JP2007528880A - 置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のmRNAが星状およびグリア細胞で発現していることが示されている。従って、KCNQ2、3および5チャネルは、CNSにおけるシナプス活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している(非特許文献13)。
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性(tolerability)の改善、または
・コンプライアンス(compliance)の改善、
のような改善をもたらす。
本発明はさらに、式Iの化合物を含む医薬調合物およびその使用方法に関する。
本発明は、KCNQカリウムチャネルの強力な開口薬である置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体に関する。
式中、qは0または1であり;
WはOまたはSであり;
XはCOであり;
ZはOであり;
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)オキシおよびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシからなる群から選択され;
R2は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択され;フェニルおよびピリジルは、場合により独立してハロゲン、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)である1つまたはそれ以上の置換基で置換され;
R3は、C1-10-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、Ar-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびArからなる群から選択され;そして
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立して水素およびArからなる群から選択される、
前記の置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩に関する。
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたナフチルであり;
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたピリジンであり;
Arのもう1つの実施態様は場合により置換された2,3-ジヒドロ-ベンゾフランであり;
Arのもう1つの実施態様は場合により置換されたチオフェンである。
もう1つの実施態様において、Arは、場合により、独立してハロゲン、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシまたはC3-8-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシである1つまたはそれ以上の置換基で置換され;
もう1つの実施態様において、Arは、場合により、独立してハロゲンまたはハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)である1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
Arのもう1つの実施態様は、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)で置換され;
Arのもう1つの実施態様は、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)で置換され;
Arのもう1つの実施態様は、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシで置換され;
Arのもう1つの実施態様は、Arは未置換であり;
Arのもう1つの実施態様は、1つの置換基で置換され;
Arのもう1つの実施態様は、2つの置換基で置換され;
Arのもう1つの実施態様は、3つの置換基で置換される。
さらにもう1つの実施態様は、R3、R4、R5、R6およびR7のうちの最大でも2つがArを含む一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R3、R4、R5、R6およびR7のうちの最大でも3つがArを含む一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R3がArを含まない一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R4がArを含まない一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R5がArを含まない一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R6がArを含まない一般式Iの化合物に関し;
さらにもう1つの実施態様は、R7がArを含まない一般式Iの化合物に関する。
遊離塩基としての
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド;
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド;
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-モルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド;
2-(2-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘキサ-5-エン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-エチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(4'-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(4'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(3'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(3',4'-ジフルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
3,3-ジメチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-フルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; および
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド、
またはその塩。これらの化合物のそれぞれが特定の実施態様であると考えられ、個々の請求項に含まれ得る。
・ナトリウム、カリウム、またはカルシウムチャネルのようなイオンチャネル
・興奮性アミノ酸系、例えばNMDA受容体の遮断または変調(modulation)
・抑制性神経伝達物質系、例えばGABA放出の増強、またはGABA-取り込みの遮断、または
・膜安定化効果
に関する活性を含むがそれに限定されるものではない。
さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、神経変性障害;例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感染により誘発される脳症、外傷誘発性神経変性(trauma-induced neurodegenerations)、薬物離脱症状(medicament withdrawal)におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態(hyperexcitation states)、および末梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎(polyneuritides);特に、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症(AIDS-induced encephalopathy)、および風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされるその他の感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性からなる群から選択される。さらにもう1つの実施態様において、前記障害または疾患は、薬物離脱症状におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態からなる群から選択される。
・「KCNQ2チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック(Maximum electroshock)」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するものである
・「ピロカルピン(Pilocarpine)誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験(Electrical seizure-threshold tests)」および「化学的発作閾値試験(Chemical seizure-threshold tests)」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることができるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング(Amygdala kindling)」
これは疾患の進行を測定するために用いられ、正常動物における発作と同様に、このモデルにおける発作は動物がさらに刺激を受けるにつれてより重篤になる
・「CHO細胞における電気生理学的パッチクランプ記録」および「卵母細胞におけるKCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5チャネルの電気生理学的記録」
これらの試験においては、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流が記録される。
1. 一般式I
式中、qが0または1であり;
WはOまたはSであり;
XはCOであり;
ZはOであり;
R1およびR2は、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびシアノからなる群から独立して選択され;
R3は、C1-10-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびArからなる群から選択され;そして
R4、R5、R6およびR7が、水素およびArからなる群から独立して選択される、
前記の置換されたモルホリンまたはチオモルホリン誘導体、またはその塩。
2. 前記化合物が以下:
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;および
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
からなる群から選択される、実施態様1の化合物。
3. 1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および1種またはそれ以上の実施態様1または2のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬調合物。
4. 哺乳類、例えばヒトの電位依存性カリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために、実施態様3の医薬調合物を使用する方法。
5. 電位依存性カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための実施態様4の使用方法であって、前記障害または疾患が好ましくは中枢神経系の障害または疾患である、前記使用方法。
6. 障害または疾患が、発作性障害、例えば痙攣、てんかんおよびてんかん重積状態からなる群から選択される、実施態様5の使用方法。
7. 障害または疾患が、神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害、例えば異痛、痛覚過敏、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
8. 障害または疾患が、不安障害、例えば不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、パフォーマンス不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気症障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
9. 障害または疾患が、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性脳症、および風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体により引き起こされるその他の感染に関連する脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、外傷誘発性神経変性からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
10. 障害または疾患が、薬物離脱症状におけるまたは中毒によるような神経の過興奮状態からなる群から選択されることを特徴とする、実施態様5の使用方法。
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を示す。
式中、bが1、2または3であり、aが2、3または4であり、そしてcが1または2である、-(CH2)a-CH2-、-CH=CH-(CH2)b-、-CH2-CH=CH-(CH2)c、-CH=CH-CH=CH-、-(CH2)a-O-、-O-(CH2)b-O-、-CH2-O-(CH2)c-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)a-S-、-S-(CH2)b-S-、-CH2-S-(CH2)c-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)a-NH- 、-NH-(CH2)b-NH-、-CH2-NH-(CH2)c-NH-、-CH=CH-NH-、-O-(CH2)b-NH-、-CH2-O-(CH2)c-NH-または-O-(CH2)c-NH-CH2-、-S-(CH2)b-NH-、-N=CH-NH-、-N=CH-O-または-N=CH-S-または-N=N-NH-を形成することができる。
