WO2019151353A1 - 注射用製剤の製造方法 - Google Patents

注射用製剤の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2019151353A1
WO2019151353A1 PCT/JP2019/003251 JP2019003251W WO2019151353A1 WO 2019151353 A1 WO2019151353 A1 WO 2019151353A1 JP 2019003251 W JP2019003251 W JP 2019003251W WO 2019151353 A1 WO2019151353 A1 WO 2019151353A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzyl benzoate
mixing
fulvestrant
injectable preparation
mass
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/003251
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
宣裕 塩野▲崎▼
京子 千賀
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to CN201980006372.6A priority Critical patent/CN111465398A/zh
Priority to JP2019569195A priority patent/JP6925454B2/ja
Priority to EP19747763.1A priority patent/EP3747442A4/en
Publication of WO2019151353A1 publication Critical patent/WO2019151353A1/ja
Priority to US16/940,512 priority patent/US20200352850A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present disclosure relates to a method for producing an injection preparation.
  • Fulvestrant (7 ⁇ - [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ -diol) is an estrogen receptor It is a body antagonist and is sold by AstraZeneca Co., Ltd. as an intramuscular injection product under the trade name FASLODEX (registered trademark).
  • Fesodex contains the indicated amount of fulvestrant 50 mg / mL, and contains ethanol, benzyl alcohol, benzyl benzoate, and castor oil as additives, and 5 mL is supplied in the form of a pre-filled syringe. Yes.
  • Japanese Patent No. 4295087 discloses muscle comprising fulvestrant, a ricinoleate additive, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, a pharmaceutically acceptable alcohol, and an antioxidant selected from a specific group.
  • a pharmaceutical formulation compatible with internal administration is disclosed.
  • fulvestrant is sulfonated by oxidation to produce an analog called fulvestrant sulfone.
  • Japanese Patent No. 4295087 it is disclosed that various antioxidants are used to suppress an increase in fulvestrant sulfone during storage of a pharmaceutical preparation.
  • fulvestrant sulfone may increase during preparation of injectable preparations.
  • the increase in the fulvestrant sulfone at the time of this liquid preparation is not mentioned by the patent 4295087 gazette.
  • the present inventors apply a specific treatment to benzyl benzoate to counteract the oxidizing action expressed by impurities such as peroxide mixed in the synthesized benzyl benzoate.
  • the method which suppresses the increase in fulvestrant sulfone by performing the process which mixes benzyl benzoate and fulvestrant after a process was discovered.
  • the synthesized benzyl benzoate refers to a product synthesized by a known method and having a quantitative value of benzyl benzoate of 98.0% or more.
  • the problem to be solved by one embodiment of the present invention is made in view of the above circumstances, and provides a method for producing an injection preparation that suppresses an increase in fulvestrant sulfone during preparation. It is.
  • Antioxidants in the treatment of mixing benzyl benzoate and antioxidant are ascorbic acid, ascorbyl palmitate, thiourea, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -thioglycerin, cysteine hydrochloride, dihydrolipoic acid,
  • the amount of the antioxidant in the treatment of mixing benzyl benzoate and the antioxidant is 0.1% by mass to 1.0% by mass with respect to the amount of benzyl benzoate.
  • a method for producing an injection preparation that suppresses an increase in fulvestrant sulfone during preparation.
  • a numerical range indicated by using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a numerical range may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of another numerical range described.
  • the upper limit value or the lower limit value described in a certain numerical range may be replaced with the values shown in the examples.
  • the amount of each component in the injectable preparation refers to a plurality of substances present in the injectable preparation unless there is a specific case when there are a plurality of substances corresponding to each component in the injectable preparation. Means the total amount. In the present specification, a combination of two or more preferred embodiments is a more preferred embodiment.
  • process is not limited to an independent process, and is included in this term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. It is.
  • the method for producing an injectable preparation of the present disclosure is at least one selected from the group consisting of a process of mixing benzyl benzoate and an antioxidant, a process of heating benzyl benzoate, and a process of purifying benzyl benzoate.
  • a first step (hereinafter also referred to simply as “first step”) for performing two treatments, and a second step (hereinafter simply referred to as “second step”) in which benzyl benzoate treated in the first step and fulvestrant are mixed. ”), And a method for producing an injectable preparation.
  • first step for performing two treatments
  • second step in which benzyl benzoate treated in the first step and fulvestrant are mixed.
  • second step in which benzyl benzoate treated in the first step and fulvestrant are mixed.
  • a treatment for mixing benzyl benzoate and an antioxidant hereinafter also referred to as “mixing treatment”
  • a treatment for heating benzyl benzoate hereinafter also referred to as “heating treatment”
  • benzoic acid At least one treatment selected from the group consisting of a treatment for purifying benzyl (hereinafter also referred to as “purification treatment”) is performed.
  • the benzyl benzoate used in the first step is preferably a synthesized benzyl benzoate.
  • Merck's Benzyl Benzoate from Merck, Benzyl Benzoate from PanReac AppliChem, Benzyl Benzoate from Spectrum, Benzyl Benzoate from Wako Pure Chemical Industries, Benzyl Benzoate from Tokyo Chemical Industry, Sigma-Aldrich Benzyl Benzoate etc. are suitable.
  • the synthesized benzyl benzoate may have a difference in the content of impurities such as peroxides mixed in the benzyl benzoate between production lots.
  • Antioxidant to be mixed with benzyl benzoate is not particularly limited as long as it is an antioxidant used in injectable preparations, but continues antioxidative ability against fulvestrant in injectable preparations after preparation. From a viewpoint, at least one selected from the group consisting of ascorbic acid, ascorbyl palmitate, thiourea, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -thioglycerin, cysteine hydrochloride, dihydrolipoic acid, dibutylhydroxytoluene, and propyl gallate It is preferable that In particular, as an antioxidant to be mixed with benzyl benzoate, ascorbic acid is preferable from the viewpoint of having a track record of use in injectable preparations.
  • the amount of the antioxidant mixed with benzyl benzoate is preferably 0.01% by mass to 20% by mass, and 0.01% by mass to 5% by mass with respect to the amount of benzyl benzoate. More preferably, it is 0.1% by mass, and still more preferably 0.1% by mass to 2% by mass.
  • an antioxidant may be used individually by 1 type, and 2 or more types may be mixed and used for it.
  • the above antioxidants exhibit antioxidant capacity if they are partially dissolved in benzyl benzoate, but from the viewpoint of further increasing the expression of antioxidant capacity, in order to increase the solubility of the antioxidant in the mixing process It is preferable to use the solvent. That is, the mixing process may be a process of mixing benzyl benzoate, an antioxidant, and a medically acceptable solvent.
  • the solvent used here is a medically acceptable solvent other than benzyl benzoate, and may be determined according to the solubility of the antioxidant used. Although there is no restriction
  • the alcohol include at least one selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, and glycofurol.
  • the alcohol is selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, and propylene glycol. More preferred is at least one.
  • ethanol is not particularly limited as long as it has a quality that satisfies the standards of pharmacopoeia (described in the pharmacopoeia of Japan, the United States, Europe, and other countries).
  • ethanol in the injectable preparation of the present disclosure examples include, for example, ethanol described in the Japanese Pharmacopoeia Act (containing 95.1% by volume to 96.9% by volume ethanol at 15 ° C.) and absolute ethanol (at 15 ° C. And those containing 99.5% by volume or more of ethanol).
  • antioxidant Combination of antioxidant and medically acceptable solvent
  • a preferable combination of an antioxidant and a medically acceptable solvent When using ascorbic acid as an antioxidant, it is preferable to combine alcohol as a medically acceptable solvent.
  • the alcohol is preferably at least one selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, and glycofurol. Among them, at least one selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, and propylene glycol is preferable. More preferred.
  • Alcohol is preferably at least one selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, and glycofurol. Among them, at least one selected from the group consisting of ethanol, benzyl alcohol, and propylene glycol is preferable. More preferred.
  • the medically acceptable solvent used in the mixing process may be used in such an amount that the content of the medically acceptable solvent in the injectable preparation falls within the range described below.
  • the benzyl benzoate, the antioxidant, and the medically acceptable solvent used as necessary may be simply mixed, and all of these components may be mixed at once, or these components may be mixed. May be mixed in several parts.
