JPH06247962A - キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体

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JPH06247962A
JPH06247962A JP6014979A JP1497994A JPH06247962A JP H06247962 A JPH06247962 A JP H06247962A JP 6014979 A JP6014979 A JP 6014979A JP 1497994 A JP1497994 A JP 1497994A JP H06247962 A JPH06247962 A JP H06247962A
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JP6014979A
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Stephan Bartel
シユテフアン・バルテル
Andreas Krebs
アンドレアス・クレプス
Franz Kunisch
フランツ・クニシユ
Uwe Petersen
ウベ・ペーターゼン
Thomas Schenke
トーマス・シエンケ
Klaus Grohe
クラウス・グローエ
Michael Dr Schriewer
ミヒヤエル・シユリーバー
Klaus-Dieter Dr Bremm
クラウス−デイーター・ブレム
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Karl-Georg Metzger
カール−ゲオルク・メツツガー
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるキノロン−及びナフ
チリドンカルボン酸誘導体、それらの製薬学的に有用な
水和物及び酸付加塩ならびにそれらが基づくカルボン酸
の塩類。 〔式中、Ｒ1はＣ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキ
ル、フェニル等を；Ｒ2は水素、Ｃ1-4−アルキル、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチル等を；Ｘ1は水素、ハロゲン、ＮＨ2，ＣＨ
3，ＣＦ3を；Ｚは式（ａ）又は式（ｂ）の構造を；Ｒ3
はＨ，ＯＨ，−ＮＨＣＨ3，−Ｎ（ＣＨ3）2等を；Ｒ4は
Ｈ，Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピルを；Ｒ４′，Ｒ5
はＨ，ＣＨ3を；Ｒ6はＨ，ＣＨ3，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ
ＯＲ５′等を；Ｒ５′はＣＨ3，Ｃ2Ｈ5を；ＡはＮ，Ｃ
Ｈ，ＣＦ，Ｃ−ＣＦ3等を；ＢはＣＨ2，Ｏ、直結を；表
す〕 【効果】 該化合物は強力な抗バクテリア活性を有し、
抗バクテリア剤及び飼料添加物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は６位に水素を有する新規キノロン
−及びナフチリドンカルボン酸誘導体、その製造法、な
らびにそれらを含む抗バクテリア組成物及び飼料添加物
に関する。
【０００２】そのようなキノロン−カルボン酸が抗バク
テリア活性を有することはすでに開示されている。その
例はＵＳ４，４１６，８８４、ＥＰ−Ａ３９３，４００
に見いだされる。８−メチル−７−ピペラジニルキノロ
ンカルボン酸は、ＤＥ−Ａ３，００７，００６に記載さ
れており、７−（３−アミノピロリジニル）−８−フル
オロキノロンカルボン酸はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５，１９８
（１９９２）に記載されている。
【０００３】今回、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又はＣ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、
場合によりＣ1−Ｃ3−アルキル又はハロゲンにより置換
されていてもよいＣ3−Ｃ6−シクロアルキル又はＣ2−
Ｃ4−アルケニル、さらにＣ1−Ｃ3−アルコキシ、アミ
ノ、炭素数が１−３のモノアルキルアミノ、アルキル基
当たりの炭素数が１−３のジアルキルアミノ、あるいは
場合によりハロゲンにより１−３置換されていてもよい
フェニルを示し、Ｒ2は水素、場合によりヒドロキシ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミ
ノにより置換されていてもよい炭素数が１−４のアルキ
ル、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素、ハ
ロゲン、アミノ、メチル又はトリフルオロメチルを示
し、Ｚは構造
【０００６】
【化５】
【０００７】を示し、ここでＲ3は水素、ヒドロキシ
ル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−ＮＲ7
Ｒ8を示し、ここでＲ7は水素、場合によりヒドロキシル
により置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−アルキルを示す
か、又はアルコキシ部分の炭素数が１−４のアルコキシ
カルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8は水素又
はメチルを示し、Ｒ4は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、又はシクロプロピルを示し、
Ｒ4’は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチルを
示し、Ｒ6は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2
Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−
ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基を示し、Ｒ5’はメチ
ル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合
を示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9はＨ、ハ
ロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニ
ル、ヒドロキシル又はメトキシを示すか、他の場合Ｒ1
と共に構造
【０００８】
【化６】
【０００９】の架橋を形成することができる］で表され
る、ラセミ体の形態又はエナンチオマー的に純粋な化合
物としての化合物、それらの製薬学的に有用な水和物及
び酸付加塩ならびにそれらが基づくカルボン酸のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウ
ム塩が見いだされた。この種の構造の既知の代表的例と
比較すると本発明の化合物は、特にグラム陽性菌群にお
いてより強力な抗バクテリア活性を有する。
【００１０】従ってこれらは人及び獣医学のための活性
化合物として適しており、獣医学にはバクテリア感染の
処置又は予防のための魚類の処置も含まれる。
【００１１】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ1が
場合によりヒドロキシル又はフッ素により置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ2−アルキル、場合によりフッ素により
置換されていてもよいＣ3−Ｃ5−シクロアルキル、ある
いはビニル、アミノ、炭素数が１−２のモノアルキルア
ミノ、アルキル基当たりの炭素数が１−２のジアルキル
アミノ、あるいは場合によりハロゲンにより１−２置換
されていてもよいフェニルを示し、Ｒ2が水素、場合に
よりアミノ又はジメチルアミノにより置換されていても
よい炭素数が１−２のアルキル、あるいは（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メ
チルを示し、Ｘ1が水素、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル又はアミノを示し、Ｚが構造
【００１２】
【化７】
【００１３】の基を示し、ここでＲ3が水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ7Ｒ8を示し、ここでＲ7が水素、場合によりヒドロキ
シルにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−アルキルを
示すか、又はアルコキシ部分の炭素数が１−４のアルコ
キシカルボニル、又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8が
水素又はメチルを示し、Ｒ4が水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ5が水素又はメチルを示し、Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直
接結合を示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9が
Ｈ、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシル又はメトキシを示すか、又は他の場合Ｒ1と共
に構造
【００１４】
【化８】
【００１５】の架橋を形成することができる］の化合物
及び製薬学的に有用なその水和物、ならびに酸付加塩、
及びそれらが基づいているカルボン酸のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩で
ある。
【００１６】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中Ｒ
1が場合によりフッ素により置換されていてもよいメチ
ル、エチル、シクロプロピル、又は場合によりフッ素に
より１又は２置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ
2が水素、メチル又はエチルを示し、Ｘ1が水素、フッ
素、トリフルオロメチル又はアミノを示し、Ｚが構造
【００１７】
【化９】
【００１８】の基を示し、ここでＲ3が水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ7Ｒ8を示し、ここでＲ7が水素、メチル、アルコキシ
部分の炭素数が１−４のアルコキシカルボニル又はＣ1
−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8が水素又はメチルを示し、Ｒ
4が水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル
又はシクロプロピルを示し、Ｒ5が水素又はメチルを示
し、Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示し、ＡがＮ又
はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9がＨ、塩素、フッ素、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチルを示すか、又は他の
場合Ｒ1と共に構造
【００１９】
【化１０】
【００２０】の架橋を形成することができる］の化合物
及び製薬学的に有用なその水和物、ならびに酸付加塩、
及びそれらが基づいているカルボン酸のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩で
ある。
【００２１】さらに式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【００２２】
【化１１】
【００２３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＡは上記と同
義であり、Ｘ2はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化１２】Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上記と同義である］の化合物と、適当なら
ば酸掃去剤（ａｃｉｄ ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ）の存在
下で反応させると得られることが見いだされた。
【００２５】例えば１−シクロプロピル−７，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸及び４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールを用いると、反
応の経路は以下の式により表すことができる：
【００２６】
【化１３】
【００２７】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は既知であるか、又は既知の方法により製造する
ことができる。場合によりそれらはラセミ体、エナンチ
オマー又は純粋なジアステレオマーとして用いることが
できる。
【００２８】以下を例として挙げることができる：１−
シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ
−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−エチル−
８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−エチル−７−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７
−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル、７，８−ジクロロ−
１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−エチル−７−フルオロ−８−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、８−クロロ−１
−クロロプロピル−５，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル、５
−アミノ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル、１−シクロプロピル−５，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル、１−シクロプロピル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−７，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−４
−キノリンカルボン酸、５−ブロモ−１−シクロプロピ
ル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、５−クロロ−１−シクロ
プロピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７，８−ジフル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−
クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸 １０−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 １０−クロロ−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 １０−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−８−ニ
トロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 １０−クロロ−２，３−ジヒドロ−３，８−ジメチル−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ８−クロロ−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７，
８−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−５，７−ジフルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、及び７−クロロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸。
【００２９】出発化合物として用いられる式（ＩＩＩ）
のアミンのいくつかは既知である。キラールアミンはラ
セミ体として、又はエナンチオマー的純粋あるいはジア
ステレオマー的純粋化合物として用いることができる。
【００３０】以下を例として挙げることができる：２，
７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−メチル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、
５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、４−アミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−メチ
ルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール、５−メチル−４−メチルアミノ−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドー
ル、７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、７ａ−メ
チル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール、６，７−ジメチル−４
−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドール、４−ジメチルアミノ−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４
−エチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドール、４−アミノエチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−
メチルアミノメチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドール、４−ヒドロキシ−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、７
−イソプロピル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−アミ
ノ−７−イソプロピル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール、４−ヒドロキシメチル−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール、４−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール。
【００３１】置換１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールのほとんどは新規化合物である。
それらは例えば式（１）
【００３２】
【化１４】
【００３３】［式中、Ｒ4は上記と同義であり、Ｒ10は
Ｒ3と同一であるか、又はＲ3に変換できる官能基を示
す］のジエンと式（２）
【００３４】
【化１５】
【００３５】［式中、Ｒ11は水素又は保護基、例えばト
リメチルシリル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルフェニ
ルメチル、メトキシベンジル又はベンジルヒドリルを示
す］のジエノフィルのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、及
びそれに続くカルボニル基の還元、ならびに場合により
保護基の脱離により得ることができる。
【００３６】Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応に適した希釈
剤は、すべての不活性有機溶媒である。これらには好ま
しくはエーテル類、例えばジイソプロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン及びアニソール、炭化水素類、例えばヘキサ
ン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン及びメ
シチレン、ならびにハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベンゼンが
含まれる。しかしＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は溶媒な
しでも行うことができる。
【００３７】反応温度は実質的範囲内で変えることがで
きる。一般に方法は約−２０℃から＋２００℃、好まし
くは−２０℃から＋１５０℃で行う。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌ
ｄｅｒ反応は通常大気圧下で行う。しかし反応を促進す
るために最高１．５ＧＰａの圧力を用いることができ
る。
【００３８】カルボニル基は複合水素化物を用いて還元
することができる。用いることができる水素化物は、例
えばクロロトリメチルシラン、三フッ化ホウ素エーテレ
ート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下
のリチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハ
イドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ナ
トリウム−ビス−［２−メトキシエトキシ］−アルミニ
ウムハイドライド又はナトリウムボロハイドライドであ
る。