本発明はまた、医薬調合物に関する。本発明の化合物またはその塩は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて、投与することができる。本発明による医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤ならびに他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化されてもよい。
適当な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク(talc)、寒天、ペクチン、アカシア(acacia)、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、とうもろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、、増粘剤(gums)等が挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。
前記のキャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス(wax)と混合して含むことができる。
固体のキャリアーの量は変化するが、通常、約25 mg〜約1 gである。
非経口投与のために、本発明化合物の溶液は、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油もしくはピーナッツ油において使用される。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
1) 遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤:
式Iの化合物 5.0 mg
ラクトース 60 mg
トウモロコシでんぷん(Maize starch) 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース(Microcrystalline cellulose) 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2) 遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明化合物を含む錠剤:
式Iの化合物 0.5 mg
ラクトース 46.9 mg
トウモロコシでんぷん 23.5 mg
ポビドン(Povidone) 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3) 1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤:
式Iの化合物 25 mg
ソルビトール(Sorbitol) 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー(Flavour) 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
4) 1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液:
式Iの化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
本発明化合物のこのような例は、本明細書において記載される式Iの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が上述に定義されるとおりである一般式Iの本発明化合物は、スキームに示され、以下に記載されるような方法により製造することができる。
分取LC-MS-精製(Preparative LC-MS-purification)は大気圧化学イオン化を用いる同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μmの 50 X 20 mm YMC ODS-A;方法:7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は分流MS検出(split-flow MS detection)により行った。
2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (2.88 g)および(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (4.69 g)を乾燥トルエン(アルゴンでパージ(purged)した175 mL)に添加し、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド(7.06 g)、モルホリン(8.7 mL)および4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(10.03 g)を続いて添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間加熱還流し、冷却して、シリカ(200 g)を通してろ過した。ブライン(Brine)(250 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル(250 mL)に溶解し、シリカを通してろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、暗色の油状物として8.5 g(収率41%)の表題化合物を得た。該生成物をさらに精製することなく使用した。GC-MS (m/z) 206 (M+); tR = 6.90。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.18 (s, 6H), 3.02 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 6.62 (b, 2H)。
4-ブロモ-2,6-ジメチルアニリン(5.92 g)およびシクロペンチルアセチルクロリド(4.87 mL)をアセトニトリル(26 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル(microwave process vial)中において150℃で10分間加熱した。該反応を0℃に冷却し、生成物をろ過し、冷アセトニトリル(50 mL)で洗浄することにより、茶褐色の固体として8.43 g(92%収率)の表題化合物を得た。該粗製生成物をさらに精製することなく使用した。LC-MS (m/z) 312 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 89%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.22 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 9.98 (b, 1H)。
4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン(2.4 g)の酢酸(12 mL)溶液に、酢酸(11 mL)に溶解した臭素(0.60 mL)を滴加した。反応混合物を120℃で2.5時間加熱し、水(400 mL)に注ぎ入れ、そしてろ過した。回収した固体を水(200 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、黄色の固体として3.03 g(収率91%)の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.08 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
塩酸水溶液(2 M、45 mL)を、テトラヒドロフラン(50 mL)における亜鉛粉(8.6 g)および2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(2.5 g)の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を1時間撹拌し、ろ過し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)で中和した。水(100 mL)を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した(2x 100 mL)。合わせた有機相を水(2x 200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、2.22 g(収率98%)の表題化合物を赤色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.55 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)。
2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン(2.21 g)、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル(1.30 mL)およびN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(4.64 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(19 mL)中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアルにおいて180℃で30分間加熱した。飽和重炭酸塩水溶液(100 mL)を添加し、粗製混合物を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機相を水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、1.78 g(63%)の表題化合物を黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 326 (MH+); tR = 2.54, (UV, ELSD) 83%, 75%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
塩酸水溶液(12 M, 5.3 mL)を、テトラヒドロフラン(40 mL)における亜鉛紛(2.01 g)および2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロ-ベンゾニトリル(0.50 g)の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を2時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)で中和し、そして酢酸エチル(3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、0.42 g(収量99%)の表題化合物を赤色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.89 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (d, 1H)。
2,5-ジアミノ-3-クロロ-ベンゾニトリル(387 mg)、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル(0.35 mL)およびN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(1.25 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃で30分間加熱した。飽和重炭酸塩水溶液(20 mL)を添加し、粗製混合物を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機相を水(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、0.50 g(91%)の表題化合物を褐色固体として得た。LC-MS (m/z) 238 (MH+); tR = 2.31, (UV, ELSD) 85%, 95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.97 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 (d, 1H)。
撹拌しているカルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.22 g)のアセトニトリル(6 mL)溶液に、水(5 mL)における水酸化ナトリウム(52 mg);2分後にtert-ブチル次亜塩素酸塩(139 μL);10分後に水(1 mL)におけるオスミウム酸カリウム(VI)二水和物(9 mg);1分後にアセトニトリル(4 mL)におけるヒドロキニン (アントラキノン-1,4-ジイル)ジエーテル(26 mg);3分後にアセトニトリル(6.7 mL)およびリン酸緩衝液(3.3 mL、0.5 M pH 7.65);5分後にpH = 7.65にするのに十分なリン酸ナトリウム(sodium biphosphate)一水和物;および最後に4-フルオロスチレンを、0℃で順番に添加した。25℃で3時間撹拌した後に、反応を0℃で水(2 mL)における亜硫酸ナトリウム(0.20 g)を用いてクエンチした(quenched)。相を分離し、水性層を酢酸エチル(3x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(1x 50 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、90 mg(57%)の表題化合物を無色の油状物として得た。
[2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
収率:82%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 3.26 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.40 (b, 1H), 4.92 (b, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)。
[2-(2-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