  • the mixing method is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.
  • the mixing time for the mixing treatment is preferably a time for sufficiently expressing the antioxidant ability of the antioxidant.
  • “mixing time” refers to the time from the start of mixing benzyl benzoate and antioxidant to the start of fulvestrant mixing in the second step, which is the next step.
  • the mixing time is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the type and amount of benzyl benzoate, the mixing temperature, the atmosphere during mixing, the manufacturing scale, the mixing efficiency, the manufacturing efficiency, and the like.
  • the mixing time may be 1 minute to 1 day (ie, 24 hours), or 10 minutes to 12 hours.
  • the temperature condition at the time of mixing is not particularly limited, and can be appropriately set according to, for example, the amount and solubility of the antioxidant to be mixed.
  • the mixing treatment is preferably performed under an atmosphere temperature of 4 ° C. to 70 ° C., more preferably 15 ° C. to 60 ° C.
  • the mixing of benzyl benzoate and the antioxidant can be carried out in the air, but may be carried out in a nitrogen atmosphere, and is desirably carried out in a nitrogen atmosphere.
  • benzyl benzoate may be heated.
  • benzyl benzoate is preferably heated to 30 ° C. to 300 ° C., preferably 30 ° C. to 200 ° C. It is more preferable to heat to 40 ° C., and it is even more preferable to heat to 40 ° C. to 150 ° C.
  • the heating time in the heat treatment is not particularly limited, and may be determined according to the heating temperature, production scale, heating efficiency, and the like.
  • the heating of benzyl benzoate is preferably performed for 1 minute to 1 week, more preferably 1 minute to 1 day (ie, 24 hours).
  • Heating means examples include an autoclave, microwave heating, a water bath with hot water, an oil bath, a hot stirrer and the like.
  • the heat treatment of benzyl benzoate may be performed only on benzyl benzoate or a mixture of benzyl benzoate and a medically acceptable solvent.
  • the medically acceptable solvent used in the heat treatment the medically acceptable solvent used in the above-described mixing treatment is used, and the preferred embodiment is also the same.
  • the purification means used for the purification treatment is not particularly limited as long as it is a purification technique that removes or reduces impurities contained in the synthesized benzyl benzoate, and is selected from column purification, distillation purification, extraction purification, and the like. There are at least one technique. Among these, purification using a column (specifically, purification using a solid phase column) is preferable from the viewpoint of high performance for removing or reducing impurities contained in the synthesized benzyl benzoate. In addition, when adopting a method in which the influence of oxygen is a concern as a purification method (for example, specifically, liquid separation purification in extraction purification), for the purpose of reducing the influence of oxygen, Purification may be performed under a nitrogen atmosphere.
  • Fulvestrant used in the second step is an active ingredient of an injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure.
  • Fulvestrant (7 ⁇ - [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17 ⁇ -diol) is an estrogen receptor It is a body antagonist and is known as a drug for treating breast cancer and the like.
  • the amount of fulvestrant used in the second step may be an amount in which the content of fulvestrant in the injectable preparation falls within the range described below.
  • the benzyl benzoate-containing product obtained in the first step and the fulvestrant may be simply mixed, and all of these components may be mixed at once, or these components may be mixed. May be mixed in several parts.
  • the mixing method is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.
  • the mixing time in the second step is preferably a time sufficient for the fulvestrant to dissolve.
  • the “mixing time” refers to the time from the start of mixing the benzyl benzoate-containing treated product obtained in the first step and the fulvestrant until the mixing means such as stirring is stopped.
  • the mixing time may be appropriately determined according to the amount of fulvestrant, mixing temperature, atmosphere during mixing, manufacturing scale, mixing efficiency, manufacturing efficiency, and the like. For example, the mixing time may be 1 minute to 1 day (ie, 24 hours), or 10 minutes to 12 hours.
  • the temperature condition at the time of mixing in the second step is not particularly limited, and can be appropriately set according to, for example, the type, amount, solubility, and the like of the components to be mixed.
  • the mixing treatment is preferably performed under conditions of an atmospheric temperature of 4 ° C. to 70 ° C., more preferably 15 ° C. to 60 ° C.
  • the mixing in the second step can be performed in air, but may be performed in a nitrogen atmosphere, and is preferably performed in a nitrogen atmosphere.
  • a step of mixing a medically acceptable solvent with the benzyl benzoate treated in the first step may be performed.
  • the concentration of at least one of benzyl benzoate, fulvestrant, and antioxidant in the preparation for injection is adjusted according to the timing of performing the third step.
  • performing the third step during the second step means that a benzyl benzoate-containing treated product containing benzyl benzoate obtained in the first step and a pharmaceutically acceptable solvent when mixed with fulvestrant. It means to mix together.
  • Examples of medically acceptable solvents used in the third step include alcohols, vegetable oils, and non-aqueous ester compounds excluding benzyl benzoate.
  • the “vegetable oil” means fats and oils obtained by extraction from plant seeds, fruits and the like.
  • the vegetable oil is preferably a vegetable oil that has been used as a pharmaceutical additive.
  • “non-aqueous” specifically means that the solubility in water at 25 ° C. is less than 1% by mass.
  • Examples of the alcohol include the alcohol described in the column of the mixing process in the first step, and preferred examples are also the same.
  • vegetable oils include castor oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, safflower oil, and rapeseed oil.
  • non-aqueous ester compound examples include ethyl oleate, isopropyl myristate, diethyl sebacate and the like.
  • a 3rd process is a process of mixing a castor oil with the mixture containing a benzyl benzoate and a fulvestrant after a 2nd process.
  • a 3rd process is a process of mixing a castor oil with the mixture containing a benzyl benzoate and a fulvestrant after a 2nd process.
  • vegetable oil different from castor oil may be used in addition to castor oil. That is, in the third step, castor oil and a mixture of vegetable oils different from castor oil may be used.
  • a vegetable oil different from castor oil sesame oil, peanut oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, cottonseed oil from the viewpoint of better solubility of fulvestrant and sustained release of fulvestrant after injection.
  • Olive oil, safflower oil, rapeseed oil, and at least one vegetable oil selected from the group consisting of fatty acid triglycerides (ie, medium-chain fatty acid triglycerides) having an average carbon number of 6 to 12 are preferred.
  • a vegetable oil different from castor oil it is selected from the group consisting of sesame oil, peanut oil, soybean oil, camellia oil, and corn oil from the viewpoint of use in injection solutions injected intramuscularly in Japan and abroad. At least one vegetable oil is preferable, and at least one vegetable oil selected from sesame oil and peanut oil is more preferable from the viewpoint of use in an injection solution injected intramuscularly in Japan.
  • the kind and content of the vegetable oil different from castor oil are considered in consideration of the solubility of fulvestrant from the viewpoint of improving the sustained release property of fulvestrant after injection. It is preferably set. Specifically, the content of the vegetable oil different from the castor oil in the above-mentioned mixture is preferably 20% by mass or less, and more preferably 10% by mass or less.
  • the mixing method in the third step is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.
  • the components to be mixed may be mixed at one time, or, for example, a medically acceptable solvent may be gradually added and mixed while stirring the liquid containing fulvestrant.
  • the temperature conditions at the time of mixing in a 3rd process are not specifically limited.
  • the mixing is performed under an atmosphere temperature of 15 ° C. to 60 ° C.
  • the manufacturing method of the formulation for injection of this indication suppresses the increase in the fulvestrant sulfone at the time of liquid preparation by passing through the above process.
  • the increase rate of fulvestrant sulfone can be 200% or less, more preferably 100% or less.
  • the increase rate of fulvestrant sulfone is calculated by comparing the fulvestrant sulfone in the fulvestrant used in the second step with the fulvestrant sulfone contained in the preparation for injection after preparation. The A specific calculation method is described in the examples.
  • an injectable preparation in which an increase in fulvestrant sulfone during preparation is suppressed can be obtained.
  • the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure can be applied for long-term storage.
  • the obtained injectable preparation preferably has the following composition.
  • the content of benzyl benzoate in the injectable preparation is preferably 5% by mass or more and 20% by mass or less, and preferably 10% by mass with respect to the total mass of the injectable preparation, for example, from the viewpoint of increasing the solubility of fulvestrant. More preferred is 20% by mass or less.
