HU230162B1

HU230162B1 - Fulvesztrantot tartalmazó gyógyászati készítmény

Info

Publication number: HU230162B1
Application number: HU0204137A
Authority: HU
Inventors: John Raymond Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2015-09-28
Also published as: TWI259086B; US8466139B2; DK1250138T4; CY1116520T1; IS2932B; JP3713237B2; NO20023227D0; CN1222292C; DK2266573T3; EP1669073A2; GB0008837D0; US8329680B2; PL202525B1; NO336286B1; CZ20022384A3; CA2351004A1; US7456160B2; DE10100779A1; NL1017075C2; UA75879C2

Description

A találmány Ά.ηΙ9-(44.5.55-per;tfo;aonperk:lsznk;n;;)-oooíl-oszfra-l ,3,5(10)tnén-3,'1 Z_:fö-dToi felhasználására vonatkozik Intr'amnszkuláos imekclo formájában beadandó, az emlő vagy a szaporító szervrendszer jói n-do latú vagy rosszlndulató betegségeinek kezeiessre szmgaio készrrmeny eioalktesanan, ameiy a /e-m14.4 η 5,3--bentetlijomperYllszdiflnli)-noriílj--őszfra-í ,3.5(1 Or-lnén-ő T/kfoioL olyan ríclaoíeáf hordozóban oldva tartalmazza, amely mag legalább egy alkohol; és a rfolnoleát hordozóanyaggal elegyíthető nemvlizes észter oldószert is tartalmaz.

Az ondó és a ozaponfo szervrendszer számos jólnduiatü és rosszindulata betegségének .kezelésében alapvető szerepe van az öszfrogén-eivonásnak. bíenopauza elett álló nőbetegek esetén ezt a petefészek működésének sebészeti, radloleráplás vagy orvosi megszüntetésével érik el míg menopaaza utáni szakaszban lévő nőbetegeknél erre a célra aromatéz I nh i bf torokat irmszriá Inak,

Más megoldás szerint az ösztrogéo elvonására az oszkogénekei anttosztrogén anyagokkal aotagonlzállák. ezek olyan gyógyszerek amelyek az eszfrogénekkei versengve kötődnek az ösztrogénekre reagáló szövetek sejtmagjaiban lévő oszírogén recarsorokhoz (ER). A szokásos nemszteroldl eniiöszirögéo anyagok,így a tamozlferr hatásosan ki Indiák szorítani az öszírogéneket az oszírogén receptor ökröt, tolPasználhatbságukaí azonban gyakran korlátozza a vegyületek által kifejtett részleges agonlzmas, aminek eredményeként az oszirogének által közvetített aktivitás nem gátolható teljes mértékben (Forr és Jordán, 1933. May és VVesiley, 133/1,

A nemszterold aotmsztrogének agonlsfá hatás kiégésé; e való képesseget felismerve -nőalt meg azon G vegyületek kutatása, amelyek nagy affinitással kötődnek az öszFogén receptorokhoz, anélkül azonban. hogy egyúttal bármely olyan normális transzkripciós hormooválaszt aktiválnának, ami osztrogének megjelenését eredményezné Ezek a molekulák - a iamoxííen-szeré llgandumoktőt eltérően - “tiszta anhesztregen 'anyagok, «melyek az ösztrogének szovettáplálő hatásainak telise ktettásera alkalmasak. Ezeket a végzeteteket a szateroctelornhan Ősztregér· receptor ateisza· bályozőknak nevezik (ez angol nyelvű szaklrodatomban használt rövidítésük E.RrDó. Az üj_: tiszta antlösztrogének kifejlesztésének Indokait részletesen tárgyalják az Iroda· lomjegyzékben [2)-(6] sorszámon felsorolt közlemények.

Az ösztrogén aktivitásiéi mentse vegyüietek első képviselőit az ösztradloinak a Za-belyzelben alkllszniflnll oidaHáncot hordozó szíerlod analógjai alkották [íj. Ezek egyíkét, a 7m{9~(4_:4_::á_!5_s5-pe!rtafluor-pentilszuiirij-nonll>ősztea-1_!3_;5('i0)-tdén-3,17p~ ••dióit széles körben íannimanyozták, ez a vagyaiéi ugyanis nemcsak tiszta öszlrogéo aniagenlstának bizonyult, hanem az egyéb Ismert anflőszhogén hatóanyagoknál lényegesen erősebb antlöeztregén hatást fejtett ki. A 7o.-l9-(4,4,5,5,o-pentatiuor-peníllszr.dflnlti-nöollj--ösztra-d ,3,o('le}-trlen-3_<Ivö'diei In vitte vizsgálatainak eredményei és a vegyüleftei kapcsolatban szerzett korai klinikai tapasztalatok érdeklődést keltettek a hatóanyagot tartalmazd, ösztrooénfüggö stelkáclos területek (például emlőrák és egyes jolndulatá nőgyógyászati áiiaootek) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények kifejlesztése Iránt.

A Ta-pdÁte.S^^-pentefigon-pendiszdlftnlíj-nöniíjTŐszfraTl.RSflőfdrién-SJTp·· ••dtel (vagy ICI í 32,730) a telveszlmot nemzetközi szabad nevet kapta. Ezt a hatóanyagot a továbbiakban fteíveszfemt néven: emittjüte megjegyezzük azonban, hegy a Relvesztranf megjelölésen a leírásban és az fgéuypanokíban a vegyüiet gyógyászati·· tea alkalmazható sáli és a vegyüiet és sőt bármely lehetséges ezelvátjalt Is ébrük,

A fulvesztrant az ösztradloiéhez hasonló affinitással kötődik az ösztrogén receptorokhoz, és In vitro körülmények között teljes mértékben gátolja az eszfradlol emberi emlőrák· sejtek re kifejtett növekedésserkentó hatását Ezen a területen a miveszt· ránt a tarnoxlfennéi hatékonyabbnak és eresebb hatásának bizonyult, A felveszi ránt patkányokon, egereken és malmokon teljes médékben gátolja az ösztragtel uterotrof hatását, és egyben a ia maxiién nterotrof hatását is gátolja.

Minthogy n fuIveszhant mentes a klinikai gyakorlatban használt ankőszlrogenek (például íamoxltén vagy íaremíreni jellegzetes ösztrogönazerü serkentő hatásaitok használata a klinikai gyakorlatban kedvezőbb terápiás eredmények (például gyorsabb, teljes vagy íartősább lumor-regresszá: atkább vagy kisebb mértékű rezisztencia kialakulása a kezeléssel szemben; a tomorátrebedásek csökkenése) eléréséhez vezethet.

Az intakt kifejlett: patkányokon végzett íuivesztraní-kezelés maximális méhregresszlől idéz elő olyan dózisokban, amelyek narn befolyásolják kedvezőtlenül a osontsűrűséget és nem vezetnek a gonadotrohn-klválasztás növekedéséhez. Ha ez embereken Istennőik ennek a felismerésnek rendkívül jelentős klinikai érteke lehet A. kezeléssel együftlám esonteöraség-esőkkenés ugyanis korlátozza ez endometnozls őszfrogén-elvonásos kezelésének időtartamát A faivesztraní nem blokkolja a iupotatamuszban lévő ősztrogéa receptort. ismert, hogy az ősztregén-eivonás hőhullámokat és a menopauzára jellemző más tüneteket Is okoz, vagy felerősíti ezeket a tüneteket. A faivesxtrant ilyen hatásokat nem idéz elő, mert nem jut át a vér-agy berberen.

A 0 138 504 sz, európai szabadalmi bejelentés egyes antlösztrogén hatású sziámid származékokat ismertet:, és a vegyületek előállíts sóra le közöl adatokat. Az idézett közlemény a 35. példában ismerteti a 7n-[ű-r4_;4_;5,5.,ö-pentafk.ror-penhlszu:lh·· nilAnonllbösztm-íAAf'íőj-idán-őHZb-dloit, és ózta vegyülöm! a 4, Igénypontban név szerint is megemlíti. Ez a közlemény azt is közli, hogy az ott ismerteteti szteroíd származékok gyógyászati készítményekké alakíthatok, amelyek a hatóanyag mellett gyo,,, m , ' > , - ' 'm 'η \ \ m e\v ' gyógyászati készítmények orálisan és parenlerállssn adagolható kompozíciók egyaránt lehetnek.

