пирролидинилкарбонилметил-;
(ίν) К1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К1, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил;
(ν) К2, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К2, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил; наиболее конкретно К2, каждый независимо, представляет фтор, хлор или метокси;
(νί) Не!4 представляет собой морфолинил;
- 11 015034 (νίί) Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1_6алкнлом; в частности Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом, в частности метилом;
(νίίί) К и В', каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
(ίχ) Вх и Ву, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или С^алкил-О-С^алкил.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I''), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) т равно 0, 1, 2 или 3;
(ίί) η равно 0 или 1;
(ΐϊϊ) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; ΒΒ'Ν-0’(=Ο)-; НО-С1-4алкил-; цианоС1-6алкил-; ВхВу№С(=О)-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-, С1-6алкнл-С(=Ο)-NН-С1-6алкнл-, Не!5-С’(=О)^НС1-6алкил-; в частности Ζ представляет собой бром, фтор, гидроксиметил, метил-С(=Ο)-NН-метил-, пиридил-С(=Ο)-NН-метил-, морфолинометил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, метоксиэтиламинокарбонилметил-, изопропиламинокарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, бензил, имидазолил, пиразолил или пирролидинилкарбонилметил-; более конкретно Ζ представляет собой бром, гидроксиметил, метил-С(=Ο)-NН-метил-, морфолинометил-, цианометил-, аминокарбонилметил-, пирролидинилкарбонилметил-, метиламинокарбонилметил-, диметиламинокарбонилметил-, бензил, имидазолил, пиразолил или изоксазолил-С(=Ο)-NН-метил-, где указанный изоксазолил замещен метилом;
(ίν) К.1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К1, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил;
(ν) К2, каждый независимо, представляет собой галоген или С1-6алкил; в частности В2, каждый независимо, представляет фтор, хлор или метил; более конкретно К2 независимо представляет хлор или метил;
(νί) Не!4 представляет собой морфолинил;
(νίί) Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом; в частности Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом, в частности метилом;
(νίίί) К и Βν, каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
(ίχ) Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или С^алкил-О-С^алкил.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), для которых выполняется одно или более из следующих условий:
(ί) Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; В^^-С^О)-; НО-С1-4алкил-; цианоС1-4алкил-; ВхВу№С(=О)-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=Ο)-NН-С1-6алкнл-, Не!5-С(=Ο)-NНС1-6алкил-;
(ίί) 0 представляет собой фенил или 2,3-дигидробензофуранил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, выбранными из галогена; С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкила;
(ΐϊϊ) Ь представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил или 1,4-бензодиоксанил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено вплоть до 3 заместителей, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила-;
(ίν) Не!4 представляет собой морфолинил;
(ν) Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом; в частности Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом, в частности метилом;
(νί) Ки и к', каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
(νίί) Вх и Ву, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил-ОС1-6алкил.
- 12 015034
В следующем представляющем интерес варианте осуществления настоящего изобретения соединения выбирают из:
Ν-[4-пиридин-3-ил-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5илметил]ацетамида этилового эфира 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты
2-[4-фенил-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5-ил]ацетамида
2-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5ил]ацетамида (4-фтор-З-трифторметилфенил)-(5-морфолин-4-илметил-4пиридин-З-илтиазол-2-ил)амина [2- (4-фтор-З-трифторметилфениламино)-4-пиридин-4-илтиазол-5ил]метанола [4-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5ил]ацетонитрила [4 - (2,4-дихлорфенил)-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-5ил]метанола
4-[2-(2,5-дихлорфениламино)тиазол-4-ил]бензол-1,2-диола (2,З-дигидробензофуран-5-ил)-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илтиазол-2-ил)амина (2,4-диметоксифенил)-(4-имидазо[1,2-а]пиридин-З-илтиазол-2ил)амина [2-(4-фтор-З-трифторметилфениламино)-4-пиридин-З-илтиазол-5ил]метанола (4-имидазо[1,2-а]пиридин-З-ил-тиазол-2-ил)-(4метоксифенил)амина
- 13 015034
(5-фтор-4-пиридин-3-илтиазол-2-ил)-(3- трифторметилфенил)амина
[4-фенил-2-(3-трифторметилфениламино)тиазол-Б- ил] ацетонитрила
[4-(б-метилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил]-(3трифторметилфенил)амина
Ν-[[4-(3-пиридинил)-2-[[3-(трифторметил)фенил]амино]-5тиазолил]метил]-4-пиридинкарбоксамида
2-[(4-метоксифенил)амино]-4-(4-пиридинил)-5-тиазолметанола
2- [ (2,5--дихлорфенил) амино] -4- (4-пиридинил) -5-тиазолметанола
5-метил--7\7- [ [4- (3-пиридинил) -2- [ [3- (трифторметил)фенил]амино]-5-тиазолил]метил]-3изоксазолкарбоксамида
4-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил)-2-[(2,4диметоксифенил)амино]-5-тиазолметанола
2-[(5-хлор-2,4-диметоксифенил)амино]-4-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-5-тиазолметанола
2-[(5-хлор-2,4-диметоксифенил)амино]-4-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-б-ил)-5-тиазолацетамида
2-[(5-хлор-2,4-диметоксифенил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)-Νметил-5--тиазолкарбоксамида
2-[(5-хлор-2,4-диметоксифенил)амино]-4-(2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-б-ил)-Ν-метил-5-тиазолацетамида
2-[(2,5 -дихлорфенил)амино]-Ν-(2-метоксиэтил)-4-(4пиридинил)-5-тиазолацетамида
2-[(2,5 -дихлорфенил)амино]-Ν- (1-метилэтил)-4-(4-пиридинил)- 5-тиазолацетамида
или их фармацевтически приемлемой аддитивной соли и их стереохимически изомерной формы.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любым из различных стандартных синтетических способов, используемых специалистами в области органической химии и описанных, например, в Не1егосусйс Сотроипбз, νοί. 24 (раг14) р. 261-304, Ризеб рупт1бше8, \\л1еу - т1ег8С1епее; СИет. РИагт. Ви11., νοί. 41(2) 362-368 (1993); I. СИет. 8ос, Регкт Тгаз., 1, 2001, 130-137. В частности, синтез соединений формулы (I), где Ζ представляет собой галоген, замещенный С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил или С1-6алкилкарбонил, или Ζ представляет собой С1-6алкил или циано, описан в νθ 03/015773.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой водород и Аг1 представляет ароматический остаток, включая необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, называемые далее соединениями формулы (Ι-а), обычно получают нагреванием избытка соединения формулы (II) с замещенной тиомочевиной формулы (III) в протонном растворителе, таком как этанол или высшие алканолы, или в апротонном растворителе, таком как ДМФА. Избыток соединения формулы (II) удаляют с помощью нуклеофила, который иммобилизован на твердой подложке, такой как полистирол. Подходящий нуклеофил включает реакционноспособный амин, такой как ТР!В. Необязательно кислота, которая образуется в процессе реакции, может быть удалена с помощью иммобилизованного неорганического основания, такого как бикарбонат на полистироле. Стадия удаления может быть осуществлена в таком же растворителе, как и реакция образования тиазольного кольца, и может проводиться при комнатной температуре или при повышенной температуре (50°С) в течение нескольких часов, в частности в течение 15 ч. Очистка обычно включает удаление реагентов, закрепленных на полимере, и продуктов с помощью фильтрования, промывки подходящим растворителем, таким как ДМФА или спирт, и концентрирования фильтратов с применением вакуума. В некоторых случаях, кроме того, может быть использована очистка с применением хроматографических методов, в частности ВЭЖХ с обращенной фазой, и дополнительно обработки, известной специалистам в данной области
- 14 015034
1) ДМФА, 70°С
2) ΤΚΙ8 смола, НСО3 смола
где О является таким, как определено для соединений формулы (I) выше.
В добавление к соединениям формулы (I), где Ζ представляет замещенный С1-6алкил, как описано в Ж) 03/015773, соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом, циано или аминокарбонилом, называемые далее соединениями формулы (1-Ь1-3), обычно получают при нагревании соединений формулы (Ι-а) в виде свободного основания или соли, такой как гидрохлорид или гидробромид, с формальдегидом (IV) в органическом смешивающемся с водой растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин.
(|-а)
Εί3Ν, ТГФ
ММ 140°С, ЗОмин
Последующее преобразование первичного спирта (ЬЬД в цианометил (^Ь2) состоит из двухстадийной реакции, на первой стадии которой спирт преобразуют в подходящую уходящую группу, в частности галоид (X на схеме ниже), используя известные в данной области условия реакции, т.е. используя сильно кислые условия, такие как, например, 30% НВг в уксусной кислоте или НС1 в 1,4-диоксане, с последующим нуклеофильным замещением галогенида с использованием неорганического цианида, такого как, например, цианид натрия, в апротонном растворителе, таком как ДМФА. Реакцию наиболее предпочтительно проводить путем суспендирования цианида в ДМФА, к которому добавляют галогенид в твердом состоянии.
1) НХ
2) №014/ДМФА
Гидролиз цианозамещенного С1-6алкила ^-Ь2) приводит к аминокарбонилзамещенному соединению формулы Д-Ь3). Данную реакцию обычно проводят в смеси Н28О4/Н2О. Альтернативно, реакцию проводят, используя смесь мочевина-гидропероксид в системе двух растворителей, состоящей из воды и органического смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, в присутствии неорганического основания, такого как, например, К2СО3.
комплекс мочевина-Н2О2
К2СО3, ацетон-Н20
Альтернативно, соединения формулы Д-ЬД можно получить восстановлением подходящего этилового эфира (V) гидридным восстановителем, в частности, используя литийборгидрид в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре, такой как 60°С.
Н ШВН4, ТГФ п Н ао2сх( уу %Г2 60°, бдней нсГ( )п+уу % АГ1 (V) П = 0-5 и Ο’^ΐ)
Преобразование в цианоалкил и восстановление до аминокарбонила, как описано для цианометила выше, дает соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный амином, моно- или ди(С1-6алкил)амином, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, причем указанный Ζ представлен Ζс-С1-6алкилом, и указанные соединения представлены формулой (Ве), можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (VI), где ^3 представляет походящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ЫаНСО3, и походящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
- 15 015034
(VI) (VII)
Кроме того, С1-6алкилкарбонилзамещенные аминоалкильные производные получают, исходя из известного цианида (1-4). Восстановление указанного цианида, используя известные в данной области условия, такие как, например, применение водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, в системе растворителей, подобной смеси метанол-аммиак и ТГФ, дает амин формулы (1-С1).
Ацилирование амина формулы (1-с1) ацилирующим агентом, таким как, например, ацилгалогенидом, включающим ацетилхлорид, арилкарбонилгалогенид и гетероарилкарбонилгалогенид; в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, дает ациламины формулы (1-е)
Н2, Ва-Νί
ΜβΟΗ-ΝΗ
ТГФ
° АцилС!, Εί3Ν Ацил ΗΝ ТГФ
Сульфонилирование амина формулы (1-с1) сульфонилирующим агентом, таким как, например, метансульфонилхлорид, где К представляет метил; в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, дает сульфонамиды формулы (1-е1) Н 3 Н 0 ВЗО2С1, Εί3Ν Αθ°2ΝΗ'ΧΧν у О Ν ТГФ .......г ι_/~Ν (1-сЭ
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой Не!3, обычно получают, используя известные реакции конденсации, катализируемые металлом, такие как реакции конденсации Бухвальда-Хартвика, Сузуки и Стилла. Кратко, соединения формулы (I), где Не!3 присоединен через атом углерода к тиазольному кольцу, называют далее соединениями формулы (1-£1), указанные соединения можно получить путем взаимодействия 5-галогенаминотиазола формулы (XI), такого как, например, 5-бромаминотиазол, с металлированным гетероциклом Не!3. М, как использовано в данном описании, может быть борная кислота (М=ВОН2) или соответствующий сложный эфир, такой как пинаколборан. Альтернативно, М может быть органостаннаном, таким как 8п(п-Ви)3. Реакцию лучше всего проводить в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, 1,4-диоксан, ДМФА и подобные, при повышенной температуре, обычно в диапазоне 80-150°С. Реакцию преимущественно проводят в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, и лиганда, такого как трифенилфосфин, и она тоже, как правило, требует основания, такого как фосфат калия, карбонат цезия и подобные, или аминного основания, такого как триэтиламин.
Не13-М
(XI)
Рс1 катализатор лиганд основание нагревание
Соединения формулы (I), где Не!3 присоединен через атом азота к тиазольному кольцу, называют далее соединениями формулы (Г£2), указанное соединение можно получить путем взаимодействия 5-галогенаминотиазола, такого как, например, 5-бромаминотиазол, с ароматическим или насыщенным Не!3, имеющим свободную ЫН группу. Реакцию можно проводить в присутствии медного катализатора, такого как Си(Г) йодид, в присутствии лиганда, такого как этилендиамин и подобных, и может потребоваться неорганическое основание, такое как карбонат цезия и подобные. Такое преобразование обычно требует высококипящий апротонный растворитель, такой как диметилацетамид или Ы-метилпирролидон и подобные, и лучше всего проводить его при повышенной температуре, обычно в диапазоне 80-150°С. Альтернативно, медный катализатор можно заменить палладиевым катализатором. В этом случае для реакции требуется лиганд, такой как ВШАР, и сильное неорганическое основание, такое как трет-бутоксид натрия или подобное. Подходящим растворителем является апротонный растворитель, такой как толуол, 1,4-диоксан, ДМФА и подобные, и реакцию проводят при повышенной температуре в диапазоне 80-150°С.
Си катализатор лиганд нагревание (XI)
Как указано выше, синтез 5-галогенаминотиазола (XI) описан в РСТ публикации ^О 03/015773.
- 16 015034
Кратко, указанные соединения можно получить путем взаимодействия соединения формулы (Ι-а) с галогенирующим агентом формулы (XII), где К представляет остаток галогенирующего агента, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, 2,6-лутидин. Подходящими галогенирующими агентами являются, например, 1-хлорпирролидиндион, 1-бромпирролидиндион или 8е1ес11иог® бис[тетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октана].
(Ι-а) (XII) (Х|)
Тиомочевины формулы (III'), как использовано выше, и, в частности, тиомочевины, где О представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, обычно получают взаимодействием на первой стадии подходящего анилинового производного формулы (VIII) с бензоилизотиоцианатом в присутствии аминного основания, такого как, например, тритиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ; с последующим катализируемым основанием гидролизом с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, при температуре кипения с обратным холодильником о (Н1 )т Ν 1) Εί3Ν + % 2) ИаОН/ЕЮН ’ (VIII) кипсобрхол
(III·) где К1 и т являются такими, как определено для соединений формулы (I') выше.
Синтез арилкарбонильных производных формулы (II) описан в \\Ό 03/015773, кратко, промежуточные соединения формулы (IX) галогенируют переносящим бром агентом в известных в данной области условиях, например с Ν,Ν,Ν-триметилбензоламминийтрибромидом, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.
О
(IX)
Вг2, НОАс
ОН
Ρ(ίΝΜθ3 +Βγ3'
ТГФ
о ιΛ^-Βγ (II')
Для тех соединений формулы (I), где Г представляет собой аминозамещенный пиридил, промежуточные соединения формулы (IX) получают, исходя из подходящей ацетилникотиновой кислоты путем перегруппировки Курциуса, включающей нагревание указанной карбоновой кислоты в спирте, например в трет-бутиловом спирте, в присутствии ΌΡΡΆ и аминного основания, такого как триэтиламин, с получением Вос-защищенного аминопроизводного формулы (X).
Удаление защитной группы в кислых условиях, таких как нагревание указанного промежуточного соединения (X) в водной хлористо-водородной кислоте и подходящем растворителе, таком как этанол, приводит к аминозамещенному промежуточному соединению формулы (К-а).
Для тех соединений формулы (I), где Г представляет фторзамещенный пиридинил, промежуточные соединения формулы (IX) получают, исходя из подходящего фторникотиноилхлорида путем метилирования, используя эквивалент метиланиона, в частности диметилмалонат, с последующим декарбоксилированием.
Присоединение диметилмалоната может проводиться в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид магния, и аминного основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, например толуоле. Декарбоксилирование, приводящее к промежуточному соединению формулы (ГУ-Ь), может проводиться в водных условиях в присутствии высококипящего органического растворителя, такого как ДМСО, при повышенной температуре, такой как 160°С.