  • the content of fulvestrant in the injectable preparation may be, for example, 2.0% by mass or more with respect to the total mass of the injectable preparation. From the viewpoint of dosage, On the other hand, it is preferable that it is 4.5 mass% or more, and 5.0 mass% or more is more preferable.
  • the upper limit of the content of fulvestrant in the injectable preparation is not particularly limited. For example, from the viewpoint of solubility of fulvestrant, 10% by mass or less is preferable with respect to the total mass of the injectable preparation. 0.0 mass% or less is more preferable, and 5.5 mass% or less is still more preferable.
  • the content of the antioxidant in the injectable preparation is, for example, from 0.001% by mass to 1% by mass with respect to the total mass of the injectable preparation from the viewpoint of suppressing the production and increase of fulvestrant sulfone.
  • 0.005 mass% or more and 0.5 mass% or less are more preferable, and 0.01 mass% or more and 0.15 mass% or less are still more preferable.
  • the content of a medically acceptable solvent (excluding benzyl benzoate) in an injectable preparation is, for example, from the viewpoint of solubility of fulvestrant and antioxidants, based on the total mass of the injectable preparation 60 mass% or more and 90 mass% or less is preferable, 65 mass% or more and 90 mass% or less are more preferable, and 70 mass% or more and 90 mass% or less are still more preferable.
  • the alcohol in the medically acceptable solvent preferably has the following content. That is, the alcohol content in the injectable preparation is preferably, for example, from 5% by weight to 40% by weight with respect to the total weight of the injectable preparation from the viewpoint of solubility of fulvestrant and antioxidant, 7 mass% or more and 35 mass% or less are more preferable, and 10 mass% or more and 30 mass% or less are still more preferable.
  • the castor oil in the medically acceptable solvent preferably has the following content. That is, the content of castor oil in the injectable preparation is preferably 35% by mass or more and 80% by mass or less with respect to the total mass of the injectable preparation, for example, from the viewpoint of solubility of fulvestrant and antioxidant. 40 mass% or more and 75 mass% or less are more preferable, and 45 mass% or more and 70 mass% or less are still more preferable.
  • low temperature generally refers to a temperature applied when refrigerated storage of an injectable preparation containing fulvestrant as an active ingredient, and specifically means a range of 2 ° C. to 8 ° C. .
  • not intentionally blending water as used herein means that water contained in each component contained in the injectable preparation of the present disclosure is necessarily contained by bringing in moisture contained in the raw material stage. In addition to water that will inevitably be contained due to moisture absorption from the atmosphere, it means that water is not actively added.
  • Water to be contained by moisture absorption from the atmosphere includes water retained in the injectable preparation during storage of the injectable preparation.
  • the content of water in the injectable preparation is preferably 5% by mass or less, more preferably 3% by mass or less, and further preferably 2% by mass with respect to the total mass of the injectable preparation. % Or less, and particularly preferably 1% by mass or less.
  • the preparation for injection may further contain a pharmaceutically acceptable additive (hereinafter, also referred to as “other additive”), if necessary, in addition to the above-described components.
  • a pharmaceutically acceptable additive hereinafter, also referred to as “other additive”
  • other additive when the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure is applied for intramuscular injection, it is preferable to further include an additive suitable for intramuscular injection.
  • additives include gluconic acid or its salt, acetic acid or its salt, lactic acid or its salt, boric acid or its salt, phosphoric acid or its salt, sulfuric acid or its salt, tartaric acid or its salt, citric acid or its salt , Potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamol, meglumine, glycine, histidine or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, arginine or a salt thereof, alanine, Leucine, aspartic acid or salt thereof, glutamic acid or salt thereof, arginine or salt thereof, taurine, sodium edetate, lidocaine or salt thereof, nicotinamide, chlorobutanol, creatinine, sorbitan sesquioleate, ethyl lactate, thimerosal, poly Kishiechiren hardened castor oil, polysorbate 20, polysorbate 80
  • the preparation for injection contains other additives, it may contain only one kind of other additives or two or more kinds.
  • the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure contains other additives, the content of the other additives in the injectable preparation is 10 mass with respect to the total mass of the injectable preparation. % Or less is preferable, 5 mass% or less is more preferable, and 3 mass% or less is still more preferable.
  • the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure can be suitably used for intramuscular injection.
  • the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure contains fulvestrant as an active ingredient, it can be suitably used for the treatment of breast cancer, uterine fibroids, and endometriosis. .
  • Examples of the container filled with the injectable preparation obtained by the method for producing an injectable preparation of the present disclosure include vials, ampoules, and syringes.
  • a container filled with an injectable preparation a syringe is preferable and a glass syringe is more preferable from the viewpoint of handleability in a medical field. That is, as a dosage form of an injectable preparation, a prefilled syringe in which an injectable preparation is prefilled in a syringe is preferable.
  • Example A1> First step: mixing process
  • 15 parts by mass of benzyl benzoate, 0.05 parts by mass of ascorbic acid, 10 parts by mass of 96% by volume ethanol, and 10 parts by mass of benzyl alcohol are placed in the air. And mixed with stirring.
  • the mixing time was 30 minutes, and the ambient temperature during mixing was 25 ° C.
  • benzyl benzoate Merck's Benzyl Benzoate (quantitative value (assay) 100.3%, production lot number K46888906 551) was used.
  • Examples A2 to A13 Except that the composition of the antioxidant and the solvent used in the first step was changed to the composition shown in Table 1 below, the same procedure as in Example A1 was performed to prepare the injectable preparations of Examples A2 to A13. Obtained.
  • Example A14 Example A1 except that the composition of the antioxidant and the solvent used in the first step was changed to the composition shown in Table 1 below, and the amount of fulvestrant in the second step was changed to 2 parts by mass. The same operation was performed to obtain an injectable preparation of Example A14.
  • Examples A15 and A16> In the first step, except that the mixing conditions were changed to those shown in Table 1 below, the same operations as in Example A1 were performed to obtain the preparations for injection of Examples A15 and A16.
  • Example A1 The same procedure as Example A1 was performed except having replaced the 1st process and the 2nd process with the following a processes, and performing the 3rd process after a process, and obtained the formulation for injection of comparative example A1. .
  • Step a That is, in a clean glass container containing a stirring bar, 5 parts by mass of fulvestrant, 15 parts by mass of benzyl benzoate, 0.05 parts by mass of ascorbic acid, 10 parts by mass of ethanol of 96% by volume, and benzyl alcohol 10 parts by mass was added and mixed with stirring.
  • the mixing time was 30 minutes, and the ambient temperature during mixing was 25 ° C.
  • step a except that ascorbic acid was not used, the same operation as in Comparative Example A1 was performed to obtain a preparation for injection of Comparative Example A2.
  • the evaluation sample 1 was obtained with the following method. That is, 275 ⁇ L of the injectable preparation of Example A14 was weighed out into a 5 mL glass vial (manufactured by Nidec Rika Glass Co., Ltd., model: SV-5), and 1 mL of methanol for HPLC was accurately added using a whole pipette. The mixture was stirred using a mixer to obtain a uniform solution. The obtained solution was filtered using an all plastic syringe and a Milex syringe filter (manufactured by Merck Millipore, pore size: 0.22 ⁇ m, material: PVDF) to obtain Evaluation Sample 1. About the obtained evaluation sample 1, it measured by the high performance liquid chromatography (HPLC) of the following conditions, and calculated
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • evaluation sample 2 was prepared and calculated
  • Evaluation sample 2 was prepared as follows. That is, 50 mg of the fulvestrant drug substance was weighed into a 10 mL glass volumetric flask and diluted with methanol for HPLC. The obtained solution was filtered using an all plastic syringe and a Milex syringe filter (manufactured by Merck Millipore, pore size: 0.22 ⁇ m, material: PVDF) to prepare a measurement sample 2. About the obtained evaluation sample 2, it measured by the high performance liquid chromatography (HPLC) of the following conditions, and calculated
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Examples A1 to A16 show the mixing conditions in the first step
  • Comparative Examples A1 and A2 show the mixing conditions in the a step. From Table 1, the injectable preparations of Examples A1 to A16 have a lower increase rate of fulvestrant sulfone than the injectable preparations of Comparative Examples A1 and A2, and the increase in fulvestrant sulfone during preparation was found to be suppressed. In Examples A1 to A16, the mixing process of the first step was performed in air, but the increase rate of fulvestrant sulfone tends to be further suppressed by performing this mixing process in a nitrogen atmosphere. It was.