【００３９】用いることができる希釈剤は、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はジメトキシエタン及び炭化水素類、例えば
ヘキサン、メチルシクロヘキサン及びトルエン又はこれ
らの混合物である。
【００４０】反応温度は−４０℃から＋１８０℃、好ま
しくは０℃−１４０℃の範囲で変えることができる。一
般に還元は大気圧下で行うが、減圧下又は高圧下で行う
こともできる。
【００４１】低沸点溶媒を用いて高い反応温度を得るた
めに１００−１０００ｋＰａの圧力を用いるのが良い。
【００４２】複合水素化物は、少なくとも還元の化学量
論に対応する量で用いられる。しかし一般に過剰、好ま
しくは３０から３００％過剰が用いられる。
【００４３】存在している保護基は、保護基の化学で一
般的に既知の方法により除去される（例えばＴ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
８１を参照）。
【００４４】式（１）及び（２）の出発物質は既知であ
るか、又は有機化学において一般に既知の方法により製
造することができる［例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１００，５１７９（１９７８），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．４３，２１６４（１９７８，ＤＥ ３，９２７１
１５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０，２４（１９７５）
を参照］。
【００４５】例えば１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−１，３−ブタジエン及びマレイミド
を出発材料として、及びリチウムアルミニウムハイドラ
イドを還元剤として用いると、反応の経路は以下の式に
より表すことができる：
【００４６】
【化１６】
【００４７】製造法の特定の具体化の場合、例えばテト
ラヒドロフランなどの適した溶媒が用いられると、すべ
ての段階を中間体を単離することなく行うことができ
る。例えば１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−１，３−ペンタジエン及びＮ−トリメチルシ
リルマレイミドを出発材料として用いると、反応の経路
は以下の式により表すことができる：
【００４８】
【化１７】
【００４９】この場合、シクロヘキセン環のすべての置
換基が互いにシス−配置であることを検出するために、
ＮＭＲスペクトル分析を用いることができる。
【００５０】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応では化合物
（ＩＩＩ）を塩の形態、例えば塩酸塩の形態で用いるこ
ともでき、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、グリコールモノメチルエーテ
ル又はピリジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。こ
れらの希釈剤の混合物も用いることができる。
【００５１】用いることができる酸結合剤は通常の無機
及び有機酸結合剤のすべてである。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及び有
機アミンならびにアミジンが含まれる。特に適している
ものとして個別に以下を挙げることができる：トリエチ
ルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン
（ＩＩＩ）。
【００５２】反応温度は実質的範囲内で変えることがで
きる。一般に方法は約２０−２００℃、好ましくは８０
−１８０℃で行われる。
【００５３】反応は大気圧下で行うことができるが、高
圧下で行うこともできる。一般に方法は約１−１００バ
ール、好ましくは１−１０バールの圧力で行われる。
【００５４】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
の１モル当たり１−１５モル、好ましくは１−６モルの
化合物（ＩＩＩ）が用いられる。
【００５５】反応の間、遊離のアミノ基を適したアミノ
保護基により、例えばｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル
基により保護し、反応の終了後に適した酸、例えば塩酸
又は三フッ化酢酸で処理することにより再び遊離するこ
とができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ
［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ］，Ｖｏｌ．Ｅ４，ｐ．１４４（１９８３）；
Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ（１９７３），頁４３を参照）。
【００５６】本発明のエステルは、場合によりＮ原子が
ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル基などの保護基により
保護されていることができる、本発明の化合物が基づく
カルボン酸のアルカリ金属塩と適したハロゲノアルキル
誘導体を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又は
テトラメチルウレアなどの溶媒中で約０−１００℃、好
ましくは０−５０℃の温度で反応させることにより得ら
れる。
【００５７】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えばベタインを十分な量の酸水溶液に溶解し、メ
タノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルな
どの水混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることによ
り製造することができる。水又はグリコールモノメチル
エーテルなどのアルコール中で当量のベタインと酸を加
熱し、その後混合物を蒸発乾固するか、又は吸引濾過に
より沈澱した塩を取り出すこともできる。製薬学的に有
用な塩とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、
乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコ
ン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グル
タミン酸又はアスパラギン酸の塩を意味すると理解する
べきである。本発明のカルボン酸のアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩は、例えばベタインを化学量論量以
下のアルカリ金属水酸化物溶液又はアルカリ土類金属水
酸化物溶液に溶解し、濾過により不溶のベタインを除去
し、濾液を蒸発乾固することにより得られる。製薬学的
に許容し得る塩は、ナトリウム、カリウム又はカルシウ
ム塩である。対応する銀塩は、アルカリ金属塩又はアル
カリ土類金属塩を適した銀塩、例えば硝酸銀と反応させ
ることにより得られる。
【００５８】実施例に挙げる本発明の化合物の他に、下
表に挙げる化合物も製造することができ、これらはラセ
ミ形及びエナンチオマー的に純粋あるいはジアステレオ
マー的に純粋な形態で存在することができる。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】本発明の化合物は毒性が低いが強力な抗生
物質活性を有し、グラム−陽性及びグラム−陰性微生
物、特に腸内細菌に対して、及び例えばペニシリン、セ
ファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及
びテトラサイクリンなどの範囲の抗生物質に耐性の細菌
に対しても広範囲の抗バクテリア活性を示す。
【００６８】これらの有用な性質のために、それらを薬
剤における化学療法活性物質として、及び無機ならびに
有機材料、特にポリマー、潤滑剤、着色剤、繊維、革、
紙及び木材などの種類の有機材料、食品ならびに水のた
めの防腐剤として用いることができる。
【００６９】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性である。これらの化合物を用い、グラム−陰
性及びグラム−陽性バクテリア、ならびにバクテリア−
様微生物を防除することができ、これらの病原菌によっ
て起こる疾患を予防、軽減及び／又は治療することがで
きる。
【００７０】本発明の化合物は休眠及び耐性微生物に対
する活性が顕著に向上している。休眠バクテリア、すな
わち検出可能な成長を示さないバクテリアの場合、化合
物は以前から既知の物質の濃度よりずっと低い濃度で作
用する。これは用いられる量のみでなく破壊の速度にも
当てはまる。そのような結果はグラム−陽性及び−陰性
バクテリア、特にスタフィロコックス アウレウス（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シュー
ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａ
ｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス ファエカリ
ス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）及
びエシェリキア コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉ）の場合に観察される。
【００７１】本発明の化合物は、類似の物質に感受性が
低いとして分類されるバクテリア、特に耐性スタフィロ
コックス アウレウス、エシェリキア コリ、シュード
モナス アエルギノサ及びエンテロコックス ファエカ
リスに対する活性の驚くべき向上も示す。
【００７２】本発明の化合物はバクテリア及びバクテリ
ア−様微生物に対して特に有効である。従ってこれらは
人及び獣医学においてこれらの病原菌によって起こる局
所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特に適してい
る。
【００７３】さらに化合物は原生動物及び寄生虫の防除
に適している。
【００７４】本発明の化合物は製薬調剤の範囲の形態で
用いることができる。挙げることができる好ましい製薬
調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、
溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ジェル、クリ
ーム、ローション、粉末及びスプレーである。
【００７５】最初阻止濃度（ＭＩＣ）はイソ−センシテ
スト（Ｉｓｏ−ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）寒天（Ｏｘｏｉ
ｄ）上の順次希釈により決定した。各試験物質に関し、
それぞれ２倍希釈で濃度を減少させた活性物質を含む１
系列の寒天プレートを準備した。寒天プレートに多点接
種器（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ）
（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。接種には病原菌の