A tulvesztrant - más szíerold-aiapé vegyeieiekhez hasonlóan - olyan fizikai jellemzőkkel rendelkezik, amelyek megnehezítik a hatóanyag gyógyszerkészítménnyé alakítását A Tulveszlrark még más szteroíd vegyületekkel összehasonlítva Is erősen

Ilpotii mok$kute_f és vízökJékonysága rendkívül csekély. 10 no/ml körüli érték lé közéé szamodat agy vlz/oidoazer elegy oldott anyag-tartalmának mérése alapién becsűk áriák, egyéné ha oldószerként kizárólag vizet használnánk, ez a csekély érék mér klmotathatatlan lenne],

A kereskedelmi Arrgaiomban mér beszerezhetők egyes nyújtott hetőanyag-fel· szabodmásó, Injektálható sziercid-kószltrnények, Ezekben a készítményekben eléészerkóm rendszerint egy olaj szerepel; a készítmények egyéb segédanyagokat 1$ tartalmazhatnak. Az 1, táblázatban néhány, kereskadelmt forgalomban kapható, nyáltett hateanyag-íelszaeaéelásü injektálható készítmény adatait közelítik, A táblázatban használt egyes rövidítések jelentése a következő; SzBz: benzlkbenzoát: BzOH; benzlkatkohak EtOH: etanol: DM. Vldai ~ Diotjonnatre Vidék A Aorrás” megjelölésen az adatok forrását értjük. Az 1, táblázatban megadod %-os adatok törnegáérfogaf ékok: a csillaggal jelölt értékek egy minta közvetlen elemzésével meghatározott, közelítő adatokat jelentenek. Az Arak megjelölésű rovatban az egyes oialflpiisok megnevezésénél elhagytak az fotaj szót,

Miként az 1, táblázat adataiból megállapítható, a hatóanyag szoiaörMálására különféle elajokat használtak: a készítmények egyéb komponenseket, példáid benzli-henzoátoí, öenzihalkoboli és/vagy eianoít is tartalmazhatnak. A sziámid hatóanyag szokibillzálásához tevés olaj b elegendő volt, A készítményekből a halőarryag 1-8- bél alatt szabadéit fel.

Epnpeq............................................... ............................................................... ’ e-WHl espop sasü öaúu

-SZSIS4 smon KOEd prpq W8 RO RdOq OpSÁ© pdJd08 d píOJdgdSV pjOJdpS V Aueuppsey V •e

..£33 se o

<£.

.Έ £3 f>3

Lv £8

X,.·'

ÍC o

a d

.,£53 o;

833

85.·

d.

E o

£53 o

£8

W

03.

il x

/,· 88. ^:.8> d V : <33 'v> ···

d. 03

X ,<0 ?)· ·::: 83 ~- -'' <v fS

Q

a..

Ω3 < (0 o

E txs

	•X? '.X
	833		£53
	x£-		05
	s	+·<'	55>
			83
	0 :í ·:··· ::		:: 385 £8:
	;.£8 '0 0 .0		0
	o	553
03			83		03
835				£53
033	q		£S		£33
·<'	'03	s	o		V
d. E ο	•Έ <5> O <33 '3£ 83'3	> £ ' ·.	Í3Ö	88· <8 .,£33	E. E 53
O	Ω E-	Ω E	<	80	O

ί··?:· <5

Κχχ .88 , _s83 O fZ5 X

X

E

E .,£5 i™

X <53

E •;.x <·>

<—·

p.

£8 ' 58' '0 o ω :i:

Xxx fjX

£55:	Ö E		£'.3 x<x«
'85		s\;
833	«3		co
833	83		Φ
'5.3	033 53	£83	I
£8	\xx	83		'58
<£33	83.	£333	0..	03

855		853	835	853
E		E	£55	E
O		855	£555	853
03		<;:>	£.O	855
	>:.		.^..- '<53	.... ......
'83	’d.		£55	'£'5
£8	8,5		K,	83
85			£53..	£8
’S.	03.		£55 ..X	«5 ..X I
a d.	£8 0		85 X <
£8	E		»···	£55
o	8,5		0	83
:·...			;...,	Kx.
5<3	83		0	83
N	N		XJ.XX· N	Έ
.05	83		í£	03
£55	0		A	85
x<xx·· N;	E		N
«3	03	'£0		E->
©	8.3	85		$
!....	h-	8.3		Jxxxx

.88 '85

Xxx

83, >

«5 <5

Ki

S q.£ 855

d			03
833		£353	E 033	033	033
El	E	E	£03 E	£5.	£::
833	833	Ó	£33>	833	833
<53	<333	Sí>	s,<3		£33
£·	£;	833 0^			<\i

<5 o

:...

d;

í£)

Φ e,.,

W

V £55

S S

03

£33
5.3	<5
833	0
:<S_r	xx*·	6' 83
03 O	δ	5.3.
553 Ö		£33
(3í) V	jX

£8 o

Έ £Í3

Φ t

X..

ΐ

X

O

X,·.

033 'ί £8

0;

«xx· •8.8

O £8.' £Í3

S8

Ö $

<5 >*.

£5 0 ,X

033 03 £8 O ! 0 x ö ,0 £8 „X — '53 '85 S8 ·?; 58·

Έ E S q

53 >0 <-. i'8 855 Ki £8 £0 <55 O X

-.,., £5. £5 £53 8.·

0 &

a. o x;

£35

5'

E

E !'..·>

£85

R*í>

o

X 0 £.3 -X ·,.8 80 !J>

f 2

N <·'?

X\· ·:·..

a £8.

£ ο ··· .55 '85 ρρθ Sut g tqözusq- qp 53,3055 ÁS pp:/\ p:ri Pd/cg iOípqqzsQ : -ojpmu^xqqqoípORsr? -ozusg

ΐΰ'ΰϊρΰό...................................................................................................................................................................................................ΰΰϊΰϊ’ΰ....................ÜPZQp..........................................................0/00 .....................ΟΡΟ

-pzspj úpöq Η0·Ο HO^S F^IO W^O) QW^O pioisizs V ρρορο y piippip® y Áypypyiyy y

-rt x:

Í.X irt , > E \—· (v rt >

rt rt irt rt ό

>

<«.,· o

ö

-rt irt >. rt; rt ’ '- írt rt irt >

rt rt rt rt sA'%

E irt irt

E irt p

írt rt-.

«;

χX ;':

4...

írt

	rt		rt
	i'.S		p
irt	>	irt;	>	rt-.
írt	'rt	•:rt	'»·' Q	írt
irt		írt		irt

Q

irt	irt s::	¢4
8	rt 'χ: ;'	Λ-'· &:
rt „í::	ο ο	gs 4?
ö...	ο x	7*

ά

E •?,0 •rt.

