HU230162B1 - Fulvesztrantot tartalmazó gyógyászati készítmény - Google Patents
Fulvesztrantot tartalmazó gyógyászati készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU230162B1 HU230162B1 HU0204137A HUP0204137A HU230162B1 HU 230162 B1 HU230162 B1 HU 230162B1 HU 0204137 A HU0204137 A HU 0204137A HU P0204137 A HUP0204137 A HU P0204137A HU 230162 B1 HU230162 B1 HU 230162B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- alcohol
- weight
- use according
- ester
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title description 3
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 27
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000037805 labour Diseases 0.000 claims 2
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 abstract 2
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 abstract 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034493 Mucous membrane disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N [C].CCO Chemical compound [C].CCO XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013524 arak Nutrition 0.000 description 1
- 235000020053 arrack Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical class C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N benzene;benzoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009582 blood typing Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000013037 co-molding Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- SBYXRAKIOMOBFF-UHFFFAOYSA-N copper tungsten Chemical compound [Cu].[W] SBYXRAKIOMOBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229910000514 dolomite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010459 dolomite Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány Ά.ηΙ9-(44.5.55-per;tfo;aonperk:lsznk;n;;)-oooíl-oszfra-l ,3,5(10)tnén-3,'1 Z:fö-dToi felhasználására vonatkozik Intr'amnszkuláos imekclo formájában beadandó, az emlő vagy a szaporító szervrendszer jói n-do latú vagy rosszlndulató betegségeinek kezeiessre szmgaio készrrmeny eioalktesanan, ameiy a /e-m14.4 η 5,3--bentetlijomperYllszdiflnli)-noriílj--őszfra-í ,3.5(1 Or-lnén-ő T/kfoioL olyan ríclaoíeáf hordozóban oldva tartalmazza, amely mag legalább egy alkohol; és a rfolnoleát hordozóanyaggal elegyíthető nemvlizes észter oldószert is tartalmaz.
Az ondó és a ozaponfo szervrendszer számos jólnduiatü és rosszindulata betegségének .kezelésében alapvető szerepe van az öszfrogén-eivonásnak. bíenopauza elett álló nőbetegek esetén ezt a petefészek működésének sebészeti, radloleráplás vagy orvosi megszüntetésével érik el míg menopaaza utáni szakaszban lévő nőbetegeknél erre a célra aromatéz I nh i bf torokat irmszriá Inak,
Más megoldás szerint az ösztrogéo elvonására az oszkogénekei anttosztrogén anyagokkal aotagonlzállák. ezek olyan gyógyszerek amelyek az eszfrogénekkei versengve kötődnek az ösztrogénekre reagáló szövetek sejtmagjaiban lévő oszírogén recarsorokhoz (ER). A szokásos nemszteroldl eniiöszirögéo anyagok,így a tamozlferr hatásosan ki Indiák szorítani az öszírogéneket az oszírogén receptor ökröt, tolPasználhatbságukaí azonban gyakran korlátozza a vegyületek által kifejtett részleges agonlzmas, aminek eredményeként az oszirogének által közvetített aktivitás nem gátolható teljes mértékben (Forr és Jordán, 1933. May és VVesiley, 133/1,
A nemszterold aotmsztrogének agonlsfá hatás kiégésé; e való képesseget felismerve -nőalt meg azon G vegyületek kutatása, amelyek nagy affinitással kötődnek az öszFogén receptorokhoz, anélkül azonban. hogy egyúttal bármely olyan normális transzkripciós hormooválaszt aktiválnának, ami osztrogének megjelenését eredményezné Ezek a molekulák - a iamoxííen-szeré llgandumoktőt eltérően - “tiszta anhesztregen 'anyagok, «melyek az ösztrogének szovettáplálő hatásainak telise ktettásera alkalmasak. Ezeket a végzeteteket a szateroctelornhan Ősztregér· receptor ateisza· bályozőknak nevezik (ez angol nyelvű szaklrodatomban használt rövidítésük E.RrDó. Az üj: tiszta antlösztrogének kifejlesztésének Indokait részletesen tárgyalják az Iroda· lomjegyzékben [2)-(6] sorszámon felsorolt közlemények.
Az ösztrogén aktivitásiéi mentse vegyüietek első képviselőit az ösztradloinak a Za-belyzelben alkllszniflnll oidaHáncot hordozó szíerlod analógjai alkották [íj. Ezek egyíkét, a 7m{9~(4:4::á!5s5-pe!rtafluor-pentilszuiirij-nonll>ősztea-1!3;5('i0)-tdén-3,17p~ ••dióit széles körben íannimanyozták, ez a vagyaiéi ugyanis nemcsak tiszta öszlrogéo aniagenlstának bizonyult, hanem az egyéb Ismert anflőszhogén hatóanyagoknál lényegesen erősebb antlöeztregén hatást fejtett ki. A 7o.-l9-(4,4,5,5,o-pentatiuor-peníllszr.dflnlti-nöollj--ösztra-d ,3,o('le}-trlen-3<Ivö'diei In vitte vizsgálatainak eredményei és a vegyüleftei kapcsolatban szerzett korai klinikai tapasztalatok érdeklődést keltettek a hatóanyagot tartalmazd, ösztrooénfüggö stelkáclos területek (például emlőrák és egyes jolndulatá nőgyógyászati áiiaootek) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények kifejlesztése Iránt.
A Ta-pdÁte.S^^-pentefigon-pendiszdlftnlíj-nöniíjTŐszfraTl.RSflőfdrién-SJTp·· ••dtel (vagy ICI í 32,730) a telveszlmot nemzetközi szabad nevet kapta. Ezt a hatóanyagot a továbbiakban fteíveszfemt néven: emittjüte megjegyezzük azonban, hegy a Relvesztranf megjelölésen a leírásban és az fgéuypanokíban a vegyüiet gyógyászati·· tea alkalmazható sáli és a vegyüiet és sőt bármely lehetséges ezelvátjalt Is ébrük,
A fulvesztrant az ösztradloiéhez hasonló affinitással kötődik az ösztrogén receptorokhoz, és In vitro körülmények között teljes mértékben gátolja az eszfradlol emberi emlőrák· sejtek re kifejtett növekedésserkentó hatását Ezen a területen a miveszt· ránt a tarnoxlfennéi hatékonyabbnak és eresebb hatásának bizonyult, A felveszi ránt patkányokon, egereken és malmokon teljes médékben gátolja az ösztragtel uterotrof hatását, és egyben a ia maxiién nterotrof hatását is gátolja.
Minthogy n fuIveszhant mentes a klinikai gyakorlatban használt ankőszlrogenek (például íamoxltén vagy íaremíreni jellegzetes ösztrogönazerü serkentő hatásaitok használata a klinikai gyakorlatban kedvezőbb terápiás eredmények (például gyorsabb, teljes vagy íartősább lumor-regresszá: atkább vagy kisebb mértékű rezisztencia kialakulása a kezeléssel szemben; a tomorátrebedásek csökkenése) eléréséhez vezethet.
Az intakt kifejlett: patkányokon végzett íuivesztraní-kezelés maximális méhregresszlől idéz elő olyan dózisokban, amelyek narn befolyásolják kedvezőtlenül a osontsűrűséget és nem vezetnek a gonadotrohn-klválasztás növekedéséhez. Ha ez embereken Istennőik ennek a felismerésnek rendkívül jelentős klinikai érteke lehet A. kezeléssel együftlám esonteöraség-esőkkenés ugyanis korlátozza ez endometnozls őszfrogén-elvonásos kezelésének időtartamát A faivesztraní nem blokkolja a iupotatamuszban lévő ősztrogéa receptort. ismert, hogy az ősztregén-eivonás hőhullámokat és a menopauzára jellemző más tüneteket Is okoz, vagy felerősíti ezeket a tüneteket. A faivesxtrant ilyen hatásokat nem idéz elő, mert nem jut át a vér-agy berberen.
A 0 138 504 sz, európai szabadalmi bejelentés egyes antlösztrogén hatású sziámid származékokat ismertet:, és a vegyületek előállíts sóra le közöl adatokat. Az idézett közlemény a 35. példában ismerteti a 7n-[ű-r4;4;5,5.,ö-pentafk.ror-penhlszu:lh·· nilAnonllbösztm-íAAf'íőj-idán-őHZb-dloit, és ózta vegyülöm! a 4, Igénypontban név szerint is megemlíti. Ez a közlemény azt is közli, hogy az ott ismerteteti szteroíd származékok gyógyászati készítményekké alakíthatok, amelyek a hatóanyag mellett gyo,,, m , ' > , - ' 'm 'η \ \ m e\v ' gyógyászati készítmények orálisan és parenlerállssn adagolható kompozíciók egyaránt lehetnek.
A tulvesztrant - más szíerold-aiapé vegyeieiekhez hasonlóan - olyan fizikai jellemzőkkel rendelkezik, amelyek megnehezítik a hatóanyag gyógyszerkészítménnyé alakítását A Tulveszlrark még más szteroíd vegyületekkel összehasonlítva Is erősen
Ilpotii mok$kutef és vízökJékonysága rendkívül csekély. 10 no/ml körüli érték lé közéé szamodat agy vlz/oidoazer elegy oldott anyag-tartalmának mérése alapién becsűk áriák, egyéné ha oldószerként kizárólag vizet használnánk, ez a csekély érék mér klmotathatatlan lenne],
A kereskedelmi Arrgaiomban mér beszerezhetők egyes nyújtott hetőanyag-fel· szabodmásó, Injektálható sziercid-kószltrnények, Ezekben a készítményekben eléészerkóm rendszerint egy olaj szerepel; a készítmények egyéb segédanyagokat 1$ tartalmazhatnak. Az 1, táblázatban néhány, kereskadelmt forgalomban kapható, nyáltett hateanyag-íelszaeaéelásü injektálható készítmény adatait közelítik, A táblázatban használt egyes rövidítések jelentése a következő; SzBz: benzlkbenzoát: BzOH; benzlkatkohak EtOH: etanol: DM. Vldai ~ Diotjonnatre Vidék A Aorrás” megjelölésen az adatok forrását értjük. Az 1, táblázatban megadod %-os adatok törnegáérfogaf ékok: a csillaggal jelölt értékek egy minta közvetlen elemzésével meghatározott, közelítő adatokat jelentenek. Az Arak megjelölésű rovatban az egyes oialflpiisok megnevezésénél elhagytak az fotaj szót,
Miként az 1, táblázat adataiból megállapítható, a hatóanyag szoiaörMálására különféle elajokat használtak: a készítmények egyéb komponenseket, példáid benzli-henzoátoí, öenzihalkoboli és/vagy eianoít is tartalmazhatnak. A sziámid hatóanyag szokibillzálásához tevés olaj b elegendő volt, A készítményekből a halőarryag 1-8- bél alatt szabadéit fel.