収量:61%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 3.32 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 5.08 (b, 1H), 5.19 (b, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 1H)。
[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(90 mg)のジクロロメタン(1 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)溶液を25℃で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(5 mL)および飽和炭酸カリウム水溶液(5 mL)の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、乾燥テトラヒドロフラン(3 mL)およびトリエチルアミン(54 μL)に再溶解した。乾燥テトラヒドロフラン(1 mL)におけるクロロアセチルクロリド(31 μL)を0℃で滴加した。30分後、反応を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水/ブライン(1:1、3x 10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてtert-ブタノール(5 mL)に再溶解した。カリウムtert-ブトキシド(79 mg)を添加し、反応液を25℃で1.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x 30 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、トルエンで共蒸発(co-evaporated)させた(2x 5 mL)。残渣をアルゴン下で乾燥トルエン(5 mL)に溶解し、滴加したナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエンにおいて70%、205μL)で処理して、25℃で5時間撹拌した。反応を0℃で10%水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を用いてクエンチし、混合物をジエチルエーテル(2x 15 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、60 mg(94%)の表題化合物を無色の油状物として得た。LC-MS (m/z) 182 (MH+); tR = 1.06, (UV, ELSD) 78%, 98%。
2-(4-トリフルオロ-フェニル)-モルホリン
収率:85%。LC-MS (m/z) 232 (MH+); tR = 1.59, (UV, ELSD) 79%, 99%。
2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン
収率:86%。LC-MS (m/z) 198 (MH+); tR = 1.21, (UV, ELSD) 66%, 99%。
アセトニトリル(200 mL)に溶解した2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン(10.0 g)に、N-ブロモスクシンイミド(14.3 g)を添加し、反応混合物を密封したマイクロ波プロセス容器において145℃に15分間加熱した。粗製混合物をセライトを通してろ過し、ジエチルエーテル(200 mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(2 M、2x 100 mL)およびブライン(1x 100 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、3.4 g(26%)の表題化合物を黒色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.06 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (d, 1H)。
4-ブロモ-2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
収率:80%。GC-MS (m/z) 254 (M+); tR = 3.73。
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.63 g)および(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミン(0.68 g)を乾燥トルエン(アルゴンでパージした100 mL)に添加し、アルゴン下で15分間撹拌した。引き続き、カリウムtert-ブトキシド(3.70 g)、モルホリン(4.0 mL)および4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン(3.40 g)を添加した。反応混合物をアルゴン下で16時間加熱還流し、冷却し、そしてシリカ(50 g)を通してろ過した。水酸化ナトリウム(2 M、200 mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3x 200 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1x 200 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、1.0 g(収率29%)の表題化合物を黒色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.05 (s, 3H), 2.91 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.39 (d, 1H)。
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
収率28%:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.13 (s, 3H), 2.93 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.99 (d, 1H)。
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン(4.95 g)および炭酸カリウム(4.63 g)を乾燥ジメチルスルホキシド(40 mL)中で混合し、アルゴン下で10℃に冷却した。モルホリン(2.56 mL)を添加し、反応混合物を25℃に温めて、アルゴン下で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ブライン(50 mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.49 g(収率37%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.43 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 6.87 (d, 2H)。
濃塩酸(4.2 mL)をテトラヒドロフラン(40 mL)における亜鉛粉(3.3 g)および4-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-モルホリン(2.49 g)の混合物にゆっくりと添加し、0℃に冷却した。その後、反応混合物を0℃で1時間、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(10 g)を通してろ過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、1.96 g(収率90%)の表題化合物を白色固体として得た。GC-MS (m/z) 214 (M+); tR = 5.83。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.94 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.57 (m, 2H)。
4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン(5.6 g)およびN-クロロスクシンイミド(4.0 g)をアセトニトリル(15 mL)に懸濁し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。酢酸エチル(80 mL)を添加し、有機相を5%NaOH水溶液(2x 50 mL)、水(2x 50 mL)およびブライン(2x 50 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、4.9 g(収率75%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 5.35 (b, 2H), 8.35 (b, 1H), 8.37 (b, 1H)。
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン
収率:95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 6.56 (b, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン(6.0 g)およびシクロペンチルアセチルクロリド(5.1 g)をアセトニトリル(45 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセス容器中で150℃で20分間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過により回収した沈殿生成物を冷アセトニトリルで洗浄することにより、5.5 g(58%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.24 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)。
N-(2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率:72%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.10 (dt, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.15 (s, 1H)。
酢酸(13 mL)を、テトラヒドロフラン(40 mL)における亜鉛粉(12.4 g)および2-クロロ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(4 g)の混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を1時間撹拌し、シリカを通してろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.9 g(83%)の表題化合物を黒色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.44 (b, 2H), 4.16 (b, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (d, 1H)。
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率:69%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)。
収率:88%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.34 (s, 1H)。
2-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゼン-1,4-ジアミン (2.9 g)、ビス-(2-クロロエチル)エーテル(1.7 mL)および ヨウ化ナトリウム(516 mg)をアセトニトリル(45 mL)において混合し、密封したマイクロ波プロセス容器中で165℃に1時間加熱した。粗製混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100 mL)に再溶解して、水(2x 100 mL)およびブライン(1x 100 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、940 mg(24%)の表題化合物を黒色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.02 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.30 (b, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.06 (d, 1H)。
2,6-ジイソプロピル-フェニルアミン(1.80 mL)およびパラ-トルエンスルホニルクロリド(2.00 g)をピリジン(4 mL)に溶解し、マイクロ波プロセスバイアル中で160℃に10分間加熱した。得られたスラリー(slurry)を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、塩酸(2 M、10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、65%の硝酸(15 mL)および水(60 mL)に懸濁した。酢酸(60 mL)および亜硝酸ナトリウム(0.99 g)を続けて添加し、反応混合物を100℃に12時間加熱した。該混合物を25℃に冷却し、氷水(200 mL)に注ぎ入れ、ろ過することにより、2.07 g(58%)の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.06 (d, 12H), 2.43 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.97 (s, 2H)。
エタノール(50 mL)におけるN-(2,6-ジイソプロピル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(3.72 g)の懸濁液に、塩化スズ(II)二水和物(11.2 g)を添加し、混合物を80℃に1.5時間加熱した。その後、それを氷上(300 mL)に注ぎ入れ、固体の水酸化ナトリウム(20 g)を用いて強塩基性にし、酢酸エチル(100 mL)で希釈した。該懸濁液をろ過し、酢酸エチル(3x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、2.60 g(76%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.95 (d, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.68 (b, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