	X	rt •rt
	-rt χχχ	írt
	χ.	rt·
	rt rt	< >...
í:::	>	’rt
rt	rt	irt
irt	..X	rt

w ó

X rt:

irt	í\í.	·'
-rt	srti.
rt-	ÍS ^y	<*;
írt	O	ÍE
irt	4	>
-rt^;	ψ
iX-
írt	<X>
X.		>

rt :::;

rt oi o

Es p

Έ «5 ;£>

«5

S

Q ό

E rt rt

irt írt

	1	b:		E		I '1	E
	'írt	'ö;		·?$>	írt	•irt sin	'\í <n
	2	E		2	E	i:: irt	E
	o	irt		O	(rt	irt írt	rt;
	irt			rt>		irt \i	irt
	írt			irt			srt
							rt
rt		'E k·.·.	5 ^:: c:				i> rt
rt		45	o •				rt
rt rt		‘(§ >	φ 0			’rt rt* <<	irt rt írt
Üí		•^VX	rt			.2;	rt
rt			rt			...... írt: ...........	.....
írt rt :·...		V ö	S⁵ u.		se	> ....... : x x ρ ρ p ó	irt,. x
írt.	<·..·		k\	P*	::: Írt* ^{: :}	'45 SS	rt
P	'rt rt	•s 4>	• Λ X	O	rt rt	E
rt Js%.	:<;<· rt.	x a rt	o Uv	?... a.	rt	a	X
rt	rt		<4	rt k·..	rt	ΪΧ
if	,.x	•O	iz		x„	O	χ χ x : :
						s::
		sí:			irt	Φ
; Sg 1«	p rt vk,·.·	rt ·:::. ^::: ' ;'			irt O	^l'fáp(O	Χ
®	ρ				. .	o <E Lm	rt :.. rt vrt .
írt		>			irt	rt	'M
e	2	rt			írt	rt	G
áZ	rt k..	p)			Ó.	o	fej

Az δ 133 S14 sz, amerikai egyesük államokbeli szabadalom 3, példája faivesztraoioi tartalmazd otaj-atapd injekciós készítményt ismertei, amely Se mg íné veszt mntot 430; mg benmealkaPoit és 1 mt végiérfogai méréséhez szükséges meny·· nyíségü rloinosolalat tartalmaz. Az A: ismerteteti összetétele készítmény nagyüzemi gyártását azonban megnehezíti a nagy alkohol· konoentréelé, Csökkenteni keli tehát a íaivesziraeioi tartalmazó készítményekben az alkohol koeoonhéolőlál. anélkül azonban, hegy a készítmény ből íolveszimni válna ki.

A folvesztront különböze oldószerekben 25AAon mért oldhatóságéi a 2. táblázatban fogta Hu k össze.

^: ’? '4· A H é ·'> ΐ y y y y y y >·:, v :.<Λ x?

Oldószer	Oldhatóság, rng/ml
Víz	AÓl'llmmlilrííá
Araemsoisj	Ö.45
Szezámolaj	lyAillllllAlijjij^
Rleínnsolaj	20
MíglyolBlö	3,06
Míglyol 612	2.72
Eiíi-oleat	125
Benzlhbenzoái	6,15
ízogr opii-oérís ztaf	2Α/<Βιιι^··^Νίζ
Soan SS deíöletakiO anyag)	3 79
Etanol	>200
Benzlkalkohel	>200

A felsorolt adatokból térháló, hogy a fuivesztrant sokkaljebbea oldódik ríclnnsotajbam mint a^ vizsgáit egyéb ólatokban, Ismert, begy a rleirtosoía) nagyobb mértékben oldja a szieroid vegyieteket, amit annak tniajdenltottak, hogy a rícmoisav In hok nosolsíhan lévő thglteendek zslrsav-komponeaselnek fő összetevője) nagy számban tartalmaz hldroxllesoportekat llásd Rrh'lőn és rntsak ,1. Pharm, Sor 53. óét (1564)].

Vlzsgálatelnk Porán azt fapasztsfek azonban, hogy még a legkedvezőbb olag -etepé oldószert. a rteteüsoisjat használva sem tehet annyi ítevesziranfel: feloldani magában az olaj-alapú oldószerben, hogy kis térfogatú ímekelő elegendő tegyen a boton kezeléséhez, ős ugyanakkor terápiásán értékes felszabad olást sebességei érhessünk el. A terápiásán értékes fslszabadteásl sebesség eléréséhez szükséges mennyiségű fulvesztrant ossz nagy -· legalább 10 ml ~ térfogatú: iütekerovar enne a befog szervezetébe jüttatnatö; következésképpen a hűmén tenrefeboz elegendő nézte beadásához az orvosnak Igen nagy térfogat:) készterfonyt keltene a betegbe injektálnia.

A jelenlegi irányelvek egyetlen tnirzrmoszkuiárte Injekoíó formájában legföljebb 5 ml folyadék bejuttatásét javasolják:, 1 hónapos batástertamű íutvesztrant depó-készítmény klateküásához viszont 251) mg körül! mennyiségű fülvesztrentra von szükség. Ez azt jelenti, begy még rioibüsoiarat használva te legalább le ml dcinósofelra lenne szükség a hatásos mennyiségű fnivesztrant beadásához.

Megoldható, hogy a készítményhez. olyan, rfelbüsolajja! elegyllhete szerves oldószereket (példám alkohotekab eojonk, amelyekben a folvesztrant nagymértekben oldható. Nagy mennyiségű alkohol hozáadasávai valóban készíthetők 55 mg/mt-nél nagyobb mennyiségű íuivesztrantof tartalmazó rteteüsotsjos készítmények, amelyekből 5 mimét kisebb térfogaté Injekció beadására van szükség: (lásd a későbe bemuta tandó 4, táhlázetbt). Meglepő módon azt tapasztaltak, hogy a készítményhez adod:,, a dolnnsoiajjal és az alkohollai egyaránt elegyíthető nemvlzes észter oldószer meglepő mértékben megkönnyíti a fnlveezlrarü szolüblilzálásst legalább 50 mg/ml konoenh ráotejö felveszkanl· készítményekké flásd a 4. táblázatot), Ez a fetlsmerésank azért mentege, mert e felvesztrant nemvlzes észter oldószerekben sokkal kevésbé oldódik, íúínf alkoholokban. és a íolvesztrani ftetnnsoiajbsn való oldiiatésága is nagyobb a nemvlzes észter oldószerekben vsló oldhatóságnál (lásd a 2. táblázatott,

A találmány tárgya tehát fniveszfrant felhasználása gyógyászati készítmény elöálhtásáéan_; ahol a készítmény rteinoieát hordozóban íolvesztranioí (előnyösen 310 törneg/tértogat te, 4-9 tömegáérfogat %, 4-8 tomeg/térfogat %, 4-7 tömeg/terfogat % vagy 4-8 tömegéé nógat %, különösen előnyösen köréibeiül 5 tömeg/léríogai % lolvesztnsrrtot), továbbá egy gyégyészaillag alkaknazhsré nemvlzes észter oldószert és egy gyógyászatiiag alkalmazható alkoholt tartalmaz tnlramuszkolénssn adagol· hala termában, ős a készítntentryol legalább 2 héten keresztét érhető el terápiásán szignifikáns frőveszfrant-konoentráclő a vérplazmában.

A találmány tárgya továbbá továbbá: íolvesziranf felhasználása tnlvesztrentot tarfatmezé, embereknek inbarrmszkoiáris Injekeró formájában beadható olyan gyógyászait készítmény előállításában, amelynek belnlektálása elán a vérplazmában legalább 2 héten keresztéi biztosítható terápiásán szignifikáns lelvesztrant-koneentráelo.

A találmány tárgya továbbá fnlvesztrant felhasználása tfemmaszkuiárls intekolö formájában: beadandó gyógyászati készítmény előállításában, amely fulvesztmníoi, a készítmény nssztórlogatám vonatkoztatva legföljebb 30 temegáérlőgal. te gyogyészalHag alkalmazható aikobeih a készítmény osszténogaiám vonatkoztatva legalább 1 fömegáébogal te gyógyászatiiag alkalmszhatá. nslnoteát hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oldószert valamint elegerteé mennyiségű rlelnoleái hordozót tartalmaz ahhoz, hogy belnjektélása után a vérplazmában legalább 2 héten kérésziül terápiásán szignifikáns mtvesztmni-koneantráctb tegyen biztosítható.

A találmány tárgya továbbá mivesziraríi felhasználása Intramnszknláris injekció termájában beadandó gyógyászán készítmény előállításában, ahol a készítmény fülvesztrantet, a készítmény össztérfegatára vonatkoztatva legföljebb 35 lörneg/tériooat 'M: (előnyösen legföljebb 30 iorneg/iériegat te, célszerűen legfofebfe 25 fömeg/tértogat Ah gyógyászatiiag atkáfmazhate alkoholt, a készítmény össztérfegatára vonal·

--.1, V:— kozlaüa legalább 1 torneg/tértogat % felönyesen legalább ö tömegbe riogat % célszerűen 10 lerneg/lérktga! %) gyégyászsíliag alkalmazható, bslnoleéí hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oldoszed. és legalább 4b mg.n ni fnlveszfrantot tartalmazó készítmény kialakításához elegendő mennyiségű rlelnoleat fm dozót tartalmaz.