  • Example B1> (First step: heat treatment) After benzyl benzoate was dispensed into a vial under a nitrogen atmosphere and capped with an aluminum seal, the vial was heated in an autoclave at 121 ° C. for 20 minutes.
  • benzyl benzoate Merck's Benzyl Benzoate (quantitative value (assay) 100.3%, production lot number K46888906 551) was used.
  • Example B1 The obtained injection preparation of Example B1 was also evaluated by measuring the increase rate of fulvestrant sulfone by the same method as described above. As a result, the increase rate of fulvestrant sulfone of the injectable preparation of Example B1 was 147%, and the increase rate of fulvestrant sulfone was suppressed as compared with the injectable preparation of Comparative Example A2. It was found that the increase in fulvestrant sulfone was suppressed.
  • Example C1> (First step: purification process) Benzyl benzoate was purified by passing through a solid phase column (InertSep AL-N from GL Sciences Inc.). Here, as benzyl benzoate, Merck's Benzyl Benzoate (quantitative value (assay) 100.3%, production lot number K46888906 551) was used.
  • Example C1 For the obtained preparation for injection of Example C1, the increase rate of fulvestrant sulfone was measured and evaluated by the same method as described above. As a result, the increase rate of fulvestrant sulfone in the injectable preparation of Example C1 was 4%, and the increase rate of fulvestrant sulfone was suppressed as compared with the injectable preparation of Comparative Example A2. It was found that the increase in fulvestrant sulfone was suppressed.
  • At least one treatment selected from the group consisting of a treatment of mixing benzyl benzoate and an antioxidant, a treatment of heating benzyl benzoate, and a treatment of purifying benzyl benzoate is performed. Furthermore, it was found that the increase in fulvestrant sulfone during preparation was suppressed by mixing the treated benzyl benzoate and fulvestrant to produce a preparation for injection.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する工程と、を含む、注射用製剤の製造方法。

Description

注射用製剤の製造方法
　本開示は、注射用製剤の製造方法に関する。
　フルベストラント（７α－［９－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７β－ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、アストラゼネカ（株）により、筋肉内注射製剤として、フェソロデックス（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）（登録商標）の商品名で販売されている。フェソロデックスは、フルベストラントを表示量５０ｍｇ／ｍＬ含み、かつ、添加剤として、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、及びヒマシ油を含み、５ｍＬが予め充填されたシリンジの形態で供給されている。
　近年、フルベストラントを含有する医薬製剤に関して、種々の報告がなされている。
　例えば、特許第４２９５０８７号公報には、フルベストラント、リシノーリエート添加剤、医薬的に許容な非水性エステル溶媒、医薬的に許容なアルコール、及び特定の群より選択される抗酸化剤を含む、筋肉内投与に適合する医薬製剤が開示されている。
　フルベストラントは、酸化によりスルホン化して、フルベストラントスルホンと呼ばれる類縁体が生成することが知られている。
　上記した特許第４２９５０８７号公報では、種々の抗酸化剤を用いて、医薬製剤の保存時のフルベストラントスルホンの増加を抑制することが開示されている。
　しかしながら、本発明者らの研究により、注射用製剤の調液時において、フルベストラントスルホンが増加する場合があることが分かった。なお、この調液時におけるフルベストラントスルホンの増加は、特許第４２９５０８７号公報では言及されていない。
　特に、フルベストラントスルホンの増加は、合成された安息香酸ベンジルを使用してフルベストラントを含む注射用製剤を調液するとき生じることが多く、このことから、合成された安息香酸ベンジル中に微量に混在している過酸化物等の不純物の酸化作用が、注射用製剤の調液時のフルベストラントスルホンの生成に関与しているものと推測される。
　そこで、本発明者らは、安息香酸ベンジルに対して特定の処理を施すことで、合成された安息香酸ベンジルに混在している過酸化物等の不純物により発現する酸化作用を打消し、その後に、処理後の安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する工程を行うことで、フルベストラントスルホンの増加を抑制する手法を見出した。
　本明細書において、合成された安息香酸ベンジルとは、公知の方法で合成された製品であって、安息香酸ベンジルの定量値が９８．０％以上の製品を指す。
　本発明の一実施形態が解決する課題は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、調液時のフルベストラントスルホンの増加を抑制する、注射用製剤の製造方法を提供することである。
　上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施形態が含まれる。
　［１］　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、
　第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程と、
を含む、注射用製剤の製造方法。
　［２］　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つである、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［３］　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸である、［１］又は［２］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［４］　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤の量が、安息香酸ベンジルの量に対して０．１質量％～１．０質量％である、［１］～［３］のいずれか１に記載の注射用製剤の製造方法。
　［５］　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理である、［１］～［４］のいずれか１に記載の注射用製剤の製造方法。
　［６］　医学的に許容可能な溶剤がアルコールである、［５］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［７］　アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つである、［６］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［８］　アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つである、［６］又は［７］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［９］　安息香酸ベンジルを加熱する処理では、安息香酸ベンジルを４０℃～１５０℃に加熱する、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。
　［１０］　安息香酸ベンジルを精製する処理が、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製からなる群より選択される少なくとも１種の手法により行われる、［１］に記載の注射用製剤の製造方法。
　本発明の一実施形態によれば、調液時のフルベストラントスルホンの増加を抑制する、注射用製剤の製造方法が提供される。
　以下、本発明を適用した注射用製剤の製造方法の実施形態について説明する。但し、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。
　また、本明細書に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本明細書において、注射用製剤中の各成分の量は、各成分に該当する物質が注射用製剤中に複数存在する場合には、特に断らない限り、注射用製剤中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
　本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
＜注射用製剤の製造方法＞
　本開示の注射用製剤の製造方法は、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程（以降、単に「第１工程」ともいう）と、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程（以降、単に「第２工程」ともいう）と、を含む、注射用製剤の製造方法である。
　以下、各工程について説明する。
〔第１工程〕
　第１工程では、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理（以降、「混合処理」ともいう）、安息香酸ベンジルを加熱する処理（以降、「加熱処理」ともいう）、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理（以降、「精製処理」ともいう）からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う。