Диметил малонат
МдС12, Εί3Ν толуол
Как показано выше, 4-замещенные 2-аминотиазолы обычно получают путем нагревания избытка подходящего кетона (II) с замещенной тиомочевиной (III) в протонном растворителе, таком как этанол или высший спирт, или апротонном растворителе, таком как ДМФА. Затем вводят 5-заместители тиазола
- 17 015034 настоящего изобретения. Как альтернативный способ, 5-замещенные-4-арилзамещенные-2аминотиазолы получают через аналогичную реакцию из кетонов общей формулы (XIII), используемых в качестве альтернативы
где Ζ представляет собой циано, С1-4алкил; различные амины, как определено для соединений формулы (I) выше; С1-6алкил-О-С(=О)- или С1-балкил-8(=О)2-.
Соединения формулы (Кд), где Ζ представляет собой циано или циано-С1-4 алкил, можно преобразовать в соединения формулы (Кд), где Ζ представляет собой амино-С2-5алкил, путем взаимодействия с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или спирт, например этанол, предпочтительно в присутствии N113.
Соединения формулы (Кд), где Ζ представляет собой циано-С1-4алкил, могут также быть преобразованы в соединения формулы (Кд), где Ζ представляет собой аминокарбонил-С1-4алкил, путем взаимодействия в смеси Н28О4/Н2О, соединения формулы (Кд), где Ζ представляет собой карбокси-С1-4алкил, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например воды, необязательно в присутствии смешивающегося с водой растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, ТГФ или подобного.
В присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, ЫВН4 или ЫА1Н4, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, соединения формулы Д-д), где Ζ представляет собой С1-6алкил-О-С(=О)-С1-4алкил, можно преобразовать в соединения формулы Д-д), где Ζ представляет собой НО-С2-5алкил. Сложноэфирную группу можно также преобразовать или в свободную карбоновую кислоту через гидролиз эфира, например, при повышенной температуре (40-100°С) в водной кислоте или в условиях омыления, или в амид в известных в данной области условиях, например, при комнатной температуре или немного выше комнатной температуры (30-60°С) при использовании конденсирующего реагента, такого как, например, гексафторфосфат О-бензотриазол-Х,Н№,№-тетраметилурония; Ν,Ν'-карбонилдиимидазол; дициклогексилкарбодиимид; РОС13; Т1С14; сульфурилхлорид, фторид или хлорсульфонилизоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, ДМФА или подобном.
Используемые в качестве альтернативы указанные кетоны являются продуктами реакции нуклеофильного ацилирования активированной двойной связи с последующей реакцией галогенирования.
О
Αγ'^^ζ (XVI)
О
Аг^Н + №ΌΝ (кат)
-------------------------------------------.
ДМФА или ΜθΟΝ (XV)
Вг2 (ВиОН илиЕЮН (XIV)
Реакцию нуклеофильного ацилирования α,β-ненасыщенного соединения (XV), также известную как реакция Стеттера, осуществляют в известных условиях, включающих использование реагента для обращения полярности карбонильного атома углерода, такого как цианид-ион или гетеразолийкарбен, для того, чтобы изменить нормальную аффинность к заряду карбонила (8!е!!ег Н. Апб КиЫтапп Н. ΐη Огдатс Кеасйопз; Расщепе Ь.А., Еб.; \\'11еу:\е\е Уогк, 1991; νο1. 40, р. 407-496).
Последующую реакцию галогенирования выполняют, используя стандартные условия, включающие присутствие галогенирующего агента, такого как Вг2, 8О2С12, или другого галогенирующего агента, такого как Ν-хлорсукцинимид (Ν^).
Как описано более подробно в примерах, такой альтернативный синтетический подход полезен для прямого введения сложного эфира или амида, присоединенного через алкильный линкер при С5 аминотиазолов настоящего изобретения. Альтернативно, это может быть достигнуто, используя кетоэфир общей формулы (XXIII) ниже.
О №ΟΝ (кат)
ДМФА или МеСИ
ЕЮ
О(Ви
- 18 015034
Как было отмечено выше, сложный эфир можно преобразовать как в свободную карбоновую кислоту, так и в амид в известных условиях путем прямого введения нитрила через алкильный линкер при С5 аминотиазолов настоящего изобретения.
Как уже отмечено выше, нитрил можно преобразовать в другие функциональные группы, включая свободные карбоновые кислоты, амины и амиды, следуя известным в данной области способам.
Для прямого введения сложного эфира или амида при С5 амидотиазолов настоящего изобретения следует исходить из β-кетоэфира общей формулы (XX). Последующие реакции галогенирования и образование тиазола осуществляют, используя общие методы, описанные выше.
Получение β-кетоэфира формулы (XX) осуществляют двухстадийным способом. Карбоксильную группу кислоты в соединении (XVII) сначала превращают в подходящую уходящую группу. Когда указанной уходящей группой является алкокси, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) протонной кислотой, такой как НС1, в спирте, таком как этанол и подобном, при температуре в диапазоне 0-80°С, обычно при комнатной температуре. Когда указанной уходящей группой является хлор, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) тионилхлоридом в качестве растворителя или оксалилхлоридом в метиленхлориде в качестве растворителя или подобных. Каталитическое количество диметилформамида значительно ускоряет указанное преобразование. Обычно используемый температурный диапазон, в котором проводят указанное преобразование, составляет 0-50°С. Когда указанной уходящей группой является имидазол, указанного преобразования можно достигнуть обработкой соединения (XVII) карбонилдиимидазолом в полярном апротонном растворителе, подобном ацетонитрилу или аналогичном. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 0-80°С, обычно при комнатной температуре. На второй стадии производное карбоновой кислоты (XVIIа) обрабатывают производным малоновой кислоты, таким как соединение (XVIII), в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или подобном. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 0-80°С, обычно при комнатной температуре.
Как альтернатива вышеуказанному способу, алкилсвязанный сложный эфир или амид можно вводить по С5 аминотиазола настоящего изобретения, исходя из кетоэфира общей формулы (XXIII). Последующие реакции галогенирования и образования тиазола осуществляют, используя общие способы, описанные выше.
Кетоэфир основной формулы (XXIII) можно получить в три стадии, исходя из β-кетоэфира общей
- 19 015034 формулы (XX). Первая стадия включает обработку кетоэфира галогенкарбоксиэфирным производным (XXI) в спирте, таком как этанол и подобные, в присутствии соответствующего основания алкоголята, такого как ХаОЕ1, когда растворителем является этанол. Указанное преобразование можно проводить в температурном диапазоне 20-100°С, обычно при 80°С. На второй стадии данного способа диэфир (XXII) обрабатывают сильной кислотой, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота, при повышенной температуре, обычно при температуре кипения с обратным холодильником, что приводит к гидролизу указанного диэфира и ίη зйи декарбоксилированию. Промежуточную монокарбоновую кислоту можно необязательно преобразовать в соответствующее карбоксиэфирное производное общей формулы (XXIII) аналогичным способом, описанным выше. Специалистам в данной области будет понятно, что другие производные карбоновых кислот, такие как амиды, можно получить также с помощью аналогичной обработки, как описано выше.
Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I) представлены в примерах ниже.
Где необходимо или желательно, может быть проведена любая одна или более из последующих дополнительных стадий в любом порядке:
(1) удаление любой оставшейся защитной группы (групп);
(и) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ίίί) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;
(ίν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенную форму;
(νί) при получении соединения формулы (I) в виде смеси (8)- и (К)-энантиомеров разделение смеси с получением желаемого энантиомера.
Соединения формулы (I), Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть преобразованы в следующие соединения настоящего изобретения, используя известные в данной области способы.
Специалистам в данной области будет очевидно, что в способах, описанных выше, может потребоваться блокирование функциональных групп промежуточных соединений с помощью защитных групп.
Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидроксил, амино и карбоксильную группы. Подходящие защитные группы для гидроксила включают триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Подходящие защитные группы для карбоксильной группы включают С(1-6)алкиловый или бензиловый эфиры.
Соединения формулы (I) можно преобразовать в соответствующие Ν-оксиды, следуя известным в данной области способам для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксид. Указанную реакцию Ν-окисления можно в основном осуществить путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с подходящими органическими или неорганическими пероксидами. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I), где Ь замещен аминогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ь замещен С1.6алкилформиламиногруппой, путем взаимодействия с С1_6алкилкарбонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин.
Соединения формулы (I), где О замещен цианогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где О замещен карбоксильной группой, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как
- 20 015034 концентрированная хлористо-водородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, например воды.
Соединения формулы (I), где Ь замещен С1-6алкил-С(=О)-ЫН-, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ь замещен аминогруппой, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, бромисто-водородная кислота и подобная, в присутствии подходящего растворителя, такого как вода.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой цианогруппу, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой аминокарбонильную группу, путем взаимодействия в смеси Н28О4/Н2О.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой цианогруппу, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой ΟΗ2-ΝΗ2, путем взаимодействия с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, или спирт, например СН3ОН, предпочтительно в присутствии ΝΗ3.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкилоксикарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой СН2-ОН, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Ь1ВН4 или диизобутилалюминийгидрид (РГВАЬ), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкилкарбонил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой С1-5алкил-СНОН-, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, №ВН4 или диизобутилалюминийгидрид (РГВАЬ), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный аминогруппой, можно преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный аминогруппой, которая замещена пиперидинилом или С1-4алкилзамещенным пиперидинилом, путем взаимодействия с пиперидином или С1-4алкилзамещенным пиперидином в присутствии Н2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или подобный.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный аминогруппой, можно также преобразовать в соединение формулы (I), где Ζ представляет собой С1-6алкил, замещенный диметиламиногруппой, путем взаимодействия с параформальдегидом в присутствии Н2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или подобный.
Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются положительными модуляторами α7 никотинового рецептора. α7 никотиновый рецептор (α7 пАСЬК) относится к суперсемейству су§-1оор, ионотропным управляемым лигандами ионным каналам, которое включает 5-НТ3, САВАа и семейства глициновых рецепторов. Он активируется ацетилхолином и его продуктом разложения холином, и главной особенностью α7 пАСЬК является быстрая потеря им чувствительности при постоянном присутствии агониста. Он является вторым наиболее распространенным подтипом никотинового рецептора в мозге и важным регулятором высвобождения многих нейротрансмиттеров. Он имеет дискретное распределение в различных тканях мозга, тесно связанных с познавательными процессами и процессами, относящимися к вниманию, таких как гипокампус и префронтальная кора, и связан с различными психиатрическими и неврологическими нарушениями у человека.
Генетическим свидетельством в пользу его связи с шизофренией является прочная связь маркера шизофрении (дефицит сенсорного регулирования) и α7 локуса на 15ц13-14 (Ргеебшап е! а1., 1997, ΡΝΑ8 94, 587-592) и полиморфизм в ядерной промоторной области α7 гена (Ъеопагб е! а1., 2002).
Патологическим свидетельством является утрата α7 иммунореактивности и а-В!х-связывания в гипоталамусе, фронтальной коре и коре задней части поясной извилины в мозге шизофреника (Ргеебшап е! а1., 1995; Сиап е! а1., 1999; МагиНе е! а1., 2001), при болезнях Паркинсона и Альцгеймера (Вапецее е! а1., 2000; ВигдЬаик е! а1., 2000) и в паравентрикулярном ядре и соединяющем ядре при аутизме (Кау е! а1., 2005).
Фармакологическое свидетельство, такое как заметная привычка к курению у шизофреников, по сравнению со здоровыми людьми, объясняется как попытка пациентов, занимающихся самолечением, восполнить дефицит α7 никотинэргической трансмиссии (Ла1аск е! а1., 1998). Временная нормализация дефектов сенсорного регулирования (ΡΡΡ на моделях животных и человека при приеме никотина (А61ег е! а1., 1982; ВюкГогй апб \Уеаг. 1995) и временное восстановление нормального сенсорного регулирования у шизофреников при низкой холинэргической активности переднего мозга (например, на второй стадии сна) (СпГГй11 е! а1., 1998) объясняют как результат временной активации α7 никотинового рецептора с последующим снижением чувствительности.
- 21 015034
Таким образом, существует достаточное основание для того, чтобы предположить, что активация α7 пАСЬК будет оказывать положительный терапевтический эффект при ряде нарушений ЦНС (психиатрических и неврологических).
Как указано выше, α7 пАСЬК быстро десенсибилизируются при постоянном присутствии природного трансмиттерного ацетилхолина, также как экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор сохраняется лигандсвязанным, но функционально неактивен. Это не очень большая проблема для природных трансмиттеров, таких как ацетилхолин или холин, т. к. они являются субстратами для очень сильных механизмов разрушения (ацетилхолинэстераза) и клиренса (переносчик холина). Такие трансмиттерные механизмы разрушения/клиренса вероятно поддерживают баланс между активированным и десенсибилизированным α7 пАСЬК в физиологически пригодном диапазоне (Όαηί с! а1., 2000). Однако подмечено, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами для природных механизмов разрушения и клиренса, вероятно, ответственны как за перевозбуждение, так и за сдвиг α7 пАСЬК равновесия в сторону постоянно десенсибилизированного состояния, которое нежелательно в случае нарушений, при которых имеется недостаток α7 пАСЬК экспрессии, или функция играет роль. Агонисты по своей природе должны действовать на АСЬ связывающий карман, который образуют различные подтипы никотинового рецептора, что приводит к возможности побочных реакций с помощью неспецифической активации других подтипов никотинового рецептора. Следовательно, чтобы избежать таких нежелательных эффектов, альтернативная терапевтическая стратегия для α7 агонизма состоит в усилении рецепторной ответной реакции на природные агонисты с помощью положительных аллостерических модуляторов (РАМ). РАМ определяют как агент, который связывается с сайтом, отличающимся от сайта, связывающего агонист, и, следовательно, не ожидается, что он будет обладать свойствами агониста или десенсибилизатора, но будет усиливать ответную реакцию α7 пАСЬК на природный трансмиттер. Ценность такой стратегии в том, что для заданного количества трансмиттера величина α7 пАСЬК ответа увеличивается в присутствии РАМ, относительно величины трансмиссии, возможной при его отсутствии. Так, для нарушений, при которых существует дефицит α7 пАСЬК белка, может быть полезно вызванное РАМ увеличение α7 никотинэргической трансмиссии. Поскольку РАМ обуславливается присутствием природного трансмиттера, возможность перевозбуждения ограничивается механизмами разрушения/клиренса природного трансмиттера.
В соответствии с этим целью настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, которые включают введение или одного положительного модулятора в качестве активного вещества, таким образом модулируя активность эндогенных агонистов никотинового рецептора, таких как ацетилхолин или холин, или введение положительного модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В конкретном варианте данного аспекта изобретения способ лечения включает обработку положительным модулятором α7 никотинового рецептора, как описано в данном описании, и агонистом или частичным агонистом α7 никотинового рецептора. Примеры подходящих соединений, обладающих агонистической активностью по отношению к α7 никотиновому рецептору, включают моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазобицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты, (известный также под названием 88К180711А);
(-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он;
дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабасеина (известный также под названием СТ821);
гидрохлорид №[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида (известный также под названием ΡΝυ-282987).
Положительные пАСЬК модуляторы настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора. Конкретным аспектом способа настоящего изобретения является способ лечения дефицита обучения, когнитивного расстройства, дефицита внимания или потери памяти, ожидают, что модуляция активности α7 никотинового рецептора будет полезна при ряде заболеваний, включающих болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Туррета, травму мозга или другие неврологические, дегенеративные или психиатрические нарушения, при которых существует потеря холинэргической функции, включая потерю холинэргических синапсов, включающие синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость, боль.
Ввиду описанных выше фармацевтических свойств соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или любой их подгруппы, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы можно применять в качестве лекарственных средств. В частности, настоящие соединения можно применять для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики психических расстройств, нарушений умственной деятельности, заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора.