Fékeédések elkerülése érdekében: rögzítjük. hogy a készítmény egyes komponenseivel kapcsolatban he szóéit % készítmény össztőmegére vonatkoztatva ... tomegdéríogaí %” vagy röviden dömegőérfegat megjelölésen azt értjük, hogy a készítmény egységnyi térfogata az adott komponensből a közölt tömeg %-r-y; mennyiséget lanelmazza, így példán! egy 1 tömegdérldget %-os készítmény 100 ml készlb ményíarfogatban 1 g megadott komponenst tartalmaz. További példaként közöljük, hegy egy 30 íÖmegAéríogaí %-os készítmény 1 ml készítményben 300 mg, egy 20 tdmeg/térfogat bk-os készítmény 1 ml készítményben 200 mg, egy 10 tömegbéríogaí %-os készítmény i ml készítményben löö mg, egy o tbmeg/térfegat %-os készítmény 1 ml készítményben 50 mg, míg egy 1 tömsg/térfogat %-os készítmény 1 ml készítményben 10 mg adott komponenst tartalmaz,

Λ gyógyászati készítmények előnyös képviselői a következek;

(1) A készítmény össztértogata legföljebb 0 ml, és a fstvesztrant könoentráclója legalább 45 mg/ml l (2) A készítmény összíédsgats legföljebb 6 ml, es a ímvesztraní összmennyb sége a készítményben legalább 250 mg, (3) A készítmény összíéddgaía 5-5,05 ml, és a fülveszfraftt esszniénnyisége a készítményben 250 mg.

Szakember számára belátható, hogy a kiszerelési egysegek esetenként a késztíménybot fölösleget ianaírnazhatnak annak elérésére, begy a kezelőorvos vagy más kezelő személy biztosan be tudta adni a kíván! dózist. Igy ba a kezeléshez az adóit injekolóbél 5 ml-es dózisra von szükség, a klszomiésl egység ezen fess még legföljebb 325 ml. célszerűen legföljebb örfb ml készítményt is tartalmazhat, A készll· meny jellemzően ampullákba vagy elére megtökölt fecskendőkbe kezembe bozhatö iercslemba, amelyekből ez stöbbiak az előnyösek: ezek a kiszerelési forrnék egységnyi dózisé készítményt: tartalmaznék. Az Ilyen kiszerelési formák kialakítására való felhasználás is a találmány tárgyéi képezi:.

A gyógyászati készítményekben jelenlévő gyógyászatijáé elkaimazbato alkohol előnyős koncentrációi a kővetkezők labefnek: legalább 3 tömegAérfegat %; legalább ő iömegüermgol %: legalább 7 tömegAérfbgat 2; legalább lő tömegAérfogat %: legalább '11 tömeg/térfogat %; legalább 12 tömeg/térfogat %; legalább lé tömegAérfogat %: legalább 14 tömegAérfogat 55; legalább I S tömegAér-fegaf %; és célszerűen ·· legalább 16 tömegdérfogat %. A gyógyászatilag alkalmazható alkohol a gyógyászáé készítményekben előnyősön a kővetkező maximális koncentrációkban lehet leiem legfeljebb 26 tőoiegAérfőyat %; legfeljebb 22 tömeg/térfogat Az legfeljebb 20 tömegAérfogat %. A gyógyászáé készítmények a gyógyászatilag alkalmazható alkoholt előnyösen a fent megadott minimális és maximális értékek közötti koncenbáclófartemányokban tartalmazhatták. A gyógyászatilag alkalmazható alkohol előnyös koncé ntrá előtagom anya 3-35 tömeg/térfogat %. 4-35 tömegAérfegat %, 5-35 főmegAeríogai %. 5-32 tömeg/térfogat %. 7-32 iömegAérfogat % 1:0-30 tömeg/térfogat

12-25 tömeg/térfogat 15-25 tömegAérfegat %_:i 17-23 tömeg/térfogat T8-22 tömeg/térfogat % vagy - különösen előnyösen - 19-21 tömeg/térfogat 5% lehet.

A győgyászsfileg alkalmazható alkohol egyetlen alkohol vagy két vagy több alkohol keveréke, előnyösen két alkohol keveréke lehet. A oarenterálls adagolás szempontjából előnyös gyegyészarflag alkalmazható alkoholnak bizony alt az etanoi és a benxlhaikobol és ezek keveréken A készítmény az elánok és á béüzll-éikohok előnyösen azonos tömeg/térfogat %-nyl mennyiségben tartalmazhatja, A készítmény

-Αχoóiszerften Ά tömegAérfegal 34 etanoités 10 lömegAórfogat % benzibalkoholt tarts Ima zhat,

A gyóeyaszahiag alkalmazható nemvrzes észter oldószer egyetlen Ilyen oldószer vagy tét vegy több gyögyászaiiiag alkalmazható nemvlzes észter oldószer keveréke tehet A készítmény célszerűen egyetlen ilyen oldószert tarlalmaz, A parenteráHsán sdayoinaió. gyógyászatilag aláaknázható nemvlzes észter oldószerek előnyös kép viselői a következők: benzll-benzoát, elé ölen!. izopropíl-mirisztet, izopropil - na Imi tét es ezek tetszőleges keveréket

A készítmény axiolnöleát brnbozóanyagoi előnyösen legalább 30 tőn<egőerlógat te, célszerűen legalább 40 tőmeg/Wfogbt te vagy legalább 50 lömegdéríogal % koncentrációban tsdalmazhatte.

Szakember számára belátható, hogy a gyógyászatilag alkalmazható alkoholnak meg kell felelnie a gyógyszerkönyvek (pólóéul az amerikai egyesült államokbeli, a brit az európai és a japán gyógyszerkönyv) által elöld minőségi követelményeknek: igy ezek az alkoholok kevés vizet es esetenként más szerves oldószereket Is tartalmazhatnak. igy például az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve (USP) minőségi előírásai szenet az etanolnak 1 öAOfeAon mérve legalább 04,0 térfogat 04 és tegföilebb 90,0 lérrogat te elánok, a vlzmeráesltett etanolnak pedig A.öOtel-on mérve legalább 99,5 térfogat % etanolt kell tartalmaznia,

A gyógyászát! készítményekben jelenlévő, gyógyászatilag alkalmazható nemvizes észter oldószer előnyős koncentrációi a kővetkezők lehetnek: legalább ö lömeg/tenogat te; legalább 8 tömeg/térfogat te, legalább 10 tomegdédogal %; legalább 11 tömegdértegat fe; legalább íz tömeg/íérídgat te; legalább 1-3 temeg/térfögat te: legalább 15 tömeg/térfogat te. legalább lő tömegfté:dogat te; legalább 17 tömeg/térfegat te: legalább 18 tömeg/térfogat te; fegaiébb 19 fömen/térfcgat fe> és legalább 20 tömeg/térfogat te. A győgyászatliag alkalmnzhalő nem vizes észter oldószer a gyógyászati készítményekben előnyösen a következe maximális ktmcenrmolbkban lehel

jelen; legfeljebb 60 tömegAérfogaf %_: legfeijebb 60 íömsg/íérfbgai; fe: legleliebn 45 ferneg/lérfegat 55; legfeljebb 40 tömen/iérfegat fe; legfeljebb 35 tömeg/terfonaf Tg ieg-teljebb 30 tömag/térfegat % és legfeljebb 25 tömeg/térfogat % A gyógyászán kéazlnmények a gyögyáazattlag atkstmazhatd nemmzes észter oldöszert előnyösen a tant megadott minimális éa maximális értékek közötti koncénbáemfeáemanyekean tarfal-ntexhallék. A gyögyssza-tlteg elkatmaztraté nernvlzes észter oklőszer előnyös kon-eentráclötarfománys 6 00 tömeg/térfogat 5fe 7-55 tömeg/térfogat 57 3-50 tömsgAán-íogaf fe, 10-50 gömegrférfogat 55, 10-45 tömeg/térfogat 77, 15-40 tomegáértegat 77 10-35 tömeg/térfogat: 55, 5730 tömeg/térfogat 77 10-25 tömeg/térfogat 35. 12-25 ié-megrférfogst %_:s 12-22 tömeg/térfogat fe>, 12-20 tömeg/térfogat 57 12-18 tömeg/tér-fogat 55, 13-17 tömeg/térfogat 35 vagy - különösen előnyösen - 14-15 tömeg/térfogat: 55 lehet:. Az észter oldószer előnyösen öenzllbenzeát lehet: a gyógyászati kéazltrné-nyek köiönösen előnyösen körülbelül 15 temeg/térfegat % banzii-benzoátot tarfal-mazhatnak.