Epnpeq............................................... ............................................................... ’ e-WHl espop sasü öaúu
-SZSIS4 smon KOEd prpq W8 RO RdOq OpSÁ© pdJd08 d píOJdgdSV pjOJdpS V Aueuppsey V •e
..£33 se o
<£.
.Έ £3 f>3
Lv £8
X,.·'
ÍC o
a d
.,£53 o;
833
85.·
d.
E o
£53 o
£8
W
03.
il x
/,· 88. :.8> d V : <33 'v> ···
d. 03
X ,<0 ?)· ·::: 83 ~- -'' <v fS
Q
a..
Ω3 < (0 o
E txs
•X? '.X | |||||
833 | £53 | ||||
x£- | 05 | ||||
s | +·<' | 55> | |||
83 | |||||
0 :í ·:··· :: | :: 385 £8: | ||||
;.£8 '0 0 .0 | 0 | ||||
o | 553 | ||||
03 | 83 | 03 | |||
835 | £53 | ||||
033 | q | £S | £33 | ||
·<' | '03 | s | o | V | |
d. E ο | •Έ <5> O <33 '3£ 83'3 | > £ ' ·. | Í3Ö | 88· <8 .,£33 | E. E 53 |
O | Ω E- | Ω E | < | 80 | O |
ί··?:· <5
Κχχ .88 , s 83 O fZ5 X
X
E
E
E .,£5 i™
X <53
E •;.x <·>
<—·
p.
£8 ' 58' '0 o ω :i:
Xxx fjX
£55: | Ö E | £'.3 x<x« | ||
'85 | s\; | |||
833 | «3 | co | ||
833 | 83 | Φ | ||
'5.3 | 033 53 | £83 | I | |
£8 | \xx | 83 | '58 | |
<£33 | 83. | £333 | 0.. | 03 |
855 | 853 | 835 | 853 | |
E | E | £55 | E | |
O | 855 | £555 | 853 | |
03 | <;:> | £.O | 855 | |
>:. | .^..- '<53 | .... ...... | ||
'83 | ’d. | £55 | '£'5 | |
£8 | 8,5 | K, | 83 | |
85 | £53.. | £8 | ||
’S. | 03. | £55 ..X | «5 ..X I | |
a d. | £8 0 | 85 X < | ||
£8 | E | »··· | £55 | |
o | 8,5 | 0 | 83 | |
:·... | ;..., | Kx. | ||
5<3 | 83 | 0 | 83 | |
N | N | XJ.XX· N | Έ | |
.05 | 83 | í£ | 03 | |
£55 | 0 | A | 85 | |
x<xx·· N; | E | N | ||
«3 | 03 | '£0 | E-> | |
© | 8.3 | 85 | $ | |
!.... | h- | 8.3 | Jxxxx |
.88 '85
Xxx
83, >
«5 <5
Ki
S q.£ 855
d | 03 | ||||
833 | £353 | E 033 | 033 | 033 | |
El | E | E | £03 E | £5. | £:: |
833 | 833 | Ó | £33> | 833 | 833 |
<53 | <333 | Sí> | s,<3 | £33 | |
£· | £; | 833 0^ | <\i |
<5 o
:...
d;
í£)
Φ e,.,
W
V £55
S S
03
£33 | ||
5.3 | <5 | |
833 | 0 | |
:<Sr | xx*· | 6' 83 |
03 O | δ | 5.3. |
553 Ö | £33 | |
(3í) V | jX |
£8 o
Έ £Í3
Φ t
X..
ΐ
X
O
X,·.
033 'ί £8
0;
«xx· •8.8
O £8.' £Í3
S8
Ö $
<5 >*.
£5 0 ,X
033 03 £8 O ! 0 x ö ,0 £8 „X — '53 '85 S8 ·?; 58·
Έ E S q
53 >0 <-. i'8 855 Ki £8 £0 <55 O X
-.,., £5. £5 £53 8.·
0 &
a. o x;
£35
5'
E
E !'..·>
£85
R*í>
o
X 0 £.3 -X ·,.8 80 !J>
f 2
N <·'?
X\· ·:·..
a £8.
£ ο ··· .55 '85 ρρθ Sut g tqözusq- qp 53,3055 ÁS pp:/\ p:ri Pd/cg iOípqqzsQ : -ojpmu^xqqqoípORsr? -ozusg
ΐΰ'ΰϊρΰό...................................................................................................................................................................................................ΰΰϊΰϊ’ΰ....................ÜPZQp..........................................................0/00 .....................ΟΡΟ
-pzspj úpöq Η0·Ο HO^S F^IO W^O) QW^O pioisizs V ρρορο y piippip® y Áypypyiyy y
-rt x:
Í.X irt , > E \—· (v rt >
rt rt irt rt ό
>
<«.,· o
ö
-rt irt >. rt; rt ’ '- írt rt irt >
rt rt rt rt sA'%
E irt irt
E irt p
írt rt-.
«;
χX ;':
4...
írt
rt | rt | |||
i'.S | p | |||
irt | > | irt; | > | rt-. |
írt | 'rt | •:rt | '»·' Q | írt |
irt | írt | irt |
Q
irt | irt s:: | ¢4 |
8 | rt 'χ: ;' | Λ-'· &: |
rt „í:: | ο ο | gs 4? |
ö... | ο x | 7* |
ά
E •?,0 •rt.
X | rt •rt | |
-rt χχχ | írt | |
χ. | rt· | |
rt rt | < >... | |
í::: | > | ’rt |
rt | rt | irt |
irt | ..X | rt |
w ó
X rt:
irt | í\í. | ·' |
-rt | srti. | |
rt- | ÍS y | <*; |
írt | O | ÍE |
irt | 4 | > |
-rt; | ψ | |
iX- | ||
írt | <X> | |
X. | > |
rt :::;
rt oi o
Es p
Έ «5 ;£>
«5
S
Q ό
E rt rt
irt írt
1 | b: | E | I '1 | E | |||
'írt | 'ö; | ·?$> | írt | •irt sin | '\í <n | ||
2 | E | 2 | E | i:: irt | E | ||
o | irt | O | (rt | irt írt | rt; | ||
irt | rt> | irt \i | irt | ||||
írt | irt | srt | |||||
rt | |||||||
rt | 'E k·.·. | 5 :: c: | i> rt | ||||
rt | 45 | o • | rt | ||||
rt rt | ‘(§ > | φ 0 | ’rt rt* << | irt rt írt | |||
Üí | •VX | rt | .2; | rt | |||
rt | rt | ...... írt: ........... | ..... | ||||
írt rt :·... | V ö | S5 u. | se | > ....... : x x ρ ρ p ó | irt,. x | ||
írt. | <·..· | k\ | P* | ::: Írt* : : | '45 SS | rt | |
P | 'rt rt | •s 4> | • Λ X | O | rt rt | E | |
rt Js%. | :<;<· rt. | x a rt | o Uv | ?... a. | rt | a | X |
rt | rt | <4 | rt k·.. | rt | ΪΧ | ||
if | ,.x | •O | iz | x„ | O | χ χ x : : | |
s:: | |||||||
sí: | irt | Φ | |||||
; Sg 1« | p rt vk,·.· | rt ·:::. ::: ' ;' | irt O | ^l'fáp(O | Χ | ||
® | ρ | . . | o <E Lm | rt :.. rt vrt . | |||
írt | > | irt | rt | 'M | |||
e | 2 | rt | írt | rt | G | ||
áZ | rt k.. | p) | Ó. | o | fej |
Az δ 133 S14 sz, amerikai egyesük államokbeli szabadalom 3, példája faivesztraoioi tartalmazd otaj-atapd injekciós készítményt ismertei, amely Se mg íné veszt mntot 430; mg benmealkaPoit és 1 mt végiérfogai méréséhez szükséges meny·· nyíségü rloinosolalat tartalmaz. Az A: ismerteteti összetétele készítmény nagyüzemi gyártását azonban megnehezíti a nagy alkohol· konoentréelé, Csökkenteni keli tehát a íaivesziraeioi tartalmazó készítményekben az alkohol koeoonhéolőlál. anélkül azonban, hegy a készítmény ből íolveszimni válna ki.
A folvesztront különböze oldószerekben 25AAon mért oldhatóságéi a 2. táblázatban fogta Hu k össze.
: ’? '4· A H é ·'> ΐ y y y y y y >·:, v :.<Λ x?
Oldószer | Oldhatóság, rng/ml |
Víz | AÓl'llmmlilrííá |
Araemsoisj | Ö.45 |
Szezámolaj | lyAillllllAlijjij^ |
Rleínnsolaj | 20 |
MíglyolBlö | 3,06 |
Míglyol 612 | 2.72 |
Eiíi-oleat | 125 |
Benzlhbenzoái | 6,15 |
ízogr opii-oérís ztaf | 2Α/<Βιιι^··Νίζ |
Soan SS deíöletakiO anyag) | 3 79 |
Etanol | >200 |
Benzlkalkohel | >200 |
A felsorolt adatokból térháló, hogy a fuivesztrant sokkaljebbea oldódik ríclnnsotajbam mint a^ vizsgáit egyéb ólatokban, Ismert, begy a rleirtosoía) nagyobb mértékben oldja a szieroid vegyieteket, amit annak tniajdenltottak, hogy a rícmoisav In hok nosolsíhan lévő thglteendek zslrsav-komponeaselnek fő összetevője) nagy számban tartalmaz hldroxllesoportekat llásd Rrh'lőn és rntsak ,1. Pharm, Sor 53. óét (1564)].
Vlzsgálatelnk Porán azt fapasztsfek azonban, hogy még a legkedvezőbb olag -etepé oldószert. a rteteüsoisjat használva sem tehet annyi ítevesziranfel: feloldani magában az olaj-alapú oldószerben, hogy kis térfogatú ímekelő elegendő tegyen a boton kezeléséhez, ős ugyanakkor terápiásán értékes felszabad olást sebességei érhessünk el. A terápiásán értékes fslszabadteásl sebesség eléréséhez szükséges mennyiségű fulvesztrant ossz nagy -· legalább 10 ml ~ térfogatú: iütekerovar enne a befog szervezetébe jüttatnatö; következésképpen a hűmén tenrefeboz elegendő nézte beadásához az orvosnak Igen nagy térfogat:) készterfonyt keltene a betegbe injektálnia.