　上記のいずれかの処理により、安息香酸ベンジルを含み且つフルベストラントスルホンを生成させにくい、安息香酸ベンジル含有処理物を得ることができる。
［安息香酸ベンジル］
　第１工程で用いられる安息香酸ベンジルは、合成された安息香酸ベンジルが好ましい。
　具体的には、市販の、Merck社のBenzyl Benzoate、PanReac AppliChem社のBenzyl Benzoate、Spectrum社の　Benzyl Benzoate、和光純薬工業社の安息香酸ベンジル、東京化成工業社の安息香酸ベンジル、Sigma-Aldrich社のBenzyl Benzoate等が好適である。
　なお、合成された安息香酸ベンジルには、製造ロット間において、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物等の不純物の含有量に差が出る可能性がある。しかしながら、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物を測定することは、過酸化物の性質上困難である。
　また、安息香酸ベンジルとフルベストラントを混合した後に、安息香酸ベンジルに混在する過酸化物等の不純物によって生成されるフルベストラントスルホンを取り除くことは困難である。そのため、フルベストラントを含む注射用製剤を製造する上で、生成してしまったフルベストラントスルホンを取り除く工程の追加を実現するためには、大きな課題があると考えられる。
　これらのことから、安息香酸ベンジルの製造ロット間の過酸化物等の不純物の含有量の差に依らず、どのような安息香酸ベンジルを用いた場合であっても、本開示の注射用製剤の製造方法のように、第１工程における処理を施すことで、安定的にフルベストラントスルホンの増加を抑制することができる。
［安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理：混合処理］
　混合処理では、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する。
　混合処理を行うことで、抗酸化剤の働きにより、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
（抗酸化剤）
　安息香酸ベンジルと混合する抗酸化剤としては、注射用製剤に用いられる抗酸化剤であれば特に制限はないが、調液後の注射用製剤中にてフルベストラントに対する抗酸化能を継続させる観点からは、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つであることが好ましい。
　特に、安息香酸ベンジルと混合する抗酸化剤としては、注射用製剤への使用実績がある観点から、アスコルビン酸が好ましい。
　混合処理において、安息香酸ベンジルに対して混合する抗酸化剤の量は、安息香酸ベンジルの量に対して、０．０１質量％～２０質量％であることが好ましく、０．０１質量％～５質量％であることがより好ましく、０．１質量％～２質量％であることが更に好ましい。
　なお、抗酸化剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
（医学的に許容可能な溶剤）
　上記抗酸化剤は、安息香酸ベンジルに対し一部でも溶解すれば抗酸化能が発現するが、抗酸化能の発現をより高める観点からは、混合処理において、抗酸化剤の溶解性を高めるための溶剤を用いることが好ましい。
　つまり、混合処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理であってもよい。
　ここで用いられる溶剤は、安息香酸ベンジル以外の医学的に許容可能な溶剤であり、使用する抗酸化剤の溶解性に応じて、決定されればよい。
　混合処理において用いる医学的に許容可能な溶剤としては、特に制限はないが、抗酸化剤を溶解し易く、フルベストラントの溶解性の向上を図ることもできるアルコールが好ましい。
　アルコールは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
　アルコールとして具体的には、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが挙げられ、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
　ここで、エタノールは、薬局方（日本、米国、欧州、及びその他各国の薬局方に記載のもの）の基準を満たす品質のものであれば、特に限定されない。
　本開示の注射用製剤におけるエタノールとしては、例えば、日本薬局法に記載されるエタノール（１５℃において９５．１体積％～９６．９体積％のエタノールを含むもの）、及び無水エタノール（１５℃において９９．５体積％以上のエタノールを含むもの）が挙げられる。
（抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤との組み合わせ）
　以下、抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤との好ましい組み合わせについて説明する。
　抗酸化剤としてアスコルビン酸を用いる場合には、医学的に許容可能な溶剤としてはアルコールを組み合わせることが好ましい。
　アルコールとしては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが好ましく、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
　抗酸化剤として、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、又は没食子酸プロピルを用いる場合にも、医学的に許容可能な溶剤としてはアルコールを組み合わせることが好ましい。
　アルコールとしては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つが好ましく、中でも、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つがより好ましい。
　混合処理で用いられる医学的に許容可能な溶剤は、注射用製剤中の医学的に許容可能な溶剤の含有率が後述する範囲内となる量にて用いられればよい。
（混合）
　混合処理においては、安息香酸ベンジル、抗酸化剤、及び、必要において用いる医学的に許容可能な溶剤を単に混合すればよく、これらの成分の全てを一度に混合してもよいし、これらの成分をいくつかに分けて混合してもよい。
　混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
－混合時間－
　混合処理の際の混合時間としては、抗酸化剤による抗酸化能が十分に発現する時間であることが好ましい。
　本工程において、「混合時間」とは、安息香酸ベンジルと抗酸化剤との混合を開始した時間から、次工程である第２工程にてフルベストラントの混合が開始されるまでの時間を指す。
　混合時間は、特に制限されず、安息香酸ベンジルの種類及び量、混合温度、混合の際の雰囲気、製造スケール、混合効率、製造効率等に応じて、適宜、決定されればよい。
　例えば、混合時間は、１分間～１日間（即ち、２４時間）であってもよく、１０分間～１２時間であってもよい。
－混合の際の温度－
　混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する抗酸化剤の量及び溶解性等に応じて、適宜設定することができる。
　混合処理では、例えば、雰囲気温度４℃～７０℃の条件下で行われることが好ましく、１５℃～６０℃の条件下で行われることがより好ましい。
－混合の際の雰囲気－
　また、安息香酸ベンジルと抗酸化剤との混合は、空気中で行うこともできるが、窒素雰囲気下で行なってもよく、窒素雰囲気下で行うことが望ましい。
［安息香酸ベンジルを加熱する処理：加熱処理］
　加熱処理では、安息香酸ベンジルを加熱する。
　安息香酸ベンジルを加熱することで、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物の酸化作用を低減させる（具体的には、不純物である過酸化物を分解させて、酸化作用を低減させる）。その結果、加熱処理では、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
（加熱）
－加熱温度－
　加熱処理においては、安息香酸ベンジルを加熱すればよいが、不純物による酸化作用の低減を効果的に行う観点から、安息香酸ベンジルを、３０℃～３００℃に加熱することが好ましく、３０℃～２００℃に加熱することがより好ましく、４０℃～１５０℃に加熱することが更に好ましい。
－加熱時間－
　加熱処理における加熱時間は、特に限定されず、加熱温度、製造スケール、加熱効率等に応じて決定されればよい。
　例えば、不純物による酸化作用の低減を効果的に行う観点から、安息香酸ベンジルの加熱は、１分間～１週間行うことが好ましく、１分間～１日間（即ち、２４時間）行うことがより好ましい。
－加熱の際の雰囲気－
　加熱処理における安息香酸ベンジルの加熱は、窒素雰囲気下で行われる。
－加熱手段－
　加熱処理に用いられる加熱手段としては、オートクレーブ、マイクロ波加熱、温水による水浴、油浴、ホットスターラー等が挙げられる。
　安息香酸ベンジルの加熱処理は、安息香酸ベンジルに対してのみ行ってもよいし、安息香酸ベンジルと医学的に許容可能な溶剤との混合物に対して行ってもよい。
　加熱処理に用いられる医学的に許容可能な溶剤としては、上述の混合処理において用いられる医学的に許容可能な溶剤が用いられ、好ましい態様も同様である。
［安息香酸ベンジルを精製する処理：精製処理］
　精製処理では、安息香酸ベンジルを精製する。
　安息香酸ベンジルを精製することで、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる。その結果、精製処理では、フルベストラントに対する酸化作用が打消された安息香酸ベンジル含有処理物が得られる。
（精製処理）
－精製手段－
　精製処理に用いられる精製手段としては、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる精製手法であれば特に制限はなく、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製等から選択される少なくとも１種の手法が挙げられる。中でも、合成された安息香酸ベンジルに含まれる不純物を除去又は低減させる性能が高い観点から、カラムを用いた精製（具体的には、固相カラムを用いた精製）が好ましい。
　なお、精製の手法として、酸素の影響が懸念される手法を採用する場合（例えば、具体的には、抽出精製の中の分液精製などが挙げられる）、酸素の影響を低減する目的で、精製を窒素雰囲気下で行ってもよい。
〔第２工程〕
　第２工程では、第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する。
［フルベストラント］
　第２工程で用いられるフルベストラントは、本開示の注射用製剤の製造方法で得られる注射用製剤の有効成分である。
　フルベストラント（７α－［９－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７β－ジオール）は、エストロゲン受容体アンタゴニストであり、乳癌等を治療するための薬物として知られている。
　第２工程で用いられるフルベストラントは、注射用製剤中のフルベストラントの含有率が後述する範囲となる量が用いられればよい。
（混合）
　第２工程における混合は、第１工程で得られた安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとを単に混合すればよく、これらの成分の全てを一度に混合してもよいし、これらの成分をいくつかに分けて混合してもよい。
　混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