Szakember száméra belátható, hogy & győgyászatilag alkalmazható nernvlzes észter oldószernek meg kell felelnie a gyógyszerkönyvek (például az amerikai egyesüli áltemeknek, e brit az európai és a japán gyógyszerkönyv) által eleid: minőségi követelményeknek.

A készítmények a győgyászatilag alkalmazható alkoholt és a győgyászatilag alkalmazható nernvlzes észter fedőszert előnyösen a 3. táblázat szerinti kombinédókban te rte lm a zhetjá !<,

AMblázal

éyőgyészaítíag aikalmazhate alkohol· tómeo/férfeaet %	Gyógy ásza II la g a lka im a zh aló nemvlzes észter, tőmedrtérfegat %·
1 0-30	5-00. 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-20. 12-13, 13-17, legcélszerűbben 14-10
5 >· Avá	5-80, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25. 12-85. 1222,12-20, 12-18, 13-1?, legcélszerűbben 14-18
3-35. 4-35, 5-30, 5-32 7-32, lő--30, 12-25, 15-25, 17-23, 13-22. iegcéiszemohon 19-21	10-35
3-35. 4-35, 0-30, 5-32, 7-32, 10-30, 12-23. 15-25. 17-23, 18-22, legcélszerűbben 19-21	g .<···> c.< >··} 6
etarrcl es benaó-alkohol legcélszerűbben kő, 10-10	beuzil-benzoáh teoeélszerabben kő. 15

A bcínotsat hordozó” megjaldlésen a .leírásban és az igénypontokban olyan olajokat. ériünk_; amelyek megbatározott (legalább 20. 30. 40. 50, 60. 70. 30, Bö vagy 95 tömegdértogat %) mennyiségben a nclnotsav tőgtiesddjeit tartalmazzák. A ncinateat horgezo. szsutettkue oiai rs lenet, ette a oaza szennán renoszennr ncinusmejar - zoiönősen előnyösen gyógyszerkönyv; minőségű nrtnueoiajat - használunk.

Meglepő mában azt tapasztattuk,, begy a tanti készítményekből míramuszkibárls beadás után nyújtott Időtartam alatt, terápiásán kielégítő módon szabadul tel a mivosztraeh

Ez a fellemerésttnk a következők miau különösen meglepő:

< 1) A früvesztmnt vizes szuszpenzrtját tartalmazó iníramuszkuiáns injekciókkal végzett korábbi vizsgálataink során az injekció beadásának helyén kiterjedt helyi szővekrdtáciőt észleltünk; ugyanakkor a hatóanyag felszabadulásának profba nem volt megfelelő. Megítélésünk szemű e szövetirntáciét/gyriilaőást az Idézte elő, hegy a keszilmeny a frtvesszfrantof szilárd részecskék formáiéban tartalmazta, A vizsgálatok eredményei azt matatták, hogy a felszabadulást profilt az ftgekelé helyen iualakrtt gyoliadás/irntéeló mértéke nmátozza meg, ami változó, és nehezen szebályozhafö, A fölvesziránt leiszabodulásónak sebessége sem veit elég nsgy a 1< Atiké 1 lag szignifikáns szirti eléréséhez.

(2) ''C-rnal leizeb: bofizli-aiknholial végzek vizsgáló leink eredményei azi muiaffák, hegy a benzli-alköboi ez injekció beadásának helyéről gyorsan szétterjed, és e beadást kővető 24 étán beirt kikről a szervezetből.

Az startolnak az Injekció helyéről való szétterjedése várhatóan legalább Ilyen gyors, de vrtőszinőleg még gyorsabb.

ismert, hogy a benzli-benzoáf mefabolízntusa sorárt glickmef konjugálbdva hlpporsavai képez, érni a májból a vizeletbe távozik íMartindale' The Extra Pharmaeopoeia 32. kiadás, 11-03., oldalé valószínűtlen tehát, begy a készítményben felhasznált beozli-berszoát a hatöanyagfetsxabadolás felles nynjfott tartama alatt az injekció beadásának helyén marad.

Azt lapaszlaltnk azonban, begy a fenti készítményből nyújtott időtartam alatt, megnövelt (terápiásán szignifikáns) mennyiségben szabadul fel a frtveaztrant annak ellenére, hogy a készítmény heréozőanyagának további szoiubdzálo kontponenael (azaz az alkohol és a gyégyászatliag aliralmazbatá nemvlzes észter oldószer) az Injekció oeadasa után gyorsan eltávoznak az mezeié beadásának helyéről.

A “terápiásán szígrtifikáns mennyiség'· vagy “terápiásán szignifikáns (vériszlnf megjelölésen azt éránk, hogy a beteg vérplazmájában a íulvesznanl legalább 2,u ng/ml, célszerűen legalább 3 ng/ml, legalább 8,ö ng/ml és legföljebb 12 hg/rni koncentrációban jelenik meg:. Előnyösen a vérplazma fuivesztrant-koneentráetöja 1b ng/mknél kisebb. :

A “nyújtott halbanyag-felszabadulás^:: megjelölésen azt értjük, hogy a koszomé ny bői a fül veszít a n t: folyamatos felszabad u lása 1 ega Iá Pb 2 hétig felen y ö se n lég a táfeb 3 óéiig, célszerűen legalább 4 hétig tart: A fulveszüant ?-yújtoit felszabadulásának laterna előnyősén legalább 2 hél ·· a heh célszerűen 2 5-4, 2,5-4, 3-4 vagy 344-4 bet különösen előnyösen legalább körülbelül 4 bét lehet

Szakember számára belátható, begy eeelenkénf a kezelőorvos az IntrerrmszMutáns kdekolőt osztott oázisban fpétdáal egy 5 ml-es készítményt két különálló, egyenként 2,5 - 2,5 rnl-es dózisban) kívánja beadni. Az Ilyen készítmények kialakítására való felhasználás, le a találmány lárgyál képezi.

A fulveszkobt olaj alapú folyékony hordozóban velő egyszerű szolubllfzátásának eredményeiből semmiféle következtetés nem vonható le arra nézve, h ogy a nelőanyag felszabad ölési profilja terápiásán megfelelő lesz-e, és hogy az Injekció beadása alán az Injekció helyén klvákk-e a hatóanyag vagy sem.

A 4. táblázatban ezt mutattok he, hogyan változik a fnlvesztrant elánok ás benzll-elkcholt is tartalmazó rlclnuselaj hordozóban velő oldhatóságé benzíí-benzoát hozzáadásának hatására, A táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy a benztt-öenzoát fokozza a folvesztranf rtelnnsotajban való oldhatóságát, annak ellenére, hogy a fulvesz.trant a jelenlévő egyéb komponensek (etanol, benzfkaikohof és ricinusolaj) mlndegylkéoeo lobban oldódik, mint bénák-benzeáiban.

ifi ö>

ifi

O ^:o ;

;\s o

SáO

W>

\··· f! !

Ö !