A jelenlegi irányelvek egyetlen tnirzrmoszkuiárte Injekoíó formájában legföljebb 5 ml folyadék bejuttatásét javasolják:, 1 hónapos batástertamű íutvesztrant depó-készítmény klateküásához viszont 251) mg körül! mennyiségű fülvesztrentra von szükség. Ez azt jelenti, begy még rioibüsoiarat használva te legalább le ml dcinósofelra lenne szükség a hatásos mennyiségű fnivesztrant beadásához.
Megoldható, hogy a készítményhez. olyan, rfelbüsolajja! elegyllhete szerves oldószereket (példám alkohotekab eojonk, amelyekben a folvesztrant nagymértekben oldható. Nagy mennyiségű alkohol hozáadasávai valóban készíthetők 55 mg/mt-nél nagyobb mennyiségű íuivesztrantof tartalmazó rteteüsotsjos készítmények, amelyekből 5 mimét kisebb térfogaté Injekció beadására van szükség: (lásd a későbe bemuta tandó 4, táhlázetbt). Meglepő módon azt tapasztaltak, hogy a készítményhez adod:,, a dolnnsoiajjal és az alkohollai egyaránt elegyíthető nemvlzes észter oldószer meglepő mértékben megkönnyíti a fnlveezlrarü szolüblilzálásst legalább 50 mg/ml konoenh ráotejö felveszkanl· készítményekké flásd a 4. táblázatot), Ez a fetlsmerésank azért mentege, mert e felvesztrant nemvlzes észter oldószerekben sokkal kevésbé oldódik, íúínf alkoholokban. és a íolvesztrani ftetnnsoiajbsn való oldiiatésága is nagyobb a nemvlzes észter oldószerekben vsló oldhatóságnál (lásd a 2. táblázatott,
A találmány tárgya tehát fniveszfrant felhasználása gyógyászati készítmény elöálhtásáéan; ahol a készítmény rteinoieát hordozóban íolvesztranioí (előnyösen 310 törneg/tértogat te, 4-9 tömegáérfogat %, 4-8 tomeg/térfogat %, 4-7 tömeg/terfogat % vagy 4-8 tömegéé nógat %, különösen előnyösen köréibeiül 5 tömeg/léríogai % lolvesztnsrrtot), továbbá egy gyégyészaillag alkaknazhsré nemvlzes észter oldószert és egy gyógyászatiiag alkalmazható alkoholt tartalmaz tnlramuszkolénssn adagol· hala termában, ős a készítntentryol legalább 2 héten keresztét érhető el terápiásán szignifikáns frőveszfrant-konoentráclő a vérplazmában.
A találmány tárgya továbbá továbbá: íolvesziranf felhasználása tnlvesztrentot tarfatmezé, embereknek inbarrmszkoiáris Injekeró formájában beadható olyan gyógyászait készítmény előállításában, amelynek belnlektálása elán a vérplazmában legalább 2 héten keresztéi biztosítható terápiásán szignifikáns lelvesztrant-koneentráelo.
A találmány tárgya továbbá fnlvesztrant felhasználása tfemmaszkuiárls intekolö formájában: beadandó gyógyászati készítmény előállításában, amely fulvesztmníoi, a készítmény nssztórlogatám vonatkoztatva legföljebb 30 temegáérlőgal. te gyogyészalHag alkalmazható aikobeih a készítmény osszténogaiám vonatkoztatva legalább 1 fömegáébogal te gyógyászatiiag alkalmszhatá. nslnoteát hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oldószert valamint elegerteé mennyiségű rlelnoleái hordozót tartalmaz ahhoz, hogy belnjektélása után a vérplazmában legalább 2 héten kérésziül terápiásán szignifikáns mtvesztmni-koneantráctb tegyen biztosítható.
A találmány tárgya továbbá mivesziraríi felhasználása Intramnszknláris injekció termájában beadandó gyógyászán készítmény előállításában, ahol a készítmény fülvesztrantet, a készítmény össztérfegatára vonatkoztatva legföljebb 35 lörneg/tériooat 'M: (előnyösen legföljebb 30 iorneg/iériegat te, célszerűen legfofebfe 25 fömeg/tértogat Ah gyógyászatiiag atkáfmazhate alkoholt, a készítmény össztérfegatára vonal·
--.1, V:— kozlaüa legalább 1 torneg/tértogat % felönyesen legalább ö tömegbe riogat % célszerűen 10 lerneg/lérktga! %) gyégyászsíliag alkalmazható, bslnoleéí hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oldoszed. és legalább 4b mg.n ni fnlveszfrantot tartalmazó készítmény kialakításához elegendő mennyiségű rlelnoleat fm dozót tartalmaz.
Fékeédések elkerülése érdekében: rögzítjük. hogy a készítmény egyes komponenseivel kapcsolatban he szóéit % készítmény össztőmegére vonatkoztatva ... tomegdéríogaí %” vagy röviden dömegőérfegat megjelölésen azt értjük, hogy a készítmény egységnyi térfogata az adott komponensből a közölt tömeg %-r-y; mennyiséget lanelmazza, így példán! egy 1 tömegdérldget %-os készítmény 100 ml készlb ményíarfogatban 1 g megadott komponenst tartalmaz. További példaként közöljük, hegy egy 30 íÖmegAéríogaí %-os készítmény 1 ml készítményben 300 mg, egy 20 tdmeg/térfogat bk-os készítmény 1 ml készítményben 200 mg, egy 10 tömegbéríogaí %-os készítmény i ml készítményben löö mg, egy o tbmeg/térfegat %-os készítmény 1 ml készítményben 50 mg, míg egy 1 tömsg/térfogat %-os készítmény 1 ml készítményben 10 mg adott komponenst tartalmaz,
Λ gyógyászati készítmények előnyös képviselői a következek;
(1) A készítmény össztértogata legföljebb 0 ml, és a fstvesztrant könoentráclója legalább 45 mg/ml l (2) A készítmény összíédsgats legföljebb 6 ml, es a ímvesztraní összmennyb sége a készítményben legalább 250 mg, (3) A készítmény összíéddgaía 5-5,05 ml, és a fülveszfraftt esszniénnyisége a készítményben 250 mg.
Szakember számára belátható, hogy a kiszerelési egysegek esetenként a késztíménybot fölösleget ianaírnazhatnak annak elérésére, begy a kezelőorvos vagy más kezelő személy biztosan be tudta adni a kíván! dózist. Igy ba a kezeléshez az adóit injekolóbél 5 ml-es dózisra von szükség, a klszomiésl egység ezen fess még legföljebb 325 ml. célszerűen legföljebb örfb ml készítményt is tartalmazhat, A készll· meny jellemzően ampullákba vagy elére megtökölt fecskendőkbe kezembe bozhatö iercslemba, amelyekből ez stöbbiak az előnyösek: ezek a kiszerelési forrnék egységnyi dózisé készítményt: tartalmaznék. Az Ilyen kiszerelési formák kialakítására való felhasználás is a találmány tárgyéi képezi:.
A gyógyászati készítményekben jelenlévő gyógyászatijáé elkaimazbato alkohol előnyős koncentrációi a kővetkezők labefnek: legalább 3 tömegAérfegat %; legalább ő iömegüermgol %: legalább 7 tömegAérfbgat 2; legalább lő tömegAérfogat %: legalább '11 tömeg/térfogat %; legalább 12 tömeg/térfogat %; legalább lé tömegAérfogat %: legalább 14 tömegAérfogat 55; legalább I S tömegAér-fegaf %; és célszerűen ·· legalább 16 tömegdérfogat %. A gyógyászatilag alkalmazható alkohol a gyógyászáé készítményekben előnyősön a kővetkező maximális koncentrációkban lehet leiem legfeljebb 26 tőoiegAérfőyat %; legfeljebb 22 tömeg/térfogat Az legfeljebb 20 tömegAérfogat %. A gyógyászáé készítmények a gyógyászatilag alkalmazható alkoholt előnyösen a fent megadott minimális és maximális értékek közötti koncenbáclófartemányokban tartalmazhatták. A gyógyászatilag alkalmazható alkohol előnyös koncé ntrá előtagom anya 3-35 tömeg/térfogat %. 4-35 tömegAérfegat %, 5-35 főmegAeríogai %. 5-32 tömeg/térfogat %. 7-32 iömegAérfogat % 1:0-30 tömeg/térfogat
12-25 tömeg/térfogat 15-25 tömegAérfegat %:i 17-23 tömeg/térfogat T8-22 tömeg/térfogat % vagy - különösen előnyösen - 19-21 tömeg/térfogat 5% lehet.
A győgyászsfileg alkalmazható alkohol egyetlen alkohol vagy két vagy több alkohol keveréke, előnyösen két alkohol keveréke lehet. A oarenterálls adagolás szempontjából előnyös gyegyészarflag alkalmazható alkoholnak bizony alt az etanoi és a benxlhaikobol és ezek keveréken A készítmény az elánok és á béüzll-éikohok előnyösen azonos tömeg/térfogat %-nyl mennyiségben tartalmazhatja, A készítmény
-Αχoóiszerften Ά tömegAérfegal 34 etanoités 10 lömegAórfogat % benzibalkoholt tarts Ima zhat,
A gyóeyaszahiag alkalmazható nemvrzes észter oldószer egyetlen Ilyen oldószer vagy tét vegy több gyögyászaiiiag alkalmazható nemvlzes észter oldószer keveréke tehet A készítmény célszerűen egyetlen ilyen oldószert tarlalmaz, A parenteráHsán sdayoinaió. gyógyászatilag aláaknázható nemvlzes észter oldószerek előnyös kép viselői a következők: benzll-benzoát, elé ölen!. izopropíl-mirisztet, izopropil - na Imi tét es ezek tetszőleges keveréket
A készítmény axiolnöleát brnbozóanyagoi előnyösen legalább 30 tőn<egőerlógat te, célszerűen legalább 40 tőmeg/Wfogbt te vagy legalább 50 lömegdéríogal % koncentrációban tsdalmazhatte.