終夜培養物を用い、それを各接種点が約１０4コロニー
形成単位を含むようにあらかじめ希釈した。接種した寒
天プレートを３７℃でインキュベートし、約２０時間後
に微生物成長を観察した。ＭＩＣ値（μ／ｍｌ）は、裸
眼で成長が観察されない最低の活性化合物濃度を示す。
【００７６】本発明の化合物のいくつかのＭＩＣ値を、
参照化合物としての７−（３−アミノピロリジン−１−
イル）−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ３５，１９８（１９９２））と比較して下表に
挙げる。
【００７７】
【表９】
【００７８】
【実施例】中間体の製造 実施例Ａ ４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール
【００７９】
【化１８】
【００８０】方法Ｉ：３０ｍｌの無水テトラヒドロフラ
ン中の溶液の形態の１４．４ｇ（６０ミリモル）の７０
％１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−１，３−ブタジエン［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，
２１６４（１９７８）］を、あらかじめ導入しておいた
３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１０．１ｇ（６
０ミリモル）のＮ−トリメチルシリルマレイミド［Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０，２４（１９７５）］に滴下す
る。発熱反応がおさまった後、還流を１時間続ける。
【００８１】その後冷反応混合物を窒素下で、あらかじ
め導入しておいた２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン
中の７．６ｇ（０．２モル）のリチウムアルミニウムハ
イドライドに滴下する。その後これを１４時間還流す
る。反応混合物が冷却されたら２３ｍｌのテトラヒドロ
フラン中の７．６ｇの水、７．６ｇの１０％濃度水酸化
ナトリウム溶液、及び２２．８ｇの水を連続して滴下す
る。塩を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物（１
０．３ｇ）を８７℃／０．８ミリバールで蒸留する。流
出物を８０ｍｌの無水ペンタン中に取り上げ、混合物を
濾過し、生成物を−７０℃に冷却することにより結晶化
する。
【００８２】等モル量の２Ｎ塩酸で処理すると、融点が
２６５−２６８℃（メタノールから）の４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール二塩酸塩を与える。
【００８３】方法ＩＩ： ａ）４−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール ２００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した４８．
８ｇ（０．５モル）のマレイミドを最初に導入し、５０
０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液の形態の１２
０ｇ（０．５モル）の約７０％１−（ｔｅｒｔ．−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ブタジエンを滴
下し、温度を２０−３０℃に保つ。室温で終夜撹拌を続
ける。その後混合物を濃縮し、酢酸エチルから再結晶す
る。これにより５７ｇの生成物を１７７−１８２℃の融
点で得る。母液からさらに１３ｇの融点が１５８−１６
０℃の生成物を得る。
【００８４】ｂ）４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール ２７．１ｇ（０．７１モル）のリチウムアルミニウムハ
イドライドを窒素下で３００ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中に導入し、５７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
中の５７ｇ（０．２１モル）の４−（ｔｅｒｔ．−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソ−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
の溶液を滴下する。その後混合物を終夜還流する。混合
物が冷却されたら、８２ｍｌのテトラヒドロフラン中の
２７．１ｍｌの水、２７．１ｇの１０％濃度水酸化ナト
リウム及び８１．３ｇの水を連続してバッチに滴下す
る。塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾
液を真空中で濃縮する。残留物を高真空下で蒸留する。
【００８５】収量：１９．１ｇ実施例Ｂ ４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドール
【００８６】
【化１９】
【００８７】１３．３ｇ（５０ミリモル）の４−ｔｅｒ
ｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，３−ジオキ
ソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール（実施例Ａ、方法ＩＩから）を室温にて１６６
ｍｌの三フッ化酢酸中で終夜撹拌する。その後三フッ化
酢酸を１０ミリバールで蒸留し、残留物から高真空下の
５０℃にて残留酸を除去する。続いて生成物を無水テト
ラヒドロフラン中に取り上げ、真空中で濃縮する。残留
物を１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に取り上
げ、混合物を３００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
１１．３ｇ（０．３モル）のリチウムアルミニウムハイ
ドライドの溶液に窒素下で滴下する。続いて混合物を１
６時間還流する。混合物が冷却されたら、３４ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の１１．３ｇの水、１１．３ｍｌの
１０％水酸化ナトリウム溶液、及び３４ｍｌの水を連続
して滴下する。沈澱を吸引濾過し、テトラヒドロフラン
で洗浄する。濾液を濃縮し、残留物を蒸留する。
【００８８】収量：２．２ｇ、含有率：９２％（ガスク
ロマトグラフィーにより決定） 沸点：７０o／０．２ミリバール実施例Ｃ ７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
【００８９】
【化２０】
【００９０】実施例Ａ、方法Ｉと同様にして、２１．９
ｇ（０．１２モル）の１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−１，３−ペンタジエンを２０．３
ｇ（０．１２モル）のＮ−トリメチルシリルマレイミド
と反応させ、続いて生成物を１５．２ｇ（０．４モル）
のリチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元す
る。粗生成物をテトラヒドロフランから再結晶する。
【００９１】収量：６．２ｇ、融点：１０６−１０８℃実施例Ｄ ７−イソプロピル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
【００９２】
【化２１】
【００９３】７５ｍｌのエタノール及び７５ｍｌの水中
で５０ｇ（０．２４モル）の１−（ｔｅｒｔ．−ブチル
オキシカルボニルアミノ）−５−メチル−１，３−ヘキ
サジエンを２３ｇ（０．２４モル）のマレイミドと共に
２４時間還流下で撹拌する。混合物が冷却されたら、固
体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥後に融点が１９２−
１９５℃の固体を５６．３ｇ（理論値の７６％）得る。
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中のその１５ｇ（０．
０４９モル）を１１ｇ（０．２９モル）のリチウムアル
ミニウムハイドライドと共に１０時間還流下で撹拌す
る。冷却後、混合物を１０ｍｌの水で加水分解する。沈
澱を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、合わせ
た濾液を蒸発乾固する。これにより８．７ｇの固体を
得、それを結晶化により精製する（石油エーテル／酢酸
エチル＝１：５）。
【００９４】収量４３．５ｇ（理論値の５１％） 融点：７６−８１℃実施例Ｅ ４−アミノ−７−イソプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
【００９５】
【化２２】
【００９６】化合物は実施例Ｂと同様にして製造する。
【００９７】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：δ＝０．９５（６Ｈ）；２．３−２．７（ｍ，
７Ｈ）；５．７５（２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｅ（％相対強度）：１８０［Ｍ+］（７）；
１６３（４５）；１２０（１００）；６７（１００）実施例Ｆ ４−ヒドロキシメチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール
【００９８】
【化２３】
【００９９】１００ｍｌのジオキサン中の２５ｇ（０．
２２モル）の２，４−ペンタジエンカルボン酸メチル及
び２０ｇ（０．２１モル）のマレイミドを４０時間還流
下で撹拌する。濃縮後に得た油（５１ｇ）を３５０ｍｌ
のテトラヒドロフラン及び２０ｇ（０．５２モル）のリ
チウムアルミニウムハイドライド中で１６時間、還流下
で撹拌する。冷却後、混合物を６３ｍｌの水、６３ｍｌ
の１０％濃度水酸化ナトリウム溶液、及び最後に６０ｍ
ｌの水を用いて加水分解し、沈澱を吸引濾過し、テトラ
ヒドロフランで数回洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、
高真空下で蒸留する。
【０１００】収量：１０ｇ（理論値の３０％） 沸点：９６−１１５℃／０．０７ミリバール実施例Ｇ ４−メチルアミノメチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】ａ）１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２，４−ペンタジエン 室温及びｐＨ８−１０にてジオキサン中の１−アミノ−
２，４−ペンタジエン（Ｐ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４２，２８４７［１
９８６］）とジ−ｔｅｒｔ．−ブチルカーボネートを１
２時間反応させると１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２，４−ペンタジエンを薄い油として定
量的に与える。
【０１０３】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：δ＝１．４５（９Ｈ）、３．７８（２Ｈ）；