-ff ^!G J ttí

I .£>

G ;f

G ifi

Oí iV

Gi a

fii ifi £J

Β

Ο

B <>

B >

'fi:

.ff:

B

B íí' g

'B ;r <··· ff ss a

sz» iii >

ifi o

o

G fii «3 'SS

O'

X·!

c ;;;

Φ en <8 iff <3

Ό .<«♦·· '1

E o

O

Ό «3 fi

Gi

Ό £

ff

Sii

O £

öi ff ai ff ö

ff.

£ o

,ο <

ifi ifi ifi

o.s «3

i.G .05 ifi

O ifi ii üii

G fi

O

O:

O ©

O

O v—

O

Ό

Síi

Ό ffi fi a

i\ <8 ff

G

-::::

Ca.

E o

a;

o	.....	»..,· iS
CE	o	o
•v	„ff	N^:
.SS,··	o „o	ff ©	B'
o y	B ...... í:	.fi ,4	< ifi fi
·<>	B	'R	sr
θ'	a	£f	B
*£>·	«33	©
0>	03	;Xi	(E

fi .a

B ö

B E e b

N fi üi , ¢5 fi > fii ••5 'fi

Síi áz 5, táhlazalhan a íolveszkani komban mért oldhatósági adatait soroljuk fai (a) az 5. táblázátban felsorolt olajok mellett '10 A 96 AAos etanolt 10 % Oenzii-altO hóit és 15 % bar;zli-boazoétot lo tartalmazó imrdozöanyagokban, és (b) olyan hordozókban, amelyekből az alkoholokat eltávolítóitok.

Az oldhatóság mérése során a vizsgán fölyadékÁeverékekbez lötoslegben vett rutveszbanioi adtunk.

5. táblázat

.....A tulvesztranf ok-lhatosáoa 25^;;6em mn/rrr ölei A teljes hordozóban Alkoholmentes hordozóban

Rictnosolaj	81 A	12,6
Miglyol 812-N	85 A	1,7
Szeaárnmagolaj és bcmusoiaj (1:1)	70,1	4,4
SzezammagotaJ	45,7	li jlAlAgj
Amchisolaj	40.2	<0A

A 6 táblázatban különböző készítményekből való foAesztraot-klválás mértékét közöljük az injekció beadást helyér; A vizsgálatokat in vivő körülmények között nyulakon végeztük. A táblázatban a 0 jel azt jelenik hogy nem ászteltünk kiválást: a ·;· jel enyhe, a -m jel közepes, a -m-r· jel nagymértékű kiválási jelöl.

6. táblázat

Készítmény·”' l^;:1 készítmény (rioiramolaj-aiapú)

FA készítmény (Mtyiyoi S12-AI alapú)

F3 készítmény (szezámmagolai/ neinosotaj alapú) koívesziranlÁlválás mértéke 3 4 7 10 30 nappal a készítmény beadása után

1AAAAAA •^;A^: mm

Ά' -S-J' íAlAirWlt mm- -er-r

0 mer mr

Mk vizsgált készítmények 5 % íojveszö'énioi, 19 % 96 %-os eéanoli, 10 Oá benzi-aAoholt,. 15 % benzli-benzoáiol és fennmaradó részükben a ö, táblázatban megadott omol tartalmaztak:.

^:?A-okét nagyméretű tüalakű kristályok ^:;:;Agré iüknsléfyok és/vagy krlstálynyalébok

A fuivesztráatoak a 6, táblázatban téisamtt készítményekből való felszebadulé sl profilját In vivő körülmények közéit nyelakon mértük. Az eredményeket az 1. ábrán szemléltetjük, A vizsgálatot az Injekció ioirsmoszknláns beadását követő 6 napon át végeztük. Az adatokat 50 rng/3 kg testtömegre nonnarzálva. állagé dekákká ni tünrek tak tel; minden egyes mosóéiban 8 állatból vettünk mintát, A vérplazma mlvesztrani koocerrüáctőját oldószeres extrakoió után lc-ms/ms méréssel határoztuk meg. fölként az 1, ábra és a 6. táblázat adataiból megállapítható, a homo sala jós készítmény hatóanyag-felszabadolási profillá különösen egyenletes volt, és ebből a készítményből túlvesztrant sem vált kt az Injekció beadásának helyén,

A találmány tárgya tehát továbbá folveszhant felhasználósa mkamuszkmárla Injekció formájában beadandó, nyújtod hatóan vág detszabadulásű készítmény előállításában, amely íalveszirarrioi, a készítmény essztőrtogatára vonatkoztatva legföljebb 35 tömeg/térfogat %. lelőnyösen legfeljebb 39 tömeg/térfogat lé, célszerűen: legföljebb 26 tömeg/térfogat %) gyogyászatiiag alkalmazható alkoholt:, a készítmény össztérfogatára vonatkoztatva legalább 1 tömeg/térfogat % (előnyösen legalább 5 iömsgrten· fogat %, célszerűen 10 tömeg/térfogat %} gyogyászatiiag alkalmazható, rlclnoleát hordozóval elegyíthető nemvizes észter oldószert:, továbbá olyan mennyiségű rlolnoloát hordozóanyagot tartalmaz, amely - az esetlegesén jelenlévő egyéb gyógyászaté lap alkalmazható segédanyagok mennyiségét Is figyelembe véve - legalább 45 mg/ml falveszlrantof tartalmazó készítmény kialakításához szükséges,

A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiek szerinti, Inframuszkuiarls Infekció formájában beadható gyögyászáü készítmény az emlő vagy a szapobiő szervrend: : -W'·' . : :: ' J szer jóindulatú vagy msszírrőmaró betegségeinek kezcléséberr (célszerűen emlőrák kezelésében) vele telhasználásm. A kezelés során a kezelést igénylő humán betegeknek Intrarnaszkulans Injekció termőjében egy nyújtok hetesnyse-fetezebeőnlősé, riclnclaát hoteozo-alapö. legelőbb 45 mg/mf fuivesztrantoi, a készítmény össztártegoiéra vonatkoztatva legfeljebb 35 fervmo/férfegal % (előnyösen legföljebb 3ö fömeg/térfegat %, célszerűen legföljebb 25 tömeq/térrogat %> gyógyászé illeg alkalmazbefő alkoholt és a készítmény ősszléríogatára vonatkoztatva legalább 1 tömegűerfegat te (előnyösen legalább 6 tomeg/tértogof:celszeröen IQ tömegéé riogat %) győgyászafílag alkalmoziraté, a dotnoleát hordozóval elegyíthető nemvizes észter oldószert tartalmazó készítményt adónk be.

A betegeknek előnyösen 5 rnl fenti miromuszkoiéhs rnjekolős készítményt adunk be.

A találmány tárgyét képezi továbbá a mlvesztrant felhasználása a fentiekben Ismertetett jé- vagy rosszindulaté emlő- és szegődte szemrendszen betegségek (előnyösen emlőrák) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények gyártásához.

A gyógyszerkészítmények gyártásához szokásosan felhasznált további segédanyagok például antioxidáns konzerváiőszerek, színezékek vagy felületaktív anyagok lehetnek. Az adott esetben jelenlévő egyéb segédanyagok közöl előnyösek a felületaktív anyagok.

felkérd mar közöltük, a feívesztrsnt bsztrcgénfuggö Indikációs területeken, példáté emlőrák és nőgyógyászati betegségek vagy rendellenességek (így endomelnőzls) kezelésére alkalmas.

A feiveszbanion kivét egy másik hasonló molekula klinikai vizsgálata Is folyamatban van. Az SK-648 fi1 li-fiuoovrxdfé.lé, 'l5y1ferlo-peniafluor-6metll-1í}-tla-6--aza-pentedecllí-ösztra-1,3_;5(1 D)-tnén-3,í?ft-dloif a Aáveszfranfhoz kémiailag nagymartékben hasonló vegyület, arm nagy valószínűséggel a felvesztranltai azonos mádon fejti kr íratását. Megítélésünk szerint ez a vegyület fizikai tulajdonságait tekintve Is analóg a telveszhantfioz, így a ialálmány szánná megoldás orm a vegyölebe Is sikál·· mezhalö.