Szakember számára belátható, hogy a gyógyászatilag alkalmazható alkoholnak meg kell felelnie a gyógyszerkönyvek (pólóéul az amerikai egyesült államokbeli, a brit az európai és a japán gyógyszerkönyv) által elöld minőségi követelményeknek: igy ezek az alkoholok kevés vizet es esetenként más szerves oldószereket Is tartalmazhatnak. igy például az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve (USP) minőségi előírásai szenet az etanolnak 1 öAOfeAon mérve legalább 04,0 térfogat 04 és tegföilebb 90,0 lérrogat te elánok, a vlzmeráesltett etanolnak pedig A.öOtel-on mérve legalább 99,5 térfogat % etanolt kell tartalmaznia,
A gyógyászát! készítményekben jelenlévő, gyógyászatilag alkalmazható nemvizes észter oldószer előnyős koncentrációi a kővetkezők lehetnek: legalább ö lömeg/tenogat te; legalább 8 tömeg/térfogat te, legalább 10 tomegdédogal %; legalább 11 tömegdértegat fe; legalább íz tömeg/íérídgat te; legalább 1-3 temeg/térfögat te: legalább 15 tömeg/térfogat te. legalább lő tömegfté:dogat te; legalább 17 tömeg/térfegat te: legalább 18 tömeg/térfogat te; fegaiébb 19 fömen/térfcgat fe> és legalább 20 tömeg/térfogat te. A győgyászatliag alkalmnzhalő nem vizes észter oldószer a gyógyászati készítményekben előnyösen a következe maximális ktmcenrmolbkban lehel
jelen; legfeljebb 60 tömegAérfogaf %: legfeijebb 60 íömsg/íérfbgai; fe: legleliebn 45 ferneg/lérfegat 55; legfeljebb 40 tömen/iérfegat fe; legfeljebb 35 tömeg/terfonaf Tg ieg-teljebb 30 tömag/térfegat % és legfeljebb 25 tömeg/térfogat % A gyógyászán kéazlnmények a gyögyáazattlag atkstmazhatd nemmzes észter oldöszert előnyösen a tant megadott minimális éa maximális értékek közötti koncénbáemfeáemanyekean tarfal-ntexhallék. A gyögyssza-tlteg elkatmaztraté nernvlzes észter oklőszer előnyös kon-eentráclötarfománys 6 00 tömeg/térfogat 5fe 7-55 tömeg/térfogat 57 3-50 tömsgAán-íogaf fe, 10-50 gömegrférfogat 55, 10-45 tömeg/térfogat 77, 15-40 tomegáértegat 77 10-35 tömeg/térfogat: 55, 5730 tömeg/térfogat 77 10-25 tömeg/térfogat 35. 12-25 ié-megrférfogst %:s 12-22 tömeg/térfogat fe>, 12-20 tömeg/térfogat 57 12-18 tömeg/tér-fogat 55, 13-17 tömeg/térfogat 35 vagy - különösen előnyösen - 14-15 tömeg/térfogat: 55 lehet:. Az észter oldószer előnyösen öenzllbenzeát lehet: a gyógyászati kéazltrné-nyek köiönösen előnyösen körülbelül 15 temeg/térfegat % banzii-benzoátot tarfal-mazhatnak.
Szakember száméra belátható, hogy & győgyászatilag alkalmazható nernvlzes észter oldószernek meg kell felelnie a gyógyszerkönyvek (például az amerikai egyesüli áltemeknek, e brit az európai és a japán gyógyszerkönyv) által eleid: minőségi követelményeknek.
A készítmények a győgyászatilag alkalmazható alkoholt és a győgyászatilag alkalmazható nernvlzes észter fedőszert előnyösen a 3. táblázat szerinti kombinédókban te rte lm a zhetjá !<,
AMblázal
éyőgyészaítíag aikalmazhate alkohol· tómeo/férfeaet % | Gyógy ásza II la g a lka im a zh aló nemvlzes észter, tőmedrtérfegat %· |
1 0-30 | 5-00. 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-20. 12-13, 13-17, legcélszerűbben 14-10 |
5 >· Avá | 5-80, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25. 12-85. 1222,12-20, 12-18, 13-1?, legcélszerűbben 14-18 |
3-35. 4-35, 5-30, 5-32 7-32, lő--30, 12-25, 15-25, 17-23, 13-22. iegcéiszemohon 19-21 | 10-35 |
3-35. 4-35, 0-30, 5-32, 7-32, 10-30, 12-23. 15-25. 17-23, 18-22, legcélszerűbben 19-21 | g .<···> c.< >··} 6 |
etarrcl es benaó-alkohol legcélszerűbben kő, 10-10 | beuzil-benzoáh teoeélszerabben kő. 15 |
A bcínotsat hordozó” megjaldlésen a .leírásban és az igénypontokban olyan olajokat. ériünk; amelyek megbatározott (legalább 20. 30. 40. 50, 60. 70. 30, Bö vagy 95 tömegdértogat %) mennyiségben a nclnotsav tőgtiesddjeit tartalmazzák. A ncinateat horgezo. szsutettkue oiai rs lenet, ette a oaza szennán renoszennr ncinusmejar - zoiönősen előnyösen gyógyszerkönyv; minőségű nrtnueoiajat - használunk.
Meglepő mában azt tapasztattuk,, begy a tanti készítményekből míramuszkibárls beadás után nyújtott Időtartam alatt, terápiásán kielégítő módon szabadul tel a mivosztraeh
Ez a fellemerésttnk a következők miau különösen meglepő:
< 1) A früvesztmnt vizes szuszpenzrtját tartalmazó iníramuszkuiáns injekciókkal végzett korábbi vizsgálataink során az injekció beadásának helyén kiterjedt helyi szővekrdtáciőt észleltünk; ugyanakkor a hatóanyag felszabadulásának profba nem volt megfelelő. Megítélésünk szemű e szövetirntáciét/gyriilaőást az Idézte elő, hegy a keszilmeny a frtvesszfrantof szilárd részecskék formáiéban tartalmazta, A vizsgálatok eredményei azt matatták, hogy a felszabadulást profilt az ftgekelé helyen iualakrtt gyoliadás/irntéeló mértéke nmátozza meg, ami változó, és nehezen szebályozhafö, A fölvesziránt leiszabodulásónak sebessége sem veit elég nsgy a 1< Atiké 1 lag szignifikáns szirti eléréséhez.
(2) ''C-rnal leizeb: bofizli-aiknholial végzek vizsgáló leink eredményei azi muiaffák, hegy a benzli-alköboi ez injekció beadásának helyéről gyorsan szétterjed, és e beadást kővető 24 étán beirt kikről a szervezetből.
Az startolnak az Injekció helyéről való szétterjedése várhatóan legalább Ilyen gyors, de vrtőszinőleg még gyorsabb.
ismert, hogy a benzli-benzoáf mefabolízntusa sorárt glickmef konjugálbdva hlpporsavai képez, érni a májból a vizeletbe távozik íMartindale' The Extra Pharmaeopoeia 32. kiadás, 11-03., oldalé valószínűtlen tehát, begy a készítményben felhasznált beozli-berszoát a hatöanyagfetsxabadolás felles nynjfott tartama alatt az injekció beadásának helyén marad.
Azt lapaszlaltnk azonban, begy a fenti készítményből nyújtott időtartam alatt, megnövelt (terápiásán szignifikáns) mennyiségben szabadul fel a frtveaztrant annak ellenére, hogy a készítmény heréozőanyagának további szoiubdzálo kontponenael (azaz az alkohol és a gyégyászatliag aliralmazbatá nemvlzes észter oldószer) az Injekció oeadasa után gyorsan eltávoznak az mezeié beadásának helyéről.
A “terápiásán szígrtifikáns mennyiség'· vagy “terápiásán szignifikáns (vériszlnf megjelölésen azt éránk, hogy a beteg vérplazmájában a íulvesznanl legalább 2,u ng/ml, célszerűen legalább 3 ng/ml, legalább 8,ö ng/ml és legföljebb 12 hg/rni koncentrációban jelenik meg:. Előnyösen a vérplazma fuivesztrant-koneentráetöja 1b ng/mknél kisebb. :
A “nyújtott halbanyag-felszabadulás:: megjelölésen azt értjük, hogy a koszomé ny bői a fül veszít a n t: folyamatos felszabad u lása 1 ega Iá Pb 2 hétig felen y ö se n lég a táfeb 3 óéiig, célszerűen legalább 4 hétig tart: A fulveszüant ?-yújtoit felszabadulásának laterna előnyősén legalább 2 hél ·· a heh célszerűen 2 5-4, 2,5-4, 3-4 vagy 344-4 bet különösen előnyösen legalább körülbelül 4 bét lehet
Szakember számára belátható, begy eeelenkénf a kezelőorvos az IntrerrmszMutáns kdekolőt osztott oázisban fpétdáal egy 5 ml-es készítményt két különálló, egyenként 2,5 - 2,5 rnl-es dózisban) kívánja beadni. Az Ilyen készítmények kialakítására való felhasználás, le a találmány lárgyál képezi.
A fulveszkobt olaj alapú folyékony hordozóban velő egyszerű szolubllfzátásának eredményeiből semmiféle következtetés nem vonható le arra nézve, h ogy a nelőanyag felszabad ölési profilja terápiásán megfelelő lesz-e, és hogy az Injekció beadása alán az Injekció helyén klvákk-e a hatóanyag vagy sem.
A 4. táblázatban ezt mutattok he, hogyan változik a fnlvesztrant elánok ás benzll-elkcholt is tartalmazó rlclnuselaj hordozóban velő oldhatóságé benzíí-benzoát hozzáadásának hatására, A táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy a benztt-öenzoát fokozza a folvesztranf rtelnnsotajban való oldhatóságát, annak ellenére, hogy a fulvesz.trant a jelenlévő egyéb komponensek (etanol, benzfkaikohof és ricinusolaj) mlndegylkéoeo lobban oldódik, mint bénák-benzeáiban.
ifi ö>
ifi
O : o ;
;\s o
SáO
W>
\··· f! !
Ö !
-ff ! G J ttí
I .£>
G ;f
G ifi
Oí iV
Gi a
fii ifi £J
Β
Ο
B <>
B >
'fi:
.ff:
B
B íí' g
'B ;r <··· ff ss a
sz» iii >
ifi o
o
G fii «3 'SS
O'
X·!
c ;;;
Φ en <8 iff <3
Ό .<«♦·· '1
E o
O
O
Ό «3 fi
Gi
Ό £
ff
Sii
O £
öi ff ai ff ö
ff.
£ o
,ο <
ifi ifi ifi
o.s «3
i.G .05 ifi
O ifi ii üii
G fi
O
O:
O ©
O
O v—
O
Ό
Síi
Síi
Ό ffi fi a
i\ <8 ff
G
-::::
Ca.