　第２工程における混合時間としては、フルベストラントが溶解するのに十分な時間であることが好ましい。
　本工程において、「混合時間」とは、第１工程で得られた安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとの混合を開始した時間から、攪拌等の混合手段を停止するまでの時間を指す。
　混合時間は、フルベストラントの量、混合温度、混合の際の雰囲気、製造スケール、混合効率、製造効率等に応じて、適宜、決定されればよい。
　例えば、混合時間は、１分間～１日間（即ち、２４時間）であってもよく、１０分間～１２時間であってもよい。
　第２工程における混合の際の温度条件としては、特に限定されず、例えば、混合する成分の種類、量、及び溶解性等に応じて、適宜設定することができる。
　混合処理では、通常、雰囲気温度４℃～７０℃の条件下で行われることが好ましく、１５℃～６０℃の条件下で行われることがより好ましい。
－混合の際の雰囲気－
　第２工程における混合は、空気中で行うこともできるが、窒素雰囲気下で行ってもよく、窒素雰囲気下で行うことが望ましい。
〔その他の工程〕
　本開示の注射用製剤の製造方法では、第１工程及び第２工程の他に、その他の工程を有していてもよい。
　その他の工程としては、安息香酸ベンジルに医学的に許容可能な溶剤を添加及び混合する工程（以降、「第３工程」ともいう）、注射用製剤を滅菌する工程、注射用製剤を容器に充填する工程等が挙げられる。
［第３工程］
　本開示の注射用製剤の製造方法では、第１工程にて、医学的に許容な溶剤を用いない場合、又は、医学的に許容な溶剤を少量用いる場合、第１工程後第２工程前、第２工程時、又は、第２工程後において、第１工程で処理された安息香酸ベンジルに医学的に許容可能な溶剤を混合する工程（即ち、第３工程）を行ってもよい。
　第３工程を行うことで、第３工程を行うタイミングに応じて、注射用製剤中の安息香酸ベンジル、フルベストラント、及び抗酸化剤の少なくともいずれか１つの濃度調整等が行われる。
　ここで、第３工程を第２工程時に行うということは、第１工程で得られた安息香酸ベンジルを含む安息香酸ベンジル含有処理物とフルベストラントとの混合時に、医学的に許容可能な溶剤をも合わせて混合するということを指す。
　第３工程に用いられる医学的に許容可能な溶剤としては、アルコール、植物油、及び安息香酸ベンジルを除く非水性エステル化合物が挙げられる。
　本開示において、「植物油」とは、植物の種子、果実等から抽出により得られる油脂を意味する。植物油としては、医薬品添加物として使用実績のある植物油が好ましい。
　本開示において、「非水性」とは、具体的には、２５℃の水に対する溶解度が１質量％未満であることを指す。
　アルコールとしては、第１工程における混合処理の欄にて説明したアルコールが挙げられ、好ましい例も同様である。
　植物油として具体的には、ヒマシ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油等が挙げられる。
　非水性エステル化合物としては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。
　また、本開示の注射用製剤の製造方法では、第３工程が、第２工程後に、安息香酸ベンジルとフルベストラントを含む混合物にヒマシ油を混合する工程であることが好ましい。
　特に、安息香酸ベンジルとフルベストラントを含む混合物にヒマシ油を混合する工程を行うことで、注射用製剤において、フルベストラントの溶解性を高める及び注射後のフルベストラントの徐放性を高めることができる。
　第３工程では、ヒマシ油の他、ヒマシ油とは異なる植物油を用いてもよい。つまり、第３工程では、ヒマシ油及びヒマシ油とは異なる植物油の混合物を用いてもよい。
　ヒマシ油とは異なる植物油としては、フルベストラントの溶解性及び注射後のフルベストラントの徐放性がより良好であるという観点から、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、ナタネ油、及び構成脂肪酸の平均炭素数が６以上１２以下の脂肪酸トリグリセリド（即ち、中鎖脂肪酸トリグリセリド）からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましい。
　また、ヒマシ油とは異なる植物油としては、日本及び外国における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ツバキ油、及びトウモロコシ油からなる群より選ばれる少なくとも１種の植物油が好ましく、日本における筋肉内に注射する注射液への使用実績の観点からは、ゴマ油及びラッカセイ油から選ばれる少なくとも１種の植物油がより好ましい。
　第３工程で上記した混合物を用いる場合、ヒマシ油とは異なる植物油の種類及び含有率は、注射後のフルベストラントの徐放性を良好とする観点から、フルベストラントの溶解度を考慮して設定されることが好ましい。
　具体的には、上記した混合物中、ヒマシ油とは異なる植物油の含有率は２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以下であることがより好ましい。
　第３工程における混合の方法としては、特に限定されず、例えば、撹拌による混合が挙げられる。
　第３工程では、混合する成分を一度に混合してもよいし、例えば、フルベストラントを含む液を撹拌しながら、医学的に許容可能な溶剤を徐々に添加して混合してもよい。
　また、第３工程における混合の際の温度条件は、特に限定されない。
　第３工程では、通常、雰囲気温度１５℃～６０℃の条件下で混合が行われることが好ましい。
　本開示の注射用製剤の製造方法は、以上の工程を経ることで、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制される。
　具体的には、以上の工程を経ることで、フルベストラントスルホンの増加率を２００％以下、より好ましくは１００％以下とすることができる。
　ここで、フルベストラントスルホンの増加率は、第２工程で用いるフルベストラント中のフルベストラントスルホンと、調液後の注射用製剤中に含まれるフルベストラントスルホンと、の比較により算出される。具体的な算出方法は、実施例に記載する。
＜注射用製剤＞
　本開示の注射用製剤の製造方法により、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制された注射用製剤が得られる。
　調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されることで、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、長期保存に適用可能となる。
　得られた注射用製剤は、以下のような組成を有することが好ましい。
　注射用製剤中の安息香酸ベンジルの含有率は、例えば、フルベストラントの溶解性を高める観点から、注射用製剤の全質量に対して、５質量％以上２０質量％以下が好ましく、１０質量％以上２０質量％以下がより好ましい。
　注射用製剤中のフルベストラントの含有率は、例えば、注射用製剤の全質量に対して、２．０質量％以上であればよく、投与量の観点からは、注射用製剤の全質量に対して、４．５質量％以上であることが好ましく、５．０質量％以上がより好ましい。
　注射用製剤中のフルベストラントの含有率の上限は、特に限定されず、例えば、フルベストラントの溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、１０質量％以下が好ましく、７．０質量％以下がより好ましく、５．５質量％以下が更に好ましい。
　注射用製剤中の抗酸化剤の含有率は、例えば、フルベストラントスルホンの生成及び増加を抑制する観点から、注射用製剤の全質量に対して、０．００１質量％以上１質量％以下が好ましく、０．００５質量％以上０．５質量％以下がより好ましく、０．０１質量％以上０．１５質量％以下が更に好ましい。
　注射用製剤中の医学的に許容可能な溶剤（安息香酸ベンジルを除く）の含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性等の観点から、注射用製剤の全質量に対して、６０質量％以上９０質量％以下が好ましく、６５質量％以上９０質量％以下がより好ましく、７０質量％以上９０質量％以下が更に好ましい。
　医学的に許容可能な溶剤中のアルコールは、以下の含有率であることが好ましい。
　即ち、注射用製剤中のアルコールの含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、５質量％以上４０質量％以下が好ましく、７質量％以上３５質量％以下がより好ましく、１０質量％以上３０質量％以下が更に好ましい。
　医学的に許容可能な溶剤中のヒマシ油は、以下の含有率であることが好ましい。
　即ち、注射用製剤中のヒマシ油の含有率は、例えば、フルベストラント及び抗酸化剤の溶解性の観点から、注射用製剤の全質量に対して、３５質量％以上８０質量％以下が好ましく、４０質量％以上７５質量％以下がより好ましく、４５質量％以上７０質量％以下が更に好ましい。
　注射用製剤は、低温で保存した場合に生じ得る濁りを抑制する観点から、水を意図的に配合しないことが好ましい。
　ここでいう、「低温」とは、一般にフルベストラントを有効成分として含む注射用製剤を冷蔵保存する際に適用される温度を指し、具体的には、２℃～８℃の範囲を意味する。
　また、ここでいう「水を意図的に配合しない」とは、本開示の注射用製剤に含まれる各成分が原材料の段階で含んでいる水分を持ち込むことによって必然的に含まれることになる水、及び大気からの吸湿によって必然的に含まれることになる水以外には、水を積極的に配合しないことを意味する。「大気からの吸湿によって含まれることになる水」には、注射用製剤の保管中に、注射用製剤中に保持される水が含まれる。
　具体的には、注射用製剤中の水の含有率は、注射用製剤の全質量に対して、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは３質量％以下であり、更に好ましくは２質量％以下であり、特に好ましくは１質量％以下である。
　注射用製剤は、前述した成分の他、必要に応じて、医薬的に許容可能な添加剤（以下、「その他の添加剤」ともいう。）を更に含んでいてもよい。なお、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤を筋肉内注射用として適用する場合には、筋肉内注射に適した添加剤を更に含むことが好ましい。
　その他の添加剤としては、グルコン酸又はその塩、酢酸又はその塩、乳酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、硫酸又はその塩、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、グリシン、ヒスチジン又はその塩、ε-アミノカプロン酸、アルギニン又はその塩、アラニン、ロイシン、アスパラギン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、アルギニン又はその塩、タウリン、エデト酸ナトリウム、リドカイン又はその塩、ニコチン酸アミド、クロロブタノール、クレアチニン、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、乳酸エチル、チロメサール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
　但し、その他の添加剤は、これらに限定されない。
　注射用製剤は、その他の添加剤を含む場合、その他の添加剤を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
　本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤がその他の添加剤を含む場合、注射用製剤中のその他の添加剤の含有率は、注射用製剤の全質量に対して１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、３質量％以下が更に好ましい。