N-(4-アミノ-2,6-ジイソプロピル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(346 mg)、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル(151μL)、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.53 mL)およびN-メチルピロリジン(1.0 mL)の混合物を、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃で20分間加熱した。該混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、ブライン(30 mL)および飽和炭酸カリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、硫酸(1.9 mL)および水(0.1 mL)の混合物に再溶解し、40℃で3時間撹拌した。氷(30 mL)および水(30 mL)を添加し、混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル(3x 20 mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、260 mg(99%)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (d, 12H), 2.95 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.49 (b, 2H), 3.87 (m, 4H), 6.69 (s, 2H)。
2,6-ジエチル-フェニルアミン(1.57 mL)およびパラ-トルエンスルホニルクロリド(2.00 g)をピリジン(4 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において160℃で10分間加熱した。得られたスラリーを酢酸エチル(10 mL)で希釈し、塩酸(2 M、10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして65%硝酸(15 mL)および水(60 mL)に懸濁した。酢酸(60 mL)および硝酸ナトリウム(0.99 g)を続けて添加し、反応混合物を100℃で12時間加熱した。該混合物を25℃で冷却し、氷水(200 mL)に注ぎ入れ、固体の水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1x 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、0.31 g(9%)の表題化合物を黄色のシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (t, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (s, 2H)。
亜ジチオン酸ナトリウム(772 mg)の水溶液(6 mL)を、N-(2,6-ジエチル-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(309 mg)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に添加し、得られた混合物を50℃で20時間撹拌した。冷却した後に、水を炭酸カリウムを用いて飽和し、酢酸エチル(2x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、70 mg(25%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。該生成物を、スペクトル特性を解析することなく、続いての反応に直接使用した。
N-(4-アミノ-2,6-ジエチル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(70 mg)、ビス-(2-ブロモエチル)エーテル(33 μL)、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(115 μL)およびN-メチルピロリジン(0.3 mL)の混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に20分間加熱した。該混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、ブライン(30 mL)および飽和炭酸カリウム水溶液(30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮して78 mg(91%)の表題化合物を得た。LC-MS (m/z) 389 (MH+); tR = 2.77, (UV, ELSD) 57%, 98%。該粗製生成物はさらに精製することなく使用した。
1,2-ジクロロエタン(5 mL)に溶解した(3,4-ジフルオロ-フェニル)-酢酸(2.0 g)に塩化チオニル(5 mL)を添加し、該混合物をアルゴン下で16時間還流した。粗製混合物を減圧下で濃縮することにより、2.2 g(100%)の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.10 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 1H)。
(3-フルオロ-フェニル)-アセチルクロリド
収率:99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.13 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 1H)。
本発明化合物の酸付加塩は、当業者に公知の方法により、容易に形成させることができる。
1a N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.236 g)および4-フルオロフェニルアセチルクロリド(0.105 mL)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。水(25 mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3x 25 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.027 g(9%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 462 (MH+); tR = 2.84, (UV, ELSD) 96%, 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.14 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。
1b 2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率:22%。LC-MS (m/z) 436 (MH+); tR = 2.95, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。
収率:20%。LC-MS (m/z) 450 (MH+); tR = 3.20, (UV, ELSD) 99%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.09 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.27 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)。
収率:24%。LC-MS (m/z) 376 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.37 (s, 2H), 9.79 (s, 1H)。
収率:19%。LC-MS (m/z) 464 (MH+); tR = 3.38, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (dq, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.48 (q, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)。
収率:44%。LC-MS (m/z) 462 (MH+); tR = 2.85, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 9.82 (s, 1H)。
収率:41%。LC-MS (m/z) 382 (MH+); tR = 2.16, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, 3H), 2.27 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。
収率:76%。LC-MS (m/z) 396 (MH+); tR = 2.43, (UV, ELSD) 99%, 96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
収率:21%。LC-MS (m/z) 417 (MH+); tR = 2.84, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 9.76 (s, 1H)。
収率:76%。LC-MS (m/z) 391 (MH+); tR = 2.97, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 9.40 (s, 1H)。
2a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(37 mg)および (2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミン(38 mg)を、アルゴン下で、乾燥脱気トルエン(2 mL)中において5分間混合した。この混合物にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド(200 mg)、カリウムtert-ブトキシド(90 mg)およびチオモルホリン(80 mg)を添加し、反応混合物を、アルゴン下で密封した4 mLのバイアルにおいて90℃に16時間加熱し、冷却して、シリカ(2 g)を通してろ過した。水/ブライン(1:1、全量4 mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(3x 2 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取LC-MS(preparative LC-MS)により精製して、5.6 mg(収率3%)の表題化合物を得た。LC-MS-TOF (m/z) 333 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 98%, 100%。
2b 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド
収率:3%。LC-MS-TOF (m/z) 393 (MH+); tR = 3.11, (UV, ELSD) 96%, 98%。
収率:4%。LC-MS-TOF (m/z) 409 (MH+); tR = 3.30, (UV, ELSD) 99%, 98%。
収率:12%。LC-MS-TOF (m/z) 410 (MH+); tR = 2.00, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:6%。LC-MS (m/z) 477 (MH+); tR = 3.64, (UV, ELSD) 95%, 100%。
収率:20%。LC-MS-TOF (m/z) 444 (MH+); tR = 3.59, (UV, ELSD) 89%, 100%。
収率:26%。LC-MS (m/z) 461 (MH+); tR = 3.55, (UV, ELSD) 90%, 95%。
収率:35%。LC-MS (m/z) 427 (MH+); tR = 3.44, (UV, ELSD) 77%, 95%。
収率:17%。LC-MS (m/z) 411 (MH+); tR = 3.17, (UV, ELSD) 98%, 99%。
3a 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸(0.41 g)を、アルゴン下で塩化チオニルおよび1,2-ジクロロエタンの1:1混合物(全量10 mL)中において50℃に2時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル(5 mL)に再溶解し、2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.50 g)を添加した。反応混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。水(25 mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3x 25 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.074 g(9%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.92 (s, 1H)。
3b 2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率:19%。LC-MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.98 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 1.68 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.15 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.93 (s, 1H)。