A gyógyászati készítmények eiöátikáséra a következő példái közeliek:

Példa

A futvesztrsnfet összekevertek az eianollai és a benzltOtkobollai, és a keveréket a sziláid anyag telles mariaké feleldödásálg keverlek. Az oldathoz beuzlt-benzoá~ tót adónk, maid az oldat tömegét noinusoiatiaí a kívánt végső értékre egészltlak ki (az egyszerűség érdekében a mennyiségekéi térfogatrészek helyett :s tömegegységekben adtak meg, a korábbiakban közöli törnog/térfogar arányok, figyelembevételével}. Az oldatot nitrogén atmoszférába helyezve egy vagy két 0,2 p.m pörasmérotö szőrön sterilre szegők, A steril szőriétől nitrogén atmoszférában, aszeptikus körülmények közölt előzetesen mosott és pirogén anyagoktól mentesített, steril tartályokba példáét ampullákba vagy előre meglökhető fecskendőkbe töittek. Ezekbe a tartályokba - a szükséges dózis beadd atőségéhak elősegítésére - célszerűen kié fölöslegei főttünk á készítményből, A fertályokat steril nlirogéngázzal teigők fel, majd aszeptikus köreimé nyak között lezárlak,

A gyártás felyamatábráfet az alábbiakban matattak be.

Ko wrm ensek fen vered /epések

Pelveszbant etanoi, benzli-elkohol ·> 1, lépes: a hatóanyag feloldása

- Aé^{: :}k Ad A A A k| k A A Ak A A A A A: A^: A A.kk A A A Ak $·· A A k k : k i: k i i i iá i k i i i i^: kk A A A A A A A ö A A k i A A A A ik A A A A : A

Benztbbenzoát · . ·- 2. lépés; keverés

Rfelnusolsl > 3, tépés: e végső tömeg beéllltasa l-Rlh^AliliéikáfA IaIaÍi!

4, lépés: steril szűrés (6,2 nrn) nagymérete ta napba

5. lépés: újabb sterilre szűrés {£ pl) vAiúiúúúlú-ŐsyiÚÚÚÚljllllűű^ ^:: ) ip

6, _: lépés: töltés és lezárás aszeptikus körbimenyek között

7. tépés: vizuális vizsgálat

A készítmény egyes Immponensekwk mermyéáget a végső összetételnek megíeíeiöen válaszunk meg (a készítmény végső összetételére már korábban közéitönk példákéi.). Így például a komponensek mennyiségének ménteleié megválasztáséval a következő végső összetételű készítem nyt állítás íjuk elé:

tömegéé d eg a I % ben ztba tkod el 10 iörnegééríogat % etanol 15 íömegéééogat % benzlt-beezoái

250 rag tol vesztre nt/5 ml végső készítmény fennmaradó mennyiség: nckmsoiai

A leírásban Idézett irodalmak jegyzéke pl Bomler 2„. Lilíoy TJ,, P ittam JA Wakolmg A Ez YNovel storoldal puare antloestmoens Stemids 0471-5499 (1999)

12] Vkakellng A. Ez Nevei pere apdoesfrpgeno: mode of actíon and tnempeatlo pm~ spocid’ American New Yg-rk Academy Science 595, 348-356 (1998)

121 Vvakeilng A Ez Storoidel eme arwoeskogerm [Líppman Ni. és Eleksen P, (szerkő: Regulatory meoharrisms in imaest eancer 239-257. oldal (Kíuwer Academic, Boston, 1990)] [41 Wakelínn A. Ez érnem pőrém poientlal of púm aniioestrogens in ide imádnom of breosi sáncok' doumai Sieroid Blochemietry 27, 771-775-( 1900) (5) Wakeling A..EI., Boeder Jz Storoldal pora antloesfrooens ueírmal Enöooönoiogy 112,7-19 (1687) fel WokeHng A,E,_S Bowier Á: AAotegy and rnode of onnan of púm antioeolmgeno¹dournof Storoid Bloohorntefry 3. 14'M47 (3933)

Claims

1 rofveszi.rant felhasználása intramoszkdiánsan beadandó, az ereié vagy a szaporító szervreriöszer töindnlató vagy rossz:ndulatű hetagsegemes kezetesere szolgáló gyogvészak készítmény előáll ttásafoers ahol a készítmény ndnoleát hordozóban íelvesziraníoí, gyógyászaikén aikaimazhatö nemvizas: észter oldószert és gyógyászaikag alkalmazható alkoholt tartalmaz, és a készítmény a vérplazmában legalább 2 héten keresztül terámásan szignifikáns fníveszizammononmráelőí blztosítéan va:rr|kíalrtkíteanll||2nyy-_Nrl||||yr^

2. Anívesztranf íethasznáiáea trttramnszkaiénlsan beadandó, az arak: vagy a szaoerífó szervrendszer ykndniatn vagy rosszmdakéo hetegségemek kezelésére szolgáié gyógyászati készítmény elöáiIItasaban, ahol a készítmény fnivesztrantot, a készítmény ésszfébogatára vonatkoztatva lagléhehd 30 témeg/íértdgat % gyógyászatilag alkalmazható atkobob, a készítmény ossztértogatara vonatkoztatva: legalább 1 íömmg/téríogai ‘2 gyógyászatilag alkatmazh:ató, nolnoleaf hordozóval elegyíthető hemvlzeS: észter elégszem valamint elegeodg rgennyiségm tartalmaz ahhoz, hogy belmektálása atán a venkazmanar: legalább 2 héten kérésztől tér árkásan szavalt lkán é énd veszd anl -körme ntráoté I egyen bizt o s Itt sete: 12 1 I ||| | 111 r

V Az é vagy 2. sgéevporh szerinti teibaszrmiás. alsói a vérplazmában elén íoívesztranhkoneentráclő legalább 2 heten keresztül legalább 2,5 ng/ml.

4 kai vészként felhasználása íreramaszkoiárison deadanoó, az amié vagy e szanohfa szervrenészsnémdolafá: vagy resszinóolatd betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyászati k-lmzkmeim eiééilkasaoarr ahol a készítmény fuivesztnaniot, a készítmény őssziermgsíára vonatkoztatva iegféltebb 30 tömeg/tartogat % gyógyászatiíag alkalmazható alkoholt, a kászmnény asszertogehee vonatkoztatva: legalább í iSmegAértdgai % gyógy észak tag alkalmazhass nmnoleét hordozóval elogylthelö

nemvizes észter oldöszed, valamiét legalább 45 mg/ml i:.;mesz'.ranbkonoemnA,:ö:f· készítmény klatakitásáhez elegendő mennyisége ncinoleát hordozót tartalmaz.

ő. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ehet a gyógyászati készítmény legföljebb 25 töm eg/térfogat % gyógyószafeag alkalmazható alkoholt tartalmaz.

0 Az 5 igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készltmérm legfel jebo 20 tömeg/ife'fogal % gyögyászafilag alkalmazható alkoholt tartalmaz

7. Az 5 igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készítmény 15-25 temegáérfogat % gyógyászahlag alkalmazható: alkoholt tartalmaz

0 Az 5. igénypont szerintii felhasználás, ahol a gyógyászait készítmény 17-23 temegáérfogat % gyogyaszaoiag alkalmazható alkoholt tartalmaz.

9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, alsói a gyógyászét: készítmény legföljebb 60 töroegftérfegat % gyögyászafilag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz.

10. A 6. igénypont szánni: felhasználás, ahol a gyógyászán készítmény legföljebb 50 femeg/ferfegaí % gyögyászaiiiag alkalmazható nemvizes ászier oldószert tartalmaz.

11.. A 0. igánypent szerint: felhasználás, ahol a gyógyászat; készítmény legföljebb 45 tömeg/ferfogat tó gyógyászati:tag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz,

12. A 6. igénypont szerint: felhasználás, ahol a gyógyászat; készítmény legföljebb 40 iamegáénoga: % ayögyászatllag alkalmazható nemvizes észter oldószert tartalmaz.