E o
a;
o | ..... | »..,· iS | |
CE | o | o | |
•v | „ff | N: | |
.SS,·· | o „o | ff © | B' |
o y | B ...... í: | .fi ,4 | < ifi fi |
·<> | B | 'R | sr |
θ' | a | £f | B |
*£>· | «33 | © | |
0> | 03 | ;Xi | (E |
fi .a
B ö
B E e b
N fi üi , ¢5 fi > fii ••5 'fi
Síi áz 5, táhlazalhan a íolveszkani komban mért oldhatósági adatait soroljuk fai (a) az 5. táblázátban felsorolt olajok mellett '10 A 96 AAos etanolt 10 % Oenzii-altO hóit és 15 % bar;zli-boazoétot lo tartalmazó imrdozöanyagokban, és (b) olyan hordozókban, amelyekből az alkoholokat eltávolítóitok.
Az oldhatóság mérése során a vizsgán fölyadékÁeverékekbez lötoslegben vett rutveszbanioi adtunk.
5. táblázat
.....A tulvesztranf ok-lhatosáoa 25;;6em mn/rrr ölei A teljes hordozóban Alkoholmentes hordozóban
Rictnosolaj | 81 A | 12,6 |
Miglyol 812-N | 85 A | 1,7 |
Szeaárnmagolaj és bcmusoiaj (1:1) | 70,1 | 4,4 |
SzezammagotaJ | 45,7 | li jlAlAgj |
Amchisolaj | 40.2 | <0A |
A 6 táblázatban különböző készítményekből való foAesztraot-klválás mértékét közöljük az injekció beadást helyér; A vizsgálatokat in vivő körülmények között nyulakon végeztük. A táblázatban a 0 jel azt jelenik hogy nem ászteltünk kiválást: a ·;· jel enyhe, a -m jel közepes, a -m-r· jel nagymértékű kiválási jelöl.
6. táblázat
Készítmény·”' l;:1 készítmény (rioiramolaj-aiapú)
FA készítmény (Mtyiyoi S12-AI alapú)
F3 készítmény (szezámmagolai/ neinosotaj alapú) koívesziranlÁlválás mértéke 3 4 7 10 30 nappal a készítmény beadása után
1AAAAAA •;A: mm
Ά' -S-J' íAlAirWlt mm- -er-r
0 mer mr
Mk vizsgált készítmények 5 % íojveszö'énioi, 19 % 96 %-os eéanoli, 10 Oá benzi-aAoholt,. 15 % benzli-benzoáiol és fennmaradó részükben a ö, táblázatban megadott omol tartalmaztak:.
:?A-okét nagyméretű tüalakű kristályok :;:;Agré iüknsléfyok és/vagy krlstálynyalébok
A fuivesztráatoak a 6, táblázatban téisamtt készítményekből való felszebadulé sl profilját In vivő körülmények közéit nyelakon mértük. Az eredményeket az 1. ábrán szemléltetjük, A vizsgálatot az Injekció ioirsmoszknláns beadását követő 6 napon át végeztük. Az adatokat 50 rng/3 kg testtömegre nonnarzálva. állagé dekákká ni tünrek tak tel; minden egyes mosóéiban 8 állatból vettünk mintát, A vérplazma mlvesztrani koocerrüáctőját oldószeres extrakoió után lc-ms/ms méréssel határoztuk meg. fölként az 1, ábra és a 6. táblázat adataiból megállapítható, a homo sala jós készítmény hatóanyag-felszabadolási profillá különösen egyenletes volt, és ebből a készítményből túlvesztrant sem vált kt az Injekció beadásának helyén,
A találmány tárgya tehát továbbá folveszhant felhasználósa mkamuszkmárla Injekció formájában beadandó, nyújtod hatóan vág detszabadulásű készítmény előállításában, amely íalveszirarrioi, a készítmény essztőrtogatára vonatkoztatva legföljebb 35 tömeg/térfogat %. lelőnyösen legfeljebb 39 tömeg/térfogat lé, célszerűen: legföljebb 26 tömeg/térfogat %) gyogyászatiiag alkalmazható alkoholt:, a készítmény össztérfogatára vonatkoztatva legalább 1 tömeg/térfogat % (előnyösen legalább 5 iömsgrten· fogat %, célszerűen 10 tömeg/térfogat %} gyogyászatiiag alkalmazható, rlclnoleát hordozóval elegyíthető nemvizes észter oldószert:, továbbá olyan mennyiségű rlolnoloát hordozóanyagot tartalmaz, amely - az esetlegesén jelenlévő egyéb gyógyászaté lap alkalmazható segédanyagok mennyiségét Is figyelembe véve - legalább 45 mg/ml falveszlrantof tartalmazó készítmény kialakításához szükséges,
A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiek szerinti, Inframuszkuiarls Infekció formájában beadható gyögyászáü készítmény az emlő vagy a szapobiő szervrend: : -W'·' . : :: ' J szer jóindulatú vagy msszírrőmaró betegségeinek kezcléséberr (célszerűen emlőrák kezelésében) vele telhasználásm. A kezelés során a kezelést igénylő humán betegeknek Intrarnaszkulans Injekció termőjében egy nyújtok hetesnyse-fetezebeőnlősé, riclnclaát hoteozo-alapö. legelőbb 45 mg/mf fuivesztrantoi, a készítmény össztártegoiéra vonatkoztatva legfeljebb 35 fervmo/férfegal % (előnyösen legföljebb 3ö fömeg/térfegat %, célszerűen legföljebb 25 tömeq/térrogat %> gyógyászé illeg alkalmazbefő alkoholt és a készítmény ősszléríogatára vonatkoztatva legalább 1 tömegűerfegat te (előnyösen legalább 6 tomeg/tértogof:celszeröen IQ tömegéé riogat %) győgyászafílag alkalmoziraté, a dotnoleát hordozóval elegyíthető nemvizes észter oldószert tartalmazó készítményt adónk be.
A betegeknek előnyösen 5 rnl fenti miromuszkoiéhs rnjekolős készítményt adunk be.
A találmány tárgyét képezi továbbá a mlvesztrant felhasználása a fentiekben Ismertetett jé- vagy rosszindulaté emlő- és szegődte szemrendszen betegségek (előnyösen emlőrák) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények gyártásához.
A gyógyszerkészítmények gyártásához szokásosan felhasznált további segédanyagok például antioxidáns konzerváiőszerek, színezékek vagy felületaktív anyagok lehetnek. Az adott esetben jelenlévő egyéb segédanyagok közöl előnyösek a felületaktív anyagok.
felkérd mar közöltük, a feívesztrsnt bsztrcgénfuggö Indikációs területeken, példáté emlőrák és nőgyógyászati betegségek vagy rendellenességek (így endomelnőzls) kezelésére alkalmas.
A feiveszbanion kivét egy másik hasonló molekula klinikai vizsgálata Is folyamatban van. Az SK-648 fi1 li-fiuoovrxdfé.lé, 'l5y1ferlo-peniafluor-6metll-1í}-tla-6--aza-pentedecllí-ösztra-1,3;5(1 D)-tnén-3,í?ft-dloif a Aáveszfranfhoz kémiailag nagymartékben hasonló vegyület, arm nagy valószínűséggel a felvesztranltai azonos mádon fejti kr íratását. Megítélésünk szerint ez a vegyület fizikai tulajdonságait tekintve Is analóg a telveszhantfioz, így a ialálmány szánná megoldás orm a vegyölebe Is sikál·· mezhalö.
A gyógyászati készítmények eiöátikáséra a következő példái közeliek:
Példa
A futvesztrsnfet összekevertek az eianollai és a benzltOtkobollai, és a keveréket a sziláid anyag telles mariaké feleldödásálg keverlek. Az oldathoz beuzlt-benzoá~ tót adónk, maid az oldat tömegét noinusoiatiaí a kívánt végső értékre egészltlak ki (az egyszerűség érdekében a mennyiségekéi térfogatrészek helyett :s tömegegységekben adtak meg, a korábbiakban közöli törnog/térfogar arányok, figyelembevételével}. Az oldatot nitrogén atmoszférába helyezve egy vagy két 0,2 p.m pörasmérotö szőrön sterilre szegők, A steril szőriétől nitrogén atmoszférában, aszeptikus körülmények közölt előzetesen mosott és pirogén anyagoktól mentesített, steril tartályokba példáét ampullákba vagy előre meglökhető fecskendőkbe töittek. Ezekbe a tartályokba - a szükséges dózis beadd atőségéhak elősegítésére - célszerűen kié fölöslegei főttünk á készítményből, A fertályokat steril nlirogéngázzal teigők fel, majd aszeptikus köreimé nyak között lezárlak,
A gyártás felyamatábráfet az alábbiakban matattak be.
Ko wrm ensek fen vered /epések
Pelveszbant etanoi, benzli-elkohol ·> 1, lépes: a hatóanyag feloldása
- Aé: :k Ad A A A k| k A A Ak A A A A A: A: A A.kk A A A Ak $·· A A k k : k i: k i i i iá i k i i i i: kk A A A A A A A ö A A k i A A A A ik A A A A : A
Benztbbenzoát · . ·- 2. lépés; keverés
Rfelnusolsl > 3, tépés: e végső tömeg beéllltasa l-Rlh^AliliéikáfA IaIaÍi!