収率:40%。LC-MS-TOF (m/z) 375 (MH+); tR = 2.39, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.60 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.97 (s, 1H)。
4a2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.50 g)およびシクロペンチルアセチルクロリド(0.53 mL)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中で150℃に10分間加熱した。水(25 mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(3x 25 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.138 g(20%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 317 (MH+); tR = 1.93, (UV, ELSD) 95%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.11 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
4b (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル
収率:2%。LC-MS-TOF (m/z) 307 (MH+); tR = 2.25, (UV/ELSD) 99%, 100%。
収率:8%。LC-MS-TOF (m/z) 359 (MH+); tR = 2.16, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.04 (dd, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (dd, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 9.24 (s, 1H)。
収率:13%。LC-MS-TOF (m/z) 353 (MH+); tR = 2.11, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.05 (dd, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.71 (dd, 4H), 5.31 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.88 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)。
収率:8%。LC-MS-TOF (m/z) 345 (MH+); tR = 2.64, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (dd, 4H), 3.71 (dd, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
収率:34%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR = 2.33, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.28 (t, 2H), 3.11 (dd, 4H), 3.73 (dd, 4H), 6.74 (s, 2H), 9.01 (s, 1H)。
収率:13%。LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR = 2.05, (UV, ELSD) 98%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.61 (s, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 9.22 (s, 1H)。
収率:3%。LC-MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR = 1.94, (UV, ELSD) 97%, 100%。
収率:43%。LC-MS-TOF (m/z) 305 (MH+); tR = 2.14, (UV, ELSD) 99%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.05 (s, 9H), 2.09 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.89 (s, 1H)。
収率:14%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.99, (UV, ELSD) 95%, 97%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
5a 2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
シクロヘプチル-酢酸(0.45 g)および一滴のN,N-ジメチルホルムアミドを、アルゴン下で、塩化オキサリル(ジクロロメタンにおいて2M)および1,2-ジクロロエタンの1:1混合物(全量12 mL)中において、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル(8 mL)に再溶解し、2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.50 g)および酸化マグネシウム(0.20 g)を添加した。該反応混合物をアルゴン下で25℃に16時間撹拌し、その後、セライト(Celite)(10 g)を通してろ過した。有機相を減圧下で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.133 g(16%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 2.36, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.18 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
6a (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジルクロロホルメート(32 mg)を、0.15 Mの2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミンおよび0.30 MのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンの1,2-ジクロロエタン(1 mL)溶液に添加した。バイアルを16時間振とうし、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1 M、2 mL)を添加し、粗製混合物を酢酸イソプロピル/テトラヒドロフラン(4:1、2.5 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、ジメチルスルホキシド(0.5 mL)に再溶解し、そのうちの0.2 mLを分取LC-MS精製に付すことにより、9.5 mg(収率47%)の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 341 (MH+); tR = 2.28, (UV, ELSD) 100%, 100%。
6b (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸2-クロロ-ベンジルエステル
収率:33%。LC-MS (m/z) 375 (MH+); tR = 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:36%。LC-MS (m/z) 347 (MH+); tR = 2.53, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:47%。LC-MS (m/z) 333 (MH+); tR = 2.47, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:40%。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.20, (UV, ELSD) 91%, 99%。
収率:35%。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 1.80, (UV, ELSD) 99%, 100%。
7a 2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
3,4-ジクロロフェニル酢酸(39 mg)を、アルゴン下で、オキサリルクロリド(ジクロロメタンにおいて2M)および1,2-ジクロロエタンの1:1混合物(全量1 mL)中において、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、0.15 Mの2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミンおよび0.30 MのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンの1,2-ジクロロエタン(1 mL)溶液を、得られた酸クロリドに添加した。バイアルを16時間振とうし、減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1 M、2 mL)を添加し、粗製混合物を酢酸イソプロピル/テトラヒドロフラン(4:1、2.5 mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド(0.5 mL)に再溶解して、そのうちの0.2 mLを分取LC-MS精製に付すことにより、2.7 mg(収率11%)の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 2.40, (UV, ELSD) 80%, 100%。
7b 2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率:14%。LC-MS (m/z) 415 (MH+); tR = 2.40, (UV, ELSD) 91%, 100%。
収率:18%。LC-MS (m/z) 393 (MH+); tR = 2.31, (UV, ELSD) 97%, 100%。
収率:16%。LC-MS (m/z) 375 (MH+); tR = 2.27, (UV, ELSD) 83%, 100%。
収率:10%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 2.23, (UV, ELSD) 71%, 94%。
収率:44%。LC-MS (m/z) 353 (MH+); tR = 2.21, (UV, ELSD) 80%, 100%。
収率:22%。LC-MS (m/z) 404 (MH+); tR = 2.19, (UV, ELSD) 95%, 100%。
収率:25%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.13, (UV, ELSD) 95%, 100%。
収率:26%。LC-MS (m/z) 339 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:24%。LC-MS (m/z) 339 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 88%, 100%。
収率:24%。LC-MS (m/z) 361 (MH+); tR = 2.03, (UV, ELSD) 99%, 100%。
収率:12%。LC-MS (m/z) 343 (MH+); tR = 1.90, (UV, ELSD) 88%, 97%。
収率:2%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.01, (UV, ELSD) 98%, 99%。
ペンタン酸(0.37 g)、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(1.51 mL)およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド(1.66 g)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解した2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.50 g)を反応混合物に添加し、アルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液/水(1:1、20 mL)、水(20 mL)、ブライン/水(1:1、20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.28 g(収率40%)の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS (m/z) 291 (MH+); tR = 1.61, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.58 (qui, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.04 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
7o 4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率:28%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.88, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.27 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
収率:69%。LC-MS (m/z) 315 (MH+); tR = 1.82, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 5.73 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 8.98 (s, 1H)。
収率:41%。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.18, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 2.07 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