Ввиду полезности соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') предлагается способ лечения тепло
- 22 015034 кровных животных, включая человека, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая человека, заболеваний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль. Более конкретно, соединения подходят для применения в качестве лекарственного средства при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психического расстройства вследствие общего состояния здоровья, психического расстройства, обусловленного веществами, психических расстройств без других указаний; психозов, связанных с деменцией, большим депрессивным расстройством, дистимическим расстройством, депрессивным расстройством без дополнительных уточнений, биполярным расстройством I типа, биполярным расстройством II типа, циклотимическим расстройством, биполярным расстройством без дополнительных уточнений, расстройством настроения вследствие общего состояния здоровья, расстройством настроения, обусловленного веществами, расстройством настроения без дополнительных уточнений; тревожного расстройства, умственной отсталости; общего расстройства психологического развития, синдрома дефицита внимания, деструктивного расстройства поведения, тикозного расстройства; зависимости от веществ, наркотической зависимости, синдрома абстиненции. Наиболее конкретно, для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, легкие когнитивные нарушения, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство. В следующем варианте осуществления для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора, включающих легкие когнитивные нарушения и связанные с ними синдромы, сосудистую деменцию, постэнцефалическую деменцию, дефицит внимания с гиперактивностью, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, синдром смены часового пояса, биполярное расстройство настроения и шизоаффективное расстройство.
Указанные способы включают введение, например, системно или местное введение, предпочтительно оральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''), его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или их возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая человека.
Специалистам в данной области будет очевидно, что терапевтически эффективным количеством РАМ настоящего изобретения является количество, достаточное для того, чтобы модулировать активность α7 никотинового рецептора, и что указанное количество, помимо прочего, варьируется в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество РАМ, которое вводится в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания, биполярное расстройство, депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль, будет определяться в индивидуальном порядке лечащим врачом.
Как правило, подходящей дозой является доза, при которой концентрация РАМ на участке лечения находится в диапазоне 0,5 нМ-200 мкМ, более конкретно 0,5 нМ-20 мкМ. Чтобы получить такие концентрации для лечения, пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно, будут вводить от 0,01 до 250 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Количество соединения настоящего изобретения, также называемого в данном описании активным ингредиентом, которое требуется для того, чтобы достичь терапевтического эффекта, будет, конечно, варьируясь в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного вещества, способа введения, возраста и состояния пациента и конкретных нарушений или заболеваний, на которые направлено лечение. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения настоящего изобретения предпочтительно вставляют в препараты перед введением. Как описано в данном описании ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных способов, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения и лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания, биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, легкие когнитивные нарушения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, син
- 23 015034 дром Туррета, травма мозга, синдром смены часового пояса, никотиновая зависимость и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
Когда возможно введение одного активного ингредиента, предпочтительно его присутствие в виде фармацевтической композиции. В связи с этим настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель может быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами композиции и не является вредным для их реципиента. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить с помощью хорошо известных в фармацевтике способов, например, используя способы, как описано в Сеппаго е! а1. Кетшдΐοη'κ Рйаттасеи11са1 8с1епсе§ (18!Ь еб., Маск РнЫМипд Сотрапу, 1990, §ее екреааПу Рай 8: Рйаттасеи!1са1 ргерагабопк апб 1йеп МапиГас!иге). Фармацевтически эффективное количество конкретного соединения, в основной форме или в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Такие фармацевтические композиции находятся, желательно, в единичной дозированной форме, подходящей предпочтительно для системного введения, такого как оральное, подкожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, спрей для носа, капли для глаз или кремы, гели, шампуни и подобные. Например, при получении композиций в оральной дозированной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае жидких средств для орального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные единичные дозированные формы для орального введения, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носители обычно содержат дистиллированную воду по меньшей мере в значительной степени, хотя можно включать другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекции, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получить суспензии для инъекции, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и подобные. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, которые не оказывают заметного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение под кожу и/или могут быть полезными при получении желаемых композиций. Такие композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, наклейки или в виде мази.
Особенно выгодно составлять указанные выше фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для легкости введения и постоянства дозы. Единичная дозированная форма, как использовано в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской и таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты для порошка, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и подобные и их отдельные комбинации.
Данные соединения можно использовать для системного введения, такого как оральное, парентеральное или подкожное введение; или для местного введения, такого как посредством ингаляции, спрей для носа, капли для глаз или посредством крема, геля, шампуня и подобных. Соединения предпочтительно вводить орально. Точная доза и частота введения зависит от использования конкретного соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I'''), конкретного состояния, на которое направлено лечение, опасности состояния, на которое направлено лечение, возраста, массы, пола, продолжительности расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других средств лечения, которые может принимать пациент, как известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное ежедневное эффективное количество соединений настоящего изобретения можно уменьшить или увеличить в зависимости от чувствительности субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от рекомендаций врача.
Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами при лечении, предотвращении, контроле, улучшении состояния или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения настоящего изобретения или другие лекарственные средства, когда комбинация лекарственных средств вместе безопасна или более эффективна, чем любое лекарственное средство в отдельности. Такое другое лекарственное средство (средства) можно вводить с помощью одного из способов введения, в количествах, обычно ис
- 24 015034 пользуемых для данного способа введения, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. При одновременном использовании соединения настоящего изобретения с одним или более другими лекарственными средствами предпочтительны фармацевтические композиции в единичной дозированной форме, содержащие такие другие лекарственные средства и соединение настоящего изобретения. Однако комбинированная терапия может также включать терапии, в которых соединение настоящего изобретения и один или более других лекарственных средств вводят в различных перекрывающихся режимах. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или более другими действующими ингредиентами соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем при использовании каждого по отдельности. В связи с этим, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению настоящего изобретения. Указанные выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но также с двумя и более другими активными соединениями. Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для профилактики, лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска заболевания или состояния, для которых полезны соединения настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства можно вводить с помощью одного из способов введения в количествах, обычно используемых для данного способа введения, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. При одновременном использовании соединения настоящего изобретения с одним или более других лекарственных средств предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие такие другие лекарственные средства, в дополнение к соединению настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат также один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению настоящего изобретения.
Массовое соотношение соединения настоящего изобретения и дополнительного активного ингредиента можно варьировать, и оно будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет использоваться эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, при комбинации соединения настоящего изобретения с другим агентом массовое соотношение соединения настоящего изобретения и другого агента будет в основном находиться в диапазоне от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно от 200:1 до 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов будут также находиться внутри вышеуказанного диапазона, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные агенты можно вводить раздельно или в комбинации. Кроме того, можно вводить один агент перед, совместно или последовательно с введением другого агента (агентов).
В связи с этим, соединения можно использовать отдельно или в комбинации с другими агентами, о которых известно, что они полезны по показаниям, или другими лекарственными средствами, которые действуют на рецепторы или ферменты, которые, как увеличивают эффективность, безопасность, ускоряют выздоровление, так и уменьшают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений настоящего изобретения. Соединение и другие агенты можно вводить совместно, как в сопутствующей терапии, так и в зафиксированной комбинации.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') можно также использовать в комбинации с другими обычно применяемыми агонистами α7 никотинового рецептора, такими как моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазобицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты, (известный также под названием ЗЗВ180711А);
(-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он;
дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабасеина (известный также под названием СТЗ21);
гидрохлорид №[(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида (известный также под названием ΡΝυ-282987). Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и агониста α7 никотинового рецептора. Указанные комбинации можно использовать в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение относится также к продуктам, содержащим (а) соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и (Ь) агонист α7 никотинового рецептора, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения ряда заболеваний, сопровождаемых потерей холинэргической функции, таких как дефицит обучения, когнитивные расстройства, дефицит внимания или потеря памяти. Можно комбинировать различные лекарственные средства в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Во втором варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') можно также использовать в комбинации с седативными средствами, снотворными, анксиолитиками, антипсихотическими
- 25 015034 средствами, противотревожными средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонэргическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, 5НТ-2 антагонистами и подобными, такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисулприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазопоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, десипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, халазепам, халоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптелин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации, и подобные, или соединение можно вводить вместе с применением физических способов, таких как светотерапия и электростимуляция.
В третьем варианте осуществления соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') можно также использовать в комбинации с антидепрессантами или противотревожными средствами, включающими ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая трициклические четвертичные амины и трициклические вторичные амины), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88КГ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАОЦ обратные ингибиторы моноаминоксидазы (КГМЛ), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΡ1), антагонисты фактора высвобождения кортикотропина (СКВ), антагонисты [альфа]-адренорецептора, антагонисты рецептора нейрокенина-1, атипичные антидепрессанты, безодиазепины, агонисты и антагонисты фактора высвобождения кортикотропина антагонисты 5-НТ1А, особенно частичные агонисты 5-НТ1А и антагонисты фактора высвобождения кортикотропина. Конкретные агенты включают амитриптилин, кломипрамин, доксерин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, десипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флуоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилкапромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрапитант; бупропион; литий; нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флесиноксан, гепирон и ипсапирон; и их фармацевтически приемлемые соли.
Ссылки
АБ1ег е! а1., 1982, В1оз РузсР., 44, 98-106;
Вапецее е! а1., 2000, №итоЬю1 о£ Э1зеазе, 10, 666-672;
ВюкГогБ апБ ^еаг, 1995, Вгат Кез., 705, 235-240; Вигдкаиз е! а1., 2000, Мо1. Вгат Кез., 76, 385-388; Эа1аск е! а1., 1998, Ат 1. Рзуск., 11, 1490-1501; Эап1 е! а1., 2002, Еиг. 1. РЕагтасо1оду, 393, 31-38; ВгееБтап е! а1., 1995, Вю1. РзусЫа!гу, 38, 22-33; ВгееБтап е! а1., 1997, Р^8, 94, 587-592;
Нат111 е! а1., 1981, РГидегз АгсРз., 391, 85-100;
Сиап е! а1., 1999, №игогероп, 10, 1779-1782;
СпГГцк е! а1., 1998. Вюз РузсР., 44, 98-106;
ЬеопатБ е! а1., 2002, АгсР Сеп РзусЫайу, 59, 1085-1095;
Маги!1е е! а1., 2001, 1. СРетюа1 №игоапа!оту, 22, 115-126;
Кау е! а1., 2005, №игоЬю1. о£ Э1зеазе, 19, 366-377;
К1Б1еу е! а1., 2001, Вг. 1. РРагтасо1., 133, 1286-1295;
Упдтю е! а1., 2002, Еиг. 1. РРагтасо1., 445, 153-161.
Экспериментальная часть
В данном описании термин т.пл. означает температуру плавления, термин х.ч. означает химически чистый, термин р.а. означает для анализа, термин с.|.з. означает достаточное количество, ТГФ означает тетрагидрофуран, СН2С12 означает дихлорметан, Мд8О4 означает сульфат магния, Ε!3Ν означает триэтиламин, Е!ОАс означает этилацетат, ДМФА означает Ν,Ν-диметилформамид, 'ТОРЕ означает диизопропиловый эфир, СН3СЫ означает ацетонитрил, ДМСО означает диметилсульфоксид, Ь1ВН4 означает тетрагидроборат лития, ЭРРА означает дифенилфосфоразидат, Е!ОН означает этанол, №НСО3 означает гидрокарбонат натрия, №ь8О4 означает сульфат натрия, №1С1 означает хлорид натрия, НОАс означает уксусную кислоту, Е!2О означает диэтиловый эфир, К2СО3 означает карбонат калия, НВТИ означает гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, №СЛ означает цианид натрия, НС1 означает хлористо-водородную кислоту, МеОН означает метанол.
- 26 015034
А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
а) Получение промежуточного соединения 1
Смесь 2-бром-1-фенилэтанона (0,0402 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,0402 ммоль) в Е!ОН (ц.8.) перемешивали 4 ч при 70°С. Растворитель выпаривали. Остаток растирали с Е!ОН, отфильтровывали, обрабатывали разбавленным гидроксидом аммония и затем экстрагировали дважды СН2С12. Отделенный органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая в результате 6,75 г (52%) промежуточного соединения 1.
Ъ) Получение промежуточного соединения 2
Смесь промежуточного соединения 1 (0,0062 ммоль), 40% водного раствора формальдегида (20 мл) и Ε!3Ν (5 мл) в ТГФ (20 ммоль) подвергали взаимодействию в течение 30 мин при 140°С в СВЧ-печи, затем охлаждали. Добавляли разбавленный аммиак, экстрагировали Е!ОАс (2х) и сушили. Остаток растирали с небольшим количеством СН2С12, отфильтровывали и сушили, получая в результате 1,36 г промежуточного соединения 2 (аналитически чистое вещество).
с) Получение промежуточного соединения 3
Р
Промежуточное соединение 2 (0,00143 ммоль) перемешивали в 30% растворе НВг/НОАс (20 мл) в течение 25 мин. Добавляли к реакционной смеси толуол (±100 мл) и растворитель выпаривали. Добавляли толуол (100 мл) и подвергали азеотропной отгонке на роторном испарителе. К остатку добавляли раствор NаСN (0,00285 ммоль) в ДМФА (15 мл, предварительно перемешанный в течение 10 мин) и промывали ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора \а2СО3 (±75 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕьО/[)!РЕ, затем О! РЕ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на картридже Вю!а§е 25 (элюент: 20%, 30% Е!ОАс/гексан). Собирали фракции с чистым продуктом и растворитель выпаривали. Остаток (желтое масло) кристаллизовался при стоянии. Осадок перемешивали в циклогексане, отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,128 г промежуточного соединения 3 (МР: 121-122°С).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 4
Раствор бензоилизотиоцианата (0,068 мммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям к раствору 4-фтор-3-метилбензоламина (0,068 ммоль) в ТГФ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Осадок суспендировали в 1)!РЕ, отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате промежуточное соединение 4.
Ъ) Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (0,055 ммоль) и 1 М раствора ЯаОН (0,06 ммоль) в Е!ОН (500 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в Н2О, отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате 9,8 г (97%) промежуточного соединения 5.
- 27 015034
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 6 <
Ν,Ν,Ν-триметилбензамминийтрибромид (0,01 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира β-оксобензолпропановой кислоты (0,01 ммоль) в ТГФ (50 мл), затем смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, фильтровали и выпаривали растворитель из фильтрата. Полученный остаток растворяли в ЕЮН (50 мл) и добавляли (2,4-дихлорфенил)тиомочевину (0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали, затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: СН2С12). Собирали фракции, содержащие самый чистый продукт, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из 1)!РЕ, затем полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,050 г (1%) промежуточного соединения 6 (МР: 150°С).
Пример А4.
а) Получение промежуточного соединения 7
Смесь а-бром-в-оксо-3-пиридинпропаннитрила (0,0045 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил)тиомочевины (0,0045 ммоль) в ЕЮН (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч; затем перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток забирали в 2-пропанон. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 и подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную фракцию (0,8 г) растворяли в 2-пропаноле и подкисляли смесью НС1/2-пропанол. Осадок отфильтровывали и сушили. Полученную фракцию (0,2 г, 11%) кристаллизовали из смеси пропанол/ЕЮН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,15 г промежуточного соединения 7 в виде гидрохлорида (.НС1).
Ь) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (0,0137 ммоль), NН3/МеОН (7н.) (100 мл) и ТГФ (р.а.) (50 мл) подвергали гидрогенизации при 14°С с никелем Ренея (1 г) в качестве катализатора. После пропускания Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток перемешивали в СН3СN (25 мл), отфильтровывали, промывали СН3СN и 1)! РЕ, затем сушили при 50°С (вакуум), получая в результате 1,86 г (38,7%) промежуточного соединения 8.
Пример А5.
а) Получение промежуточного соединения 9
Добавляли Εΐ3Ν (0,22 ммоль) и диметилмалонат (14 г) к суспензии хлорида магния (0,06 ммоль) в толуоле (90 мл) (экзотермическая). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли небольшими порциями в течение 30 мин раствор 5-фтор-3-пиридинкарбонилхлорида (0,09 ммоль) в небольшом количестве толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 1н. НС1 и смесь экстрагировали 1)!РЕ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ДМСО/Н2О 200/10 и полученную смесь перемешивали при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАе. Отделенный органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 1)!РЕ и подкисляли НВг/НОАс. Добавляли небольшое количество 2-пропанона. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в С’Н3С’\. Образовывался осадок, который затем отфильтровывали (прямое разложение до масла) и растворитель из фильтрата выпаривали, получая в результате промежуточное соединение 9 в виде гидробромида (.НВг).
- 28 015034
Ъ) Получение промежуточного соединения 10
Промежуточное соединение 9 (0,016 ммоль) растворяли в 48% растворе НВг (40 мл), получая в результате раствор (I). Бром (0,016 ммоль) растворяли в небольшом объеме 48% раствора НВг, получая в результате раствор (II). Раствор (II) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору (I). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, получая в результате промежуточное соединение 10 в виде гидробромида (.НВг).