4, lépés: steril szűrés (6,2 nrn) nagymérete ta napba
5. lépés: újabb sterilre szűrés {£ pl) vAiúiúúúlú-ŐsyiÚÚÚÚljllllűű^ :: ) ip
6, : lépés: töltés és lezárás aszeptikus körbimenyek között
7. tépés: vizuális vizsgálat
A készítmény egyes Immponensekwk mermyéáget a végső összetételnek megíeíeiöen válaszunk meg (a készítmény végső összetételére már korábban közéitönk példákéi.). Így például a komponensek mennyiségének ménteleié megválasztáséval a következő végső összetételű készítem nyt állítás íjuk elé:
tömegéé d eg a I % ben ztba tkod el 10 iörnegééríogat % etanol 15 íömegéééogat % benzlt-beezoái
250 rag tol vesztre nt/5 ml végső készítmény fennmaradó mennyiség: nckmsoiai
A leírásban Idézett irodalmak jegyzéke pl Bomler 2„. Lilíoy TJ,, P ittam JA Wakolmg A Ez YNovel storoldal puare antloestmoens Stemids 0471-5499 (1999)
12] Vkakellng A. Ez Nevei pere apdoesfrpgeno: mode of actíon and tnempeatlo pm~ spocid’ American New Yg-rk Academy Science 595, 348-356 (1998)
121 Vvakeilng A Ez Storoidel eme arwoeskogerm [Líppman Ni. és Eleksen P, (szerkő: Regulatory meoharrisms in imaest eancer 239-257. oldal (Kíuwer Academic, Boston, 1990)] [41 Wakelínn A. Ez érnem pőrém poientlal of púm aniioestrogens in ide imádnom of breosi sáncok' doumai Sieroid Blochemietry 27, 771-775-( 1900) (5) Wakeling A..EI., Boeder Jz Storoldal pora antloesfrooens ueírmal Enöooönoiogy 112,7-19 (1687) fel WokeHng A,E,S Bowier Á: AAotegy and rnode of onnan of púm antioeolmgeno1 dournof Storoid Bloohorntefry 3. 14'M47 (3933)
Claims (9)
1 rofveszi.rant felhasználása intramoszkdiánsan beadandó, az ereié vagy a szaporító szervreriöszer töindnlató vagy rossz:ndulatű hetagsegemes kezetesere szolgáló gyogvészak készítmény előáll ttásafoers ahol a készítmény ndnoleát hordozóban íelvesziraníoí, gyógyászaikén aikaimazhatö nemvizas: észter oldószert és gyógyászaikag alkalmazható alkoholt tartalmaz, és a készítmény a vérplazmában legalább 2 héten keresztül terámásan szignifikáns fníveszizammononmráelőí blztosítéan va:rr|kíalrtkíteanll||2nyy-Nrl||||yr^
2. Anívesztranf íethasznáiáea trttramnszkaiénlsan beadandó, az arak: vagy a szaoerífó szervrendszer ykndniatn vagy rosszmdakéo hetegségemek kezelésére szolgáié gyógyászati készítmény elöáiIItasaban, ahol a készítmény fnivesztrantot, a készítmény ésszfébogatára vonatkoztatva lagléhehd 30 témeg/íértdgat % gyógyászatilag alkalmazható atkobob, a készítmény ossztértogatara vonatkoztatva: legalább 1 íömmg/téríogai ‘2 gyógyászatilag alkatmazh:ató, nolnoleaf hordozóval elegyíthető hemvlzeS: észter elégszem valamint elegeodg rgennyiségm tartalmaz ahhoz, hogy belmektálása atán a venkazmanar: legalább 2 héten kérésztől tér árkásan szavalt lkán é énd veszd anl -körme ntráoté I egyen bizt o s Itt sete: 12 1 I ||| | 111 r
V Az é vagy 2. sgéevporh szerinti teibaszrmiás. alsói a vérplazmában elén íoívesztranhkoneentráclő legalább 2 heten keresztül legalább 2,5 ng/ml.
4 kai vészként felhasználása íreramaszkoiárison deadanoó, az amié vagy e szanohfa szervrenészsnémdolafá: vagy resszinóolatd betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyászati k-lmzkmeim eiééilkasaoarr ahol a készítmény fuivesztnaniot, a készítmény őssziermgsíára vonatkoztatva iegféltebb 30 tömeg/tartogat % gyógyászatiíag alkalmazható alkoholt, a kászmnény asszertogehee vonatkoztatva: legalább í iSmegAértdgai % gyógy észak tag alkalmazhass nmnoleét hordozóval elogylthelö
nemvizes észter oldöszed, valamiét legalább 45 mg/ml i:.;mesz'.ranbkonoemnA,:ö:f· készítmény klatakitásáhez elegendő mennyisége ncinoleát hordozót tartalmaz.
ő. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ehet a gyógyászati készítmény legföljebb 25 töm eg/térfogat % gyógyószafeag alkalmazható alkoholt tartalmaz.
0 Az 5 igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készltmérm legfel jebo 20 tömeg/ife'fogal % gyögyászafilag alkalmazható alkoholt tartalmaz
7. Az 5 igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készítmény 15-25 temegáérfogat % gyógyászahlag alkalmazható: alkoholt tartalmaz
0 Az 5. igénypont szerintii felhasználás, ahol a gyógyászait készítmény 17-23 temegáérfogat % gyogyaszaoiag alkalmazható alkoholt tartalmaz.
9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, alsói a gyógyászét: készítmény legföljebb 60 töroegftérfegat % gyögyászafilag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz.
10. A 6. igénypont szánni: felhasználás, ahol a gyógyászán készítmény legföljebb 50 femeg/ferfegaí % gyögyászaiiiag alkalmazható nemvizes ászier oldószert tartalmaz.
11.. A 0. igánypent szerint: felhasználás, ahol a gyógyászat; készítmény legföljebb 45 tömeg/ferfogat tó gyógyászati:tag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz,
12. A 6. igénypont szerint: felhasználás, ahol a gyógyászat; készítmény legföljebb 40 iamegáénoga: % ayögyászatllag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz.
13. A 0. igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készítmény legfeljebb 35 tomeg/térfogat % gyogyászablag alkalmazható nemvizes észté: oldószert tartalmaz.
: te:: Pp: 4 te ||P Al| Pmg ez igö o Ajk szarlteíl PA 1 f'íaszeáf ás:,P :A|mzl|l lel kg szír z ·Αον f a gtA A lebh:AAPíPt''rkgPt erPegaP: A:gyegyaszatefag: tefkatmazoete:: rmfevízeg észténtemoszezz:: < r |ΡοζΡα|Ιο:®ρ|ρρ|||::Ρ:::::||||::||::|Ρ|::|||Ρ:::||::::Ιρ|||::ρ:ρρ p a ζορρρρ:
p IB. A Br I Iga ny ooni szeri ni II íAlAteoznátás - af m I a gy ogyészat 1 te A sz Ameey M pf ote AAp A A t Ameg A Aribgái | PA győgyéazabía p: tat k et mazAstó n s:mvtzes észter otdAszAtet Ρηηοίονοζνζρ PfPPPPppPPtePpHteAPAtz;pyz:pspPPPPPpPpPtepAHppPeP:tepHzzp:HpUtepPPl^PPP
P P: Af A Ap eb AteZAtef szenek fbibaszn alá sp a hot a: gy gyyészgt I k aszí Ifeegy | |P AAró PA; tetei tet érié paA IA I győgylászstelsg atkaimszhatö ne? n v ízes: ás gisz | |o:k.tószezf fez fel f tezzr:: PA A zz ieteeygéni szsAnte falt íaszaafáe. ebet Pa | gyAgyászaAP AsazfAzfenyPPPf~ PA 11
PArrmaf térfogat PA győgyészaAlap^ alkaimazfmAP bemyízea: észter elAAszsAftsiai mazr:: PA. Aete/esztzeeP féleasznéiása Inframgszí-s.Pársee beadandó, az emlő zagy a szaporító szervrendszer iAíndulateP vagy rossztedoíam betegségeinek P-razeieseze szele APA gyógyászán: P-rész ítmény ePőáP I PPásábse. I alvói az eszíteeéteyp f etvaazizantete, a írészf Iraén y ess zi Arié g slara vermtizoziafy a 1A PAP tömeg A értey al. PA gyógy Aszstelag: alkalrrmzbafó: alkoholt a keszPtenezm összfeAAgaiArs vonatkoztatva 10-25' tomep/iérPegm % gyógyászatPag aikoímazbetó, nePeoísat hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oigóazeA, tedPazaPm legalább An mgf ml APvasaPrarsAastesatzaetePó kaszlAaany ktetekteásahoz elegendő mennyisége zlelnoPeá· AozPotePt tartalmaz,
1S. indvesztrarte felhesznáPáea inbarrmszkoíánsan beadandó, az emlő vagy a szapoAtA szervrendszer jAledelarPi vagy rosszmdoíai-P betegségeinek kezeisseze szolgáló gyegyészate kdaztesézsy elöaPItaseber ahol a készítmény fPdvesztramot a készítmény bsszlertogotara vonatkoztatva P7Ar3 tömeg/térfogaí % oyAgyAszetPee alkalmazható alkoholt, a készíiuteny összlértogerára vonatkoztatva 1.2-28 temsgAéte fogét: PA g y égy ősze ói am: aPkaímaz hete,: | rPol os teát: egrdgzóyAlI lefagy itoefePzteze vizes::: ólII:: észter oldöezeA. valamint legalább 4e mg/ml tolveozfrarte-koeneotráoíéle készítmény lAalskításáboz elegendő meneyteégő zlelnoPent hordozót lartalmaz
I hé 222: Az /7 -dói: j pénz pernek p érmet ytk© azehab fel -nesz na íasy ahalt oí gyógy ászettlep; el halmazbate slmonot etono I |ée bonzll-alÍróé ot keve rák® < 7g/g/g y| yy/l á|yl7777
1 1 y y h B7 / Be i i - 2á. tdénvenef oki bármely 1 ke eke rlo ti f et nos zoe les h ta bet e^ ey on y ászaltiog alkalmazható oemvlzos ászier oldószer boszir-beazoát, ebhölaát, IzopregábreBsztel, izaesgoíigaatzai tát, vagy bseeelBfebk felzzölegee· keveréke/ sye y y e o e e r y r ο χ χ χ ρ - 22/. Az s -2 y Ige iyyo elek I. Bonéig lka szoba ti 2 ethészr elás, ebe I e gyógyászati Heg elkskeazhafa nezaytzes észter oldószer itebzllyworosó t / / 1 1712:/ss//////////ΙΟΙhl 22. R/iveszt/roní íetbasználása: tníramoszkulánsan beadandó, az meló vagy a szaporoo szersreeeszer ;oinaoiaz© vagy rosszinouism oeregaegaiaes sezoieser© szolgáló gyógyászati készítmény előáliífásábarr ahol a készítmény fetveszkaotok a készítmény össztédogstara vonatkoztatva í 5-25 tömegbe?fogét % gyágyászatllog aBasoazhato alkoholt a készítmény essziabogatáre vonatkoztatva 10-25 törsag/féííeeaí B aeozfi -eehzoé 7 ©t bgloöleáí borbozógeei, vei a ?n in ί I agai ab p· 45 mer m t : > tol vés zisaat drenaenf rá alól zl kész It meny ktatakt 1 ás áh oz et a gongé me enylaégg? aalooleat bordozoííaríahaaz ··.. .yy / / /, g / y y y:: / y y/1 y .<10e0y/ g v z t VI :sr I /y
24. 7 omesztraot felhasználása ;oiraea.azk;.saraan beadandó, az emlő vagy a szaeorlta szarvrondszer jeíobolaíb vagy rössziadolatá betegségeinek kezelésére szakjaié gyógyászati készítmény eioollllésáaaa anei a készítmény íoíveszbantot, a készítmény osezteb'eeaíere varsalkaztatva 17-22 tamea/térrsgat % gyógyászom ag alkalmazható alkoholt, a keszlfmáiSy össztérfogalára var/aikoztatva íímto fömegbén iagm % benzlVbei'nődtől ©ctooíeát hordozóban, valamint legalább 45 mg/ml Issvosztrant-í-mircentraotbid roszltmoay kialakításához elegendő mennyisége neieeleát í s:y aozet loría/imaz////yΪ:y 2/ i 1 yyyyy/1 y 11 y7yy7/117yIsty71 ytyy :x 2 /2/ y: 1'1.....7ml7
25, A 22. vagy 24. igénypont azenntl lalnasználas ahol a gyógy ászat i tag oikal·· mezhetö alkohol etanol és benzshalkobol keveréke,
26. A 26. igénypont szerinti felhasználás, aha! az eíanoles a benzíl-olkohoí a készítmény összfénogaíám vonatkoztatva lényegében egyenlő tömeg/térfogat %-os mennyiségben van leien.