収率:31%。LC-MS (m/z) 305 (MH+); tR = 1.86, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.89 (t, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 3.05 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
収率:68%。LC-MS (m/z) 303 (MH+); tR = 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.69 (qui, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 4.99 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 5.84 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 8.95 (s, 1H)。
3-エチルペンタン酸(0.79 g)および塩化チオニル(0.44 mL)をアセトニトリル(10 mL)中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において110℃に5分間加熱した。アセトニトリル(10 mL)に溶解した2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(1.25 g)を反応混合物を添加し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に15分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液/ブライン/水(1:1:1、50 mL)を粗製混合物に添加し、酢酸エチル(3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を熱トルエンから再結晶化し、生成物をろ過により回収し、冷トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、0.59 g(収率30%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (m/z) 319 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 6H), 1.35 (qui, 4H), 1.76 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 2.20 (d, 2H), 3.05 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.62 (s, 2H), 8.94 (s, 1H)。
8a 2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド(1b、15 mg)、3-ピリジルボロン酸(21 mg)、炭酸カリウム水溶液(5 M、90 μL)および酢酸パラジウム(II)(1 mg)をアセトン(2 mL)において混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において130℃に20分間加熱した。反応混合物をシリカ(500 mg)を通してろ過し、減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド(0.5 mL)に再溶解して分取LC-MS精製に付すことにより、2.7 mg(収率18%)の表題化合物を無色の油状物として得た。LC-MS (m/z) 434 (MH+); tR = 1.89, (UV, ELSD) 99%, 99%。
8b 2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率:46%。LC-MS (m/z) 433 (MH+); tR = 3.16, (UV, ELSD) 96%, 99%。
収率:20%。LC-MS (m/z) 451 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 99%, 99%。
収率:51%。LC-MS (m/z) 447 (MH+); tR = 3.32, (UV, ELSD) 97%, 99%。
収率:37%。LC-MS (m/z) 447 (MH+); tR = 3.33, (UV, ELSD) 99%, 99%。
収率:51%。LC-MS (m/z) 469 (MH+); tR = 3.29, (UV, ELSD) 99%, 99%。
収率:25%。LC-MS (m/z) 460 (MH+); tR = 1.81, (UV, ELSD) 94%, 99%。
9a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(78 mg)、硫酸(0.95 mL)および水(50 μL)を40℃で3時間撹拌した。氷(30 mL)および水(30 mL)を添加し、該混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチル(3x 20 mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、ピリジン(49 μL)およびシクロペンチルアセチルクロリド(44 μL)とともに混合した。混合物を25℃で1時間混合し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、35 mg(51%)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 2.27, (UV, ELSD) 84%, 98%。
2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(279 mg)およびピリジン(245 μL)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液にシクロペンチルアセチルクロリド(210 μL)を添加し、該混合物を25℃で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗製褐色物質の熱酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶化により、122 mg(33%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 2.58, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.19 (d, 12H), 1.27 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.70 (s, 2H)。
10a 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.20 g)およびシクロペンチルアセチルクロリド(149 μL)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、228 mg(75%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 2.61, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
10b ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率:84%。LC-MS (m/z) 313 (MH+); tR = 2.60, (UV, ELSD) 99%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.87 (t, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.57 (qui, 2H), 2.27 (t, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.22 (s, 1H)。
収率:58%。LC-MS (m/z) 313 (MH+); tR = 2.49, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 9.15 (s, 1H)。
収率:68%。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2.52, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.14 (t, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 6.69 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.58 (s, 1H)。
シクロペント-2-エニル酢酸(0.17 mL)、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.50 mL)およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド(0.55 g)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解した2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.20 g)を反応混合物に添加し、それをアルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液/水(1:1、20 mL)、水(20 mL)、ブライン/水(1:1、20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.21 g(収率71%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 323 (MH+); tR = 2.49, (UV, ELSD) 96%, 99%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 5.71 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 9.25 (s, 1H)。
10f 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
収率:56%。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2.90, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.11 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 6.67 (d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
11a 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸(160 mg)、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.44 mL)およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド(0.47 g)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中で混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解した2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.18 g)を該反応混合物に添加し、アルゴン下、25℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液/水(1:1、20 mL)、水(20 mL)、ブライン/水(1:1、20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、16 mg(収率6%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 397 (MH+); tR = 3.12, (UV, ELSD) 91%, 98%。
11b 5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
収率:6%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.76, (UV, ELSD) 94%, 99%。
収率:6%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 85%, 99%。
収率:25%。LC-MS (m/z) 369 (MH+); tR = 2.70, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.48 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.16 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 5.71 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 9.23 (s, 1H)。
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン(0.18 g)およびシクロペンチルアセチルクロリド(112 mg)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(2x 20 mL)およびブライン(1x 20 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、132 mg(52%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 371 (MH+); tR = 2.87, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。
11f ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