Пример А6.
а) Получение промежуточных соединений 11 и 12
Смесь 2-бром-1-(3-фторфенил)этанона (0,004 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил)тиомочевины (0,004 ммоль) в Е1ОН (40 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и смесь растворяли в СН2С12 и водном растворе \а2СО3. Водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные отделенные органические слои сушили (Мд8О4) и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на Ъю1а§е 8у§1ет (элюент: СН2С12/гексан 30/70). Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали. Полученное промежуточное соединение 11 растворяли в СН3СN и добавляли смесь 2-пропанол/НС1 до рН 1. Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем фильтровали, промывали О!РЕ и сушили (60°С, 72 ч, вакуум), получая в результате 0,57 г (38%; белый порошок) промежуточного соединения 12 в виде гидрохлорида (.НС1).
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 13
Смесь 5-ацетил-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,02 ммоль) в 2-бутил-2-пропаноле (100 мл) перемешивали и нагревали до 60°С. Добавляли по каплям Εί3Ν (0,06 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали до 90°С. Затем медленно, по каплям при 90°С добавляли ΏΡΡΆ (0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в Н2О и экстрагировали СН2С12. Отделенные органические слои сушили (Мц8О|), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 1,8 г промежуточного соединения 13.
Ъ) Получение промежуточного соединения 14
К смеси промежуточного соединения 13 (0,006 ммоль) в Е1ОН (40 мл) добавляли по каплям 36% раствор НС1 (х.ч.) (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли Н2О и доводили до основной среды с помощью \а2СО3. Водный слой экстрагировали СН2С12 и отделенный органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси 2-пропанон/НВг и НОАс. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате 0,35 г промежуточное соединение 14.
с) Получение промежуточного соединения 15
Смесь промежуточного соединения 14 (0,0016 ммоль) в 48% растворе НВг (20 мл) перемешивали и нагревали до 60°С. Затем добавляли по каплям раствор брома (0,0016 ммоль) в небольшом объеме 48% раствора НВг. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствори
- 29 015034 тель выпаривали, получая в результате промежуточное соединение 15 в виде гидробромида (.2НВг). Пример А8.
а) Получение промежуточного соединения 16
Смесь (4-метоксифенил)тиомочевины (0,0615 ммоль) и 2-бром-1-фенилэтанона (0,0615 ммоль) в Е!ОН (615 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 15,3 г (68%) промежуточного соединения 16 в виде гидробромида (.НВг).
Пример А9.
а) Получение промежуточного соединения 17
2-Бром-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этанон (0,0169 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)тиомочевину (0,0169 ммоль) растворяли в Е!ОН (80 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН (40 мл) и Е!ОАс (80 мл), затем перемешивали с насыщенным водным раствором Ха11СО3 (100 мл) в течение 30 мин. Смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (100 мл), Е!ОАс (40 мл), затем сушили, получая в результате 3,25 г (51%) промежуточного соединения 17.
2-Бром-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)этанон (0,0377 ммоль) и (5-хлор-2,4-диметоксифенил)тиомочевину (0,0377 ммоль) растворяли в Е!ОН (160 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН (100 мл) и Е!ОАс (200 мл), затем перемешивали с насыщенным водным раствором Ха11СО3 (200 мл) в течение 30 мин. Смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (200 мл), Е!ОАс (100 мл), затем сушили, получая в результате 13,0 г (96%) промежуточного соединения 18.
Ь) Получение промежуточного соединения 19
Промежуточное соединение 18 (0,00124 ммоль), Е!3Х (1,2 мл), формальдегид (6 мл, 40%) и ТГФ (6 мл) переносили в пробирку для СВЧ-печи. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 120°С в СВЧ-печи. Реакцию гасили добавлением водного аммиака. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Ха35О3), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Собирали фракции, содержащие продукт, и растворитель выпаривали, получая в результате 4 г (75%) промежуточного соединения 19.
- 30 015034
с) Получение промежуточного соединения 20
К промежуточному соединению 19 (0,001 ммоль) добавляли сухой ТТФ (10 мл) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в сухом СН2С12 (10 мл). Смесь охлаждали на бане со смесью сухой лед/2-пропанон. Добавляли триметилсиланкарбонитрил (0,012 ммоль). Добавляли по каплям в течение 15 мин ВР3Е!2О (0,0032 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин на бане со смесью сухой лед/2-пропанон, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (20 мл). Добавляли СН2С12 (30 мл) и встряхивали. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NаС1 (20 мл), сушили (безводн. Nа28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: система разбавления СН2С12). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,09 г (20%) промежуточного соединения 20.
Пример А11.
а) Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 20 (0,0014 ммоль) растворяли в смеси НОАс (30 мл), Н2О (15 мл) и концентрированной НС1 (15 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, получая в результате промежуточное соединение 21 (использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки).
Пример А12.
а) Получение промежуточного соединения 22
Смесь (2,5-дихлорфенил)тиомочевины и 2-бром-1-фенилэтанона (0,023 ммоль) в ЕЮН перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, затем осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 6,43 г (87%, т.пл.: 221,4-225,3°С) промежуточного соединения 22 в виде гидробромида (.НВг).
Ь) Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (0,0156 ммоль) в 40% водном растворе формальдегида (20 мл), Εΐ3Ν (5 мл) и ТГФ (20 мл) нагревали в СВЧ-печи до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в Н2О и экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/МеОН 99/1, 98/2, 96/4 и 94/6). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в Е!ОН. Осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 1,79 г (33%, т.пл.: 172,8-175,0°С) промежуточного соединения 23.
- 31 015034
Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 24
Смесь гидробромида 2-бром-1-(4-пиридинил)этанона (0,02 ммоль) и (5-хлор-2,4-диметоксифенил)тиомочевины (0,02 ммоль) в ΕΐΟΗ (200 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ΕΐΟΗ и сушили, получая в результате 6,0 г (60%) промежуточного соединения 24 в виде гидробромида (.НВг).
Ь) Получение промежуточного соединения 25
Смесь промежуточного соединения 24 (0,00098 ммоль), Εΐ3Ν (1,2 мл), формальдегида (6 мл) и ТГФ (6 мл) вносили в пробирку для СВЧ-печи. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при 130°С в СВЧ-печи. Реакционные смеси объединяли, затем реакцию гасили добавлением водного аммиака (20 мл), затем перемешивали. Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΆο (2x20 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 30/1). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 2,45 г (65%) промежуточного соединения 25.
Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 26
Промежуточное соединение 25 (0,00053 ммоль) суспендировали в смеси 4н. НС1/диоксан (20 мл). Суспензию перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, получая в результате промежуточное соединение 26.
Пример А15.
а) Получение промежуточного соединения 27
Смесь этилового эфира в-оксо-4-пиридинпропановой кислоты (0,006 ммоль) и метанамина (ς.8.) перемешивали при кипячении с обратным холодильником (100°С) в течение 30 мин в СВЧ-печи. Полученную смесь охлаждали, затем экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили (№2804), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая в результате (неочищенный, использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки) промежуточное соединение 27.
Пример А16.
а) Получение промежуточного соединения 28
Добавляли по каплям в течение 5 мин 4-пиридинкарбоксиальдегид (0,44 ммоль) в ДМФА (150 мл) к смеси NаСN (0,106 ммоль) в ДМФА (2 00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли по каплям в течение 10 мин 1,1-диметилэтиловый эфир 2-пропеновой кислоты (0,423 ммоль) в ДМФА (350 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляли Н20. Смесь экстрагировали Εΐ2Ο. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/МеОН 99/1,
- 32 015034
98,5/1,5 и 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 69 г (70%) промежуточного соединения 28.
Ъ) Получение промежуточного соединения 29
Смесь промежуточного соединения 28 (0,0213 ммоль) и брома (4 экв.) в Е!ОН (100 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали, получая в результате 5 г (75%) промежуточного соединения 29.
с) Получение промежуточного соединения 30
Смесь промежуточного соединения 29 (0,003 ммоль) и (2,5-дихлорфенил)тиомочевины (0,003 ммоль) в Е!ОН (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Осадок (4,75 г) отфильтровывали и сушили. Маточную жидкость выдерживали при стоянии и в результате кристаллизации образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 2,22 г (80%; т.пл.: 156,8-163,5°С) промежуточного соединения 30.
4) Получение промежуточного соединения 31
Смесь промежуточного соединения 30 (0,0025 ммоль) в смеси НС1/диоксан (25 мл) и Н2О (25 мл) перемешивали в течение ночи при 50°С. Растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая в результате 1 г (100%) промежуточного соединения 31 в виде гидрохлорида (.НС1).
Пример А17.
а) Получение промежуточного соединения 32
К этиловому эфиру 3,4-дифтор-в-оксобензолпропановой кислоты (0,00066 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли сульфурилхлорид (0,0007 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли (5-хлор-2,4-диметоксифенил)тиомочевину (0,0006 ммоль) с последующим прибавлением Е!ОН (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН и сушили, получая в результате 0,200 г промежуточного соединения 32.
Пример А18.
а) Получение промежуточного соединения 33
Растворяли 2-хлор-4-пиридинкарбоновую кислоту (0,0635 ммоль) в ТГФ (25 мл) и СН3СЫ (25 мл). К раствору добавляли 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол (0,0698 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, получая в результате реакционную смесь (А). Хлорид магния (0,095 ммоль) и Е!3Ы (0,1905 ммоль) добавляли к раствору калиевой соли моноэтилового эфира малоновой кислоты (0,0667 ммоль) в СН3СЫ (50 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли реакционную смесь (А) и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в ледяную воду. Полученную смесь подкисляли НС1 (концентрированная) до рН 5-6. Полученную смесь экстрагировали Е!ОАС. Отделенный органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 10 г (69%) промежуточного соединения 33.
- 33 015034
Ъ) Получение промежуточного соединения 34
Смесь промежуточного соединения 33 (0,04393 ммоль) и этанолят натрия (0,08786 ммоль) в Е1ОН (100 мл) нагревали в течение 3 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли по каплям к реакционной смеси метиловый эфир 3-бромпропановой кислоты (0,04393 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 50°С. Остаток очищали колоночной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 9,6 г (72%) промежуточного соединения 34.
с) Получение промежуточного соединения 35
Смесь промежуточного соединения 34 (0,02 913 ммоль) в концентрированной НС1 (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали (вакуум) и остаток сушили, получая в результате 5,5 г (71%) промежуточного соединения 35 в виде гидрохлорида (.НС1).
6) Получение промежуточного соединения 36
Смесь промежуточного соединения 35 (0,02083 ммоль) в НС1/Е1ОН (100 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали (вакуум), получая в результате 6 г (98%) промежуточного соединения 36 в виде гидрохлорида (.НС1).
е) Получение промежуточного соединения 37
Смесь промежуточного соединения 36 (0,00018 ммоль) и ^^№трибутил-1-бутанамминия (трибромида) (0,00078 ммоль) в ТГФ (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли к остатку (4-метоксифенил)тиомочевину (0,00117 ммоль) и Е1ОН (20 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и Е!ОАс. Растворитель отделенного органического слоя выпаривали. Остаток очищали ТСХ (элюент: петролейный эфир/Е!ОАс 2:1), получая в результате 0,080 г (24%) промежуточного соединения 37.
В. Получение соединений.
Пример В1. Получение соединения 1.
Промежуточное соединение 3 (0,00017 ммоль) растворяли в 2-пропаноне (2 мл). Добавляли Н2О (2 мл) с последующим добавлением смеси мочевина-перекись водорода (СА8 по.: [124-43-6]) (0,00068 ммоль), затем К2СО3 (0,00009 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество К2СО3 (0,006 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением Е!ОАс. Органический слой фильтровали через Ех1ге1и1 саг1л6де, затем очищали на Вю1аде 12 саПпске (элюент: СН2С12/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Осадок кристаллизовали из СН2С12. Осадок отфильтровывали и сушили. Фильтрат кристаллизации очищали колоночной флэшхроматографией на Вю1аде 12 сайпске (элюент: СН2С12/МеОН 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,035 г, 57%, не совсем белое твердое вещество осадок) растирали с 1)!Рк отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,023 г соединения 1 (МР: 186-187°С).
В табл. Г-1 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примерами А1а, А1Ъ, А1с или В1, описанными выше. В таблице использовали следующие сокращения: .НВг означает гидробромид, .НС1 означает гидрохлорид, т.пл. означает температуру плавления.
- 34 015034
Таблица Г-1
НВт; Соед №11 ; В соответствии с А1а;
Тпл 194°С
т
Соед № 13, В соответствии с Д 1а .НВг; Соед № 22; в соответствии с А1 а
ь н рр
гт Υ1 1
СТ А?
СГ Е
НВг. Соед № 14; в соответствии с А 1а Соед № 23, В соответствии с А 1с;
Т пл 167-168°С
_ Г У-ΝΗ «—я ΑΑ
V ” о Ν χ || Ν н
Соед № 15; в соответствии с А1а .2НВг; Соед №24; в соответствии с А1 а
γγζΙ-Ογ; χνΓ’λΥ
и й Ν „
,2НВг; Соед N2 16; в соответствии с А1 а .НВг; Соед № 25; в соответствии с А1а
ЧГГ Р
.НС1; Соед № 17, в соответствии с А1а Соед № 26; в соответствии с А 1а
ΥΎ>Ύ>
«αν и
А лА~с| Αι
СТ г сг г
Соед № 18; В соответствии с В1; Соед № 28 в соответствии с А1 а
Тпл 209-211°С
У Н ДА^ Ар
сг р
.НВг; Соед № 19; в соответствии с а 1а Соед № 31; В соответствии с А1Ь
ь__ΐ о \
> Υ
ίι
о С1 ι С1
.НВг; Соед № 112; в соответствии с А1 с Соед № 114, В соответствии с А1с
Соед.№115: в соответствии сВ1;
Т.пл.: 189.5-192.7°С
Соед.№ ИЗ ;В соответствии с В1
Пример В2. Получение соединения 2.
Перемешивали при комнатной температуре 1-(6-хлор-3-пиридинил)этанон (0,005 ммоль) в ТГФ
- 35 015034 (р.а.) (100 мл). Добавляли порциями в течение 1 ч Ν,Ν,Ν-триметилбензоламминийтрибромид (0,005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и промывали ТГФ (р.а.) (50 мл). К фильтрату добавляли порциями промежуточное соединение 5 (0,005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в 2-пропаноне (р.а.). Осадок отфильтровывали и сушили. Остаток (0,96 г) растворяли в Н2О, подщелачивали и экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(МеОНМН3) 98/2), затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ (МеОНМН3) 99/1) и, наконец, перекристаллизовывали из СН3СН получая в результате 0,35 г (22%) соединения 12 (Мр: 175°С).
В табл. Г-2 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В2, описанным выше. В таблице использовали следующие сокращения: .НС1 означает гидрохлорид, .НВг означает гидробромид, т.пл. означает температуру плавления.
Пример В3. Получение соединения 3.
Добавляли 2М раствор Ь1ВН4 в ТГФ (5 экв., 0,00331 ммоль) к промежуточному соединению 6 (0,000661 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 дней при 60°С. Реакцию гасили добавлением 1н. ΝαΟΙ I и смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Отделенный органический слой сушили (МрВО.|). отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на Вю1аде 25М сайпсфе (элюент: ЕЮАс/гексан 3/7). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,059 г (25%) соединения 3.
В табл. Г-3 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В3, описанным выше.
Таблица Г-3
γΙ-Λ”
Соед.№ 116; Соед.№ 118;
крсуЛг' - Г
Соед № 117; Соед № 119;
Пример В4. Получение соединения 4.
Смесь промежуточного соединения 8 (0,000856 ммоль), Εΐ3Ν (0,0011 ммоль) и ТГФ (р.а., высушенный над молекулярными ситами) (7,5 мл) перемешивали на ледяной бане в атмосфере Ν2 и добавляли по каплям раствор ацетилхлорида (0,0011 ммоль) в ТГФ (р.а., высушенный над молекулярными ситами) (2,5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1,5 ч, выливали в воду (30 мл) и затем перемешивали в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и ΌΖΡΕ. Полученный осадок перекристаллизовывали из С1ГСА. промывали СН3СК и ΌΓΡΕ, затем сушили при 50°С (вакуум), получая в результате 0,136 г (40,5%) соединения 4.