４．６５（ｂｒ．，１Ｈ）；５．０５−５．２１（ｍ，
２Ｈ）；５．６０−５．７５（ｍ，１Ｈ）；６．０８−
６．４２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ｂ）４−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノメ
チル−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール １２０ｍｌのジオキサン中で３０ｇ（０．１６モル）の
１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，
４−ペンタジエンを１６ｇ（０．１６モル）のマレイミ
ドと共に１２時間還流下で撹拌する。混合物が冷却され
てから、それをその半分の体積に濃縮し、固体を吸引濾
過する。
【０１０４】収量：３５．３ｇ（７６％） 融点：１９７．５−１９８．５℃ ｃ）４−メチルアミノメチル−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール ４−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドールを、実施例Ａ、方法ＩＩｂに
記載の方法と同様にしてリチウムアルミニウムハイドラ
イドを用いて還元する：黄色油。
【０１０５】沸点＝７８℃／０．０５ミリバール実施例Ｈ ４−アミノメチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】実施例Ｂに記載の方法と同様にして４−ｔ
ｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−１，
３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールを用いる。
【０１０８】沸点＝１３５−１４０℃／０．１ミリバー
ル実施例Ｉ ６−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】ａ）４−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−１，３−ジオキソ−６−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 反応はジオキサン中で１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−１，３−ブタジエンを用
い、実施例Ａ／方法ＩＩａと同様にして行う。 融点：１３５℃ ｂ）６−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 実施例Ｂと同様にして、５．６ｇ（２０ミリモル）の実
施例Ｍａ）の生成物を６０ｍｌのテトラヒドロフラン中
で２．２ｇ（６０ミリモル）のリチウムアルミニウムハ
イドライドと共に１５時間還流する。蒸留により仕上
げ、沸点が６８−７１℃／０．２−０．３ミリバールの
生成物を１．２ｇ得る。
【０１１１】実施例Ｊ ４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】ａ）４−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−１，３−ジオキソ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 反応は１−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルアミノ
−１，３−ペンタジエンを用い、実施例Ａ／方法ＩＩａ
と同様にして行い、反応生成物をジオキサンから再結晶
する。
【０１１４】収率：７９％ 融点：２９８−２１１℃ ｂ）４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 実施例Ｂと同様にして、実施例Ｎａ）の生成物を用い、
遊離のアミンを沸点が８３−９２℃／０．１ミリバール
の油として得、それは放置すると結晶化する。含有率９
０％（ガスクロマトグラフィーにより）。
【０１１５】実施例Ｋ ４−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】ａ）４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−７−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール １−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−４−シク
ロプロピル−１，３−ブタジエン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４３，２１６４［１９７８］に記載の方法に従って
製造；ＩＲ（ＣＣｌ4）：３３０，１７２０，１６０５
ｃｍ-1）を実施例Ａ／方法ＩＩと同様にして反応させ
る。
【０１１８】融点：１９５．５−１９６．５℃ ｂ）４−アミノ−７−シクロプロピル−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 実施例Ｂと同様にして実施例Ｏａの生成物をリチウムア
ルミニウムハイドライドと反応させ、粘性の油を得る。
【０１１９】ＦＡＢ ＭＳ（グリセロール／ＤＭＳ
Ｏ）：ｍ／ｅ １７９［Ｍ＋Ｈ］+）実施例Ｌ １−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】ａ）（２，４−ジフルオロベンゾイル）マ
ロン酸ジエチル １３．４７ｇ（０．１４モル）の塩化マグネシウムを０
℃にて１４０ｍｌの無水アセトニトリルに導入し、氷浴
で冷却しながら２３．５ｇ（０．１４モル）のマロン酸
ジエチルを滴下する。その後０℃にて２８．１７ｇ
（０．２８モル）のトリエチルアミンを滴下し、混合物
を３０分間撹拌した後２２．４ｇ（０．１４モル）の
２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド（ＵＳ ４，
８４７，４４２）を０℃で滴下し、混合物を室温にしな
がら撹拌を終夜続ける。混合物を９０ｍｌの１８％濃度
塩酸で処理し、メチレンクロリドで抽出し、メチレンク
ロリド相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。
【０１２２】粗収量：４１．４ｇ ｂ）（２，４−ジフルオロベンゾイル）酢酸エチル １３０ｍｌの水中の４１．４ｇの粗（２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）マロン酸ジエチル及び１７０ｍｇのｐ−
トルエンスルホン酸を８．５時間還流する。混合物をメ
チレンクロリドで抽出し、メチレンクロリド相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で乾燥する。
【０１２３】粗収量：２９．０ｇ ｃ）２−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−３−エト
キシアクリル酸エチル ２９．１ｇ（０．１２７モル）のｂ．の生成物を２９．
８８ｇ（０．２０モル）のオルト蟻酸エチル及び３４．
５ｇ（０．３４モル）の無水酢酸中で１５０−１６０℃
に２時間加熱する。揮発性成分をすべて高真空下の最高
１００℃の浴温度にて蒸留し、粗生成物をその後直接反
応させた。
【０１２４】粗収量：２８．４ｇ ｄ）３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフル
オロベンゾイル）アクリル酸エチル ２２０ｍｌのエタノール中の６．２７ｇ（０．１１モ
ル）のシクロプロピルアミンを０℃にて２８．４ｇの
ｃ．の粗生成物に滴下し、室温で撹拌を２時間続ける。
２２０ｍｌの水を加え、析出した生成物を単離する。
【０１２５】収量：２２．２ｇ（理論値の５４％） 融点：７１℃ ｅ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル ２．９５ｇ（０．０１モル）のｄ．で得た生成物を３３
ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．６３ｇ（０．０１
５モル）のフッ素化ナトリウム中で６時間１４０℃に加
熱する。冷却後、混合物を水で処理し、析出した生成物
を単離し、１００℃で乾燥する。
【０１２６】収量：２．１ｇ（理論値の７６％） 融点：１９０−１９２℃ ｆ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２．７５ｇ（０．０１モル）の１−シクロプロピル−７
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルを１２ｍｌの酢酸、１２ｍｌの水
及び１．２ｍｌの濃硫酸の混合物中で４時間還流する。
冷却反応混合物を氷−水中に注ぎ、沈澱を濾過し、水で
洗浄し、乾燥棚中の１００℃で乾燥する。
【０１２７】収量：２．２ｇ（理論値の８９％） 融点：２９１℃（分解）実施例Ｍ ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】ａ）３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息
香酸 ２００ｇ（０．９２モル）の３−クロロ−２，４−ジフ
ルオロベンゾトリフルオリドを４００ｍｌの濃硫酸に加
え、混合物を１１８℃に３時間撹拌しながら加熱する。
冷却後、それを５００ｇの氷上に注ぎ、白色固体を吸引
濾過し、６０℃の真空中で乾燥する。
【０１３０】収量：１７２ｇ（理論値の９７％） 融点：１７３−１７５℃ ｂ）３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロリ
ド ７０℃にて８００ｍｌのトルエン及び３ｍｌのジメチル
ホルムアミド中の２３５ｇ（１．２２モル）の３−クロ
ロ−２，４−ジフルオロ安息香酸の懸濁液に、透明な溶
液が形成され、気体の発生が観察されなくなるまでチオ
ニルクロリドを計り込む。その後トルエン及び過剰のチ
オニルクロリドを蒸留し、続いて生成物を蒸留により得
る。
【０１３１】収量：２５６ｇ（理論値の９９％） 沸点：１０８−１１０℃／２２ミリバール ｃ）（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）マ
ロン酸ジエチル ３．９ｇ（０．１６モル）のマグネシウムを８．６ｍｌ
のエタノール中に導入し、四塩化炭素を用いて反応を開
始する。１６．３ｍｌのエタノール中の２３．１ｇ
（０．１４４モル）のマロン酸ジエチルの溶液を５０−
６０℃の内部温度にて、温度が保持されるような方法で
滴下する。その後混合物を６０℃で１時間撹拌する。そ
の後１６ｍｌのトルエン中の３１．３ｇ（０．１４８モ
ル）の３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイルクロ
リドの溶液を−１０から−５℃にて滴下し、０℃にて撹
拌を１時間続け、その後混合物を室温にしながら終夜撹
拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、１０ｍｌの濃硫酸
を用いて酸性化し、トルエンを用いて抽出する。トルエ
ン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を真空中