27. Az 1-26 Igénypontok bármelyike szenntl felhasználás, alsói a készítmény össztérfogata 8 rnl vagy annál kevesebb, és a fnlveezhant koneentráelöja legalább 46
28 Az '1-27 igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a készítmény 260 mg: vagy annál több ffevasztrantöt tabalrnaz, és a készítmény össztérfegata 6 ml vagy annál kevesebb.
2s. A 28. igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény 25ö mg tnlvesztranfef tartalmaz, és a készítmény össztérfogata 5-5,26 ml
30, Az 1-29. Igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a gyogyászaiflsg alkalmazható alkohol a készítmény össziérfegaizra vonatkoztatva 10 törneghér-fegat 55 efanol és 10 torneg/tébogaí ;A henz;l-alkehol keveréke, a készítmény a készítmény összlérfogatára vonatkoztatva 16 tőmeyhébogai % benzil-benzoátoi tartalmaz, és a ncinoleái. hordozó holnusolaÁ
2A A 30. Igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény fecskendőben vagy ampullában van leien.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0000313.7 | 2000-01-10 | ||
GBGB0000313.7A GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Formulation |
GB0008837.7 | 2000-04-12 | ||
GBGB0008837.7A GB0008837D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-04-12 | Formulation |
PCT/GB2001/000049 WO2001051056A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-01-08 | Fulvestrant formulation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0204137A2 HUP0204137A2 (hu) | 2003-04-28 |
HUP0204137A3 HUP0204137A3 (en) | 2005-03-29 |
HU230162B1 true HU230162B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=26243352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0204137A HU230162B1 (hu) | 2000-01-10 | 2001-01-08 | Fulvesztrantot tartalmazó gyógyászati készítmény |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20030125387A1 (hu) |
EP (4) | EP1669073A3 (hu) |
JP (3) | JP3713237B2 (hu) |
KR (1) | KR100802366B1 (hu) |
CN (1) | CN1222292C (hu) |
AR (1) | AR027510A1 (hu) |
AT (1) | ATE306928T1 (hu) |
AU (1) | AU762080B2 (hu) |
BE (1) | BE1013477A3 (hu) |
BG (1) | BG65776B1 (hu) |
BR (1) | BR0107445B1 (hu) |
CA (1) | CA2351004C (hu) |
CH (1) | CH696260A5 (hu) |
CO (1) | CO5280206A1 (hu) |
CY (1) | CY1116520T1 (hu) |
CZ (1) | CZ304689B6 (hu) |
DE (2) | DE60114145T3 (hu) |
DK (2) | DK2266573T3 (hu) |
EE (1) | EE05421B1 (hu) |
EG (1) | EG24074A (hu) |
ES (3) | ES2248272T5 (hu) |
FR (1) | FR2803516B1 (hu) |
GB (3) | GB0000313D0 (hu) |
HK (3) | HK1049286B (hu) |
HU (1) | HU230162B1 (hu) |
IL (2) | IL150230A0 (hu) |
IS (1) | IS2932B (hu) |
IT (2) | ITTO20010005A1 (hu) |
MX (1) | MXPA02006698A (hu) |
MY (1) | MY118583A (hu) |
NL (1) | NL1017075C2 (hu) |
NO (2) | NO336286B1 (hu) |
PL (1) | PL202525B1 (hu) |
PT (2) | PT2266573E (hu) |
RU (1) | RU2263507C9 (hu) |
SI (2) | SI1250138T2 (hu) |
SK (1) | SK287221B6 (hu) |
TW (1) | TWI259086B (hu) |
UA (1) | UA75879C2 (hu) |
WO (1) | WO2001051056A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200204165B (hu) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
CA2453111A1 (en) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Alan Marshall Irving | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
KR101086533B1 (ko) * | 2002-05-24 | 2011-11-23 | 쉐링 코포레이션 | 중화 사람 항-igfr 항체, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
TW200404552A (en) * | 2002-05-30 | 2004-04-01 | Akzo Nobel Nv | Self administered contraception |
US20050152858A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-14 | Isp Investments Inc. | Solubilizing agents for active or functional organic compounds |
TW200526684A (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-16 | Schering Corp | Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations |
EP1623713A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Proskelia SAS | Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors |
AU2006236637B2 (en) * | 2005-04-15 | 2012-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods and compositions for treating or preventing cancer |
JP2009509942A (ja) * | 2005-09-26 | 2009-03-12 | ホスピラ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | フルベストラント製剤 |
WO2009111057A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Scidose Llc | Fulvestrant formulations |
GB0807605D0 (en) | 2008-04-28 | 2008-06-04 | Diurnal Ltd | Lipid composition |
AU2014200332B2 (en) * | 2008-04-28 | 2016-10-06 | Diurnal Limited | Lipid composition |
UA104147C2 (uk) * | 2008-09-10 | 2014-01-10 | Новартис Аг | Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань |
US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
MX2012014431A (es) | 2010-06-10 | 2013-02-26 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Modulares del receptor de estrogenos y usos de los mismos. |
US8853423B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
NZ609420A (en) * | 2010-09-16 | 2015-06-26 | Shimoda Biotech Pty Ltd | Fulvestrant compositions and methods of use |
BR112013029758A2 (pt) * | 2011-05-20 | 2018-10-09 | Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. | composição farmacêutica |
CN102391341B (zh) * | 2011-08-09 | 2013-05-22 | 福建省微生物研究所 | 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法 |
CN103070871B (zh) * | 2011-10-26 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氟维司群的药物组合物 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
WO2013090829A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
MD20140054A2 (ro) | 2011-12-16 | 2014-10-31 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Compuşi noi de benzopiran, compoziţii şi utilizări ale acestora |
CN102600073B (zh) | 2012-03-31 | 2014-01-01 | 莱普德制药有限公司 | 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法 |
CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
CA2869377C (en) * | 2012-04-09 | 2022-11-08 | Scidose, Llc | Fulvestrant formulations |
US11179468B2 (en) | 2012-04-09 | 2021-11-23 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CN104936971B (zh) | 2013-04-18 | 2017-10-13 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 具有抗癌活性的7‑α‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]‑雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3,17β‑二醇的酯类衍生物及其制备方法 |
US10392667B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-08-27 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients |
WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
CN104337761B (zh) * | 2013-08-07 | 2019-03-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群药物组合物 |
WO2015033302A2 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Salah Uddin Ahmed | Fulvestrant compositions |
US9271990B2 (en) | 2014-02-14 | 2016-03-01 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Fulvestrant formulations |
US20150258080A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3174542A4 (en) | 2014-07-29 | 2018-01-03 | TherapeuticsMD, Inc. | Transdermal cream |
WO2016097072A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
AU2016331065B2 (en) | 2015-10-01 | 2021-04-29 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydro-1H-pyrido(3,4-b)indole anti-estrogenic drugs |
US20180289721A1 (en) | 2015-10-13 | 2018-10-11 | Themis Medicare Limited | Fulvestrant compositions |
EP3386968A4 (en) | 2015-12-09 | 2019-09-25 | The Board of Trustees of the University of Illinois | BENZOTHIOPHEN-BASED SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR-DOWN-REGULATING PREPARATIONS |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
JP6682163B2 (ja) * | 2016-04-06 | 2020-04-15 | 富士フイルム株式会社 | 医薬組成物 |
WO2017174757A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof |
CA3022834A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
US11590077B2 (en) | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
CN109152785B (zh) * | 2016-05-31 | 2021-02-09 | 富士胶片株式会社 | 医药组合物 |
US20180002344A1 (en) | 2016-06-16 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2017216279A1 (en) * | 2016-06-16 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
CN109843882A (zh) | 2016-06-16 | 2019-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚***受体调节剂及其用途 |
CN107789320B (zh) * | 2016-08-31 | 2021-06-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺 |
WO2019051416A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Atossa Genetics Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE AND USE OF ENDOXIFEN |
EP3706719A1 (en) * | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
KR20200089286A (ko) | 2017-11-16 | 2020-07-24 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
WO2019151353A1 (ja) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 富士フイルム株式会社 | 注射用製剤の製造方法 |
RU2684330C1 (ru) * | 2018-02-02 | 2019-04-08 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Композиции фулвестранта |
AU2019274815A1 (en) | 2018-05-24 | 2021-01-21 | Shivanka Research LLC | Prodrugs of fulvestrant |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CN111035613A (zh) * | 2018-10-12 | 2020-04-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法 |
JP2022515705A (ja) | 2018-11-01 | 2022-02-22 | サイロス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の非共有結合性阻害剤を用いてバイオマーカーにより特定された患者におけるがんを処置する方法 |
CN113271945A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-17 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合 |
EA202192029A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-10-27 | Новартис Аг | Замещенные производные 3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и варианты их применения |
KR20210129671A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
MX2021014094A (es) | 2019-05-20 | 2022-02-11 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso. |
RU2722988C1 (ru) * | 2019-11-19 | 2020-06-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования проканцерогенного действия фулвестранта на яичники потомства женского пола у лабораторных мышей |
CN113260353A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-08-13 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 氟维司群药物组合物、其制备方法及应用 |
EP4076660A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Novartis AG | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
MX2022015852A (es) | 2020-06-23 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
KR20230138444A (ko) | 2020-11-24 | 2023-10-05 | 노파르티스 아게 | Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법 |
EP4251648A2 (en) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof |
EP4288434A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-12-13 | Les Laboratoires Servier | Selective bcl-xl protac compounds and methods of use |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
KR20230094172A (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-27 | 주식회사 삼양홀딩스 | 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 |
WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB817241A (en) | 1957-08-21 | 1959-07-29 | Vismara Francesco Spa | Oily solutions for parenteral administration containing adreno-cortical hormones |
FR6241E (fr) | 1905-04-19 | 1906-10-10 | Ktiengesellschaft | Système de refroidissement du piston des moteurs à explosions et des compresseurs |
DE947335C (de) | 1954-10-19 | 1956-08-16 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung stabiler oeliger Loesungen von Oestron |