〔注射用製剤の用途〕
　本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、筋肉内注射用として好適に用いることができる。
　また、本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤は、有効成分としてフルベストラントを含むため、乳癌、子宮筋腫、及び子宮内膜症の治療用として好適に用いることができる。
〔注射用製剤の容器〕
　本開示の注射用製剤の製造方法により得られた注射用製剤を充填する容器としては、バイアル、アンプル、シリンジ等が挙げられる。
　これらの中でも、注射用製剤を充填する容器としては、医療現場における取り扱い性の観点から、シリンジが好ましく、ガラス製のシリンジがより好ましい。即ち、注射用製剤の剤形としては、注射用製剤を予めシリンジに充填したプレフィルドシリンジが好ましい。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
［注射用製剤の製造］
＜実施例Ａ１＞
（第１工程：混合処理） 
　撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、安息香酸ベンジル１５質量部と、アスコルビン酸０．０５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、を入れ、空気中で撹拌混合した。
　混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
　ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。
（第２工程）
　その後、空気中で、第１工程（即ち、混合処理）を経た後の、安息香酸ベンジルを含む混合物に、フルベストラント５質量部を混合し、フルベストラント含有液を得た。
　混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
（第３工程）
　続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ａ１の注射用製剤を得た。
＜実施例Ａ２～Ａ１３＞
　第１工程において用いた抗酸化剤及び溶剤の組成を、下記の表１に示す組成に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ２～Ａ１３の注射用製剤を得た。
＜実施例Ａ１４＞
　第１工程において用いた抗酸化剤及び溶剤の組成を、下記の表１に示す組成に変更し、また、第２工程におけるフルベストラントの量を２質量部にした以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ１４の注射用製剤を得た。
＜実施例Ａ１５及びＡ１６＞
　第１工程において、混合条件を下記の表１に条件に変更したこと以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、実施例Ａ１５及びＡ１６の注射用製剤を得た。
＜比較例Ａ１＞
　第１工程及び第２工程を以下のａ工程に代えて、ａ工程後、第３工程を行った以外は、実施例Ａ１と同様の操作を行って、比較例Ａ１の注射用製剤を得た。
（ａ工程）
　即ち、撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、フルベストラント５質量部と、安息香酸ベンジル１５質量部と、アスコルビン酸０．０５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、を入れ、撹拌混合した。
　混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
＜比較例Ａ２＞
　ａ工程において、アスコルビン酸を用いなかった以外は、比較例Ａ１と同様の操作を行って、比較例Ａ２の注射用製剤を得た。
［評価］
－フルベストラントスルホンの測定－
　上記にて得られた実施例及び比較例の各注射用製剤を、５ｍＬ容量のガラス製バイアル（日電理化硝子社製、型式：ＳＶ－５）に１１０μＬ量り取り、ホールピペットを用いてＨＰＬＣ用メタノールを１ｍＬ正確に加え、ボルテックスミキサーを用いて攪拌し、均一な溶液とした。
　得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過し、評価サンプル１を得た。
　なお、実施例Ａ１４の注射用製剤については、以下の方法で評価サンプル１を得た。
　即ち、実施例Ａ１４の注射用製剤を、５ｍＬ容量のガラス製バイアル（日電理化硝子社製、型式：ＳＶ－５）に２７５μＬ量り取り、ホールピペットを用いてＨＰＬＣ用メタノールを１ｍＬ正確に加え、ボルテックスミキサーを用いて攪拌し、均一な溶液とした。
　得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過し、評価サンプル１を得た。
　得られた評価サンプル１について、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、フルベストラントスルホンの割合（質量％）を求めた。
　また、実施例及び比較例で使用したフルベストラント原薬中のフルベストラントスルホンの割合（質量％）を、評価サンプル２を調製して求めた。
　評価サンプル２は、以下のように調製した。
　即ち、フルベストラント原薬を１０ｍＬ容量のガラス製メスフラスコに５０ｍｇ量り取り、ＨＰＬＣ用メタノールを用いてメスアップした。
　得られた溶液をオールプラシリンジ及びマイレクスシリンジフィルター（メルクミリポア製、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：ＰＶＤＦ製）を用いて濾過して、測定サンプル２を調製した。
　得られた評価サンプル２について、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、フルベストラントスルホンの割合（質量％）を求めた。
－ＨＰＬＣ条件－
　カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ８（製品名、粒子径：３．５μｍ、カラムサイズ：４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）
　移動相Ａ：水／アセトニトリル／メタノール＝４１／３２／２７
　移動相Ｂ：水／アセトニトリル／メタノール＝１０／４９／４１
　グラジェント条件（移動相Ｂの比率）：０％（開始）→０％（２５ｍｉｎ）→１００％（５５ｍｉｎ）→１００％（６５ｍｉｎ）→０％（６６ｍｉｎ）→０％（７０ｍｉｎ、停止）
　検出波長：２２５ｎｍ
　流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
　カラム温度：４０℃
　評価サンプル１におけるフルベストラントスルホンの割合Ｘ（質量％）と、評価サンプル２におけるフルベストラントスルホンの割合Ｙ（質量％）と、から以下の式にて、フルベストラントスルホンの増加率を算出した。
　フルベストラントスルホンの増加率（％）＝［割合Ｘ（質量％）－割合Ｙ（質量％）］／割合Ｙ（質量％）×１００
　そして、算出されたフルベストラントスルホンの増加率から下記の評価基準に基づき、調液時のフルベストラントスルホンの増加について、評価した。
－評価基準－
　Ａ：フルベストラントスルホンの増加率が１００％以下
　Ｂ：フルベストラントスルホンの増加率が１００％を超え１５０％以下
　Ｃ：フルベストラントスルホンの増加率が１５０％を超え２００％以下
　Ｄ：フルベストラントスルホンの増加率が２００％を超える
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１中、「エタノール」を「ＥｔＯＨ」、「プロピレングリコール」を「ＰＧ」、ポリエチレングリコール（和光純薬工業社、ポリエチレングリコール４００）を「ＰＥＧ４００」、「ベンジルアルコール」を「ＢｎＯＨ」と表記した。
　表１中の混合条件は、実施例Ａ１～Ａ１６は、第１工程における混合条件を示しており、比較例Ａ１及びＡ２はａ工程における混合条件を示している。
　表１から、実施例Ａ１～Ａ１６の注射用製剤は、比較例Ａ１及びＡ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。
　なお、実施例Ａ１～Ａ１６では、第１工程の混合処理を空気中で行っていたが、この混合処理を窒素雰囲気下で行うことで、フルベストラントスルホンの増加率がより抑えられる傾向にあった。
＜実施例Ｂ１＞
（第１工程：加熱処理）
　安息香酸ベンジルを窒素雰囲気下でバイアルに分注して、アルミシールで栓をした後、このバイアルを、オートクレーブにて１２１℃で２０分間加熱した。
　ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。
（第２工程）
　撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、第１工程（即ち、加熱処理）を経た後の安息香酸ベンジル１５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、フルベストラント５質量部と、を入れ、撹拌混合し、フルベストラント含有液を得た。
　混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
（第３工程）
　続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ｂ１の注射用製剤を得た。
　得られた実施例Ｂ１の注射用製剤についても、上述と同じ方法で、フルベストラントスルホンの増加率を測定し、評価した。
　その結果、実施例Ｂ１の注射用製剤のフルベストラントスルホンの増加率は１４７％であり、比較例Ａ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。
＜実施例Ｃ１＞
（第１工程：精製処理）
　安息香酸ベンジルを、固相カラム（ジーエルサイエンス（株）のInertSep AL-N）に通して精製した。
　ここで、安息香酸ベンジルとしては、Merck社のBenzyl Benzoate（定量値（assay）１００．３％、製造ロット番号K46888906 551）を用いた。
（第２工程）
　撹拌子を入れた清潔なガラス容器に、第１工程（即ち、精製処理）を経た後の安息香酸ベンジル１５質量部と、９６体積％のエタノール１０質量部と、ベンジルアルコール１０質量部と、フルベストラント５質量部と、を入れ、撹拌混合し、フルベストラント含有液を得た。
　混合時間は３０分間であり、混合の際の雰囲気温度は２５℃であった。
（第３工程）
　続いて、フルベストラント含有液に、ヒマシ油を加え、全量を１００質量部に調整した後、更に撹拌して均一化し、実施例Ｃ１の注射用製剤を得た。
　得られた実施例Ｃ１の注射用製剤についても、上述と同じ方法で、フルベストラントスルホンの増加率を測定し、評価した。
　その結果、実施例Ｃ１の注射用製剤のフルベストラントスルホンの増加率は４％であり、比較例Ａ２の注射用製剤と比べ、フルベストラントスルホンの増加率が抑えられており、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されていることが分かった。
　以上のように、安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行い、その後に、処理後の安息香酸ベンジルとフルベストラントを混合して注射用製剤を製造することで、調液時のフルベストラントスルホンの増加が抑制されることが分かった。
　２０１８年１月３１日に出願された日本出願２０１８－０１５３１１の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (10)

  1. 　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理、安息香酸ベンジルを加熱する処理、及び、安息香酸ベンジルを精製する処理からなる群より選択される少なくとも１つの処理を行う第１工程と、
    　第１工程で処理された安息香酸ベンジルとフルベストラントとを混合する第２工程と、