В табл. Г-4 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В4, описанным выше.
- 36 015034
Смесь промежуточного соединения 10 (0,005 ммоль) и [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,005 ммоль) в Е1ОН (50 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили в вакууме, получая в результате 0,8 г соединения 5.
Пример В6. Получение соединения 6.
Смесь промежуточного соединения 11 (0,005 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 0°С и добавляли 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в растворе \а2СО3 и смесь экстрагировали СН2С12. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (свободное основание) затем превращали в соль хлористо-водородной кислоты (1:1), полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,7 г соединения 6 в виде гидрохлорида (.НС1).
Пример В7. Получение соединения 7.
Смесь промежуточного соединения 11 (0,01 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (0,01 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) перемешивали при 0°С и через 1 ч добавляли порциями 8е1ес1йиог® (0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в Н2О и смесь экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4) и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) с помощью смеси НС1/2-пропанол. Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 1,2 г соединения 7 в виде гидрохлорида (.НС1).
В табл. Р-5 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В7, описанным выше.
Пример В8. Получение соединения 8.
Смесь (2,3-дихлорфенил)тиомочевины (0,000067 ммоль) и 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанона
- 37 015034 (0,000080 ммоль) в ДМФА (6 мл) выдерживали в шейкере в течение ночи при 70°С. Непрореагировавший реагент удаляли ΤΚΙ8 смолой (0,084 г, 0,00027 ммоль) и бикарбонатной смолой (0,073 г, 0,00027 ммоль) в течение выходных. Смолы удаляли фильтрованием и фильтраты концентрировали в вакууме. Неочищенные соединения (ЖХ/МС чистота <90%) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, используя аммоний бикарбонатный буфер. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали. Экстракт сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,012 г (47,0%) соединения 8.
В табл. Г-6 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В 8, описанным выше.
Таблица Г-6
XX ΗΝ >ь χί ΗΝ Хь Ν Ϊ
/О^ гЗЯ
Соед № 33 Соед № 39
X г ~ хг
ΗΝ ъ ΗΝ
пГ
X X
Соед № 34 Соед № 40
о
/
ъ
°\ С1
Соед № 35 Соед № 41
«Зч
К/
ΗΝ
Ν ΐ
ΗΝ Дэ
Соед № 36 Соед № 42
и СХр О— Соед № 37 X НК Соед № 43
хх
о
X Соед №38
Пример В9. Получение соединения 9.
Смесь моногидрохлорида 2-хлор-1-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтанона (0,017 ммоль) и [4-фтор-3(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,017 ммоль) в Е!ОН (150 мл) перемешивали при кипячении с об
- 38 015034 ратным холодильником в течение 6 ч; затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали. Остаток растворяли в Е!ОН. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум), получая в результате соединение 9 в виде гидрохлорида (.НС1; т.пл.: 248°С).
В табл. Р-7 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В9, описанным выше. В таблице использовали следующие сокращения: .НС1 означает гидрохлорид.
Таблица Р-7
Пример В10. Получение соединения 10.
Смесь промежуточного соединения 15 (0,003 ммоль) и [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,003 ммоль) в Е1ОН (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч; затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси вода/ЕЮН, затем подщелачивали №2СО3 и экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили (М§8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,8 г остатка. Часть (0,2 г) остатка суспендировали в ΏΣΡΕ, фильтровали, промывали и сушили в вакууме, получая в результате 0,2 г соединения 10.
Пример В11. Получение соединения 93.
Смесь промежуточного соединения 16 (0,0083 ммоль) и 1-бром-2,5-пирролидиндиона (0,0083 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли лед. Надосадочную жидкость декантировали. Твердый остаток перемешивали с ЕЮН, отфильтровывали и сушили, получая в результате 1,61 г (54%) соединения 93.
В табл. Р-8 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В11, описанным выше. В таблице использовали следующие сокращения: .НС1 означает гидрохлорид.
Пример В12. Получение соединения 94.
Растворяли №(3-метилфенил)-4-(3-пиридинил)2-тиазоламин (0,00232 ммоль) в ДМФА (р.а.) и смесь охлаждали на ледяной бане. Спустя 30 мин, добавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,00233 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток растирали с Να(')Ι I (1 М; 10 мл) и энергично перемешивали в течение 3 ч и фильтровали. Осадок кристаллизовали из Е!ОН и затем очищали колоночной хроматографией на Нурегргер С18 Н8 ΒΏ8 (элюент: (0,5% ΝΙΙ.|Αο в Н2Ο/СНзСN 90/10)/МеΟН/СНзСN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали с ΏΣΡΕ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая в результате 0,042 г соединения 94.
Пример В13. Получение соединения 95.
- 39 015034
Смесь промежуточного соединения 17 (0,000676 ммоль) в 40% растворе формальдегида (3 мл), ТГФ (3 мл) и Е13Ы (1 мл) перемешивали в течение 6 мин при 100°С в СВЧ-печи. Реакцию гасили добавлением водного аммиака (20 мл), затем перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 95.
В табл. Р-9 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В13, описанным выше. В таблице использовали следующее сокращение: т.пл. означает температуру плавления.
Таблица Р-9
К смеси промежуточного соединения 20 (0,000341 ммоль) и Να(.)Ι I (0,0025 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли перекись водорода (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и остаток на фильтре очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,100 г соединения 96.
В табл. Р-10 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В14, описанным выше.
- 40 015034
Пример В15. Получение соединения 97.
Смесь промежуточного соединения 21 (0,000433 ммоль), гидрохлорида метанамина (0,0024 ммоль), моногидрохлорида №-(этилкарбоимидоил)-Н^диметил-1,3-пропандиамина (0,000645 ммоль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,000433 ммоль) и К2СО3 (0,0020 ммоль) в СНзСN (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 97.
В табл. Р-11 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В15, описанным выше. В таблице использовали следующее сокращение: т.пл. означает температуру плавления.
Таблица Р-11
Соед.№ 133;
Пример В16. Получение соединения 98.
Смесь промежуточного соединения 23 (0,00057 ммоль), параформальдегида (200 мг) и Р!/С 5% (10 мг) в тиофеновом растворе (0,1 мл) и МеОН (50 мл) подвергали гидрогенизации при 50°С. Затем растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (стандартное градиентное элюирование с NН4НСОз). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Затем остаток сушили, получая в результате 0,034 г (16%; т.пл.: 105,1-105,5°С) соединения 98.
В табл. Р-12 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В16, описанным выше. В таблице использовали следующее сокращение: т.пл. означает температуру плавления.
- 41 015034
Промежуточное соединение 25 (0,00053 ммоль) суспендировали в 4н. НЕдиоксан (20 мл). Суспензию перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли пирролидин (0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 5% водный раствор \аО11 (10 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (2x10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№28О4, безводный), фильтровали и остаток на фильтре промывали СН2С12 (5 мл). Растворитель из фильтрата выпаривали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,100 г (43,9%) соединения 99.
Пример В18. Получение соединения 100.
К промежуточному соединению 25 добавляли морфолин (0,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 5% водный раствор \аО11 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали СН2С12 (2x10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (№28О4, безводный), фильтровали и остаток на фильтре промывали СН2С12 (5 мл). Растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,060 г (26,8%) соединения 100.
Пример В19. Получение соединения 101.
Смесь гидробромида 2-бром-1-(3-пиридинил)-1-пропанона (0,003 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,003 ммоль) в Е1ОН (150 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в 2-пропаноне и небольшом количестве Е1ОН. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате 0,952 г соединения 101 в виде гидробромида (.2НВг).
В табл. Р-13 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В19, описанным выше.
Таблица Р-13
N Соед.№ 137; ч н и с/ Соед.№ 140;
N
Соед № 138; Соед № 141
уз-хА
Соед № 139; Соед № 142
Пример В20. Получение соединения 102.
К раствору этилового эфира 3-оксогексановой кислоты (0,0055 ммоль) в СН2С12 (д.8.) добавляли по
- 42 015034 каплям сульфурилхлорид (0,0055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли раствор (4-метоксифенил)тиомочевины (0,0055 ммоль) в Е!ОН (100 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Полученную смесь экстрагировали Е!ОАс. Отделенный органический слой очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 102.
В табл. Р-14 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В20, описанным выше.
Таблица Р-14
Соед № 143 Ά Соед № 150
1 Χ-ΝΗ ///
> 1
Соед.№ 144 Соед № 151
Соед № 145 Соед.№ 152
г гГ цХллт 0 р с1
Соед.№ 146 Соед № ] 53
V
Соед № 147 к Соед № 154
Соед № 148 Со. Νο. 155
Дтц
\ Г С( / г С1
Соед № 149 Соед № 156
Пример В21.
Получение соединения 103.
Смесь метилового эфира 2-хлор-4-метокси-3-оксобутановой кислоты (0,0069 ммоль) и [3-(трифторметил)фенил]тиомочевины (0,0069 ммоль) в Е!ОН (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Остаток перемешивали в насыщенном водном растворе ЫаНСО3, затем экстрагировали Е!ОАс. Отделенный органический слой очищали колоночной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 103.
В табл. Р-15 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В21, описанным выше.
- 43 015034
Пример В22.
Получение соединения 104.
Растворяли в СН2С12 (10 мл) этиловый эфир в-оксо-1-[(фенилметокси)карбонил]-3-пиперидинпропановой кислоты (0,0033 ммоль) и сульфурилхлорид (0,0036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток и (4-метоксифенил)тиомочевину (0,0030 ммоль) растворяли в ΕΐΟΗ (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали ΕΐΟΗ (10 мл), затем перемешивали в насыщенном водном растворе NаΗСΟз, затем отфильтровывали и сушили в вакууме, получая в результате 0,8 г (54%) соединения 104.
В табл. Г-16 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В22, описанным выше.
Пример В23.
Получение соединения 105.
Сульфурилхлорид (0,0017 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 27 (0,00168 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли (5-хлор-2,4-диметоксифенил)тиомочевину (0,0015 ммоль) с последующим добавлением ΕΐΟΗ (10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли NаΗСΟз (0,3 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 105.
Пример В24.
Получение соединения 106.
Смесь промежуточного соединения 31 (0,00026 ммоль) и НВТи (0,00039 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси 2-метоксиэтанамин (0,00078 ммоль) и затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (стандартное градиентное элюирование с NΗ4ΗСΟз буфером). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Затем остаток сушили,
- 44 015034 получая в результате 0,045 г (40%; т.пл.: 218,0-224,2°С) соединения 106.
В табл. Р-17 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В2 4, описанным выше. В таблице использовали следующее сокращение: т.пл. означает температуру плавления.
Таблица Р-17
Пример В25.
Получение соединения 107.
Реакция в СВЧ-печи. Смесь промежуточного соединения 32 (0,00066 ммоль) в смеси СН3КН2/Н2О (20 мл) нагревали в течение 1 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали СН2С12. Отделенный органический слой сушили (№28О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате соединение 107.
Пример В26.
Получение соединения 108.
Смесь промежуточного соединения 8 (0,000285 ммоль) и 5-метил-3-изоксазолкарбонилхлорида (0,000285 ммоль) в Εί3Ν (0,00057 ммоль) и СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли водный раствор №2СО3 (1 мл) и реакционную смесь фильтровали через пористый стеклянный фильтр. Затем растворитель из фильтрата выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (стандартное градиентное элюирование с NН4НСО3). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Затем остаток сушили, получая в результате 0,044 г (34%; т.пл.: 222,5-223,4°С) соединения 108.
В табл. Р-18 перечислены соединения, которые получали в соответствии с примером В26, описанным выше.
Таблица Р-18
Соед.№ 166
- 45 015034
Пример В27.
Получение соединения 109.
Смесь промежуточного соединения 8 (0,000285 ммоль), метансульфонилхлорида (0,000285 ммоль) и Εΐ3Ν (0,00057 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь промывали водным раствором \а2СО3. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (стандартное градиентное элюирование с Ν^Κ^ буфером). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,013 г (11%) соединения 109.
Пример В28.
Получение соединения 110.
3-Хлор-2,4-пентандион (0,0238 ммоль) и (2,5-дихлорфенил)тиомочевину (0,0238 ммоль) обрабатывали пиридином (2,1 мл). Добавляли МеОН (38 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Добавляли избыток МеОН (30 мл) и через 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Продукт отфильтровывали и промывали 3 раза Εΐ2Θ, затем сушили в вакуумной печи, получая в результате 9,6 г соединения 110.
Пример В29.
Получение соединения 111.
Смесь промежуточного соединения 37 (0,00019 ммоль) в метанамине (10 мл; 27-32% СН3\Н2 спиртовой раствор) нагревали в течение ночи при 85°С в плотно закрытой пробирке. Растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали, получая в результате 0,022 г (28,7%) соединения 111.
В табл. Юа перечислены соединения, которые получали, как описано в патентной публикации АО 01/64674, в соответствии с примером В1 а) указанной патентной публикации, со ссылкой на номера соединений и номера таблиц, используемых в указанной патентной публикации.
В таблице использовали следующие сокращения: .НВг означает гидробромид, .НС1 означает гидрохлорид, С2Н6О означает этанолат, т.пл. означает температуру плавления.
- 46 015034
Таблица Р4а
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица N3
Таблица № 2
Таблица №2 .НС1
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица №
Таблица №
В табл. РЛЪ перечислены соединения, которые получали, как описано в патентной публикации νθ 01/64674, в соответствии с примером В1 а) указанной патентной публикации, со ссылкой на номера соединений и номера таблиц, использованных в указанной патентной публикации.
В таблице использовали следующие сокращения: .НВг означает гидробромид, .НС1 означает гидрохлорид, т.пл. означает температуру плавления.
- 47 015034
Таблица Р-1Ъ
& ЦП н .НВг, Соед № 71; Т пл 26О-262°С Ε Таблица № 2
.НВг . Н2О; Соед № 64 1 Таблица № И
О
η Ν
,2НВг; Соед № 65; Таблица № .НС1; Соед №72 Таблица №
Т пл >250°С и 2
О н Ο Η
_ N Таблица № Ν Таблица №
.2НВг; Соед №66 11 Соед№73;Тпл 214°С 3
. _ п-ЯС| Χχ-ΖΊ Λ
17 - ο— Η 'Р
НВг; Соед №67 Таблица № .НС1; Соед № 74; Таблица №
И Τ пл 146-148°С 3
ον Г
.НВг; Соед № 68 Таблица № НВг; Соед №75 Таблица №
11 5
г -.•/Аг О А сДаО. 44 к X.
.НС1; Ιηί 12 Таблица № 12 .НВг, Соед № 76 Таблица № 7
V)—ϊΓ О N Ж У
кА н N
.НВт; Соед Νδ 69 Таблица № 2 .2НВг; Соед № 77 Таблица № 7
ГД и у0' . II 2—ΝΗ
.НВг; Соед № 70; Тпл 254°С Таблица № 2 .НВг; Соед № 78; Т пл 242-244°С Таблица № 7
В табл. Р-Н перечислены соединения, которые получали, как описано в патентной публикации \\'(.) 03/015773, в соответствии с указанным номером примера, как описано в указанной патентной публикации и использовано в табл. 1.
В таблице использовали следующие сокращения: МР означает температуру плавления.
- 48 015034
Таблица Е-П
Е
Соед.№ 79 |пример №В1а Соед.№ 86 (пример №В2Ь
νν в Г’· 44 к
Соед.№ 80 |Пример №В1а Соед.№ 87 (пример №В2Ь
/Г 1Д н N
Соед.№ 81; Т.ПЛ.: 226°С (пример №В1а Соед.№ 88 (пример №В2Ь
а
Соед.№ 82 Пример №В1а
( \ и N
Соед.№. 83; Т.пл.: 176-178°С Пример №В1Ь
Соед.№ 84 [пример №В2Ъ
Соед.№ 85 (пример №В2Ь
Соед.№ 89; Т.пл.: 240-247°С Пример №В6
N
Соед.№. 90 Пример № В9
НО к Д\ Η Р Ч. А г N
Соед.№, 91 Пример № В9
Соед. №92 г Пример № В1а
В табл. Е-Ш перечислены известные соединения, для которых найдено, что они являются положительными модуляторами α7 никотинового ацетилхолинового рецептора, и, соответственно, полезны для лечения или профилактики психических нарушений, нарушений умственной деятельности или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных нарушений, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно, для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного расстройства и других неврологических или психических расстройств, в которых имеется потеря холинэргической функции, включая потерю холинэргических синапсов, включая синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль.