で除去する。
【０１３２】粗収量：４９．９ｇ ｄ）（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）酢
酸エチルｃ． で得た４９．９ｇの粗生成物を６０ｍｌの水及び
１．８３ｇのｐ−トルエンスルホン酸中で４．５時間還
流する。バッチが冷却された後、それをメチレンクロリ
ドで抽出し、メチレンクロリド相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃
縮する。
【０１３３】粗収量：３７．３ｇ ｅ）２−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチルｄ． で得た３７．３ｇの粗生成物を３３．４ｇ（０．２
２６モル）のオルト蟻酸エチル及び３７．２ｇ（０．３
６５モル）の無水酢酸と共に１５０−１６０℃に２時間
加熱する。過剰の試薬を最初に真空中で、その後高真空
下で、最高１００℃の浴温度にて除去する。
【０１３４】粗収量：４０．２ｇ ｆ）２−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルｅ． で得た４０．２ｇの粗生成物を１００ｍｌのエタノ
ールに溶解し、氷浴で冷却しながら９．６ｇ（０．１６
８モル）のシクロプロピルアミンを滴下する。室温で３
０分間撹拌を続け、その後反応混合物を１００ｍｌの氷
−水で処理する。析出した生成物を単離し、水で洗浄
し、１００℃で乾燥する。
【０１３５】収量：３０．８ｇ（（ｃ）に基づく理論値
の６３％） 融点：１０１−１０４℃ ｇ）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル ９０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１５ｇ（０．０４
６モル）のｆ．で得た粗生成物、及び７．２ｇ（０．０
５２モル）の炭酸カリウムを１４０−１５０℃で２時間
加熱する。バッチが冷却されてから、それを水中に注
ぎ、生成物を単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥す
る。
【０１３６】収量：１３．５ｇ（理論値の９５％） 融点：１４９−１５３℃ ｈ）８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸ｇ ．で得た１３．５ｇ（０．０４４モル）のエステルを
５２ｍｌの酢酸、５２ｍｌの水及び５．２ｍｌの濃硫酸
の混合物中で４時間還流する。バッチが冷却されたら、
それを氷−水中に注ぎ、生成物を単離し、水で十分に洗
浄し、１００℃で乾燥する。
【０１３７】収量：１１．６ｇ（理論値の９４％） 融点：１９２−１９３℃実施例Ｎ １−シクロプロピル−５，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】３６．７ｇ（０．１１８モル）の１−シク
ロプロピル−５，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（Ｊ
Ｐ１，３０８，２８１）を２８５ｍｌの酢酸、１９０ｍ
ｌの水及び３０ｍｌの濃硫酸の混合物中に導入し、混合
物を２時間還流する。バッチを氷上に注ぎ、生成物を単
離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１４０】収量：３１．６ｇ（理論値の９４％） 融点：２１８−２２０℃実施例Ｏ １−エチル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１４１】
【化３２】
【０１４２】ａ）２，３，４−トリフルオロベンゾイル
クロリド １０００ｇ（５．６８モル）の２，３，４−トリフルオ
ロ安息香酸を、５０℃にて計量ウォームを介し、１３０
０ｍｌのチオニルクロリド及び５ｍｌのジメチルホルム
アミド中に分けて導入する。計量が終了した後、気体の
発生が止むまで混合物を還流する。その後過剰のチオニ
ルクロリドを蒸留し、生成物を真空中で蒸留する。
【０１４３】収量：１０２７ｇ（理論値の９３％） 沸点：６５℃／１０ミリバール ｂ）（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）マロン酸
ジエチル ３．６ｇ（０．１４８モル）のマグネシウムリボンを
８．１ｍｌのエタノール中に導入し、数滴の四塩化炭素
を用いて反応を開始し、その後１５ｍｌのエタノール及
び５８ｍｌのトルエン中の２１．８ｇ（０．１３６モ
ル）のマロン酸ジエチルの溶液を内部温度が５０−６０
℃となるような方法で滴下する。続いて６０℃で１時間
撹拌を続ける。１５．４ｍｌのトルエン中の２７．６ｇ
（０．１５モル）の２，３，４−トリフルオロベンゾイ
ルクロリドの溶液を−１０から−５℃で滴下し、０℃に
て１時間撹拌を続け、その後混合物を室温としながら終
夜撹拌する。バッチを６０ｍｌの氷−水中に注ぎ、９．
７ｍｌの濃硫酸で処理し、トルエンを用いて抽出する。
トルエン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を
真空中で除去する。
【０１４４】粗収量：４５．２ｇ ｃ）（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）酢酸エチ
ルｂ． で得た４５．２ｇの粗生成物を５７ｍｌの水及び
１．６６ｇのｐ−トルエンスルホン酸中で４．５時間還
流する。バッチが冷却されたら、それをメチレンクロリ
ドで抽出し、メチレンクロリド相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃
縮する。
【０１４５】収量：３３ｇ ｄ）３−エトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルｃ． で得た３３ｇの生成物を３１．５ｇ（０．２１３モ
ル）のオルト蟻酸エチル及び３１．５ｇ（０．３４４モ
ル）の無水酢酸と共に１５０−１６０℃に２時間加熱す
る。過剰の試薬を最初に真空中で、その後高真空下で最
高１００℃の浴温度で除去する。
【０１４６】粗収量：３４．５ｇ ｅ）３−エチルアミン−２−（２，３，４−トリフルオ
ロベンゾイル）アクリル酸エチルｄ． で得た９．０６ｇ（０．０３モル）の生成物を０℃
にて６０ｍｌのエタノール中に導入し、２．１２ｍｌ
（０．０３３モル）の７０％濃度エチルアミン溶液を滴
下する。室温で４時間撹拌を続け、６０ｍｌの水を滴下
し、沈澱する生成物を単離する。それを水で洗浄し、約
１００℃で乾燥する。
【０１４７】収量：５．０ｇ（理論値の５５％） 融点：１０６−１０８℃ ｆ）１−エチル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルｅ． で得た５．０ｇ（０．０１７モル）の生成物を３０
ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．６ｇ（０．０１９
モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に４時間加熱す
る。バッチの冷却後、それを氷−水中に注ぎ、生成物を
単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１４８】収量：３．６ｇ（理論値の７７％） 融点：１６４−１６６℃ ｇ）１−エチル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ｆ． で得た３．５ｇの生成物を、１６ｍｌの酢酸、１６
ｍｌの水及び１．６ｍｌの濃硫酸の混合物中で１４０℃
に４時間加熱する。バッチの冷却後、それを氷−水中に
注ぎ、沈澱する生成物を単離し、水で洗浄し、１００℃
で乾燥する。
【０１４９】収量：３．０ｇ（理論値の９９％） 融点２３７−２３９℃実施例Ｐ ７，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸
【０１５０】
【化３３】
【０１５１】ａ）２−（２，３，４−トリフルオロベン
ゾイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）
−アクリル酸エチル ９．０６ｇのＯｄ．で得た生成物を実施例Ｏｅ．と同様
にして４．２６ｇ（０．３３モル）の２，４−ジフルオ
ロアニリンと反応させる。
【０１５２】収量：７．３ｇ（理論値の６３％） 融点：１２３−１２５℃ ｂ）７，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル ７．３ｇ（０．０１９モル）のａ．で得た生成物を、実
施例Ｏｆ．と同様にして２．９６ｇ（０．０２１モル）
の炭酸カリウムと反応させる。
【０１５３】収量：５．８ｇ（理論値の８３％） 融点：１５９−１６０℃ ｃ）７，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 ５．７ｇ（０．０１６モル）のｂ．で得た生成物を実施
例Ｏｇ．と同様にして反応させる。
【０１５４】収量：４．９ｇ（理論値の９４％） 融点：２２２−２２４℃実施例Ｑ ８−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】ａ）２−（３−クロロ−２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）−３−エチルアミノアクリル酸エチル ９．５５ｇ（０．０３モル）の２−（３−クロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸
エチルを６６ｍｌのエタノールに溶解する。氷冷しなが
ら２．１２ｍｌ（０．０３３モル）の７０％濃度エチル
アミン溶液を滴下し、混合物を室温にしながら終夜撹拌
を続ける。水を加えた後、生成物を単離し、水で洗浄
し、乾燥する。
【０１５７】収量：６．３ｇ（理論値の６６％） 融点：１０７−１０９℃ ｂ）８−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル ３．１７５ｇ（０．０１モル）のａ．で得た生成物を２
０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．５６ｇ（０．０
１１モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に４時間加熱
する。バッチの冷却後、それを氷−水中に注ぎ、生成物
を単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１５８】収量：２．８ｇ（理論値の９４％） 融点：１６７−１６９℃ ｃ）８−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２．７ｇ（９．１モル）のｂ．で得た生成物を１１ｍｌ
の酢酸、１１ｍｌの水及び１．１ｍｌの濃硫酸の混合物
中で４時間還流する。バッチを水で処理し、生成物を単
離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１５９】収量：２．４ｇ（理論値の９８％） 融点：２１１−２１２℃実施例Ｒ ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】ａ）２−（３−クロロ−１，４−ジフルオ
ロベンゾイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルア
ミノ）−アクリル酸エチル ９．５５ｇ（０．０３モル）の２−（３−クロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸
エチル及び４．２６ｇ（０．０３３モル）の２，４−ジ
フルオロフェニルアミンを実施例Ｏａ．と同様にして反
応させる。
【０１６２】収量：９．４ｇ（理論値の７８％） 融点：１１５−１１６℃ ｂ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル ４．０１ｇ（０．０１モル）のａ）で得た生成物を実施
例Ｏｂ．と同様にしてジメチルホルムアミド中で１．５
６ｇ（０．０１１モル）の炭酸カリウムと反応させる。
【０１６３】収量：３．３ｇ（理論値の８６％） 融点：１８３−１８５℃ ｃ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ３．２ｇ（８．４ミリモル）のｂ．で得たエステルを実
施例Ｏｃ．と同様にして加水分解する。
【０１６４】収量：２．７ｇ（理論値の９１％） 融点：２０４−２０６℃実施例Ｓ １−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１６５】
【化３６】
【０１６６】ａ）３−シクロプロピルアミノ−２−
（２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリ
ル酸エチル ２．３ｇ（０．０３４モル）のシクロプロピルアミン
を、０℃で撹拌した１０ｇ（０．０３４モル）の３−エ
トキシ−２−（２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾ
イル）アクリル酸エチル（ＤＥ ３，６１５，７６７）
の溶液に滴下し、室温で３０分間撹拌を続ける。バッチ
を氷−水中に注ぎ、沈澱する生成物をエタノール／水で
洗浄する。
【０１６７】収量：６．５ｇ（理論値の６２％） 融点：９６−９７℃ ｂ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル ６．５ｇ（０．０２１モル）のａ．で得た生成物を３０
ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．４ｇ（０．０２５
モル）の炭酸カリウムと共に１４０℃に加熱する。バッ
チの冷却後、それを氷−水中に注ぎ、生成物を単離し、
水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１６８】収量：５．５ｇ（理論値の９０％） 融点：１６７−１６８℃ ｃ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルホン
酸 ４．５ｇ（０．０１６モル）のｂ．で得たエステルを１
８ｍｌの酢酸、１４ｍｌの水及び１．６ｍｌの濃硫酸中
で２時間還流する。バッチを水中に注ぎ、生成物を単離
し、水で十分に洗浄する。
【０１６９】収量：３．９ｇ（理論値の９３％） 融点：２３６−２３８℃実施例Ｔ ７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】ａ）（２，６−ジクロロニコチノイル）マ
ロン酸ジエチル ０℃にて７．２１ｇ（０．０７５モル）の塩化マグネシ
ウムを７５ｍｌの無水アセトニトリル中に導入し、氷浴
中で冷却しながら１２．１２ｇ（０．０７５モル）のマ
ロン酸ジエチルを滴下する。その後０℃で１５．３４ｇ
（０．１５０モル）のトリエチルアミンを滴下し、混合
物を６０分間撹拌した後１７．０ｇ（０．０７５モル）
の２，６−ジクロロニコチノイルクロリド（Ｈｅｌｖｅ
ｔｉａＣｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ５９，２２２，（１
９７６）を０℃で滴下し、混合物を室温にしながら終夜
撹拌を続ける。混合物を８０ｍｌの１８％濃度塩酸で処
理し、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルで抽出し、エ
ーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮す
る。
【０１７２】ｂ）（２，６−ジクロロニコチノイル）酢
酸エチル 粗（２，６−ジクロロニコチノイル）マロン酸ジエチル
を４５ｍｌの水及び９０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸
中で２時間還流する。混合物をメチレンクロリドを用い
て抽出し、メチレンクロリド相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリ
カゲル上で精製する（溶離剤ジクロロメタン）。
【０１７３】収量：１４．２ｇ（理論値の７２％、２段
階にて） ｃ）２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−エト
キシカルボン酸エチル ４３ｇ（０．１６２モル）のｂ．の生成物を３８．１ｇ
（０．２６モル）のオルト蟻酸エチル及び４２．４ｇ
（０．４２モル）の無水酢酸中で１５０−１６０℃に２
時間加熱する。最高１００℃の浴温度の高真空下で揮発
性成分をすべて蒸留し、粗生成物を直接次の反応に用い
る。
【０１７４】粗収量：５０．５ｇ ｄ）３−シクロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロ
ロニコチノイル）アクリル酸エチル １．８８ｇ（０．３３モル）のシクロプロピルアミン
を、６６ｍｌのエタノール中の９．５４ｇのｃ．の粗生
成物に０℃で滴下し、室温で終夜撹拌を続ける。水を加
え、析出する生成物を単離する。
【０１７５】収量：９．３ｇ（理論値の９４％） 融点：１２３−１２４℃ ｅ）１−シクロプロピル−７−クロロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル ３．２９ｇ（０．０１モル）のｄ．で得た生成物を２０
ｍｌのジメチルホルムアミド及び１．６ｇ（０．０１９
モル）の炭酸カリウム中で１００℃に１時間加熱する。
バッチが冷却されたら、水を加え、析出する生成物を単
離し、１００℃で乾燥する。
【０１７６】収量：２．８ｇ（理論値の９５％） 融点：１８７−１９０℃実施例Ｕ ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル
【０１７７】
【化３８】
【０１７８】ａ）２−（２，６−ジクロロニコチノイ
ル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−ア
クリル酸エチル ６６ｍｌのエタノール中の４．２６ｇ（０．３３モル）
の２，４−ジフルオロフェニルアミンを０℃にて、９．
５４ｇのＴｃ．の粗生成物に滴下し、室温で終夜撹拌を
続ける。水を加え、析出する生成物を単離する。
【０１７９】収量：８．８ｇ（理論値の７３％） 融点：１２８−１２９℃ ｂ）７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル ４．０１ｇ（０．０１モル）のａ．で得た生成物を２０
ｍｌのジメチルホルムアミド及び１．６ｇ（０．０１９
モル）の炭酸カリウム中で１００℃に１２時間加熱す
る。混合物の冷却後、水を加え、析出する生成物を単離
し、１００℃で乾燥する。
【０１８０】収量：３．５ｇ（理論値の９６％） 融点：２００−２０２℃実施例Ｖ ８−クロロ−７−フルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸
【０１８１】
【化３９】
【０１８２】ａ）２−（３−クロロ−２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピルアミノ）−アクリル酸エチル ４．８ｇ（０．０１５モル）の２−（３−クロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸
エチル及び１．３７ｇ（０．０１５モル）のシス−２−
フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩（ＪＰ ３，２９
１，２５８ Ａ２）を０℃にて２２．５ｍｌのジクロロ
メタン及び９ｍｌの水の混合物中に導入する。続いて１
５ｍｌの水中の１．２７５ｇの炭酸水素ナトリウムの溶
液を０℃にて滴下し、混合物を室温にしながら撹拌を終
夜続ける。相を分離し、ジクロロメタンで再抽出し、ジ
クロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
溶媒を除去する。
【０１８３】収量：４．９ｇ（理論値の９４％）、油 ｂ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル ４．０ｇ（０．０１２モル）のａ．で得た生成物を２５
ｍｌのジメチルホルムアミド中で１．９ｇ（０．０１４
モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に４時間加熱す
る。バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、ジ
クロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をアセトニト
リルと共に撹拌し、生成物を単離する。
【０１８４】収量：１．９ｇ（理論値の４８％） 融点：１７９−１８０℃ ｃ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 １．０ｇ（３ミリモル）のｂ．で得た生成物を、４ｍｌ
の酢酸、４ｍｌの水及び０．４ｍｌの濃硫酸の混合物中
で４時間還流する。バッチを氷−水で処理し、生成物を
単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１８５】収量：０．７６ｇ（理論値の８５％） 融点：１７８−１８０℃実施例Ｗ ８−クロロ−７−フルオロ−１−（トランス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸
【０１８６】
【化４０】
【０１８７】ａ）２−（３−クロロ−２，４−ジフルオ
ロベンゾイル）−３−（トランス−２−フルオロシクロ
プロピルアミノ）−アクリル酸エチル ４．８ｇ（０．０１５モル）の２−（３−クロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸
エチル及び１．６７ｇ（０．０１５モル）のトランス−
２−フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩（ＪＰ ３，
２９１，２５８Ａ２）を０℃にて２２．５ｍｌのジクロ
ロメタン及び９ｍｌの水の混合物中に導入する。続いて
１５ｍｌの水中の１．２７５ｇの炭酸水素ナトリウムの
溶液を０℃にて滴下し、混合物を室温にしながら終夜撹
拌を続ける。相を分離し、ジクロロメタンで再抽出し、
ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空中で除去する。
【０１８８】収量：５．０ｇ（理論値の９６％）、油 ｂ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（トランス−２−
フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチル ４．２ｇ（０．０１２モル）のａ．の生成物を２５ｍｌ