収率:64%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.86, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.58 (qui, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.99 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)。
収率:58%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.76, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
収率:23%。LC-MS (m/z) 415 (MH+); tR = 2.77, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.03 (s, 3H), 3.16 (t, 4H), 3.63 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 9.52 (b, 1H)。
収率:87%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 2.04, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.57 (qui, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 6.43 (b, 1H), 6.49 (b, 1H), 8.78 (s, 1H)。
収率:81%。LC-MS (m/z) 333 (MH+); tR = 2.06, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 6.48 (b, 1H), 6.55 (b, 1H), 8.80 (s, 1H)。
収率:90%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 1.95, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 6.49 (b, 1H), 6.55 (b, 1H), 8.73 (s, 1H)。
収率:41%。LC-MS (m/z) 377 (MH+); tR = 2.12, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 9.13 (s, 1H)。
収率:27%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR = 1.91, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.13 (t, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), 5.74 (m, 2H), 6.43 (b, 1H), 6.49 (b, 1H), 8.82 (s, 1H)。
収率:14%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.02, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 6.34 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 9.13 (s, 1H)。
塩化オキサリル(ジクロロメタンにおける2 M、0.7 mL)に溶解したビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸(0.17 g)を、アルゴン下、25℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた酸クロリドをアセトニトリル(4 mL)中に再溶解し、2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(50 mg)を添加した。反応混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱し、その後、酢酸エチル(20 mL)で希釈して、水(2x 20 mL)およびブライン(1x 20 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、20 mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 2.30, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.11 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (t, 4H), 6.38 (b, 1H), 6.45 (b, 1H), 8.74 (s, 1H)。
11p 4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率:66%。LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 1.99, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (d, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 6.42 (b, 1H), 6.48 (b, 1H), 8.79 (s, 1H)。
11q 5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド
収率:54%。LC-MS (m/z) 335 (MH+); tR = 2.26, (UV, ELSD) 94%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (d, 6H), 1.22 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 6.35 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)。
12a N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(616 mg)、ビス-(2-クロロエチル)エーテル(260 μL)およびヨウ化カリウム(400 mg)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(11 mL)中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に30分間加熱した。5%重炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(3x 80 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2x 100 mL)、ブライン(1x 100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーに精製することにより、236 mg(31%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 363 (MH+); tR = 2.56, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.04 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 9.52 (s, 1H)。
12b N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド (830 mg)、ビス-(2-クロロエチル)エーテル(3.35 mL)およびヨウ化カリウム(470 mg)を無水エタノール(33 mL)中において混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において170℃に1時間加熱した。粗製混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、390 mg(41%)の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR = 2.61, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.22 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)。
本発明の化合物の試験を行い、以下の1つまたは2つ以上のモデルにおいて効果が示された。
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを例示する。このアッセイは、KCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルに関して「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記載されている方法に以下の記載のように改良を加えて実施した。
電位活性化型KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法における慣用のパッチクランプ記録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した(Hamill OP et.al. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100)。電位活性化型KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO2インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1-7日後に電気生理学的な記録のために使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を-100 mV〜- 40 mVの膜の保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで(またはランププロトコールを用いて)+ 80 mV まで上げることにより活性化させた(Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545)。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について検討した。
電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流を、KCNQ2、KCNQ2+KCNQ3またはKCNQ5イオンチャネルをコードするmRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞から記録した(Wang et al., Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche et al., J Biol Chem 2000, 275, 22395-400)。KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5カリウムチャネルは、電圧を膜の保持電位(-100 mV〜- 40 mV)から5〜20 mVずつ増加させることで(またはランププロトコールを用いて)+ 40 mV まで上げることにより活性化させた。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3またはKCNQ5電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について検討した。いくつかの化合物の過分極効果についてもまた、電流クランプの間の膜電位において直接試験を行った。
緊張性の後肢伸張(tonic hind-limb extension)により特徴付けられる痙攣を誘導するために、角膜電極および0.4秒間の26 mAの方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射により誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失(loss of posture)を生じる発作活性を観察した(Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325)。
上下変動法(up-and-down method)(Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12)の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張(tonic hind-limb extension)を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA(0.4 s, 50 Hz)の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させ、発作が観察されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における15匹のマウス全てに対して繰り返した。
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール(pentylenetetrazole)の閾値用量を、ペンチレンテトラゾール(0.5 mL/分で5mg/mL)の雄マウス群の外側尾(lateral tail)静脈への持続注入により測定した(Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698)。
ラットの外側扁桃体に三極電極を植え込むために外科処置を行った。外科処置後、ラット群が各用量の試験化合物または薬剤のビヒクルのうちのどちらか一方を受ける前に、動物を回復させた。該動物を、閾値である+ 25 mAでの放電後、3-5週の間連日初期と同じ電流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間を観察した(Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294)。
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより(Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201);または、試験ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること(Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375)により測定した。化合物の動物中核体温における体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機により測定した(Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184)。