- 49 015034
Таблица Р-Ш
Регистрационный номер Соед.№ Название в соответствии с СА
315679-10-8 169 2- [ (4-фторфенил)амино]-4-фенил-Ы-3пиридинил-5-тиазолкарбоксамид
356569-19-2 170 2- [(2,4-диметилфенил)амино]-4-фенил-М- 3- пиридинил-5-тиазолкарбоксамид
307513-68-4 171 4-фенил-2-(фениламино)-Ν-3пиридинил-5-тиазолкарбоксамид
356569-17-0 172 2-[(2-метилфенил)амино]-4-фенил-М-Зпиридинил-5-тиазолкарбоксамид
406469-54-3 173 Метиловый эфир 4-(4-метоксифенил)-2{{4-метоксифенил)амино]-5тиазолпропановой кислоты
311791-26-1 174 Этиловый эфир 2—[(2,5 — дихлорфенил)амино]-4-фенил-5тиазолпропановой кислоты
Соответственно, целью настоящего изобретения является применение соединений, перечисленных в любой из табл. Р4а, Р-ГЪ, Р-Н или Р-Ш, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики психических нарушений, нарушений умственной деятельности или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, в частности для лечения когнитивных расстройств, наблюдаемых при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, более конкретно для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении, мании, маниакально-депрессивного расстройства и других неврологических или психических расстройств, в которых имеется потеря холинэргической функции, включая потерю холинэргических синапсов, включая синдром смены часового пояса, никотиновую зависимость и боль.
Идентификация соединений
Методы ЖХМС.
Общая методика А.
ВЭЖХ градиент подавали с помощью системы \\7а1е'Г8 АШапсе НТ 2790 с нагревателем колонки, установленным на 40°С. Поток из колонки подавали на детектор на фотодиодной матрице ^а!ег§ 996 и ^а1ег8-М1сгота§8 /О масс-спектрометр с источником ионизации электрораспылением, работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали с помощью сканирования от 100 до 1000 раз в секунду, используя время выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ и температуру поддерживали около 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных проводили на ^а1ег8-М1сгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх 6а1а 8у81ет.
Общая методика В.
ВЭЖХ градиент подавали с помощью Ад Печи 1100 модуля, состоящего из насоса, УФ-спектрофотометрического детектора (используемая длина волны 220 нм) и нагревателя колонки. Поток из колонки подавали на АдПечЧ Μ8Ό 8епе8 О1946С и О1956А. Масс-детектор настраивали на АРГЕ8. Массспектры получали с помощью сканирования 100-1000 в секунду. Напряжение на капиллярной игле составляло 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру осушающего газа поддерживали около 350°С при потоке 10 л/мин.
Общая методика С.
ВЭЖХ градиент подавали с помощью системы АШапсе НТ 2795 (ЛХтИечх), состоящей из насоса для четырехкомпонентной смеси с дегазатором, автодозатора, термостатирующей печки для хроматографической колонки (установлена на 40°С) и УФ-спектрофотометрического детектора. Поток из колонки подавали на масс-детектор. Масс-детектор настраивали на ионизацию электрораспылением. Масс-спектры получали с помощью сканирования 100-1500 раз в секунду, используя время выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ и температуру поддерживали около 100°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных проводили на ^а1ег8-М1сгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх 6а1а 8у8!ет.
Способ 1.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвиж
- 50 015034 ная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В через 1 мин, 100% В в течение 1 мин и уравновешивали 100% А в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 2.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С через 6,5 мин, до 1% А и 99% В через 1 мин, поддерживая такие условия в течение 1 мин, и уравновешивали 100% А в течение
1.5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанола + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в смеси Н2О/метанол 95/5) для изменения градиента от 100% В до 5% В и 95% А через 12 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на СЬготоШР (4,6x25 мм) со скоростью потока 3 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 96% А, 2% В и 2% С до 49% В и 49% С через 0,9 мин, до 100% В через 0,3 мин, поддерживая такие условия в течение 0,2 мин. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 5.
В дополнение к общей методике А: нагреватель колонки устанавливали на 60°С. Проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В через 0,5 мин, поддерживая такие условия в течение 1 мин, и уравновешивали 100% А в течение 1,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х!егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 2% А, 49% В и 49% С через 10 мин, до 1% А и 99% В через 1 мин, поддерживая такие условия в течение 3 мин, и уравновешивали 100% А в течение
2.5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Температура колонки составляла 45°С.
Способ 7.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на УМ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 95% А и 5% В до 100% В через 3,5 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 8.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на УМ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 90% А и 10% В до 100% В через 3,4 мин, поддерживая такие условия в течение 0,1 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 9.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на УМ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 80% А и 20% В до 100% В через 3,3 мин, поддерживая такие условия в течение 0,2 мин. Ис
- 51 015034 пользовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С. Способ 10 В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 70% А и 30% В до 100% В через 3,2 мин, поддерживая такие условия в течение 0,3 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 11.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 60% А и 40% В до 100% В через 3 мин, поддерживая такие условия в течение 0,5 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 12.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза С: 10 ммоль/мл ИН4НСО3; подвижная фаза Ό: ацетонитрил) для изменения градиента от 90% С и 10% Ό до 100% Ό через 3,4 мин, поддерживая такие условия в течение 0,1 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 13.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 90% А и 10% В до 100% В через 3,4 мин, поддерживая такие условия в течение 0,1 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 14.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА) для изменения градиента от 70% А и 30% В до 10 0% В через 3,2 мин, поддерживая такие условия в течение 0,3 мин. Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура колонки составляла 50°С.
Способ 15.
В дополнение к общей методике А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 30% А, 35% В и 35% С через 3 мин, до 50% В и 50% С через 3,5 мин, до 100% В через 0,5 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для положительной ионизации.
Способ 16.
В дополнение к общей методике С: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для изменения градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 7,5 мин, до 100% В через 1 мин, 100% В в течение 2 мин и уравновешивали 100% А в течение 2 мин. Использовали вводимый объем 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 17.
В дополнение к общей методике В: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на ΥΜ8 ОЭ8-АО 8-5 мкм, 12 нм колонке (2,0x50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА). Во-первых, 100% А выдерживали в течение 1 мин. Затем, через 4 мин использовали градиент 40% А и 60% В, поддерживая такие условия в течение 2,5 мин.
Использовали стандартные вводимые объемы 2 мкл. Температура термостатирующей печки составляла 50°С.
- 52 015034
Аналитические данные
Соед.№ къ (МН) + Способ Физико-химические данные
1 6,07 378 1 186-187°С
18 6,46 446 1 209-211°С
64 5,37 333 1 НВг-соль
60 6,03 313 1 НС1-соль
80 4,36 379 1
88 5,45 303 1
91 5,76 370 1
17 6, 04 353 1 НС1-СОЛБ
61 5,51 341 1 НС1-СОЛБ
62 6,31 367 1 НС1-СОЛБ
29 7,12 375 1 154°С НС1—соль
26 6,34 347 1
47 5,87 362 1 >60°С НС1-соль
пром.соед. 12 6, 94 339 1 НС1-СОЛБ
55 5,32 353 1 НС1-СОЛБ
44 6,38 385 1 НС1-соль
10 5, 67 355 1
5 6, 59 358 1
52 6,21 339 1 220°С НС1-соль
58 6,46 371 1 НС1—соль
51 6,16 307 1 218-220°С НС1-соль
71 6,47 361 1 260-262°С НВг-соль
56 6, 46 361 1 НС1-соль
74 6,54 311 1 146-148°С НС1-соль
11 7,08 375 1 194°С НВг-соль
20 7,02 357 1 НВг-соль
12 7,18 355 1 НВг-соль
25 6,22 322 I НВг-соль
16 6,53 340 1 НВг-соль
63 5,71 368 1 242°С НС1-соль
93 6,87 361 2 114,1-115,0°С
115 1,07 378 4 189,5-192,7°С
162 1 433 4 146,7-156,9°С
106 0,92 437 4 218,0-224,2°С
161 6,13 421 2 256,1-263,7°С
85 6,59 375 1
- 53 015034 пром.соед. 1
101 _________6________ пром.соед. 5 пром.соед. 6 пром.соед. 7 пром.соед. 2 ________3
150 пром.соед. 25
112
132
123
134
126
100
114
130
116
143
155
119
160
145
103
140
135
5,94
6,34
6,54
5,83
6,3
6,3
3,7
2,9
3,08
2,28 >260°С НВг-соль
НС1-соль
175°С
162°С НС1-соль
НВг-соль
НВг-соль
НВг-соль
НВг-соль
НВг-соль
НВг-соль
254°С НВг-соль
НВг-соль
НВг-соль
НС1-соль
150°С
НС1-соль
НС1-соль
167-168°С разлагается при 181,2°С
- 54 015034
95 3,06 401,1 12
105 2,22 405,1 7
117 3,31 317,1 12
пром.соед. 19 3,22 435,1 12
144 2,9 293,1 8
104 3,15 496,2 10
148 3,4 345,1 9
151 3,09 307,1 8
159 3,17 361,1 8
пром.соед. 20 3,05 444,1 8
118 2, 68 305,1 12
154 3,13 347,1 8
147 3,34 385 14
107 3,14 440 8
152 3, 47 357 10
149 3, 6 345 9
156 3,52 359 10
153 3,23 367 9
158 2,78 323,1 8
146 3,3 319,1 8
102 2,88 321,1 9
157 3,33 361 8
133 2,5 516 9
174 10, 69 393 6
129 1,04 366 4
128 1,07 366 4
125 0,92 377 4 196,2-198,9°С
65 5,62 323 1 >250°С НВг-соль
73 5,93 323 1 214 °С
59 6,34 367 1 170-172°С НС1-соль
49 5,61 340 1 238°С НС1-соль
45 5, 65 372 1 НС1-соль
54 6, 8 395 1 НС1-соль
69 5,54 318 1 НВг-соль
78 5, 97 286 1 242-244°С НВг-соль
48 5,82 362 1 >260°С НС1-соль
68 6,45 336 1 НВг-соль
50 5,85 353 1 158°С НС1-соль
34 6, 65 343 1
75 5,84 328 1 НВг-соль
77 5,87 268 1 НВг-соль
22 5,89 355 1 НВг-соль
67 6,67 336 1 НВг-соль
83 6,4 304 1 176-178°С
9 6,5 379 1 248°С НС1-соль
84 6,74 418 1
7 7,26 357 1 НС1-соль
127 4,72 313 5 179,9-182,4°С
89 5,75 370 1 240-247°С
46 271,0-274,1°С НС1-соль
- 55 015034
81 226°С
пром.соед. 3 121-122°С
28 7,45 389 2
8 8,11 381 15
31 6,09 419 1
35 6,72 353 15
36 8,09 381 15
37 6,69 353 15
38 7,56 345 15
39 8,24 381 15
41 1,17 355 4
57 6,45 361 2
82 228,37°С
43 7,61 347 15
33 7,51 345 15
32 0,87 411 4
120 6,34 ' 286 2
94 6, 73 302 16
110 6,5 301 16
168 6,15 423 16
141 207,26°С
138 6,2 282 16
142 6,22 340 16
139 5,63 298 16
137 6,38 346 16
169 6,02 391 16
170 6,2 401 16
171 5,9 373 16
172 5,88 387 16
173 6, 42 399 16
111 5,14 403 17 168,8-171,0°С
4 0, 96 391 4
124 0,84 363 4 155,5-159,7°С
109 0,9 427 4 213,6-219,8°С
167 1,04 433 4 248,7-249,4°С
164 1,03 453 4 215,5-218,9°С
166 0,98 454 4 245,9-247,3°С
пром.соед. 23 1,11 349 4 172,8-175,0°С
131 0,99 390 4
122 0,82 312 4 126,2-126,8°С
113 0,89 377 4 249,6-257,1°С
165 0,98 454 4
108 1,02 458 4 222,5-223,4°С
98 1,22 363 4 105,1-105,5°С
136 1,22 364 4 205,3-205,8°С
пром.соед. 30 1,03 406 4 156,8-163,5°С
163 0, 92 391 4 237,2-244,0°С (ВисМ νίδίαβί)
С. Фармакологические примеры.
Пример С.1. Отображение потока Са2+.
Стабильная экспрессия в клетках млекопитающих в общем и в клетках крыс ОН4С1 в частности, οΏΝΆ клонов, кодирующих человеческую последовательность α7 дикого типа (Ηα7-Αΐ пАСКК), в которых кодирующий участок помещен за промотором, приводит в результате к появлению на поверхности клеток млекопитающих функциональных α7 пЛСЬК. Методика обеспечила мощное средство оценки функционирования α7 белка дикого типа. Принимая во внимание тот факт, что катионной проницаемости α7 никотиновых рецепторов предпочтительно содействует кальций, использовали флуоресцентное отображение потока Са2+ через Ηα7-Αΐ пАСКК, стабильно экспрессированный в линии клеток ОН4С1, в качестве первого средства для анализа модуляторной активности соединений настоящего изобретения.
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Сбалансированный солевой раствор Хенка (НВ88, ^уйгодеп, Ве1дшт) с добавлением 10 мМ №ΡΕ8 Дпуйгодеп, Ве1дшт), СаС12 до конечной концентрации 0,5 Мм, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (81§та-ЛИпсБ Νν, Ве1дшт), 2,5 мМ пробенецида (81§та-АИпсБ Νν, Ве1дшт).
b) Чувствительный к кальцию краситель Г1ио-4АМ.
Г1ио-4АМ (Мо1еси1аг РгоЬез, И8А) растворяли в ДМСО, содержащем 10% плюроновой кислоты (Мо1еси1аг РгоЬез, И8А), чтобы получить исходный раствор, который разделяли на части и который можно было хранить при -20°С до последующего использования. В день эксперимента исходный раствор
- 56 015034
Г1ио-4АМ размораживали и разводили ЭМЕМ/Г12 ([пуЦгодеп. Ве1дшт), содержащем 2,5 мМ пробенецид и 0,1% В8А, для получения конечной концентрации 2 мкМ.
с) 96-Луночный планшет.
ВЭ Вюсоа! ро1у-Э-1у8ше 96-\ге11 Ыаск/с1еаг Ьойот р1а(ез (ВЭ Вюкаепсек, Ве1дшт).
б) Измерение потока кальция.
Использовали флуориметрический планшет-ридер изображений (ГЫРК, Мо1еси1аг Эеуюек СогрогаДоп, 8иппууа1е, И8А) для измерения сигналов внутриклеточного потока свободного кальция.
Способ.
Монослои клеток, экспрессирующих 1ια7-\νΙ пАСЬК, выращивали в многолуночных планшетах, в частности в 96-луночных планшетах, с лунками с черными краями, с плоским, прозрачным дном, покрытых поли-Э-лизином, в течение 24 ч перед загрузкой флуоресцентного индикатора кальция, в конкретном варианте осуществления при загрузке Дио-3 или Дио-4АМ в течение вплоть до 90 мин, в более конкретном варианте осуществления при загрузке Дио-4АМ в течение вплоть до 90 мин и в предпочтительном варианте осуществления при загрузке Дио-4АМ в течение 60 мин.
РАМ активность определяли в реальном времени, используя соединения, которые испытывали на клетках, нагруженных агонистом α7 никотинового рецептора, в процессе постоянного мониторинга клеточной флуоресценции в ГЫРК. Соединения, дающие пик флуоресцентного ответа больший, чем пик одного агониста, рассматривали в качестве α7 пАСЬК положительных аллостерических модуляторов. В конкретном варианте осуществления изобретения агонистом α7 никотинового рецептора был холин, в более конкретном варианте осуществления холин применяли в субмаксимальной концентрации 100 мкМ. В дальнейшем осуществлении настоящего изобретения тестируемые соединения использовали перед агонистом α7 никотинового рецептора, в конкретном варианте осуществления вплоть до 20 мин перед агонистом, в более конкретном варианте осуществления вплоть до 10 мин перед агонистом и в наиболее конкретном варианте осуществления вплоть до 10 мин перед агонистом.