US2983649A (en) | 1957-10-15 | 1961-05-09 | Francesco Vismara Societa Per | Ricinoleic acid ester solutions of adreno-cortical hormones |
GB1060632A (en) * | 1962-09-11 | 1967-03-08 | Olin Mathieson | Steroid compositions |
US3164520A (en) † | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
JPS4327327Y1 (hu) | 1965-01-07 | 1968-11-12 | ||
NL151903B (nl) | 1965-03-24 | 1977-01-17 | Schering Ag | Werkwijze ter bereiding van een injectievloeistof door een steroid op te lossen in een mengsel van ricinusolie en benzylbenzoaat. |
USRE28690E (en) * | 1965-05-05 | 1976-01-20 | Schering Aktiengesellschaft | 17α-Ethinyl-18-methyl-19-nortestosterone esters |
GB1207571A (en) * | 1967-01-13 | 1970-10-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Injectable composition |
SU549118A1 (ru) | 1973-04-02 | 1977-03-05 | Способ синхронизации половой охоты у циклирующих свиноматок | |
SU676284A1 (ru) | 1975-06-26 | 1979-07-30 | Научно-Исследовательский Институт Животноводства | Способ синхронизации половой охоты у самок домашних животных |
DE2548413A1 (de) | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Schering Ag | Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion |
US4048309A (en) | 1976-02-24 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Topical steroid ointment formulations |
US4048310A (en) | 1976-02-24 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Topical steroid formulation in form of lotion or cream |
NL7711916A (nl) * | 1977-10-29 | 1979-05-02 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden. |
DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
DE3708942A1 (de) | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
JPH04327327A (ja) | 1991-04-25 | 1992-11-16 | Toyoda Gosei Co Ltd | スリーブとホースの加締め用ダイス |
CN1102095A (zh) | 1993-10-30 | 1995-05-03 | 浙江医科大学 | 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液 |
IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
US20010006963A1 (en) | 1995-03-16 | 2001-07-05 | Ursula Lachnit-Fixson | Once-a-month injection as a depot contraceptive and for hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women |
DE19510861A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen |
EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
GB9525194D0 (en) * | 1995-12-12 | 1996-02-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical composition |
JPH09208496A (ja) * | 1996-01-30 | 1997-08-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Lh−rh拮抗物質含有組成物 |
DE19613972A1 (de) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
GB9608719D0 (en) | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
KR980008226A (ko) | 1996-07-05 | 1998-04-30 | 다케다 쿠니오 | 시각기능장애의 예방 및 치료제 |
JPH10203982A (ja) * | 1996-07-05 | 1998-08-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 視機能障害の予防・治療剤 |
DE19635525A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE19638045A1 (de) | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen |
JPH10152438A (ja) * | 1996-11-22 | 1998-06-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法および1−アザキサントン誘導体含有組成物 |
JPH11158200A (ja) * | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途 |
US6191107B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Complex of human growth hormone and zinc |
BR9815352A (pt) | 1997-12-03 | 2000-10-17 | Merck & Co Inc | "formulação injetável de longa ação, e, processos para a prevenção ou tratamento de infestação parasìtica em um hospedeiro em necessidade dele, para tratamento ou prevenção de infestação por insetos por um perìodo prolongado de tempo em um hospedeiro em necessidade dele, para promover crescimento em animais, e para tratar inflamação, dor ou febre por um perìodo estendido de tempo em um hospedeiro em necessidade. " |
DK2266537T3 (en) | 1999-04-01 | 2014-12-15 | Talon Therapeutics Inc | Compositions for treating cancer |
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
JP4327327B2 (ja) | 2000-04-03 | 2009-09-09 | ロボテック株式会社 | 固定スプレー揺動装置 |
CA2453111A1 (en) | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Alan Marshall Irving | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-09-02 | Astrazeneca Ab | Method-803 |
-
2000
- 2000-01-10 GB GBGB0000313.7A patent/GB0000313D0/en not_active Ceased
- 2000-04-12 GB GBGB0008837.7A patent/GB0008837D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-08 CZ CZ2002-2384A patent/CZ304689B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DE DE60114145.8T patent/DE60114145T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 BR BRPI0107445-8A patent/BR0107445B1/pt active IP Right Grant
- 2001-01-08 ES ES01900186.6T patent/ES2248272T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CN CNB018035469A patent/CN1222292C/zh not_active Ceased
- 2001-01-08 CA CA002351004A patent/CA2351004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 SI SI200130446T patent/SI1250138T2/sl unknown
- 2001-01-08 JP JP2001551480A patent/JP3713237B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 PL PL356030A patent/PL202525B1/pl unknown
- 2001-01-08 IL IL15023001A patent/IL150230A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-08 DK DK10180667.7T patent/DK2266573T3/en active
- 2001-01-08 EP EP05016921A patent/EP1669073A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-08 AT AT01900186T patent/ATE306928T1/de active
- 2001-01-08 EP EP10180661.0A patent/EP2286818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EG EG20010017A patent/EG24074A/xx active
- 2001-01-08 AU AU23863/01A patent/AU762080B2/en not_active Expired
- 2001-01-08 WO PCT/GB2001/000049 patent/WO2001051056A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 MX MXPA02006698A patent/MXPA02006698A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 SK SK984-2002A patent/SK287221B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 RU RU2002121507A patent/RU2263507C9/ru active
- 2001-01-08 DK DK01900186.6T patent/DK1250138T4/en active
- 2001-01-08 EP EP10180667.7A patent/EP2266573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 GB GB0100407A patent/GB2359254B/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01900186.6A patent/EP1250138B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SI SI200131044T patent/SI2266573T1/sl unknown
- 2001-01-08 PT PT101806677T patent/PT2266573E/pt unknown
- 2001-01-08 ES ES10180667.7T patent/ES2543384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 KR KR1020027008855A patent/KR100802366B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-08 EE EEP200200387A patent/EE05421B1/xx unknown
- 2001-01-08 US US10/169,777 patent/US20030125387A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 HU HU0204137A patent/HU230162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 US US09/756,291 patent/US6774122B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 BE BE2001/0021A patent/BE1013477A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 IT IT000005A patent/ITTO20010005A1/it unknown
- 2001-01-09 PT PT102548A patent/PT102548A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 AR ARP010100100A patent/AR027510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 TW TW090100514A patent/TWI259086B/zh active
- 2001-01-10 CH CH00029/01A patent/CH696260A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-10 ES ES200100057A patent/ES2186517B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-10 CO CO01001317A patent/CO5280206A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 MY MYPI20010107A patent/MY118583A/en unknown
- 2001-01-10 NL NL1017075A patent/NL1017075C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-10 DE DE10100779A patent/DE10100779A1/de not_active Ceased
- 2001-01-10 FR FR0100248A patent/FR2803516B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-10 IT IT2001TO000008A patent/ITTO20010008A1/it unknown
- 2001-08-01 UA UA2002086628A patent/UA75879C2/uk unknown
-
2002
- 2002-05-24 ZA ZA200204165A patent/ZA200204165B/xx unknown
- 2002-06-13 IL IL150230A patent/IL150230A/en unknown
- 2002-06-18 BG BG106833A patent/BG65776B1/bg unknown
- 2002-07-03 NO NO20023227A patent/NO336286B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 IS IS6454A patent/IS2932B/is unknown
-
2003
- 2003-02-28 HK HK03101532.0A patent/HK1049286B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 HK HK03105241.3A patent/HK1052884B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-23 JP JP2003362875A patent/JP2004107353A/ja not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-22 US US10/872,784 patent/US7456160B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-15 US US12/285,887 patent/US8329680B2/en active Active
-
2011
- 2011-04-18 HK HK11103860.8A patent/HK1150021A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-06-20 JP JP2011135962A patent/JP2011190275A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-04 US US13/602,667 patent/US8466139B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-06-08 NO NO20150741A patent/NO337329B1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-07-22 CY CY20151100648T patent/CY1116520T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230162B1 (hu) | Fulvesztrantot tartalmazó gyógyászati készítmény | |
CA2908571C (en) | Compositions of pharmaceutical actives containing diethylene glycol monoethyl ether or other alkyl derivatives | |
JP5762390B2 (ja) | 乳癌の治療に使用されるアロマターゼ阻害薬による副作用の低減 | |
US5089482A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin | |
TWI680773B (zh) | 具有經改善之安定性的藥學組成物(二) | |
JP2015120700A (ja) | ステロイド組成物 | |
US20040110828A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
CA2158951A1 (fr) | Composition pharmaceutique nasale contenant un progestatif | |
KR101872561B1 (ko) | 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물 | |
JPH09511506A (ja) | ステロイドホルモン及びその拮抗薬の永久的イオン性誘導体 | |
TW201408299A (zh) | 不含鹼化劑之拉喹莫德(laquinimod)調配物 | |
KR20010015918A (ko) | 안면홍조를 감소시키기 위한 플루옥세틴 히드로클로라이드 | |
US20160045529A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Containing Palmitoylethanolamide And Cytidine-Diphosphocholine And Methods Of Treatment Therewith | |
ES2310182T3 (es) | 7-hidroxiepiandrosterona con actividad neuroprotectora. | |
JP2700595B2 (ja) | アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 | |
BR0014952A (pt) | Medicamento contraceptivo e seu modo de preparação | |
KR102556874B1 (ko) | 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 | |
EP2567695B1 (en) | Antioxidant composition for reducing oxidative stress ascribable to treatment with hormonal contraceptives | |
AU2002336141B2 (en) | Pharmaceutical composition for nasal delivery of estradiol and norethisterone | |
ES2548090T3 (es) | Uso de una suspensión oral que comprende acetato de megestrol para el tratamiento de asma bronquial | |
WO2024092195A1 (en) | Treatments for amyotrophic lateral sclerosis using dazucorilant | |
JP2000169374A (ja) | Igf増強剤 | |
JPH10279483A (ja) | 骨密度増加剤 | |
WO1996028166A1 (fr) | Remede contre l'osteoporose et accelerateur d'osteogenese | |
JP2002541076A (ja) | 望ましくない子宮出血の処置に有用な鼻腔用医薬組成物を得るための性ホルモンの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU |
|
FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. JALSOVSZKY GYOERGYNE UEGYVED, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
MC4A | Revocation of the patent |