前記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射(i.v.)および経口(p.o.)投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。
Claims (20)
- 一般式I
で表される遊離塩基としての置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩であって、
式中、qは0または1であり;
WはOまたはSであり;
XはCOであり;
ZはOであり;
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)オキシおよびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシからなる群から選択され;
R2は、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、ハロ-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)オキシ、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択され;フェニルおよびピリジルは、場合により独立してハロゲン、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)である1つまたはそれ以上の置換基で置換され;
R3は、C1-10-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、Ar-C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびArからなる群から選択され;そして
R4、R5、R6およびR7がそれぞれ独立して水素およびArからなる群から選択される、前記の置換されたモルホリンおよびチオモルホリン誘導体またはその塩。 - qが0である、請求項1記載の化合物。
- qが1である、請求項1記載の化合物。
- Wが酸素原子である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- Wが硫黄原子である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R2がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- 場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたピリジルが、独立してハロゲンまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)である1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
- R3がC1-10-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびArからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- いずれのArも、独立してハロゲン、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)またはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシである1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- 式中、qは0または1であり;
WはOまたはSであり;
XはCOであり;
ZはOであり;
R1およびR2はハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびシアノからなる群から独立して選択され;
R3はC1-10-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、Ar-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)およびArからなる群から選択され;そして、
R4、R5、R6およびR7は水素およびArからなる群から独立して選択される、
置換されたモルホリン誘導体またはその塩。 - 前記化合物が以下:
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロペンチル-プロピオンアミド;
N-(2-クロロ-6-シアノ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-モルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(2-フェニル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(3-ピリジン-3-イル-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-チオモルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ブチルエステル;
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-シクロヘキシル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
3-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロヘプチル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル;
(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル;
3,5,5-トリメチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
オクタン酸 (2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘプタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-フェニル-アセトアミド
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(4-アリルオキシ-3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-ナフタレン-2-イル-アセトアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3,4-ジメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-ブロモ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-p-トリル-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-m-トリル-アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアミド;
N-(2-ブロモ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド;
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-モルホリン-4-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{4-[2-(2-クロロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-モルホリン-4-イル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド;
2-(2-クロロ-フェニル)-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
4-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
ヘキサ-5-エン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
3-エチル-ペンタン酸(2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(4'-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(4'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(3'-メチル-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(3',4'-ジフルオロ-5-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド;
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジエチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジイソプロピル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
5-メチル-ペンタン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペンチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
3,3-ジメチル-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ブチルアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド;
ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
2-シクロペンチル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-シクロペント-2-エニル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-(3-フルオロ-フェニル)-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド;
4-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
5-メチル-ヘキサン酸(2-メトキシ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド;
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; および
N-(2-クロロ-6-メチル-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載される化合物。 - 1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および1種またはそれ以上の請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬調合物。
- 哺乳類、例えばヒトのカリウムチャネルにおけるイオンの流れを増加させるために、請求項13記載の医薬調合物を使用する方法。
- カリウムチャネルにおけるイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための請求項14記載の使用方法であって、前記障害または疾患が好ましくは中枢神経系の障害または疾患である、前記使用方法。
- 治療される障害または疾患が、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害(migraine pain disorders)および神経変性障害からなる群から選択される、請求項15記載の使用方法。
- 発作性障害が急性発作、痙攣、てんかん重積状態、てんかん、例えばてんかん症候群およびてんかん性発作からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
- 不安障害が、不安、およびパニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害(panic disorder with agoraphobia)、広場恐怖症を伴わないパニック障害(panic disorder without agoraphobia)、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症(specific phobias)、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患(general medical condition)のための不安障害、物質誘発性不安障害(substance-induced anxiety disorder)、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安(performance anxiety)、心気症障害、その他の特定されていない一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害に関連する障害および疾患からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
- 神経因性疼痛および片頭痛疼痛性障害が、異痛、痛覚過敏(hyperalgesic pain)、幻想痛(phantom pain)、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌もしくは未知の病原体による感染によって誘発される脳症、外傷誘発性神経変性(trauma-induced neurodegenerations)、薬物離脱症状(medicament withdrawal)または中毒におけるような神経の過興奮状態(hyperexcitation states)、および多発性神経障害および多発性神経炎のような末梢神経系の神経変性疾患からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
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