Контрольный ответ на холин вычисляли на каждом планшете исходя из разницы в пиках флуоресценции в лунках, содержащих или холин, или один буфер для анализа. Соединения настоящего изобретения испытывали в диапазоне концентраций от 0,1 до 30 мкМ. Считается, что соединения обладали представляющей интерес активностью, когда их эффективность составляла по меньшей мере 1,1 при испытании с концентрацией 10 мкМ (эффективность 100 мкМ холина обозначали как 1 в отсутствии РАМ). Аналогично, более предпочтительные соединения имели эффективность по меньшей мере 1,5 по отношению к холину, даже более предпочтительные соединения имеют эффективность по меньшей мере 2,0, наиболее предпочтительные соединения имеют эффективность по меньшей мере 3,0 и самые предпочтительные соединения имеют эффективность по меньшей мере 4,5. В самом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения также обладают усиливающим эффектом в ответ на холин при измерении с помощью электрофизиологии с локальной фиксацией потенциала на цельных клетках СН4С1, стабильно сверхэкспрессирующий человеческий α7 рецептор дикого типа.
В табл. 1 перечислены результаты анализа отображения потока Са2+ для соединений настоящего изобретения. Диапазоны активности обозначают следующим образом: А соответствует диапазону активности 1,1-1,5; В соответствует диапазону активности 1,5-2,0; С соответствует диапазону активности 2,0-3,0; Ό соответствует диапазону активности 3,0-4,5 и Е соответствует диапазону активности по меньшей мере от 4,5.
- 57 015034
Соединение № Диапазон | активности!
1 С
2 ϋ
3 Ό
4 ϋ
5 ϋ
6 С
7 С
8 С
9 С
10 А
11 ϋ
20 С
12 С
21 ϋ
13 С
22 в
пром.соед.3 ϋ
23 ϋ
14 С
24 о
15 ϋ
25 С
пром.соед. 1 с
26 с
19 с
16 с
27 с
17 А
28 А
18 В
пром.соед.6 Е
31 В
32 с
33 ϋ
38 Ό
34 С
39 С
35 С
Соединение № Диапазон активности
62 Р
62 в
64 р
65 с
66 ϋ
67 с
68 Е
пром.соед.12 С
69 ϋ
70 Р
71 в
72 с
73 с
74 в
75 с
76 с
77 с
78 в
174 Е
173 Р
150 Е
172 Е
171 Е
170 Е
169 Р
133 Е
140 Е
161 Е
106 Е
97 Е
103 Е
157 Е
102 Е
146 Е
158 Е
153 Е
163 Е
162 Е
156 Е
149 Е
Соединение № Диапазон активности
152 Е
145 Е
107 Е
160 Е
147 Е
119 Е
96 Е
154 Е
118 Е
пром.соед. 20 Е
159 Е
151 Е
110 Е
155 Е
148 Е
104 Е
143 Е
144 Е
пром.соед.19 Е
117 Е
116 Е
105 Е
пром.соед. 30 Е
136 Е
95 Е
135 Е
129 Е
128 Е
125 Е
98 Е
130 Е
114 Е
108 Е
165 Е
100 Р
99 Р
126 Е
134 Е
123 Р
132 Е
Соединение № Диапазон активности
113 Е
122 Е
115 Е
131 Е
112 Е
пром.соед.23 Р
пром.соед.25 С
166 Е
164 Е
167 Р
109 Е
124 Е
Соединение № Диапазон активности
127 Е
93 Е
101 Р
139 Р
142 Е
138 Е
141 С
137 Р
94 Р
111 Е
120 С
168 Е
Пример С.2. Пэтч-кламп регистрация тока.
Пэтч-кламп регистрация на клетках млекопитающих обеспечила мощное средство оценки функции мембраносвязанных белков, которые, как полагают, являются субъединицами лигандуправляемых ионных каналов. Активация таких белков эндогенными или экзогенными лигандами вызывает открытие пор, связанных с рецептором, через которые перемещаются ионы по их электрохимическому потенциалу. В случае ОН4С1 рекомбинантной линии клеток, экспрессирующей Ηα7-Μ пАСИК, предпочтительная проницаемость таких рецепторов для кальция значит то, что кальций проникает в клетку при активации АСИ, холином и другими никотиновыми лигандами, вызывая ток кальция. Поскольку такие рецепторы быстро десенсибилизируются в присутствии агониста, важно использовать систему, которая способна очень быстро сменять растворы (<100 мс), чтобы предотвратить частичную или полную десенсибилизацию ответа рецепторов, соответствующую времени использования агониста. Следовательно, вторым подходящим способом для оценки повышения никотиновой эффективности является пэтч-кламп регистрация на ОН4С1 клетках, экспрессирующих Ηα7-Μ пАСИК, связанных с быстрой системой.
- 59 015034
Материалы.
a) Буфер для анализа.
Внешний раствор для регистрации состоял из 152 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 1 мМ кальция, 10 мМ НЕРЕ8; рН 7,3. Внутренний раствор для записи состоял из 140 мМ С§С1, 10 мМ НЕРЕ8, 10 мМ ЕСТА, 1 мМ М§С12, рН 7,3.
b) Пэтч-кламп регистрация осуществлялась, используя пэтч-кламп амплификатор (Ми1!1с1атр 700А, Ахоп [пМгитепК СА, И8А). На клетках СН4С1, экспрессирующих Ьа7-ет! пАСЬК, была осуществлена методика локальной фиксации на целых клетках (НетШ е! а1., 1981) с борсиликатным стеклянным электродом с сопротивлением на конце 1,5-3 МО при заполнении внутренним раствором для записи. Регистрацию выполняли на клетках с сопротивлением мембраны >500 МО и более предпочтительно 1 ГО и добавочным сопротивлением <15 МО по меньшей мере с 60% компенсацией добавочного сопротивления. Мембранный потенциал фиксировали на 70 мВ.
c) Агонисты.
АСЬ, холин коммерчески доступны от 8щта-А1бпсН Νν, Ве1дшт.
б) Применение соединений.
Применяли 16-канальную микроструйную систему ОупГ1о\\· ΌΡ-16 (Се11ес1псоп, Бетебеп) для быстрой смены растворов (время смены <100 мс), чтобы использовать контрольное вещество, агонист и РАМ соединения на СН4С1 клетках, экспрессирующих Ьа7-ет! пАСЬК.
Способ.
Клетки СН4С1, экспрессирующие Ьа7-ет! пАСЬК, высевали во внешнем растворе для регистрации в перфузионной камере ЭупаПоет и давали осесть в течение вплоть до 20 мин. Отдельные клетки подвергали методу пэти, используя кофигурацию етЬо1е се11 (цельная клетка) и осторожно отрывали со дна камеры с помощью пэти-пипетки в непрерывно текущем перфузионном потоке (12 мкл/мин) внешнего раствора для записи. РАМ активность определяли в реальном времени с предварительным использованием тестируемых соединений на загруженных клетках с последующим использованием агониста α7 никотинового рецептора при постоянном мониторинге тока клеточной мембраны. Считается, что соединения, дающие показания по току большие, чем показания одного агониста, являются α7 пАСЬК РАМ. В конкретном варианте осуществления агонист α7 никотинового рецептора активировали с помощью неселективного никотинового агониста, в более конкретном варианте осуществления агонистом был холин и в наиболее конкретном варианте осуществления холин использовали при субмаксимальной концентрации 1 мМ. В дальнейшем осуществлении настоящего изобретения тестируемые соединения использовали перед агонистом α7 никотинового рецептора, в более конкретном варианте осуществления вплоть до 30 с до агониста и наиболее конкретном варианте осуществления вплоть до 5 с до агониста. Контрольное значение вычисляли по площади под кривой тока, измеренного для каждой клетки при использовании субмаксимальной концентрации холина в течение 250 мс. Площадь под кривой является интегралом суммарного тока по времени и, в общем, отражает полный поток ионов через канал.
Увеличение эффективности агониста, полученное с помощью положительного модулятора, рассчитывали как процентное потенцирование площади под кривой (АИС) ответа агониста. Потенцирование большее, чем контрольная АИС, вызванное соединениями настоящего изобретения, показывает, что они будут, как ожидают, обладать полезной терапевтической активностью. Значения ЕС50, максимальный эффект и тангенс угла наклона вычисляли с помощью подгонки данных к логистическому уравнению, используя ОгарЬРаб Ргып (ОгарЬРаб 8ойетаге, Шс., 8аи О1едо, СА).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения для изготовления лекарственного средства для предотвращения, или лечения, или профилактики психических расстройств, заболеваний, связанных с нарушением умственной деятельности, или заболеваний или состояний, при которых полезна модуляция α7 никотинового рецептора, где соединением является соединение формулы его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где Ζ представляет собой галоген; циано; С1-6алкил; галоген-С1-6алкил; полигалоген-С1-6алкил; С3-6циклоалкил-С(=О)-; С1-6алкил-С(=О)-; С1-6алкил-О-С(=О); Аг1; Не!1; ККА-САО)-; Аг-С(=О)-НН-; Не!2-С(=О)-ИН-; С3-6циклоалкил-С(=О)-ИН-; С1-6алкил-С(=О)-ИН-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; моно- и ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2-ИНС1-6алкил; С1-6алкил-О-С(=О)-ИН-С1-6алкил; КхКу№С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2-С1-6алкил-; Аг3-8(=О)2-С1-6алкил-; Не13-8(=О)2-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ИН-С1-6алкил; Аг5-С(=О)-ЫН-С1-6алкил-; Не!5-С(=О)-ИН-С1-6алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)
    - 60 015034
    НН-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил-О-С1-6алкил- или амино-С1-6алкил-, замещенный С1-4алкилзамещенным пиперидинилом;
    0 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тиенил, фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил, тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С1-6алкила; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкила; полигалогенС1-6алкил-О-; амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, формиламино, С1-6алкил-С(=О)-НН- или Аг;
    Ь представляет собой фенил, пиперидинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкила; НО-С1-6алкила-; амино-С1-6алкила-; НО-С(=О)С1-6алкила-; полигалоген-С1-6алкила; полигалоген-С1-6алкил-О-; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-ОС(=О)-; амино-С(=О)-; фенил-С1-6алкил-О-С(=О)- или С1-6алкил-С(=О)-НН-; или Ь представляет собой С1-6алкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С1-6алкил-О-С1-6алкил необязательно замещены одним или, когда возможно, двумя либо более галогеновыми заместителями;
    Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг5 и Аг6, каждый независимо, представляют собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалогенС1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкила;
    Не!1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!2 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!5 и Не!6, каждый независимо, представляют собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями,
    - 61 015034 вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    К. и Κν, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, Аг6, Не!6, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Ки и Κν, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, Аг6, Не!6, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-О-С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила.
  2. 2. Применение по п.1, где в соединении формулы (I)
    Ζ представляет собой галоген; циано; С1-6алкил; полигалоген-С1-6алкил; С3-6циклоалкил-С(=О)-; С1-6алкил-С(=О)-; амино-С(=О)-; С1-6алкил-О-С(=О)-; Аг1; Не!1; К'К \-С( О)-; Аг-С( О)-\Н-; Не!2С(=О)-NН-; С3-6циклоалкил-С(=О)-NН-; С1-6алкил-С(=О)-NН-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; аминоС1-6алкил-; формиламино-С1-6алкил-; моно- и ди(С1-6алкил)амино-С1-6алкил-; КхКу№С(=О)-С1.6алкил-; С1-6алкил-О-С(=О)-С1-6алкил-; С1-6алкил-8(=О)2-С1-6алкил-; Аг3-8(=О)2-С1-6алкил-; Не!3-8(=О)2-С1-6алкил-; Аг4-С1-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-NН-С1-6алкил; А^5-С(=О)-NН-С1-6алкил-; Не!5-С(=О)-ЖС1-6алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)-Ж-С1-6алкил-; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил-ОС1-6алкил- или амино-С1-6алкил-, замещенный С1-4алкилзамещенным пиперидинилом;
    0 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тиенил, фуранил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиридазинил, триазолил, тиадиазолил или пиримидазолил, причем каждое из указанных колец может быть необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена; гидрокси; циано; С1-6алкила; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкила; полигалогенС1-6алкил-О-; амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, формиламино, С1-6алкил-С(=О)-NН- или Аг;
    Ь представляет собой фенил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидазолил, 8азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил, бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним или двумя либо более заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена; гидрокси; амино; циано; моноили ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкила; НО-С1-6алкила-; амино-С1-6алкила-; НО-С(=О)-С1-6алкила-; полигалоген-С1-6алкила; полигалоген-С1-6алкил-О-; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; аминоС(=О)- или С1-6алкил-С(=О)-Ж-;
    Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Аг5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио, С1-6алкил-О-С(=О)-, полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкила;
    Не!1 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, ок
    - 62 015034 сазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!2 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!3 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!4 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Не!5 представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиоморфолинил или пиразолил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Ки и Κν, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или Ки и Κν, взятые вместе с атомом Ы, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ы, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, тиоморфолинила и морфолинила, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано или С1-6алкила.
  3. 3. Соединение формулы (Г) его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; циано; С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил-;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; амино-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О- или С1-6алкилС(=О)-ЫН-;
    Ζ представляет собой Не!1; С1-6алкил-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ЫН-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)-ЫН-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; Аг4-С1-4алкил-; КхКуЫ-С (=О) -С1-4алкил-; галоген; КиЮЫ-С(=О)-; С1-6алкил-О-С1-6алкил или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил-;
    Не!1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
    Не!4 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил; Не!6 представляет собой пиридил;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ы, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
    Ки и Κν, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Не!6 или Ки и Κν, взятые вместе с атомом Ы, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
    при условии, что Ζ не является этоксикарбонилом;
    - 63 015034 соединение не является
  4. 4- фенил-2-(фениламино)-5-тиазолацетонитрилом [406470-24-4];
  5. 5- [2-(4-морфолинил)этил]-Ы-4-дифенил-2-тиазоламином [754921-77-2];
    метиловым эфиром 2-[(4-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [571149-21-8];
    метиловым эфиром 2-[(4-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [406471-23-6];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [406469-54-3];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [402768-12-1];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-(фениламино)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [370840-06-5];
    4-(4-хлорфенил)-2-(фениламино)-5-тиазолэтанолом (9С1) [117612-81-4] или 4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-морфолинил)этил]-Ы-фенил-2-тиазоламином [773792-81-7].
    4. Соединение по п.3, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; циано; С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил-;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С1-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С1-6алкилтио; С1-6алкил-О-С(=О)-; амино-С(=О)-; полигалоген-С1-6алкил-О- или С1-6алкилС(=О)-ЦН-;
    Ζ представляет собой Не!1; С1-6алкил-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-НН-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)-ПН-С1-4алкил-; циано-С1-4алкил-; формиламино-С1-4алкил-; Не!4-С1-4алкил-; Аг4С1-4алкил-; КхКуЫ-С(=О)-С1-4алкил- или Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил-;
    Не!1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил или пиразолил;
    Не!3 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил или пиразолил;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
    при условии, что Ζ не является этоксикарбонилом;
    соединение не является
    4- фенил-2-(фениламино)-5-тиазолацетонитрилом [406470-24-4];
    5- [2-(4-морфолинил)этил]-Ы-4-дифенил-2-тиазоламином [754921-77-2];
    метиловым эфиром 2-[(4-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [571149-21-8];
    метиловым эфиром 2-[(4-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [406471-23-6];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [406469-54-3];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-[(2,3,4-трифторфенил)амино]-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [402768-12-1];
    метиловым эфиром 4-(4-метоксифенил)-2-(фениламино)-5-тиазолпропионовой кислоты, (9С1) [370840-06-5];
    4-(4-хлорфенил)-2-(фениламино)-5-тиазолэтанолом, (9С1) [117612-81-4] или 4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-морфолинил)этил]-Ы-фенил-2-тиазоламином [773792-81-7].