    を含む、注射用製剤の製造方法。
  2. 　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオウレア、α－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－チオグリセリン、システイン塩酸塩、ジヒドロリポ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
  3. 　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤が、アスコルビン酸である、請求項１又は請求項２に記載の注射用製剤の製造方法。
  4. 　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理における抗酸化剤の量が、安息香酸ベンジルの量に対して０．１質量％～２質量％である、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の注射用製剤の製造方法。
  5. 　安息香酸ベンジルと抗酸化剤とを混合する処理が、安息香酸ベンジルと抗酸化剤と医学的に許容可能な溶剤とを混合する処理である、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の注射用製剤の製造方法。
  6. 　医学的に許容可能な溶剤がアルコールである、請求項５に記載の注射用製剤の製造方法。
  7. 　アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリコフロールからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６に記載の注射用製剤の製造方法。
  8. 　アルコールが、エタノール、ベンジルアルコール、及びプロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項６又は請求項７に記載の注射用製剤の製造方法。
  9. 　安息香酸ベンジルを加熱する処理では、安息香酸ベンジルを４０℃～１５０℃に加熱する、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
  10. 　安息香酸ベンジルを精製する処理が、カラムを用いた精製、蒸留精製、及び抽出精製からなる群より選択される少なくとも１種の手法により行われる、請求項１に記載の注射用製剤の製造方法。
PCT/JP2019/003251 2018-01-31 2019-01-30 注射用製剤の製造方法 WO2019151353A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980006372.6A CN111465398A (zh) 2018-01-31 2019-01-30 注射用制剂的制造方法
JP2019569195A JP6925454B2 (ja) 2018-01-31 2019-01-30 注射用製剤の製造方法
EP19747763.1A EP3747442A4 (en) 2018-01-31 2019-01-30 METHOD OF PRODUCTION OF PREPARATION FOR INJECTION
US16/940,512 US20200352850A1 (en) 2018-01-31 2020-07-28 Method for manufacturing preparation for injection

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018015311 2018-01-31
JP2018-015311 2018-01-31

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/940,512 Continuation US20200352850A1 (en) 2018-01-31 2020-07-28 Method for manufacturing preparation for injection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019151353A1 true WO2019151353A1 (ja) 2019-08-08

Family

ID=67479005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/003251 WO2019151353A1 (ja) 2018-01-31 2019-01-30 注射用製剤の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20200352850A1 (ja)
EP (1) EP3747442A4 (ja)
JP (1) JP6925454B2 (ja)
CN (1) CN111465398A (ja)
WO (1) WO2019151353A1 (ja)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1444925A (zh) * 2002-03-19 2003-10-01 王玉万 含乙基纤维素的兽用长效注射制剂
JP2004521151A (ja) * 2001-07-07 2004-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ フルベストラントを含む製剤
JP2005179200A (ja) * 2003-12-16 2005-07-07 Terumo Corp ビタミンｂ１類配合輸液剤
JP2011190275A (ja) * 2000-01-10 2011-09-29 Astrazeneca Ab フルベストラント製剤
US20130267489A1 (en) * 2012-04-09 2013-10-10 Scidose, Llc Fulvestrant formulations
WO2017208847A1 (ja) * 2016-05-31 2017-12-07 富士フイルム株式会社 医薬組成物
JP2018015311A (ja) 2016-07-28 2018-02-01 株式会社Ｌｉｘｉｌ 便座装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL367624A1 (en) * 2001-07-07 2005-03-07 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011190275A (ja) * 2000-01-10 2011-09-29 Astrazeneca Ab フルベストラント製剤
JP2004521151A (ja) * 2001-07-07 2004-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ フルベストラントを含む製剤
JP4295087B2 (ja) 2001-07-07 2009-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ フルベストラントを含む製剤
CN1444925A (zh) * 2002-03-19 2003-10-01 王玉万 含乙基纤维素的兽用长效注射制剂
JP2005179200A (ja) * 2003-12-16 2005-07-07 Terumo Corp ビタミンｂ１類配合輸液剤
US20130267489A1 (en) * 2012-04-09 2013-10-10 Scidose, Llc Fulvestrant formulations
WO2017208847A1 (ja) * 2016-05-31 2017-12-07 富士フイルム株式会社 医薬組成物
JP2018015311A (ja) 2016-07-28 2018-02-01 株式会社Ｌｉｘｉｌ 便座装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3747442A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3747442A1 (en) 2020-12-09
CN111465398A (zh) 2020-07-28
JP6925454B2 (ja) 2021-08-25
US20200352850A1 (en) 2020-11-12
EP3747442A4 (en) 2021-04-14
JPWO2019151353A1 (ja) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007020085A2 (en) Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection
JP2017081947A (ja) 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物
RU2017111503A (ru) КОМПОЗИЦИИ(17-β)-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН-17-ИЛ УНДЕКАНОАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2013527223A (ja) ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
JP6742487B1 (ja) エルデカルシトール含有医薬組成物
JP5750278B2 (ja) カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
JP6925454B2 (ja) 注射用製剤の製造方法
JP6765475B2 (ja) 医薬組成物
JP6611932B2 (ja) 医薬組成物
JP6682163B2 (ja) 医薬組成物
JP4997767B2 (ja) ユビデカレノン含有組成物
JP5176352B2 (ja) ユビデカレノン含有内服用組成物
WO2017069230A1 (ja) 皮膚用の医薬組成物
WO2017129772A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
JP5344768B2 (ja) コエンザイムｑ１０の光劣化防止剤及び経口組成物
JPWO2017047299A1 (ja) 注射用液剤組成物
JP2023150876A (ja) 液体医薬組成物の製造方法
WO2006109340A1 (en) Enrichment and integration of single-seed and multi- seed vegetable oils, and palm coconut, argan and other oils, with organic antioxidants and process for the production thereof
KR100509433B1 (ko) Ｓ(+)-이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법
JP5672880B2 (ja) イプリフラボン可溶化組成物
KR100267882B1 (ko) 비타민 e 제제조성물
WO2014010008A1 (ja) カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
JP2012188602A (ja) 油脂組成物及び油脂組成物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19747763

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019569195

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019747763

Country of ref document: EP

Effective date: 20200831