13. A 0. igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyászati készítmény legfeljebb 35 tomeg/térfogat % gyogyászablag alkalmazható nemvizes észté: oldószert tartalmaz.

_: te_:: Pp: 4 te ||P Al| Pmg ez igö o Ajk szarlteíl PA 1 f'íaszeáf ás:,P _:A|mzl|l lel kg szír z ·Αον f a gtA A lebh:AAPíPt''rkgPt erPegaP: A:gyegyaszatefag: tefkatmazoete:: rmfevízeg észténtemoszezz:: < r |ΡοζΡα|Ιο:®ρ|ρρ|||::Ρ:::::||||::||::|Ρ|::|||Ρ:::||::::Ιρ|||::ρ:ρρ p a ζορρρρ:

p IB. A Br I Iga ny ooni szeri ni II íAlAteoznátás - af m I a gy ogyészat 1 te A sz Ameey M pf ote AAp A A t Ameg A Aribgái | PA győgyéazabía p: tat k et mazAstó n s:mvtzes észter otdAszAtet Ρηηοίονοζνζρ PfPPPPppPPtePpHteAPAtz;pyz:pspPPPPPpPpPtepAHppPeP:tepHzzp:HpUtepPPl^PPP

P P^: Af A Ap eb AteZAtef szenek fbibaszn alá sp a hot a: gy gyyészgt I k aszí Ifeegy | |P AAró PA; tetei tet érié paA IA I győgylászstelsg atkaimszhatö ne? n v ízes: ás gisz | |o:k.tószezf fez fel f tezzr:: PA A zz ieteeygéni szsAnte falt íaszaafáe. ebet Pa | gyAgyászaAP AsazfAzfenyPPPf~ PA 11

PArrmaf térfogat PA győgyészaAlap^ alkaimazfmAP bemyízea: észter elAAszsAftsiai mazr:: PA. Aete/esztzeeP féleasznéiása Inframgszí-s.Pársee beadandó, az emlő zagy a szaporító szervrendszer iAíndulateP vagy rossztedoíam betegségeinek P-razeieseze szele APA gyógyászán: P-rész ítmény ePőáP I PPásábse. I alvói az eszíteeéteyp f etvaazizantete, a írészf Iraén y ess zi Arié g slara vermtizoziafy a 1A PAP tömeg A értey al. PA gyógy Aszstelag: alkalrrmzbafó: alkoholt a keszPtenezm összfeAAgaiArs vonatkoztatva 10-25' tomep/iérPegm % gyógyászatPag aikoímazbetó, nePeoísat hordozóval elegyíthető nemvlzes észter oigóazeA, tedPazaPm legalább An mgf ml APvasaPrarsAastesatzaetePó kaszlAaany ktetekteásahoz elegendő mennyisége zlelnoPeá· AozPotePt tartalmaz,

1S. indvesztrarte felhesznáPáea inbarrmszkoíánsan beadandó, az emlő vagy a szapoAtA szervrendszer jAledelarPi vagy rosszmdoíai-P betegségeinek kezeisseze szolgáló gyegyészate kdaztesézsy elöaPItaseber ahol a készítmény fPdvesztramot a készítmény bsszlertogotara vonatkoztatva P7Ar3 tömeg/térfogaí % oyAgyAszetPee alkalmazható alkoholt, a készíiuteny összlértogerára vonatkoztatva 1.2-28 temsgAéte fogét: PA g y égy ősze ói am: aPkaímaz hete,: | rPol os teát: egrdgzóyAlI lefagy itoefePzteze vizes::: ólII:: észter oldöezeA. valamint legalább 4e mg/ml tolveozfrarte-koeneotráoíéle készítmény lAalskításáboz elegendő meneyteégő zlelnoPent hordozót lartalmaz

I hé 222: Az /7 -dói: j pénz pernek p érmet ytk© azehab fel -nesz na íasy ahalt oí gyógy ászettlep; el halmazbate slmonot etono I |ée bonzll-alÍróé ot keve rák® < 7g/g/g y| yy/l á|yl7777

1 1 y y h B7 / Be i i - 2á. tdénvenef oki bármely 1 ke eke rlo ti f et nos zoe les h ta bet e^ ey on y ászaltiog alkalmazható oemvlzos ászier oldószer boszir-beazoát, ebhölaát, IzopregábreBsztel, izaesgoíigaatzai tát, vagy bseeelBfebk felzzölegee· keveréke/ sye y y e o e e r y r ο χ χ χ ρ - 22/. Az s -2 y Ige iyyo elek I. Bonéig lka szoba ti 2 ethészr elás, ebe I e gyógyászati Heg elkskeazhafa nezaytzes észter oldószer itebzllyworosó t / / 1 1712:/ss//////////ΙΟΙhl 22. R/iveszt/roní íetbasználása: tníramoszkulánsan beadandó, az meló vagy a szaporoo szersreeeszer ;oinaoiaz© vagy rosszinouism oeregaegaiaes sezoieser© szolgáló gyógyászati készítmény előáliífásábarr ahol a készítmény fetveszkaotok a készítmény össztédogstara vonatkoztatva í 5-25 tömegbe?fogét % gyágyászatllog aBasoazhato alkoholt a készítmény essziabogatáre vonatkoztatva 10-25 törsag/féííeeaí B aeozfi -eehzoé 7 ©t bgloöleáí borbozógeei, vei a ?n in ί I agai ab p· 45 mer m t : > tol vés zisaat drenaenf rá alól zl kész It meny ktatakt 1 ás áh oz et a gongé me enylaégg? aalooleat bordozoííaríahaaz ··.. .yy / / /, g / y y y:: / y y/1 y .<10e0y/ g v z t VI ^:sr I /y

24. 7 omesztraot felhasználása ;oiraea.azk;.saraan beadandó, az emlő vagy a szaeorlta szarvrondszer jeíobolaíb vagy rössziadolatá betegségeinek kezelésére szakjaié gyógyászati készítmény eioollllésáaaa anei a készítmény íoíveszbantot, a készítmény osezteb'eeaíere varsalkaztatva 17-22 tamea/térrsgat % gyógyászom ag alkalmazható alkoholt, a keszlfmáiSy össztérfogalára var/aikoztatva íímto fömegbén iagm % benzlVbei'nődtől ©ctooíeát hordozóban, valamint legalább 45 mg/ml Issvosztrant-í-mircentraotbid roszltmoay kialakításához elegendő mennyisége neieeleát í s:y aozet loría/imaz////yΪ:y 2/ i 1 yyyyy/1 y 11 y7yy7/117yIsty71 ytyy _:x 2 /2/ y: 1'1.....7ml7

25, A 22. vagy 24. igénypont azenntl lalnasználas ahol a gyógy ászat i tag oikal·· mezhetö alkohol etanol és benzshalkobol keveréke,

26. A 26. igénypont szerinti felhasználás, aha! az eíanoles a benzíl-olkohoí a készítmény összfénogaíám vonatkoztatva lényegében egyenlő tömeg/térfogat %-os mennyiségben van leien.

27. Az 1-26 Igénypontok bármelyike szenntl felhasználás, alsói a készítmény össztérfogata 8 rnl vagy annál kevesebb, és a fnlveezhant koneentráelöja legalább 46

28 Az '1-27 igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a készítmény 260 mg: vagy annál több ffevasztrantöt tabalrnaz, és a készítmény össztérfegata 6 ml vagy annál kevesebb.

2s. A 28. igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény 25ö mg tnlvesztranfef tartalmaz, és a készítmény össztérfogata 5-5,26 ml

30, Az 1-29. Igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a gyogyászaiflsg alkalmazható alkohol a készítmény össziérfegaizra vonatkoztatva 10 törneghér-fegat 55 efanol és 10 torneg/tébogaí ^;A henz;l-alkehol keveréke, a készítmény a készítmény összlérfogatára vonatkoztatva 16 tőmeyhébogai % benzil-benzoátoi tartalmaz, és a ncinoleái. hordozó holnusolaÁ

2A A 30. Igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény fecskendőben vagy ampullában van leien.