    5. Соединения формулы их фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкил
    - 64 015034 тио; С1-6алкилоксикарбонил; полигалоген-С4-6алкил-О- или полигалоген-С3-6алкил;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С3-6алкил)амино; С1-6алкил; НО-С1-6алкил-; амино-С1-6алкил-; НО-С(=О)-С1-6алкил-; полигалоген-С1-6алкил; С1-6алкил-О-; С3-6алкилтио; С3-6алкил-О-С(=О)-; аминокарбонил; полигалоген-С3-6алкил-О- или С3-6алкил-С(=О)^Н-;
    Ζ представляет собой Не!1; С3-6алкилокси-С(=О)-; НО-С3-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ЫН-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; циано-С4-4алкил-; формиламино-С4-4алкил-; Не!4-С4-4алкил-; Аг4С4-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил-; галоген; С4-6алкил; С4-6алкил-О-С1-6алкил; моно- или ди(С4-4алкил)амино-С4-6алкил; С1-6алкил-С(=О)-ЫН-С1-6алкил; С1-6алкил-8(=О)2^Н-С1-6алкил; Не!5-С(=О)^НС4-6алкил; Аг5-С(=О)^Н-С1-6алкил или Ζ представляет собой С4-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил;
    Не!1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
    Не!4 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил, пирролидинил или пиразолил;
    Не!5 представляет изоксазолил или пиридил, где каждое из указанных колец необязательно может быть замещено заместителями, вплоть до трех, причем каждый заместитель независимо выбран из галогена или С1-6алкила;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С4-6алкилом, С4-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
    Аг5 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С4-6алкилом, С4-6алкилокси, полигалоген-С1-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С4-6алкил, С4-6алкил-О-С1-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
    при условии, что соединение не является
    2-[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]-У№диметил-4-(3-пиридинил)-5-тиазолметанамином (9С1) [499984-77-9];
    №метил-2-(фениламино)-5-(2-пиридинил)-4-тиазолпропанамином [743384-14-7] или при присоединении пиридильного кольца в положении 3 или 4 триазольного кольца Ζ не является гидроксил-С1-2алкилом, галогеном, метилом, этоксикарбонилом, метоксикарбонилом, диметиламинометилом, диметиламиноэтилом, этиламинометилом или морфолинил-С4-2алкилом.
  6. 6. Соединение по п.5, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    т равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; С4-6алкил; С4-6алкилокси; С4-6алкилтио; С4-6алкилоксикарбонил; полигалоген-С4-6алкил-О- или полигалоген-С4-6алкил;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; амино; циано; моно- или ди(С4-6алкил)амино; С4-6алкил; НО-С4-6алкил-; амино-С4-6алкил-; НО-С(=О)-С4-6алкил-; полигалоген-С4-6алкил; С4-6алкил-О-; С4-6алкилтио; С4-6алкил-О-С(=О)-; аминокарбонил; полигалоген-С4-6алкил-О- или С4-6алкил-С(=О)^Н-;
    Ζ представляет собой Не!1; С4-6алкилокси-С(=О)-; НО-С4-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ЫН-С1-4алкил-; С3-6циклоалкил-С(=О)^Н-С1-4алкил-; циано-С4-4алкил-; формиламино-С4-4алкил-; Не!4-С4-4алкил-; Аг4С4-4алкил-; КхКу№С(=О)-С1-4алкил- или Ζ представляет собой С4-6алкилокси-С(=О)-С2-4алкил;
    Не!1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил или пиразолил;
    Не!4 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, имидазолил или пиразолил;
    Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С4-6алкилом, С4-6алкилокси или полигалоген-С1-6алкилом;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой галоген, С4-6алкил или Кх и Ку, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, тиоморфолинила, пиперидинила или морфолинила;
    при условии, что соединение не является
    2-[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино]-У№диметил-4-(3-пиридинил)-5-тиазолметанамином (9С1) [499984-77-9] или при присоединении пиридильного кольца в положении 3 триазольного кольца Ζ не является гидроксил-С4-2алкилом или морфолинил-С4-2алкилом.
  7. 7. Соединения формулы их фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма,
    - 65 015034 где т равно 0, 1, 2, 3 или 4; в частности т равно 0, 1 или 2;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; гидрокси; С1-6алкил; С1-6алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; полигалоген-С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкил; в частности К1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкилокси- или полигалоген-С1-6алкил; более конкретно К1, каждый независимо, представляет хлор, метокси или трифторметил;
    Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-; С3-6циклоалкилС(=О)- или С1-6алкилокси-С(=О)-С1-6алкил-; в частности Ζ представляет собой С1-6алкилокси-С(=О)-; НО-С1-4алкил-; С1-6алкил-С(=О)-; более конкретно Ζ представляет собой этоксикарбонил; метоксикарбонил; НО-метил или метил-С(=О)- и
    Ь представляет собой С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где указанные С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил или С3-6циклоалкил необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более галогеновыми заместителями; в частности Ь представляет собой метил; пропил; изопропил; метоксиметил; метоксиэтил; дифторметил или трифторметил, при условии, что соединение не является этил 2-[№(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоксилатом; [2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифениламино)-4-метилтиазол-5-ил]метанолом;
    [2-(2,4,6-трихлорфениламино)-4-трифторметилтиазол-5-ил]метанолом;
    метил 2-[Ы-(4-хлорфенил)амино]-4-метилгиазол-5-карбоксилатом.
  8. 8. Применение соединения по п.1, где соединением является соединение формулы (I), где Ζ представляет собой галоген, С1-6алкил, Не!1, НО-С1-6алкил-, циано-С1-6алкил-, амино-С(=О)С1-6алкил-, формиламино-С1-6алкил-, С1-6алкил-С(=О)-ЙН-С1-6алкил-, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС(=О)-; С1-6алкил-, фенил-С1-6алкил- или Не!4-С1-6алкил-;
    О представляет собой фенил, пиридил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, пиразолил, изоксазолил или индазолил, где каждое из указанных колец необязательно замещено заместителями, вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилтио; Аг или полигалоген-С1-6алкила;
    Ь представляет собой фенил, пиридил, пиримидазолил, 8-азапиримидазолил, пиридазинил, имидазотиазолил или фуранил, где каждое из указанных колец может быть необязательно замещено одним, двумя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано, С1-6алкила или С1-6алкил-О-;
    Не!1 представляет собой морфолинил, пиразолил или имидазолил;
    Не!4 представляет собой морфолинил, пиразолил или имидазолил;
    Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-6алкилом, С1-6алкил-О- или полигалоген-С1-6алкилом.
  9. 9. Соединение формулы (I') по п.3, где т равно 0, 1, 2 или 3;
    п равно 0, 1, 2 или 3;
    Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; КК’'Й-С(=О)-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; КхКу№С(=О)-Ст-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ЙН-С1-6алкил-; Не!5-С(=О)-ЙН-С1-6алкил-;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К1, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К2, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил; более конкретно К2, каждый независимо, представляет хлор или метокси;
    Не!4 представляет собой морфолинил;
    Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом; в частности Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом, в частности метилом;
    Ки и К\ каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
    Кх и Ку, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил-О-С1-6алкил.
  10. 10. Соединение формулы (I'') по п.5, где т равно 0, 1, 2 или 3;
    п равно 0 или 1;
    Ζ представляет собой галоген; С1-6алкил-О-С(=О)-; КК’Й-С(=О)-; НО-С1-6алкил-; циано-С1-6алкил-; К'Куй-СХ=О)-С|-6алкил-; Не!4-С1-6алкил-; С1-6алкил-С(=О)-ЙН-С1-6алкил-, Не!5-С(=О)-ЙН-С1-6алкил-;
    К1, каждый независимо, представляет собой галоген; С1-6алкил; С1-6алкил-О- или полигалогенС1-6алкил-; в частности К1, каждый независимо, представляет фтор, хлор, метил, метокси или трифторметил;
    К2, каждый независимо, представляет собой галоген или С1-6алкил; в частности К2, каждый независимо, представляет фтор, хлор или метил; более конкретно К2, каждый независимо, представляет хлор или метил;
    - 66 015034
    Не!4 представляет собой морфолинил;
    Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом; в частности Не!5 представляет собой пиридил или изоксазолил, где указанный изоксазолил необязательно замещен С1-6алкилом, в частности метилом;
    Ви и В', каждый независимо, представляют собой водород или С1-6алкил;
    Вх и Ву, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил-О-С1-6алкил.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.3-7 или 9-10 в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.3-7 или 9-10.
  13. 13. Способ получения композиции по п.12, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают непосредственно с терапевтически эффективным количеством соединения по любому одному из пп.3-7 или 9-10.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800815A 2005-09-13 2006-09-05 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные EA015034B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05108395 2005-09-13
PCT/EP2006/066015 WO2007031440A2 (en) 2005-09-13 2006-09-05 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800815A1 EA200800815A1 (ru) 2008-06-30
EA015034B1 true EA015034B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=36216935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800815A EA015034B1 (ru) 2005-09-13 2006-09-05 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9388175B2 (ru)
EP (1) EP1926719B1 (ru)
JP (1) JP5341516B2 (ru)
CN (1) CN101263130B (ru)
AU (1) AU2006290814B2 (ru)
CA (1) CA2617394C (ru)
EA (1) EA015034B1 (ru)
ES (1) ES2632940T3 (ru)
NZ (1) NZ566036A (ru)
WO (1) WO2007031440A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2612972C2 (ru) * 2011-07-27 2017-03-14 Аб Сьянс Селективные ингибиторы протеинкиназ
RU2758259C2 (ru) * 2015-02-05 2021-10-27 Аб Сьянс Соединение формулы (I), фармацевтическая композиция, применение соединения формулы (I) для лечения гематологических и/или пролиферативных нарушений

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
JP5527923B2 (ja) * 2007-03-28 2014-06-25 公益財団法人相模中央化学研究所 パーフルオロアルキル基を有する複素環化合物およびその製造方法
EA201070143A1 (ru) 2007-07-13 2010-08-30 Аддекс Фарма С.А. Новые гетероароматические производные и их использование в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
ES2617305T3 (es) * 2007-07-17 2017-06-16 Acea Biosciences, Inc. Compuestos heterocíclicos y usos como agentes anticancerosos
RU2474579C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
RU2461551C2 (ru) 2007-10-24 2012-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
AU2009226988B2 (en) * 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5486591B2 (ja) * 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
US9315449B2 (en) * 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
RU2011119217A (ru) * 2008-10-14 2012-11-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд Производные фенетиламида и их гетероциклические аналоги
GB0900388D0 (en) 2009-01-12 2009-02-11 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds
JP5636428B2 (ja) * 2009-09-17 2014-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 置換ｎ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１ｈ−ピラゾル−３−アミン類
JO3078B1 (ar) * 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
CN102010406B (zh) * 2010-11-23 2012-07-04 湖南大学 4-(苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑及其制备方法与应用
CN101993441A (zh) * 2010-12-02 2011-03-30 湖南大学 4-（7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2-吡啶氨基)噻唑手性晶体
AU2012213086B2 (en) 2011-02-03 2016-05-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nAChR
RS55433B1 (sr) 2011-02-23 2017-04-28 Lupin Ltd Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7
MY161236A (en) 2011-02-25 2017-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr
EP2691368A1 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
US20140235863A1 (en) * 2011-06-03 2014-08-21 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof
AU2012276651A1 (en) 2011-06-30 2014-02-06 Toray Industries, Inc. Antipruritic agent
WO2013005153A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
CA2866015A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
CN102863435B (zh) * 2012-09-25 2015-02-18 盐城工学院 一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2945941B1 (en) 2013-01-16 2016-12-07 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US9617210B2 (en) 2013-03-13 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 NACHR modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
CA2913987A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
CN104327065A (zh) * 2014-09-15 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种n-甲基-(喹啉-4-基)甲烷胺的制备方法
CN104311547A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 湖南华腾制药有限公司 一种噻唑衍生物的制备方法
US11072592B2 (en) 2015-02-27 2021-07-27 The Regents Of The University Of California Small molecules that enable cartilage rejuvenation
CN108863977B (zh) * 2018-06-19 2020-09-22 浙江工业大学 一种含溴代噻唑环的类二苯乙烯化合物及其合成方法和应用
HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2023-08-28 Richter Gedeon Nyrt. Tiadiazin származékok
HU231478B1 (hu) 2018-07-13 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt. Szubsztituált (aza)indol származékok
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok
JP7336541B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-31 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
US11976034B2 (en) 2019-06-12 2024-05-07 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
BR112021024870A2 (pt) * 2019-06-12 2022-01-18 Nouryon Chemicals Int Bv Método para isolar ácido carboxílico de uma corrente lateral aquosa de um processo de produção de peróxido orgânico
CN111909111B (zh) * 2020-08-21 2022-07-01 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种5-烷基噻唑胺衍生物及其抗抑郁的用途
CN111875558B (zh) * 2020-08-21 2022-07-01 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 一种噻唑胺衍生物及其抗抑郁的用途
CN115785020A (zh) * 2022-11-24 2023-03-14 济宁福顺化工有限公司 一种2-氯-5-氯甲基噻唑的合成方法

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933838A (en) * 1972-02-25 1976-01-20 Instituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. 5-Substituted 2-amino-4-arylthiazoles
EP0267986A1 (en) * 1986-11-20 1988-05-25 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. "(2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
EP0275312A1 (en) * 1986-08-04 1988-07-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Thiazole derivatives
WO1997005131A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2001074793A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
WO2002024200A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
EP1205478A1 (en) * 1999-08-06 2002-05-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
WO2002042298A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Novartis Ag Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
WO2003015773A2 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2004096225A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
US20040254236A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-16 Qing Dong P-38 inhibitors
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US20050004134A1 (en) * 2001-11-08 2005-01-06 Hideo Tsutsumi Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof
WO2005070926A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Novartis Ag Thiazole derivatives as a2b antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU6645998A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6436966B1 (en) 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933838A (en) * 1972-02-25 1976-01-20 Instituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. 5-Substituted 2-amino-4-arylthiazoles
EP0275312A1 (en) * 1986-08-04 1988-07-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Thiazole derivatives
EP0267986A1 (en) * 1986-11-20 1988-05-25 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. "(2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same
WO1997005131A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity
WO1998015543A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Sanofi Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1205478A1 (en) * 1999-08-06 2002-05-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2001074793A2 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
WO2002024200A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
WO2002042298A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Novartis Ag Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
WO2003015773A2 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their use against autoimmune diseases
US20050004134A1 (en) * 2001-11-08 2005-01-06 Hideo Tsutsumi Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2004096225A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US20040254236A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-16 Qing Dong P-38 inhibitors
WO2005070926A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Novartis Ag Thiazole derivatives as a2b antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2612972C2 (ru) * 2011-07-27 2017-03-14 Аб Сьянс Селективные ингибиторы протеинкиназ
RU2758259C2 (ru) * 2015-02-05 2021-10-27 Аб Сьянс Соединение формулы (I), фармацевтическая композиция, применение соединения формулы (I) для лечения гематологических и/или пролиферативных нарушений

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006290814B2 (en) 2012-06-07
CN101263130A (zh) 2008-09-10
JP5341516B2 (ja) 2013-11-13
EA200800815A1 (ru) 2008-06-30
WO2007031440A2 (en) 2007-03-22
CA2617394A1 (en) 2007-03-22
EP1926719B1 (en) 2017-05-31
US20110269748A1 (en) 2011-11-03
CN101263130B (zh) 2011-03-09
NZ566036A (en) 2010-06-25
WO2007031440A3 (en) 2007-08-02
EP1926719A2 (en) 2008-06-04
JP2009513566A (ja) 2009-04-02
ES2632940T3 (es) 2017-09-18
AU2006290814A1 (en) 2007-03-22
CA2617394C (en) 2014-06-03
US9388175B2 (en) 2016-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015034B1 (ru) 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
JP6290203B2 (ja) ヘッジホッグ経路阻害剤としてのｎ−（３−ヘテロアリールアリール）−４−アリールアリールカルボキサミド及び類似体並びにそれらの使用
JP5636434B2 (ja) アルファ７正のアロステリックモジュレーターとしてのモルホリノチアゾール
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
JP5814491B2 (ja) ベンズイミダゾール−プロリン誘導体
JP4310109B2 (ja) ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物
FI83781C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
EA032097B1 (ru) Гетероарильные ингибиторы syk
JP5205276B2 (ja) 酵素阻害剤
JP2012518640A (ja) ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オンＭ１受容体陽性アロステリックモジュレーター
JP2003321472A (ja) Ｇｒｋ阻害剤
US10357481B2 (en) Substituted triazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors
KR20160046756A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제
JP2011523945A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
EA029892B1 (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
EA021606B1 (ru) Гетероароматические арилтриазольные производные в качестве ингибиторов фермента pde10a
US20180141952A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
JP2898256B2 (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
JP7110325B2 (ja) インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
MX2015002367A (es) Derivados de diazepinona utiles para el tratamiento del sindrome x fragil, enfermedad de parkinson o enfermedad de reflujo.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM