HU226523B1 - The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases - Google Patents
The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU226523B1 HU226523B1 HU0000450A HUP0000450A HU226523B1 HU 226523 B1 HU226523 B1 HU 226523B1 HU 0000450 A HU0000450 A HU 0000450A HU P0000450 A HUP0000450 A HU P0000450A HU 226523 B1 HU226523 B1 HU 226523B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxa
- diazabicyclo
- fluoro
- methyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- HBOHUPRFLRTLDQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2NCCOC2CN1C1=CC=C2C=C(C(=O)O)C(=O)NC2=C1 HBOHUPRFLRTLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 hydroxy, methoxy, amino, methylamino Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N finafloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CGANRUYCDLGZCY-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CGANRUYCDLGZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYMHQCNFKNMJAV-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 7
- BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl BEQRAINSLWDPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMHXHDXZVQIKEG-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F ZMHXHDXZVQIKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 6
- UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@H]2CNC[C@@H]21 UMIZTIYZNFUATK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- XZOPHCHUGFSLOX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C(C)=C1Cl XZOPHCHUGFSLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 3H-4,1,2-benzoxadiazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=NCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 BBKSHHFYIULIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- DMKUCTUBRVDHLN-BNTLRKBRSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 DMKUCTUBRVDHLN-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 4
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXUASTLGHSCVIW-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-4-(2-hydroxyethylamino)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@@H](NCCO)[C@H](O)C1 DXUASTLGHSCVIW-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-NTSWFWBYSA-N (4as,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- XYMRZTIWXWDRCG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CCC1 XYMRZTIWXWDRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVEOELVSEIKARK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-(dichloromethyl)-1-fluoro-5-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C(Cl)C(C(Cl)Cl)=C1Cl GVEOELVSEIKARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QJNXKDVLKYYMPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl QJNXKDVLKYYMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COCVNTRFKPMJKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-3-cyano-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C(C#N)=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 COCVNTRFKPMJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-RITPCOANSA-N (4ar,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@@H]21 UMIZTIYZNFUATK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- LFWGZIGFWLIOBB-VQTJNVASSA-N (7s,8ar)-4,7-bis-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[2,1-b][1,3,4]oxadiazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[C@@H]1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCO[C@@H]2C1 LFWGZIGFWLIOBB-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUMMVQUBTLQQQF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C=O)=C1Cl FUMMVQUBTLQQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVJOCJGXPDHQEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1Cl MVJOCJGXPDHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYGCDFRJNHFNV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2OC2C1 SCYGCDFRJNHFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BURFFFPNNFIOCB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,5-trifluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1C(O)=O BURFFFPNNFIOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKPZOYOHKWDAEV-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-1-cyclopropyl-2-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C(F)C(C#N)=C2N1C1CC1 WKPZOYOHKWDAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000303608 Helicobacter felis ATCC 49179 Species 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 2
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\N(C)C MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DMKUCTUBRVDHLN-USPAICOZSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.O1CCN[C@H]2CNC[C@@H]21 DMKUCTUBRVDHLN-USPAICOZSA-N 0.000 description 1
- HAMRIUJJWCZEDC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-difluoro-2-methylpropan-2-yl)-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C(CF)(CF)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 HAMRIUJJWCZEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWPQSBXEHQMSD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCC1 KDWPQSBXEHQMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BABQSAYDWYPDMI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 BABQSAYDWYPDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCNC2CNCC21 UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDFDCPRRQKFES-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-(dichloromethyl)-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C(C(Cl)Cl)=C1Cl HEDFDCPRRQKFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFXGRIWVKWBOP-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=C(C#N)C(F)=C1C(O)=O QHFXGRIWVKWBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRXEUPAGNYDKC-POYBYMJQSA-N 6,7,8-trifluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F XCRXEUPAGNYDKC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F TVOYMYXRLULSCE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- FYMHQCNFKNMJAV-HZPDHXFCSA-N 7-[(4ar,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4OCCN[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 FYMHQCNFKNMJAV-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- CQMSQUOHWYYEKM-QNBGGDODSA-N 7-[(4ar,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4OCCN[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CQMSQUOHWYYEKM-QNBGGDODSA-N 0.000 description 1
- LSKFLVHMCPJOBG-PBHICJAKSA-N 7-[(4ar,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-(1,3-difluoro-2-methylpropan-2-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C2)CCO[C@H]1CN2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C(CF)(CF)C)C2=C1 LSKFLVHMCPJOBG-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- TXTHSHYWISYRJP-LIOBNPLQSA-N 7-[(4ar,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@@H]3OCCN[C@@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 TXTHSHYWISYRJP-LIOBNPLQSA-N 0.000 description 1
- CGANRUYCDLGZCY-KGLIPLIRSA-N 7-[(4ar,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CGANRUYCDLGZCY-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- SDMXOLIIWWLQBO-PBHICJAKSA-N 7-[(4ar,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-(1-fluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C2)CCO[C@H]1CN2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C(C)(CF)C)C2=C1 SDMXOLIIWWLQBO-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- UDKRKINEYKBGSC-XPMKSESLSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(F)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F UDKRKINEYKBGSC-XPMKSESLSA-N 0.000 description 1
- MLWHIHXSPXIJJU-YXCITZCRSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2r)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@H]1F MLWHIHXSPXIJJU-YXCITZCRSA-N 0.000 description 1
- MDDZQLGWKUCORT-XPMKSESLSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=NC(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F MDDZQLGWKUCORT-XPMKSESLSA-N 0.000 description 1
- UUEHXUCGEFZCDA-YXCITZCRSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2r)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@H]1F UUEHXUCGEFZCDA-YXCITZCRSA-N 0.000 description 1
- FEQYZOBLSGCNOJ-XPMKSESLSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F FEQYZOBLSGCNOJ-XPMKSESLSA-N 0.000 description 1
- VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- CGANRUYCDLGZCY-KBPBESRZSA-N 7-[(4as,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CGANRUYCDLGZCY-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CPDPQQGHERCIQA-CLROSIBMSA-N 7-[(4as,7as)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C[C@@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F CPDPQQGHERCIQA-CLROSIBMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LFWGZIGFWLIOBB-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCOC2C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1CN2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CCOC2C1 LFWGZIGFWLIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEQVRZUBRGCTI-UHFFFAOYSA-N C1C2NCCOC2CN1C1=CC=C2C=CC(=O)NC2=C1 Chemical compound C1C2NCCOC2CN1C1=CC=C2C=CC(=O)NC2=C1 TUEQVRZUBRGCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241001473949 Helicobacter pylori NCTC 11637 = CCUG 17874 = ATCC 43504 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013216 cat model Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QHCOZOGCDMVPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya a 7-es helyzetben 2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il-csoporttal helyettesített kinolonés naftiridon-karbonsav-származékok, valamint sóik alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezzel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására.
Amikor 1983-ban Warren és Marshall újra felfedezték a Helicobacter pylorit (H. pylorit, korábban Campylobacter pylorit), akkor a következő években alapvetően tovább lehetett fejleszteni a patofiziológiás elképzeléseket a gyomor-bél megbetegedések keletkezéséről.
A H. pylori a B-gasztritisz típus kiváltójaként ismert, és ezért a gyomorfekély megbetegedések állandósulásának alapvető okaként tartják számon. Az epidemiológiai és patológiai vizsgálatok is összefüggést mutatnak a gyomor nyálkahártya baktériummal történő tartós betelepülése és a gyomorkarcinóma bizonyos formáinak keletkezése között. Ezért a H. pylorit az 1994-ben a legveszélyesebb rákkiváltó kategóriába, azaz első osztályú karcinogénné sorolták be. Egy ritka gyomorrák, a MALT-limfóma (mucosa-associated lymphoid tissue) szintén gyakran a csíra következménye. Az első esetekben a H. pylori megsemmisítése után tényleg nemcsak a reakcióképes beszűrődések tűntek el, hanem a kevésbé rosszindulatú MALT-limfómák egy része is. Az óriás redős gasztritisszel való összefüggésről is vitáznak. A H. pylori szerepe a nem fekélyes emésztési zavarnál még nem világos.
Különböző epidemiológiai kutatások arra az eredményre jutottak, hogy kb. a világ népességének a fele fertőzött a baktériummal. Az életkorral nő a valószínűsége annak, hogy a gyomorban Helicobacter telepedett meg. A Helicobacter optimális alkalmazkodása az életkörülményekhez a rendkívül konkurrencia-szegény gyomor környezetében az előfeltétele a krónikus fertőzés sikeres megtelepedésének és ennek a patogén fajtának a további elterjedésének.
A kórokozók ostoraikkal nemcsak folyékony közegben, hanem a gyomornyálkahártya viszkózus nyálkájában is igen mozgékonyak, a gyomorhámsejtekre tapadnak, és legjobban 5%-os oxigéntartalomnál szaporodnak, amint az a gyomorfal hártyájában uralkodó. Ezenkívül a baktériumok nagy mennyiségű ureáz enzimet képeznek, amely karbamidot hasít ammóniává és szén-dioxiddá. Lehetséges, hogy a keletkező ammóniák felhő segít nekik, hogy a savas közeget a mikroközegben semlegesítsék, és így megvédjék magukat az agresszív gyomorsavtól.
Gyomorfekély-megbetegedés
A 70-es években mérföldkövet jelentett a gyomorfekély-megbetegedés gyógyításában a hisztamin-H2-receptor antagonisták bevezetése. A fekély kezelésében a sebészeti beavatkozások gyakorisága ezzel világszerte drámaian lecsökkent. A savbfokádnak ez az elve a még hatásosabb protonpumpa-inhibitorok kifejlesztésével tovább javult.
A savgátló terápia révén azonban csak a fekélymegbetegedés tüneteit lehetett befolyásolni, és nem pedig a betegség természetes lefolyását, amely recidívák fellépésével jellemezhető, azaz nem csírapusztító kezelést lehetett megvalósítani. Gyakorlatilag ugyanis valamennyi gyomor-bél páciens és az Ulcus ventriculi páciensek túlnyomó része a gyomorban H. pylori fertőzést mutat fel, és ezáltal fertőzéses betegségben szenved. Csak a nem szteroid gyulladásgátlók által kiváltott fekélyesedések nem kapcsolódnak össze H. pylori fertőzéssel.
Ezért egy, 1994-ben az amerikai egészségügyi hatóság által (NIH) szervezett konszenzusos konferencia ajánlásai szerint valamennyi gyomorfekélyben szenvedő páciensnek pozitív csírakimutatás után H. pylori-ellenes eradikációs terápiában kell részesülnie (NIH Consensus Statement 1:1-23; 1994). Az érveket ehhez kontrollált terápiás tanulmányok szolgáltatták, amelyekben ki lehetett mutatni, hogy drasztikusan csökkennek az Ulkus recidiva arányok sikeres csíraölés után (0%-29% versus 615-95%).
H. pylori-terápia
A H. pylori jelenlegi irtása a gyakorlatban problémásnak mutatkozik. Nem áll rendelkezésre egyszerű, de megbízhatóan hatásos terápia. A csíra jól védve és nehezen megtámadhatóan tartózkodik a nyálkaréteg alatt.
A H. pylori in vitro számos antibiotikumra érzékeny. Ezek azonban nem hatásosak in vivő monoterápiásan. Idetartoznak többek között a penicillin, amoxicillin, tetraciklin, eritromicin, ciprofloxacin, metronidazol és klaritromicin. A bizmutsók és csekély mértékben még a protonpumpa-inhibitorok is (omeprazol, lanzoprazol) in vitro hatásosak csak, és in vivő nem mutatnak antibakteriális hatást.
Az eddig a H. pylori megsemmisítésére alkalmazott terápiás modellek csak a következő Tripel-terápiákban eléggé hatásosak:
1. klasszikus bizmut-Tripel-terápia (bizmutsó plusz két antibiotikum) és
2. módosított Tripel-terápia (savgátló plusz két antibiotikum)
Ezek a rendszerek hosszadalmas irtási eljárások rossz „Compliance-szel, amelyek maximum 35% mellékhatással járnak (hasfájás, rosszullét, hányás, szájszárazság, ízzavarok és allergiás bőrreakciók stb.) Ez megnehezíti a széles körű alkalmazást. További hátrány a naponta beveendő gyógyszerek nagy száma (naponta 12-16 tabletta). Ez különösen jelentős a Quadrupel-terápiánál, amelynél egyidejűleg a klasszikus Tripel-terápiával egy savkiválasztást gátlót is kell adagolni.
A Németországban propagált, jobban elviselhető duális terápia (azaz amoxicillin és omeprazol kombinációja) csak kevéssé hatékony, és az omeprazollal előkezelt pácienseknél és dohányosoknál messzemenően sikertelennek is tűnik.
A Tripel-terápiánál antibiotikus komponensként rendszerint amoxicillint, nitro-imidazol-vegyületeket (metronidazolt, tinidazolt), tetraciklint, valamint újabban makrolidokat (klaritromicin) (3-4 részdózisban) adagolnak.
HU 226 523 Β1
Világszerte 70-90%-os eradikációs arányokat érnek el. Különböző tényezők befolyásolhatják ezt az eradikációs sikert:
1. Első helyen szerepel a csíra rezisztenciája (fejlődő országokban legfeljebb 60%-ig, Németországban legfeljebb 10%-ig) metronidazollal szemben, a leggyakrabban a Tripel-terápiában alkalmazott antibiotikummal szemben. A klaritromicinnel történő kezelésnél is rámutatnak a maximum 10%-os rezisztencia kialakulására, mint hátrányra.
2. További tényező a páciensek fent említett rossz tűrőképessége.
Állatmodell
Megfelelő állatmodellként egy H. fétis egérmodellt írtak le [A. Lee és tsai, Gastroentrology 99:1315-1323 (1990)], ezt úgy módosítottuk, hogy a modell alkalmas szkrínelésre és a fent megnevezett vegyületek összehasonlító értékelésére.
A dugóhúzóhoz hasonló, ureázképző H. felis baktérium a nagyfokú morfológiai különbségek ellenére közeli rokonságban van a H. pylorival. A H. felis a kutyák és macskák gyomornyálkahártyájának természetes lakója. Orális beoltás után a kórokozók betelepednek az egérgyomorba is, hasonlóan mint a H. pylori az ember gyomrába. A megtelepedett, krónikus, hosszú idejű fertőzés egereknél aktív gasztritiszhez vezet, és megfelelő immunreakciót vált ki.
A H. felis egérmodellben kimutatott gyógyhatást az irodalomban már a megfelelő klinikai hatás jelzésének veszik.
Az antibiotikumok igen jó in vitro hatása ellenére (pl. amoxicillin vagy eritromicin) H. pylori ellen, ezek a monoterápiás alkalmazás szerint klinikailag nem jelentős gyógyhatást jelentenek. Ezt a tényt a H. felis egérmodell is visszaigazolja. Ennek megfelelően a klasszikus Tripel-terápia klinikailag elismert megsemmisítő hatását meg tudtuk erősíteni a H. felis egérmodellben is.
Az EP-A-350733 és EP-A-550903 sz. európai Bayer szabadalmi bejelentésekből más ismeretessé váltak antibakteriálisan ható 7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-kinolon- és naftírídon-karbonsav-származékok. A JP 8048629 sz. japán szabadalmi leírásban a Dainippon cég leírta, hogy a 8-klór-1 -ciklopropil7-([S,S]-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (BAY Y 3118) antibakteriális hatást mutat H. pylori ellen. Az is ismert, hogy számos nagy hatású kinolon, mint pl. a ciprofloxacin, lomefloxacin vagy ofloxacin [Journal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631-636 (1988), Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 33, 108-109 (1989)] in vitro hat a Helicobacter spp. ellen. Az állatmodellben azonban (Helicobacter felis, egér) az mutatkozott, hogy ezek a klinikailag alkalmazott, antibakteriális hatású kinolonok a terápiásán alkalmazott dózisokban még nincsenek abban a helyzetben, hogy megsemmisítsék a csírát. A mindez idáig a piacra be nem vezetett nagy hatású kinolonokkal végzett monoterápiás kezelés, pl.
a már említett BAY Y 3118-cal végzett kezeléssel sem eredményezett egérmodellen H. felis irtó hatást anélkül, hogy a vegyület toxicitása miatt az állatok nagy része ne pusztulna el. A trovafloxacin és származékai alkalmazása más antibiotikumokkal, pl. amoxlcillinnel vagy tetraciklinnel vagy protonpumpa-inhibitorokkal, pl. omeprazollal kombinálva a H. pylori gyógyítására szerepel az EP-A-0 676 199 és GB-A-2 289 674 sz. Pfizer szabadalmi leírásokban.
A jelen találmány célja viszonylag jól viselhető hatóanyagok előállítása, amelyekkel egyszerű monoterápiával irtható ez az igen specializált baktérium.
Új (I) általános képletű vegyületeket találtunk - ahol R1 jelentése adott esetben halogénnel egyszer vagy kétszer szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenil- vagy adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilcsoport;
A jelentése nitrogénatom vagy C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, difluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 1-3 szénatomos alkil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport vagy -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 vagy -CH2COCH3 csoport, amelyekben
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil-, metilcsoport vagy halogénatom.
racemátok, diasztereomer elegyek vagy enantiomertiszta vagy diasztereomertiszta vegyületek formájában, melyek gyógyászatilag használható hidrátok és/vagy sók, vagyis az alap karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiumsói formájában fordulhatnak elő, igen jó antibakteriális hatást mutatnak Helicobacter spp. ellen és ezen kórokozók irtására alkalmazhatók.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek
- ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy adott esetben 1 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, metoxi-, difluor-metoxi-, cianocsoport vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
HU 226 523 Β1
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3 képletű csoport, ahol
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilcsoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói, valamint az alap karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metoxi-, difluor-metoxivagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O_CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képezhetnek, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és/vagy sói, pl. a karbonsavak savaddíciós sói, valamint alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói.
A jelen találmány kiterjed az új vegyületekre is:
8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavra és 1-ciklopropil-8-difluor-metoxi-6-fluor-1,4-dihidro7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavra, különösen diasztereomertiszta és enantiomertiszta formában, és gyógyászatilag elfogadható hidrátjaira és/vagy sóira, pl. savaddíciós sóira, valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsóira. Különösen előnyös a 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.
A találmány szerinti, felhasználásra alkalmas vegyületek részben ismertek az EP-A 0 350 733, EP-A-0 550 903 sz. szabadalmi leírásból, valamint a DE-A-4 329 600 sz. szabadalmi leírásból, vagy az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Ha például 9,10-difluor-3,8-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[1,2,3-d ,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat és 2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához használt 7-halogén-kinolon-karbonsavszármazékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. így a 7-klór-8-ciano-1-cikloporpil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, illetve a 7-klór-8-ciano-1ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter az EP-A-0 276 700 sz. szabadalmi leírásban szerepel. A megfelelő 7-fluorszármazékokat pl. a 2. reakcióvázlat alapján állíthatjuk elő.
A 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-klorid, amely a 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav kiindulási terméke (EP-A-0 276 700), amely 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-fluoriddá alakítható, előállítására szolgáló alternatív eljárás 5-fluor-1,3-xilolból indul ki: 5-fluor-1,3-xilolt katalizátor jelenlétében, ionos körülmények között a gyűrűn kétszer klórozunk
2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzollá, és ezt követően radikális körülmények között klórozzuk az oldalláncokban 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metil-1 -triklór-metilbenzollá. Ez utóbbit 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metilbenzoesavon keresztül 2,4-diklór-5-fluor-3-formilbenzoesawá szappanosítjuk, majd 2,4-diklór-5-fluor-3N-hidroxi-imino-metil-benzoesawá reagáltatjuk. Tionilkloriddal kezelve 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoilkloridot kapunk, melyet klór/fluor csere révén 3-ciano2,4,5-trifluor-benzoil-fluoriddá alakíthatunk (3. reakcióvázlat).
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállításához használt aminok az EP-A-0 550 903, EP-A-0 551 653 és a DE-A-4 309 964 sz. szabadalmi leírásból ismertek.
Az 1 S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid szintézisének alternatívája, illetve az 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán szabad bázis szintézisének alternatívája, valamint a megfelelő 1R,6R-enantiomerek a következőképpen állíthatók elő:
A szintézis kiindulási anyaga a cisz-1,4-dihidroxi-2butén, amelyet mezilezés után bisz-meziláttá, tozilamiddal 1-tozil-pirrolidinné reagáltatunk. Utóbbi vegyületet m-klór-perbenzoesawal epoxiddá alakítjuk. Az epoxidgyűrű felnyitását etanol-amin izopropanolban történő oldásával melegítés közben végezzük transz-3hidroxi-4-(2-hidroxi-etil-amino)-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidinné 80%-os termeléssel. Ezután piridin/tetrahidrofurán elegyben tozil-kloriddal reagáltatjuk trisz-toziláttá hűtés közben, amely nyerstermékként bázikus reakciókörülmények között kevés tetra-tozil-származékkal racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánná ciklizálódik. Ezen a fokon következik be a nagy szelektivitású racemát hasadás kovasavgélhez kötött poli(N-metakroil-L-leucin-d-mentilamid)-on mint stacionárius fázison. A kívánt enantiomert, az (1S,6S)-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt, több mint 90% ee tisztasággal izoláljuk. A p-tozilvédőcsoport lehasítását HBr-jégecet eleggyel végezzük és így 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonándihidrobromidot kapunk, amely bázissal pl. nátriumvagy kálium-hidroxiddal vagy ioncserélő segítségével szabad bázissá alakítható. Az analóg reakciósort felhasználhatjuk 1 R,6R-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid előállítására is: 4. reakcióvázlat.
S,6S-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán szintézise A találmány szerinti eljárás példáiként az előállítási példákban felsorolt vegyületeken kívül az alábbi 1. táblázatban felsorolt vegyületeket nevezzük meg, amelyek mind racém formában, mind enantiomertiszta, illetve diasztereomertiszta vegyületekként alkalmazhatók.
HU 226 523 Β1
1. táblázat (ΙΑ) általános képletű vegyületek
A | R4 | R6 |
C-H | H | ch3 |
C-H | ch3 | H |
C-CN | H | ch3 |
C-CN | H | nh2 |
C-CN | H | OH |
C-CN | H | F |
C-CN | ch3 | H |
C-CN | ch3 | ch3 |
C-CN | ch3 | nh2 |
C-CN | ch3 | OH |
C-CN | ch3 | F |
C-OCH3 | H | ch3 |
c-och3 | H | nh2 |
c-ch3 | H | nh2 |
c-ch3 | H | ch3 |
A találmány szerinti vegyületek betainjaik vagy sóik formájában 1-2 mól vízzel kristályosodnak.
A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatással rendelkeznek és csekély toxicitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek grampozitív és gramnegatív csírákkal szemben, mindenekelőtt a Helicobacter spp-vel szemben is.
Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagokként Helicobacter pylori fertőzések gyógyítására, és az azzal Kapcsolatos gyomor-bél betegségek terápiájára, amely betegségek a találmány szerinti vegyületekkel meggátolhatok, javíthatók és/vagy gyógyíthatók.
A találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók.
Bár a találmány szerinti vegyületeket monoterápiás szerként alkalmazzuk, szükség esetén kombináció is szóbajöhet más gyógyszerekkel. Kombinációs partnerként példaképpen megemlíthetők a nitro-imidazol-származékok, pl. metronidazol; protonpumpa-inhibitorok, pl. omeprazol, pantoprazol vagy lanzoprazol; H2-receptor-antagonisták, pl. cimetidin, ranitidin, famotidin vagy nizatidin; bizmutvegyületek, mint például bizmut-szalicilát vagy CBS (kolloid bizmut-szubcitrát); más antibiotikumok, mint például az amoxicillin, azlocillin vagy klaritromicin; és antacidok.
A minimális gátlókoncentrációkat, melyeket néhány találmány szerinti vegyületre a 2. táblázatban mutatunk be ciprofloxacinnal összevetve, agar-hígítási tesztben Columbia-agáron, illetve 2-bázisú agaron (oxoid) 10%-os lizált lóvérrel pH 7-nél vagy pH 5-nél 1 g/l karbamiddal határozzuk meg. A találmány szerinti anyagokat Replica-csészékben vizsgáltuk, amelyek kétszeres hígításnál a hatóanyag csökkent koncentrációit tartalmazták. fgy például folyékony kultúrából származó friss Helicobacter kultúrákat vagy agarlemezek csíraszuszpenzióit használtuk a beoltáshoz. A beoltott agarlemezeket 37 °C-on, 5-10% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 48-72 óra hosszat tenyésztjük. A leolvasott MHK-érték (mlg/l) megadja a legkisebb hatóanyag-koncentrációt, amelynél a növekedés szabad szemmel felismerhető. A következő Helicobacter-izolátumokat használtuk: H. felis ATCC 49179, H. pylori NCTC 11637, H. pylori klinikai izolátum 008.
2. táblázat
Néhány találmány szerinti vegyület MHK-értéke (mg/l) (agar-hígításos teszt)
Példaszám | MHK (mg/l) | |
H. pylori 008 | H. pylori 11637 | |
1A. | 0,06 | |
2. | 0,06 | |
4. | 0,25 | 0,06 |
6. | 0,06 | 0,06 |
8. | 0,06 | 0,06 |
13. | 0,125 | 0,06 |
Ciprofloxacin | 0,125 | 0,125 |
Az állatkísérleti vizsgálatokhoz 8-12 hetes, SPF-tenyésztésű svájci nőstény egereket kereskedelmi forgalomban levő táplálékon és vízen tartjuk. A telepesedéshez egy definiált H. felis törzset, azaz ATCC 49179-et használunk. A baktériumokat 7 napon belül négyszer alkalmazzuk 0,1 ml 108—109 baktériumot tartalmazó szuszpenzióként nyelőszondán keresztül. Egy másik megoldás szerint a fertőzéshez előre fertőzött egerekből származó gyomorhomogenizátumokat használunk.
A fertőzés beállta után 3-5 nappal megkezdtük a kezelést a tesztkészítményekkel. Első kezelési sikerként meghatároztuk a csíraredukciót „Clearance-ként 24 órával az utolsó kezelés után (például 3, 7, 10, 14 napig; naponta 1-3-szor). Bizonyos esetekben a csíraölő hatást is a kezelés után 2-4 héttel kapjuk meg. A klinikai diagnosztika során alkalmazott „CLCT-tesztre támaszkodva egy ureáz-tesztet végeztünk mirotiter alapon. Vizsgáltuk a színváltozásra definiált gyomorbiopsziákat 24 órán belül.
A 3. táblázat például szolgál a találmány szerinti vegyületek meglepően jó in vivő hatására. 7 napig kezeltünk fertőzött egereket 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsawal (1A példa), valamint
9-fluor-3-metil-10-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavval (2. példa) a ciprofloxacinos kezeléssel összevetve: míg a ciprofloxacinnal végzett teszt ezen kísérleti körülmények között nem eredményez Clearance-t, a találmány szerinti vegyületek esetében ez a hatás 100%-os. Az
HU 226 523 Β1 egereket 10 napig kezeljük 2*10 mg/kg 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavval, és már ez is a csíraölő hatást eredményezi.
3. táblázat
H. felis ATCC 49179-cel fertőzött egerek (csoportonként 5 állat) 7 napig tartó kezelésének terápiás sikere
Példaszám | Dózis (mg/kg) | Clearance | % |
1A. | 2*10 | 5/5 | 100 |
2. | 2*10 | 5/5 | 100 |
Ciprofloxacin | 2*10 | 0/5 | 0 |
Példák
Közbenső termékek előállítása
Z1 példa
8-Cíano- 1-cíklopropil-6,7-difluor-1,4-dihídro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-etil-észter (1) képletű vegyület
a. 3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter
1460 ml metanol és 340 g trietil-amin elegyéhez jeges hűtés közben 772 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoilfluoridot csepegtetünk. 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük és a vizes fázist mégegyszer kirázzuk metilén-kloriddal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 752,4 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert kapunk, amely 122 °C-on forr, 20 mbar nyomáson.
b. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter
269 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észtert és 108 g réz-cianidot 400 ml dimetil-formamidban visszafolyató hűtő alatt 5 órát forralunk, majd vákuumban valamennyi illékony komponenst a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A desztillátumot ezután egy oszlopon frakcionáljuk. 133 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavmetil-észtert kapunk, amely 0,01 mbar nyomáson, 88-89 °C-on forr.
c. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav
156 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-metil-észter 960 ml jégecettel, 140 ml vízzel és 69 ml koncentrált kénsavval készített oldatát 8 óra hosszat forraljuk vísszafolyató hűtő alatt, majd az ecetsavat vákuumban túlnyomórészt ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 118,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluorbenzoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 187-190 °C-on olvad.
d. 3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoesav-klorid
111 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoesavat és 84 g oxalil-kloridot 930 ml vízmentes metilén-kloridban néhány csepp dimetil-formamid hozzáadása közben 5 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a metilén-kloridot leszívatjuk, a maradékot vákuumdesztilláljuk. 117,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot kapunk sárga olaj formájában.
e. 2-(3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-dimetilamino-akrilsav-etil-észter
36,5 g 3-dimetil-amino-akrilsav-etil-észter és 26,5 g trietil-amin 140 ml toluolos oldatához 55 g 3-ciano2,4,5-trifluor-benzoesav-klorid 50 ml toluolos oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet 50-55 °C között marad. Ezután 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és további feldolgozás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
f. 2-(3-Ciano-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észter
Az e. lépésből származó termékhez 20 °C-on 30 g jégecetet csepegtetünk, majd hozzácsepegtetjük 15,75 g ciklopropil-amin 30 ml toluolos oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 30 °C-on, majd hozzáadunk 200 ml vizet, 15 percig keveijük, a szerves fázist elválasztjuk és még egyszer kirázzuk 100 ml vízből. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és az így kapott nyersterméket további feldolgozás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
g. 8-Ciano-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter
Az f. lépésből kapott reakcióterméket és 27,6 g kálium-karbonátot 80 ml dimetil-formamidban 16 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet 750 ml jeges vízbe visszük, a szilárd anyagot leszívatjuk és 80 ml hideg metanollal mossuk. Szárítás után 47 g 8-ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert kapunk, amely 209-211 °C-on olvad.
Z2 példa
2,4-Dlklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol (2) képletű vegyület
a. Oldószermentesen
124 g 3,5-dimetil-fluor-benzolt 1 g vízmentes vas(lll)-kloridba helyezünk és olyan sebességgel vezetjük be a klórt (kb. 4 óra alatt), amellyel a reakció lezajlik. Ez kezdetben exoterm megy végbe (a hőmérséklet 24 °C-ról 32 “C-ra emelkedik), és hűtéssel a hőmérsékletet 30 “C alatt tartjuk. 120 g klór bevezetése után az elegy megszilárdul. Gázkromatográfiás analízissel 33,4% monoklórvegyületet, 58,4% kívánt terméket és 5% túlklórozott vegyületet kapunk. A sósavat leszívatjuk, a reakcióelegyet ezt követően vízsugár vákuumban egy oszlopon desztilláljuk:
Először 72-74 °C-on, 22 mbar nyomáson 49 g 2-klór-5-fluor-1,3-dimetil-benzolt kapunk, majd 5 g közbenső párlat után 105 °C-on, 22 mbar nyomáson 75 g
2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol desztillál; olvadáspont: 64-65 °C.
b. 1,2-Diklór-etánban kg 3,5-dimetil-fluor-benzolt és 15 g vízmentes vas(lll)-kloridot 1 liter 1,2-diklór-etánba helyezünk és olyan mértékben vezetünk be klórt, ahogy a reakció előrehalad, kb. 4 óra hosszat. A reakció kezdetben exoterm, a hőmérséklet 24 °C-ról 32 °C-ra emelkedik,
HU 226 523 Β1 majd hűtéssel 30 °C alatt tartjuk a hőmérsékletet. 1200 g klór bevezetése után a gázkromatográfiás analízis szerint 4% monoklórvegyület, 81,1% kívánt termék és 13,3% túlklórozott vegyület keletkezik. Az oldószer és a sósav ledesztillálása után vízsugár-vákuumszivattyúval egy oszlopon desztilláljuk:
Előpárlatként 40 g 2-klór-5-fluor-1,3-dimetil-benzolt kapunk. Kevés közbenső párlat után 127-128 °C-on, 50 mbar nyomáson 1115 g 2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetil-benzol desztillál.
Z3 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3-diklór-matil-1 -triklór-metilbenzol (3) képletű vegyület
Klórbevezetővel és a sósav mosóba történő vezetését biztosító vezetékkel, és a klórbevezető cső közelében egy fényforrással felszerelt fotoklórozó készülékben elhelyezünk 1890 g 2,4-diklór-5-fluor-1,3-dimetilbenzolt, és 140-150 °C-on klórt adagolunk bele. 30 óra alatt 3850 g klórt vezetünk be. A kívánt termék gázkromatográfiás analízis szerint 71,1%-os; az alulklórozott vegyületek aránya 27,7%.
A desztillációt Wilson-spirálokkal ellátott 60 cm-es oszlopon végezve 1142 g-os előpárlatot kapunk, amelyet ismét alkalmazhatunk a klórozáshoz. A főpárlat 160-168 °C-on desztillál 0,2 mbar nyomáson, és 2200 g 2,4-diklór-5-fluor-3-diklór-metil-1 -triklór-metilbenzolt kapunk, amely 74-76 °C-on olvad. Egy mintát átkristályosítva metanolból az olvadáspont 81-82 ’C.
Z4 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3-formil-benzoesav (4) képletű vegyület
Gázelvezetéssel felszerelt keverőkészülékbe 2500 ml 95%-os kénsavat helyezünk el 70 ’C-on és keverés közben 500 g felolvadt 2,4-diklór-5-fluor-3-diklórmetil-1-triklór-metil-benzolt csepegtetünk hozzá. Rövid idő múlva hidrogénfejlődés következik be. 2 óra alatt beadagoljuk és a gázfejlődés végéig keverjük. 20 ’C-ra lehűtjük és az elegyet 4 kg jégre visszük, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk. Termelés: 310 g; olvadáspont: 172-174 ’C.
Z5 példa
2.4- Diklór-5-fluor-3~N-hidroxi-imino-metilbenzoesav (5) képletű vegyület
Egy keverőkészülékbe 80 g hidroxil-ammóniumkloridot helyezünk 500 ml etanolban, és hozzácsepegtetünk 200 ml 45%-os nátrium-hidroxidot, majd 40-45 ’C-on 200 g 2,4-diklór-5-fluor-3-formilbenzoesavat vezetünk bele. A reakció enyhén exoterm, és 5 óra hosszat 60 ’C-on keverjük az elegyet, majd szobahőmérsékletre lehűtve sósav hozzácsepegtetésével a pH-t 3-nál alacsonyabbra állítjuk, a terméket terc-butil-metil-éterben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 185 g 2,4-diklór-5-fluor-3-N-hidroxi-imino-metilbenzoesavat kapunk, amely 190-194 ’C-on olvad.
Z6 példa
2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-klorid (6) képletű vegyület
Egy keverőkészülékbe, amely adagolóberendezéssel és gázelvezető készülékkel van ellátva, visszafolyató hűtő alatt egy mosóba vezetünk 600 ml tionil-kloridot és 20 ’C-on 210 g 2,4-diklór-5-fluor-3-N-hidroxiimino-metil-benzoesavat vezetünk bele olyan sebességgel, ahogy a sósav és a kén-dioxid keletkezik. A hozzáadás után az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezt követően ledesztilláljuk és 142-145 ’C-os forrásponttartományban 10 mbar-nál 149 g 2,4-diklór-3-ciano-5-fluorbenzoil-kloridot kapunk, amely gázkromatográfiásán 98,1% tartalomnak felel meg, op. 73-75 ’C.
Z7 példa
3-Ciano-2,4,5-trifíuor-banzoil-fluoríd (7) képletű vegyület g kálium-fluoridot 120 ml tetrametilénszulfonban szuszpendálunk és 15 mbar nyomáson szárazra desztilláljuk (kb. 20 ml-re). Ezt követően
50,4 g 2,4-diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil-kloridot adunk hozzá, és a nedvesség kizárásával 12 óra hosszat 180 ’C-os belső hőmérsékleten keverjük. Vákuumdesztillálással 32,9 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoilfluoridot kapunk, amely 98-100 ’C-on forr 12 mbar nyomás mellett.
Z8 példa
3-Ciano-2,4,5-trifluor-banzoil-klorid (8) képletű vegyület
76,6 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-fluoridot 1 g vízmentes alumínium-kloriddal elegyítünk 60-65 ’C-on, majd a gázfejlődés folyamán hozzácsepegtetünk 25 g szilícium-tetrakloridot. A gázfejlődés befejeződésével 65 ’C-on vákuumban desztilláljuk. 120-122 ’C-os forrásponttartománynál 14 mbar nyomáson 73,2 g 3-ciano-2,4,5-trifluor-benzoil-klorid desztillál.
Z9 példa
1-(Toluol-4-szulfonil)-pirrolin (9) képletű vegyület literes HC4-csiszolt edénybe 2,016 kg, 17,6 mól metánszulfonil-kloridot helyezünk 12 liter diklór-metánban és -10 ’C-os belső hőmérsékletnél, intenzív hűtés közben (-34 ’C) hozzácsepegtetjük 30 perc alatt 705 g, 8,0 mól 2-butén-1,4-diol 1,944 kg, 2,68 liter,
19,2 mól trietil-aminnal készített oldatát. Sárga szuszpenziót kapunk, amelyet 1 óra hosszat keverünk -10 ’C-on, majd 4 liter vízzel elegyítjük és közben a hőmérséklet 0 ’C-ra emelkedik. A szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd egy 30 literes választókörtébe szívatjuk. A fázisokat jól elválasztjuk és a vizes fázist 2 liter diklór-metánnal kikeverjük. Az egyesített diklór-metán fázisokat egy 20 literes, előre hűtött HC4-üstbe helyezzük és 0 ’C-on tartjuk.
Egy további 20 literes HC4-üstöt, amely desztillációs híddal van ellátva, megtoltunk 1,37 kg, 8,0 mól to7
HU 226 523 Β1 luolszulfonsav-amiddal 6 liter toluolban. 3,2 kg, 45%-os nátrium-hidroxiddal, 0,8 liter vízzel és 130,5 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal elegyítjük, maximális 40 °C-os belső hőmérsékletre melegítjük és vákuumba helyezzük. Ezután az előzőleg kapott
15,2 liter diklór-metán-oldatot 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük és eközben ledesztillál 450 mbar nyomáson a diklór-metán, 60 °C-os fürdőhőmérséklet mellett. A desztilláció alatt habképződés lép fel. Végül 33-40 °C-os belső hőmérsékletű oldatot kapunk. Az adagolás befejeződése után további diklór-metánt desztillálunk le, ameddig már nem megy át további desztillátum (kb. 85 perc; belső hőmérséklet a végén 40-65 °C-os fürdőhőmérséklet). Az üst tartalmát melegen egy választókörtébe vezetjük, és az üstöt 5 liter vízzel és 2 liter toluollal 50 °C-on öblítjük. A fázis-elválasztás előtt a szilárd részeket a közbenső fázisból leszívatjuk és 0,5 liter toluollal mossuk. A szerves fázist
2,4 liter vízzel kikeverjük, elválasztjuk és rotációs bepárolón szárazra pároljuk. Az 1758 g szilárd maradékot 50 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 1,6 liter metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót egy 10 literes csiszolt lombikba vezetjük és a lombikot 2,4 liter diizopropil-éterrel öblítjük. 59 °C-os refluxhőmérsékletre melegítjük, még 30 percig reflux alatt keverjük. A szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on, leszívatjuk és 0,8 liter hideg, metanol/diizopropil-éterből álló 1:1,5 arányú elegyben mossuk. A kristályokat nitrogénatmoszféra alatt szárítjuk 50 °C-on, 400 mbar nyomáson.
Termelés: 1456 g (81,5%).
Z10 példa
3-(Toluol-4-szulfonil)-6-oxa-3-azabiciklo[3.1.0]hexán (10) képletű vegyület
334,5 g, 1,5 mól 1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolint 1,5 liter diklór-metánban feloldunk szobahőmérsékleten és 15 perc alatt elegyítjük 408 g, kb. 1,65-1,77 mól, 70-75%-os m-klór-perbenzoesav 900 ml diklór-metános szuszpenziójával, mely utóbbi az előállítás során lehűl. 16 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt (a kálium-jodid és keményítő papír segítségével végzett peroxidteszt még mutat peroxidtartalmat), a szuszpenziót lehűtjük 5 °C-ra és a kivált m-klór-benzoesavat leszívatjuk, 300 ml diklór-metánnal mossuk (peroxidteszt a csapadékkal negatív; a csapadékot eltávolítjuk). A szűrletet a peroxidfelesleg elbontására kétszer 300 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldattal mossuk (most a peroxidteszt negatív), 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és a térfogat kb. egynegyedére bepároljuk. A peroxidtesztet megismételve ismét negatív eredményt kapunk. Az elegyet bepároljuk, a szilárd maradékot jeges hűtés közben 400 ml izopropanollal elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk és 70 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 295 g (82,3%), op.: 136-139 °C. Vékonyréteg-kromatográfia (Diklór-metán/metanol
98:2): 1HK (jódkamra)
Z11 példa transz-3-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etil-amino)-1 -(toluol-4szulfonil)-pirrolidin (11) képletű vegyület
643,7 g, 2,65 mól 3-(toluol-4-szulfonil)-6-oxa-3aza-biciklo[3.1.0]hexánt 318,5 ml etanol-aminnal forralunk 4 liter izopropanolban visszafolyató hűtő alatt, 16 órán keresztül. Vékonyréteg-kromatográfiás kontroll után még 35,1 ml, összesen 5,86 mól etanol-amint adunk az elegyhez és ismét forraljuk a következő reggelig. Az elegyet forrón leszívatjuk, a szűrletet rotációs bepárolón 3,5 literre bepároljuk. Beoltás és keverés után szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 liter diizopropil-étert és 6 óra hosszat keverjük 0 °C-on. A kivált kristályokat leszívatjuk, 250 ml izopropanol/diizopropil-éter 1:1 arányú elegyével és 2*300 ml diizopropil-éterrel mossuk és éjjel magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 663,7 g (83%)
Tartalom: 96,1% (HPLC-vel mértfelület-%).
Z12 példa transz-Toluolszulfonsav-{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol-4-szulfonil)-amino]etil-észter} (12) képletű vegyület
552 g, 1,837 mól transz-3-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilamino)-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidint argonáramban 1,65 liter piridinnel és 0,8 liter tetrahidrofuránnal oldunk, és -10 °C-on részletekben összesen 700 g, 3,675 mól para-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet ezt követően 16 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. A feldolgozás úgy történik, hogy hozzáadunk 4,3 liter, 18,5%-os vizes sósavat, kétszer extraháljuk 3 I, illetve 2 I diklór-metánnal és az egyesített szerves fázisokat 3 I, illetve 2 I telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban leszívatjuk és ledesztilláljuk. A maradékot egész éjjel olajpumpával szárítjuk és nyersen alkalmazzuk a következő reakcióban. 1093 g kemény habot kapunk, amely felület-%osan HPLC szerint 80% trisz-tozil terméket és 13% tetra-tozil terméket tartalmaz. Termelés: lásd a következő lépést.
Z13 példa
Racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diazabiciklo[4.3. Ojnonán (13) képletű vegyület
1092 g nyers transz-toluol-4-szulfonsav-{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol-4-szulfonil)-amino]-etil-észter}-t 9,4 liter tetrahidrofuránban oldunk és 0-3 °C-on 1,4 liter, 1,43 moláros nátrium-hidroxid metanolos oldatával reagáltatjuk. 0,5 óra múlva ezen a hőmérsékleten 2,1 liter vizet és 430 ml, 2:1 arányban hígított ecetsavat adunk az elegyhez, és beoltjuk előzőleg izolált transz-toluol-4-szulfonsav{2-[[4-hidroxi-1-(toluol-4-szulfonil)-pirrolidin-3-il]-(toluol4-szulfoníl)-amino]-etil-észter}-rel. A szuszpenziót egész éjjel keverjük 0—4 °C-on. A következő reggel a
HU 226 523 Β1 kristályokat leszívatjuk, egyenként 400 ml hideg tetrahidrofurán és víz 4:1 arányú elegyével kétszer mossuk és 3 mbar nyomáson 50 °C-on egész éjjel szárítjuk. Termelés: 503 g fehér kristály (62,7% 2 lépésen keresztül).
Tartalom: 99,7% (felület-% HPLC-vel).
Z14 példa
Racém transz-5,8-Bisz-tozil-2-oxa-5,6-diazabiciklo[4.3.0]nonán preparatív kromatográfiás racemát szétválasztása
A racemát kromatografálását szobahőmérsékleten végezzük egy 75 mm belső átmérőjű oszlopon, amelyet megtoltunk 870 g királis stacionárius fázissal [kovasavgélhez kötött poli(N-metakriloil-L-leucin-d-mentilamid), amely merkapto-módosított kovasavgél poligozil 100 alapú, 100 pm részecske nagyságú; Isd. EP-A-0 379 917 sz. szabadalmi leírást] (ágymagassága kb. 38 cm). Egy UV-detektor segítségével 254 nm-nél történik a kimutatás. A próbafeladathoz 100 g racém transz-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán 3000 ml tetrahidrofurános oldatát használjuk. Egy választóciklust a következő körülmények között hajtunk végre: egy szivattyú segítségével percig 50 ml/perc áramlásnál a próbaoldat egy részét és egyidejűleg 50 ml/perc áramlási sebességnél tiszta n-heptánt viszünk az oszlopra. Ezután 18 percig eluáljuk n-heptán és tetrahidrofurán 3:2 térfogat/térfogatarányú elegyével, 100 ml/perc sebességgel. Ezt követően percig 100 ml/perc sebességgel tiszta tetrahidrofuránnal eluáljuk és tovább eluáljuk n-heptán/tetrahidrofurán 3:2 térfogat/térfogatarányú elegyével, és a ciklust többször megismételjük.
Az először eluált enantiomer az (1R,6R)-5,8-bisztozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán, amelyet bepárlással izolálunk. Az erősen retardáló enantiomerek eluátumát vákuumban nagyrészt bepároljuk, a kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. 179 g racemát szétválasztásából ily módon 86,1 g, 96,2% (1S,6S)5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonán enantiomerjét izoláljuk, amelynek tisztasága több mint 99%-os ee.
Z15 példa (1R, 6R)-2-Oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3. OJnonándihidrobromid (15) képletű vegyület
38,3 g, 87 mmol (1R,6R)-5,8-bisz-tozil-2-oxa-5,6diaza-biciklo[4.3.0]nonán, 500 ml 33%-os hidrogénbromid/jégecet 10 g anizollal készített elegyét 4 óra hosszat melegítjük 60 °C-os fürdőhőmérsékleten. Egész éjjel állni hagyjuk, majd a szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, 100 ml abszolút etanollal mossuk és 70 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 23,5 g (93%) fehér szilárd termék. Olvadáspont: 309-310 °C (bomlik). Vékonyréteg-kromatográfia (diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammóniák 30:8:1): 1 HK, [a]D: +0,6° (c=0,53, H2O) (ingadozik).
Z16 példa (1S, 6S)-2-Oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3. OJnonándlhidrobromid (16) képletű vegyület
A Z15 példa analógiájára (1S,6S)-5,8-bisz-tozil-2oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3.0]nonánból kapjuk az (1S,6S)2-oxa-5,6-diaza-biciklo[4.3,0]nonán-dihidrobromidot.
Z17 példa (1R,6R)-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán (17) képletű vegyület
1. módszer: 5,8 g, 20 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromidot 100 ml izopropanolban szuszpendálunk szobahőmérsékleten, 2,4 g, 42,9 mmol porított kálium-hidroxiddal elegyítjük és kb. 1 óra alatt ultrahangos fürdőn hagyjuk. A szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, leszűtjük, a fel nem oldódó sót izopropanollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Golyós cső kemencében 150-230 °C-os kemence-hőmérsékleten és 0,7 mbar nyomáson desztilláljuk. 2,25 g, 87,9% nyúlós olajat kapunk, amely átkristályosodik. [a]D: -21,3° (c=0,92, CHCI3). Megfelelően ezt a reakciót etanolban is végrehajthatjuk.
2. módszer: (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid és 620 mg, 11 mmol porított kálium-hidroxid homogenizált elegyét szárazon egy golyós cső készülékben 0,2 mbar nyomásnál és növekvő kemence-hőmérséklet mellett 250 °C-ig desztilláljuk. 490 mg, 76,6% (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt kapunk nyúlós olaj formájában, amely lassan kristályosodik.
4. módszer: 100 g nedves, előkezelt kationcserélőt (Dowex 50WX, H+-forma, 100-200 mesh, kapacitás: 5,1 nekv./g száraz vagy 1,7 nekv./ml) egy oszlopra töltünk, kb. 200 ml 1 N sósavval aktiváljuk és 3 liter vízzel semlegesre mossuk. 2,9 g, 10 mmol (1R,6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid 15 ml vízzel készített oldatát az ioncserélőre visszük, majd 2 liter vízzel mossuk és kb. 1 liter 1 N ammóniákoldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. Termelés: 1,3 g nyúlós olaj (kvantitatív).
DC (diklór-metán/metanol/17% ammóniák 30:8:1):
HK,
GC: 99,6% (felület).
Z18 példa (1S, 6S)-2-Oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3. OJnonán (18) képletű vegyület
A Z17 példa analógiájára (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihídrobromidból kapjuk a szabad bázis formájú (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt.
Z19 példa
2-(2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil)-3-dimetilamino-akrilsav-etil-észtar (19) képletű vegyület
626 g, 4,372 mól 3-dimetil-amino-akrilsav-etilésztert és 591 g, 4,572 mól etil-diizopropil-amint (Hünig-bázis) 1060 ml diklór-metánban oldunk és az oldat9
HU 226 523 Β1 hoz szobahőmérsékleten először 1075 g 2,4-diklór-3ciano-5-fluor-benzoil-klorid 850 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük (kb. 94%-os, 1010,5 g-nak megfelelőd,00 mól). Eközben a hőmérséklet kb. 50-55 °C-ra emelkedik, a csepegtetés időtartama kb. 90 perc. Ezt követően 2 órát keverjük 50 °C-on és a reakcióelegyet ezután további feldolgozás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
Z20 példa
2-(2,4-Diklór-3-ciano-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etil-észter (20) képletű vegyület
A fenti lépésben kapott reakcióelegyhez hűtés közben kb. 15 °C-on 306 g, 5,1 mól jégecetet csepegtetünk. Ezt követően további hűtés közben, kb. 10-15 °C-on hozzácsepegtetünk 267,3 g, 4,68 mól ciklopropil-amint. Ezután azonnal elegyítjük jeges hűtés közben az elegyet 1300 ml vízzel és 15 percig jól elkeverjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a következő lépésben felhasználjuk.
Z21 példa
7-Klór-8-ciano-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észter (21) képletű vegyület
353 g, 2,554 mól kálium-karbonát 850 ml N-metilpirrolidonnal készített, 60-70 °C-ra melegített szuszpenziójához az előzetes lépésből kapott diklór-metános fázist csepegtetjük kb. 90 percig. Az adagolás közben egyidejűleg a reakcióelegyből ledesztilláljuk a diklór-metánt. Ezután a reakcióelegyet még 5,5 óra hosszat keverjük 60-70 °C-on. Hagyjuk lehűlni kb. 50 °C-ra, vákuumban kb, 250 mbar nyomáson ledesztilláljuk a maradék diklór-metánt. Szobahőmérsékleten jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 107 ml, 30%-os sósavat, ezáltal a pH 5-6-ra állítódik. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 2200 ml vizet és a reakcióelegyet 15 percig jól elkeverjük, a szilárd anyagot leszívatjuk és a nutsch-on kétszer 1000 ml vízzel és háromszor 1000 ml etanollal mossuk, majd vákuumszárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk.
Termelés: 1200 g, 89,6%.
Ezt a terméket adott esetben még tisztíthatjuk úgy, hogy a szilárd anyagot 2000 ml etanolban 30 percig reflux alatt keverjük, majd forrón leszívatjuk, 500 ml etanollal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 180-182 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=1,2-1,27 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,5-1,56 (m, 2H), 4,1-4,8 (m, 1H), 4,40 (q,
2H), 8,44 (d, J=8,2 Hz, H), 8,64 (s, 1H) ppm.
Z22 példa
7-Klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsav (22) képletű vegyület
33,8 g, 0,1 mól 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert 100 ml ecetsav, 20 ml víz és 10 ml koncentrált kénsav elegyében 3 óra hosszat forralunk reflux alatt. Lehűlés után 100 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot leszívásuk, vízzel és etanollal mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 29,6 g, 96%.
Olvadáspont: 276-277 °C (bomlik).
A hatóanyagok előállítása
1. példa (23) képletű vegyület
A) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav
1,00 g, 3,26 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 501 mg, 3,91 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,9 ml trietil-aminnal keverünk 30 ml acetonitrilben 25 óra hosszat argonáramban, a hőmérséklet 40-45 °C. Valamennyi illékony komponenst eltávolítunk vákuumban és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 1,22 g, 94%. Olvadáspont: 294 °C (bomlik).
B) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro-4oxo-kinolinkarbonsav-hidroklorid
200 mg, 0,63 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert 97 mg, 0,75 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,17 ml trietil-aminnal keverünk 3 ml acetonitrilben 2 óra hosszat argonáramban, 40-45 °C-on. Valamennyi illékony komponenst eltávolítunk vákuumban, a maradékot vízzel elegyítjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrietet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 ml tetrahidrofuránban és 2 ml vízben oldjuk és 30 mg, 0,72 mmol lítium-hidroxid-monohidráttal elegyítjük. 16 óráig keverjük, majd szobahőmérsékleten hígított sósavval megsavanyítjuk és a kapott csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.
Termelés: 155 mg (57%), op.: 300 °C felett.
C) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid g, 2,5 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 20 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 10 ml 1N sósavval elegyítjük, 3 órát szobahőmérsékleten elkeverjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 989 mg, 90,6%, op.: 314-316 °C (bomlik).
D) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-bíciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-díhidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
86,4 g, 217 mmol 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 963 ml vízben és 239 ml 1 N vizes nátriumhidroxidban. Szűrés és mosás után, amelyet 200 ml vízzel végzünk, 477 ml 1 N vizes sósavval elegyítjük, a
HU 226 523 Β1 kivált kristályokat 95-100 °C-on oldatba visszük. Az oldatot egész éjjel hűtjük, a kivált kristályokat leszívatjuk, 500 ml vízzel háromszor mossuk és vákuumban szárítjuk.
Termelés: 90 g, 94,7%.
Tisztaság >99% (terület% HPLC-vel); 99,6% ee.
[α]^3: -112° (c=0,29, 1N NaOH).
2. példa (24) képletű vegyület
9-Fluor-3-metil-10-((1 S, 6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]-non-8-il)-7-oxo-2.3-dihidro-7Hpirido[1,2,3-d, e][ 1,3,4]-benzoxadiazin-6-karbonsav 100 mg, 0,354 mmol 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3dihidro-7H-pirido[1,2,3-d ,e][1,3,4]benzoxadiazin-6-karbonsavat 91 mg, 0,71 mmol (1S,6S)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0jnonán 3 ml DMSO-val készített oldatával 1 óra hosszat melegítjük 120 °C-ra argonáramban. Az elegyet magas vákuumban tisztítjuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk és szárítjuk.
Termelés: 106 mg (77%), op.: 205 °C (bomlik).
3. példa (25) képletű vegyület
1-(1-Fluor-metil-1-metíl-2-fluor-atil)-6-fíuor-7[(1S, 6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
400 mg, 1,26 mmol 1-(1-fluor-metil-1-metil-2-fluoretil)-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 176 mg, 1,39 mmol (1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán és 141 mg, 1,26 mmol 1,4-diaza-biciklo[2,2.2]oktán 20 ml abszolút acetonitriles oldatát egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és acetonitrillel mossuk. Termelés: 392 mg, 73%, op.: 245 °C.
4. példa (26) képletű vegyület
1-(1-Fluor-metil-1-metil-2-fluor-etil)-6-fíuor-7[(1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4dihidro-4-oxo-3-kinollnkarbonsav
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással.
Termelés: 58%, op.: 250 °C felett.
5. példa (27) képletű vegyület
1-(Ciklopropil)-6-fluor-8-metoxi-7-[(1S, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő (1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (CH2CI2/MeOH/AcOH, 10:5:0,5), miközben a terméket acetátsó formájában csapjuk ki. Metanol és 1 N sósav hozzáadása után és az oldat vákuumban történő bepáriásával kristályos hidrokloridot kapunk, amely 250 °C felett olvad, termelés 67%.
6. példa (28) képletű vegyület
1-Ciklopropll-6-fluor-8-metoxi-7[(1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non8-il]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 5. példa analógiájára állítjuk elő (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0jnonánnal történő reagáltatással.
Termelés: 37%, op.: 250 °C felett.
7. példa (29) képletű vegyület
1-(cisz-2-Fluor-ciklopropil)-6,8-difluor1,4-dihidro-7-(1S,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3kinolinkarbonsav
3,6 g, 12 mmol 1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 50 ml acetonitril elegyét és 25 ml dimetil-formamid 3,36 g, 30 mmol 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán és 3,7 g, 12,8 mmol 1S,6S-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonándihidrobromid elegyét 1 óra hosszat forraljuk reflux alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot némi vízzel elegyítjük és 30 percig ultrahang fürdőn kezeljük. A fel nem oldódott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 4,2 g (86%), op.: 274-276 °C (bomlik).
8. példa (30) képletű vegyület
1-Ciklopropil-8-difíuor-metoxi-6-fíuor-1,4-dihidro-7((1S, 6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4oxo-3-kinolinkarbonsav
166 mg, 0,5 mmol 1-ciklopropil-8-difluor-metoxi6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,5 ml acetonitrillel készített elegyét és 0,75 ml dimetilformamid 73 mg, 0,65 mmol 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 100 mg, 0,78 mmol 1S,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal készített elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kevés vízzel elegyítjük és 20 percig ultrahangos fürdőn kezeljük. A fel nem oldódott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 164 mg (75%), op.: 209-211 °C (bomlik). [a]$:-250° (c=0,25, DMF).
9. példa (31) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 1-ciklopropil-8-difluormetoxi-6-fluor-1,4-d ihidro-7-(( 1 S,6R)-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, op. 181-182 °C (bomlik).
[affiEQ: -23° (c=0,25, DMF).
10. példa (32) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 1-terc-butil-6-fluor-1,4-dihidro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-411
HU 226 523 Β1 oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely 224-226 °C-on olvad bomlás közben.
[α]§:+70° (c=0,25, DMF).
11. példa (33) képletű vegyület
A 8. példa analógiájára 6-fluor-1-(fluor-terc-butil)1.4- dihidro-7-((1S,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 243-244 °C-on olvad.
[a]^:+71° (c=0,25, DMF).
12. példa (34) képletű vegyület
A) 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(( 1R, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav
1. módszer: 310 mg, 1 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 300 mg, 1,05 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromiddal és 610 mg, 6 mmol trietil-aminnal 4 ml acetonitril és 2 ml dimetil-formamid elegyében visszafolyató hűtő alatt 1 órát melegítünk. Vékonyréteg-kromatográfiás és HPLC analízis után már nem mutatható ki 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Az elegyet egész éjjel jégszekrénybe helyezzük kristályosodás céljából. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Termelés: 335 mg (84%), op.: 295-296 °C (bomlik).
2. módszer: 920 mg, 3 mmol 7-klór-8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat nitrogénáramban 4 óra hosszat 45 °C-on keverünk 480 mg, 3,75 mmol (1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal és 0,9 ml trietil-aminnal 25 ml acetonitrilben. Hozzáadunk még 0,5 ml trietil-amint és még 16 órát keverjük 60 °C-on. A szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és 70 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 1,05 g (88%), op.: 294 °C (bomlik).
[a]D: +103,6° (c=0,33, 1 N NaOH),
HPLC: 99,9% (felület).
B) 8-Ciano-1 -ciklopropil-6-fluor-7-((1R, 6R)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
Az 1C példa analógiájára 8-ciano-1-ciklopropil-6fluor-7-((1R,6R)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)1.4- dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavat sósavval reagáltatunk.
13. példa (35) képletű vegyület
1-Ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro-4-oxokinolinkarbonsav-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 5. példa analógiájára (1 S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal reagáltatva állítjuk elő. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (CH2CI2/MeOH/AcOH), (10:5:0,5). A termék acetátsó formájában válik ki. Metanol és 1 N sósav hozzáadása és az oldat vákuumban történő bepárolása után kristályos hidrokloridot kapunk, amely 250 °C felett olvad.
14. példa (36) képletű vegyület
6-Fluor-1-((1 R, 2S)-2-fluor-ciklopropll)-7-(( 1S, 6S)-2oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8-il)-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A cím szerinti vegyületet a 8. példa analógiájára állítjuk elő 6,7-difluor-1-((1R,2S)-2-fluor-ciklopropil)-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és (1S,6S)-2-oxa5.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal történő reagáltatással, op. 250 °C felett.
15-21. példa
A 8. példa analógiájára (1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán felhasználásával a következő vegyületeket kapjuk, amely részben félig-koncentrált sósavval oldva, bepárolva és etanollal kezelve hidrokloridokat adnak:
(37) képletű vegyület
15. példa
6-Fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxokinolinkarbonsav (A=CH), op. 236-238 °C (bomlik).
16. példa
6,8-Difluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid (A=CF; *HCI), op.: 275-280 °C (bomlik).
17. példa
8-Klór-6-fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7-((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid (A=CCI; *HCI), op.: 210-215 °C (bomlik).
18. példa
6-Fluor-1-(cisz-2-fluor-ciklopropii)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (A=N; *HCI), op.: 281-284 °C (bomlik).
19. példa
6-Fluor-1-(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav (A=CH), op.: 270-274 °C (bomlik).
20. példa
8-Klór-6-fluor-1 -(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro7-((1 R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolinkarbonsav (A=CCI), op.: 160-164 °C (bomlik).
21. példa
6-Fluor-1-(transz-2-fluor-ciklopropil)-1,4-dihidro-7((1R,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo1.8- naftiridin-3-karbonsav (A=N), op.: 310-314 °C (bomlik).
Claims (9)
1. (I) általános képletű vegyületek, racemátjaik, diasztereomer elegyeik vagy enantiomertiszta vagy diasztereomertiszta vegyületek gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben halogénnel egyszer vagy kétszer szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenil- vagy adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metilcsoport;
A jelentése nitrogénatom vagy C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, difluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy —*0—CH2-N—CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 1-3 szénatomos alkil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport vagy -CH=CH-COOR5, -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 vagy -CH2COCH3 csoport, amelyekben
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxil-, metilcsoport vagy halogénatom, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezekkel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására való gyógyszer előállítására.
2. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy adott esetben 1 fluoratommal szubsztituált ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, metoxi-, difluor-metoxi-, cianocsoport vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képez, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2CH2COOR5, -CH2CH2CN, -CH2COCH3 képletű csoport, ahol
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilcsoport, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és az ezekkel kapcsolatos gyomor-bél rendszeri megbetegedések gyógyítására való gyógyszer előállítására.
3. (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag felhasználható hidrátjai és/vagy sói - ahol
R1 jelentése adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált terc-butil- vagy ciklopropilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
A jelentése C-R3, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, metoxi-, difluor-metoxivagy cianocsoport, vagy R1-gyel együtt -*O-CH2-CH-CH3 vagy -*O-CH2-N-CH3 képletű hidat képezhetnek, ahol a *-gal jelzett atom az A csoport szénatomjához kapcsolódik;
R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti diasztereomertiszta és enantiomertiszta vegyületek alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
5. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszer előállítására.
6. Diasztereomertiszta és enantiomertiszta vegyületek, melyek a következők lehetnek:
8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo-[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
1-ciklopropil-8-difluor-metoxi-6-fluor-1,4-dihidro-7(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és ezek gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói.
7. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói.
8. 8-Ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és/vagy sói alkalmazása Helicobacter pylori fertőzések és a kapcsolatos gyomor-bél rendszeri betegségek gyógyítására való gyógyszerkészítmények előállítására.
9. Gyógyszerkészítmény, amely 8-ciano-1-ciklopropil-6-fluor-7-((1S,6S)-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non8-il)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és gyógyászatilag elfogadható hidrátjait és/vagy sóit tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0000450A2 HUP0000450A2 (hu) | 2000-10-28 |
HUP0000450A3 HUP0000450A3 (en) | 2001-02-28 |
HU226523B1 true HU226523B1 (en) | 2009-03-30 |
Family
ID=7814837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0000450A HU226523B1 (en) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6133260A (hu) |
EP (1) | EP0946176B1 (hu) |
JP (3) | JP3463939B2 (hu) |
KR (1) | KR100536153B1 (hu) |
CN (1) | CN100335054C (hu) |
AT (1) | ATE214929T1 (hu) |
AU (1) | AU717751B2 (hu) |
BG (1) | BG64615B1 (hu) |
BR (1) | BR9714032A (hu) |
CA (1) | CA2274894C (hu) |
CZ (2) | CZ297363B6 (hu) |
DE (2) | DE19652239A1 (hu) |
DK (1) | DK0946176T3 (hu) |
EA (1) | EA002477B1 (hu) |
EE (1) | EE04090B1 (hu) |
ES (1) | ES2175519T3 (hu) |
HK (1) | HK1025517A1 (hu) |
HU (1) | HU226523B1 (hu) |
IL (1) | IL130311A (hu) |
NO (1) | NO325617B1 (hu) |
NZ (2) | NZ336228A (hu) |
PL (1) | PL191193B1 (hu) |
PT (1) | PT946176E (hu) |
RS (1) | RS49684B (hu) |
SK (2) | SK283224B6 (hu) |
TR (1) | TR199901754T2 (hu) |
UA (1) | UA57055C2 (hu) |
WO (1) | WO1998026779A1 (hu) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
WO2000029369A1 (fr) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Asahi Glass Company Ltd. | Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant |
DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
AU766014B2 (en) * | 1999-07-01 | 2003-10-09 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
IL148820A0 (en) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
AU2002367773A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-11-03 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
WO2004082586A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
EP1669354B1 (en) | 2003-09-29 | 2013-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
RU2570731C2 (ru) | 2009-07-02 | 2015-12-10 | Алькон Рисерч, Лтд. | Композиции, включающие финафлоксации, и способы лечения офтальмологических, ушных или назальных инфекций |
RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
DE102014115951A1 (de) | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
LT3419628T (lt) | 2016-02-26 | 2021-01-25 | Debiopharm International Sa | Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti |
CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
DK3784656T3 (da) * | 2018-04-25 | 2023-09-18 | Elanco Animal Health Gmbh | Fremgangsmåde til hydrolyse af quinoloncarboxylestere |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
TW209865B (hu) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
DK0676199T3 (da) * | 1994-04-07 | 1999-02-08 | Pfizer | Anvendelse af trovafloxacin eller derivater deraf til fremstilling af et medikament til behandling af H. pylori-infektione |
GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de active IP Right Grant
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 HK HK00104882A patent/HK1025517A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5112395B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 | |
ES2321042T3 (es) | Quinolonas antimicrobianas, composiciones y usos de las mismas. | |
HU208130B (en) | Process for producing 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoline and naphthyridinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds | |
JPH03503533A (ja) | 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類 | |
JP2002513024A (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
JPH09512549A (ja) | 新規キノロン5−(n−ヘテロ置換アミノ)抗微生物剤 | |
JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
SK190192A3 (en) | Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives | |
US6288081B1 (en) | Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith | |
JPH07149647A (ja) | 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤 | |
RU2254335C2 (ru) | Пирролопиридазиновые производные | |
MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases | |
RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
JPH01230584A (ja) | キノリンカルボン酸の誘導体 | |
JPH0413355B2 (hu) | ||
HU211332A9 (hu) | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AG, DE |