のジメチルホルムアミド中で１．９ｇ（０．０１４モ
ル）の炭酸カリウムと共に１００℃に４時間加熱する。
バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、生成物
を単離する。
【０１８９】収量：３．０ｇ（理論値の７６％） 融点：１８４−１８６℃ ｃ）８−クロロ−７−フルオロ−１−（トランス−２−
フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ２．３ｇ（７ミリモル）のｂ．で得た生成物を９．２ｍ
ｌの酢酸、９．２ｍｌの水及び０．９ｍｌの濃硫酸の混
合物中で４時間還流する。バッチを氷−水で処理し、生
成物を単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１９０】収量：１．８ｇ（理論値の８６％） 融点：２３４−２３６℃実施例Ｘ ７，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸
【０１９１】
【化４１】
【０１９２】ａ）２−（２，３，４−トリフルオロベン
ゾイル）−３−（シス−２−フルオロシクロプロピル）
アクリル酸エチル ４．５３ｇ（０．０１５モル）の２−（２，３，４−ト
リフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチ
ル及び１．６７ｇ（０．０１５モル）のシス−２−フル
オロシクロプロピルアミン塩酸塩（ＪＰ ３，２９１，
２５８ Ａ２）を０℃にて２２．５ｍｌのジクロロメタ
ン及び９ｍｌの水の混合物中に導入する。続いて１５ｍ
ｌの水中の１．２７５ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を
０℃にて滴下し、混合物を室温にしながら終夜撹拌を続
ける。相を分離し、ジクロロメタンで再抽出し、ジクロ
ロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中
で除去する。
【０１９３】収量：４．７ｇ（理論値の９４％） 融点：７８−８０℃ ｂ）７，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル ４．５ｇ（０．０１３６モル）のａ．の生成物を２５ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中で２．１２ｇ（０．０１５
モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に２時間加熱す
る。バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、生
成物を単離する。 収量：３．１ｇ（理論値の７４％） 融点：１８９−１９０℃ ｃ）７，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ３．１ｇ（１０ミリモル）のｂ．で得た生成物を１３ｍ
ｌの酢酸、１３ｍｌの水及び１．３ｍｌの濃硫酸の混合
物中で２時間還流する。バッチを氷−水で処理し、生成
物を単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０１９４】収量：２．４ｇ（理論値の８５％） 融点：２２９−２３０℃実施例Ｙ １−シクロプピル−７−フルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸
【０１９５】
【化４２】
【０１９６】ａ）２，４−ジフルオロ−３−トリフルオ
ロメチル安息香酸 ９１ｇ（０．５モル）の１，３−ジフルオロ−２−トリ
フルオロメチルベンゼンを窒素下で、３００ｍｌの無水
テトラヒドロフラン及び３００ｍｌの無水ジエチルエー
テルの混合物に溶解し、２２０ｍｌ（０．５５モル）の
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を−７０
℃で滴下する。１時間撹拌を続けた後、約２００ｇの二
酸化炭素を−２０℃で溶液に通過させる。続いて混合物
を５℃でデフロストし、１時間撹拌を続け、２００ｍｌ
の２Ｎ塩酸を用いて混合物を加水分解する。水相を分離
し、ジエチルエーテルを用いて２回抽出する。合わせた
有機相を希塩酸及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、回転蒸発器で蒸発させる。
【０１９７】収量：４８．６ｇ（理論値の４３％） 融点：７０−７１℃ ｂ）２．４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリド １９．３ｇ（０．０８５モル）の２，４−ジフルオロ−
３−トリフルオロメチル安息香酸を室温にて１３０ｍｌ
のチオニルクロリドに分けて加える。計量が終了した
後、気体の発生が止むまで混合物を５０℃に加熱する。
過剰のチオニルクロリドを蒸留により除去し、粗生成物
を直接次の反応に用いる。
【０１９８】収量：２０．０ｇ（理論値の９０％） ｃ）（２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）マロン酸ジエチル ２．１５ｇ（０．０９モル）のマグネシウムリボンを
４．８ｍｌのエタノール中に導入し、数滴の四塩化炭素
を用いて反応を開始し、その後９ｍｌのエタノール及び
３５ｍｌのトルエン中の１２．８ｇ（０．０７５モル）
のマロン酸ジエチルの溶液を、内部温度が５０−６０℃
となるような方法で滴下する。その後６０℃で１時間撹
拌を続ける。９ｍｌのトルエン中の２０．０ｇ（０．０
８２モル）の２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドの溶液を−１０から−５℃で滴
下し、０℃にて１時間、その後混合物を室温にしながら
終夜撹拌を続ける。バッチを３５ｍｌの氷−水中に注
ぎ、５．７ｍｌの濃硫酸で処理し、トルエンを用いて混
合物を抽出する。トルエン相を飽和塩化ナトリウム溶液
を用いて洗浄し、溶媒を真空中で除去する。
【０１９９】粗収量：３０．０ｇ ｄ）（２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）酢酸エチル ３０．０ｇのｃ．で得た生成物を３０ｍｌの水及び０．
９６ｇのｐ−トルエンスルホン酸中で４．５時間還流す
る。バッチが冷却されたら、それをメチレンクロリドを
用いて抽出し、メチレンクロリド相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮する。
【０２００】粗収量：２２ｇ ｅ）３−エトキシ−２−（２，４−ジフルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイル）アクリル酸エチル ２２ｇのｄ．で得た生成物を１７．４ｇ（０．１２モ
ル）のオルト蟻酸エチル及び１９．４ｇ（０．１９モ
ル）の無水酢酸と共に１５０−１６０℃に２時間加熱す
る。過剰の試薬を最初に真空中、その後高真空中で最高
１００℃の浴温度にて除去する。
【０２０１】粗収量：２３．１ｇ ｆ）３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４−ジフル
オロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アクリル酸
エチル ２３．０ｇ（０．０６５モル）のｅ．で得た生成物を０
℃にて１４０ｍｌのエタノール中に導入し、４．０８ｇ
（０．０７２モル）のシクロプロピルアミンを滴下す
る。室温で撹拌を終夜続け、１４０ｍｌの水を滴下し、
沈澱する生成物を単離する。生成物を水で洗浄し、約１
００℃で乾燥する。
【０２０２】収量：９．４ｇ（理論値の３９％） 融点：１０４−１０５℃ ｇ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチル ９．１ｇ（０．０２５モル）のｆ．で得た生成物を５０
ｍｌのジメチルホルムアミド中で３．９ｇ（０．０２８
モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に４時間加熱す
る。バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、生
成物を単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０２０３】収量：８．１ｇ（理論値の９８％） 融点：１５４−１５５℃ ｈ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ８．０ｇ（０．０２３モル）のｇ．で得た生成物を、３
０ｍｌの酢酸、３０ｍｌの水、及び３ｍｌの濃硫酸の混
合物中で１４０℃に２時間加熱する。バッチが冷却され
たら、それを氷−水中に注ぎ、沈澱する生成物を単離
し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０２０４】収量：７．０ｇ（理論値の９６％） 融点：２０９−２１０℃実施例Ｚ １−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ａ）２，４，６−トリフルオロ−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸 １，３，５−トリフルオロ−２−トリフルオロメチルベ
ンゼンを実施例Ｙａ．と同様に反応させると、標題化合
物が得られる。
【０２０５】融点：７０−７１℃ ｂ）２，４，６−トリフルオロ−３−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリド ５．８ｇ（０．０２４モル）の２，４，６−トリフルオ
ロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を室温にて４０ｍ
ｌのチオニルクロリドに分けて加える。計量が終了した
後、気体の発生が止むまで混合物を５０℃に加熱する。
過剰のチオニルクロリドを蒸留により除去し、粗生成物
を直接次の反応に用いる。
【０２０６】収量：６．０ｇ（理論値の９５％） ｃ）（２，４，６−トリフルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル）マロン酸ジエチル ０．５８ｇ（０．０２４モル）のマグネシウムリボンを
１．３ｍｌのエタノール中に導入し、数滴の四塩化炭素
を用いて反応を開始し、その後２．４ｍｌのエタノール
及び９ｍｌのトルエン中の３．４ｇ（０．０１９モル）
のマロン酸ジエチルの溶液を、内部温度が５０−６０℃
となるような方法で滴下する。その後６０℃で１時間撹
拌を続ける。２．５ｍｌのトルエン中の５．８ｇ（０．
０２７モル）の２，４，６−トリフルオロ−３−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリドの溶液を−１０から−
５℃で滴下し、０℃にて１時間、その後混合物を室温に
しながら撹拌を続ける。バッチを１０ｍｌの氷−水中に
注ぎ、１．５ｍｌの濃硫酸で処理し、トルエンを用いて
混合物を抽出する。トルエン相を飽和塩化ナトリウム溶
液を用いて洗浄し、溶媒を真空中で除去する。
【０２０７】粗収量：８．６ｇ ｄ）（２，４，６−トリフルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンゾイル）酢酸エチル ８．６ｇのｃ．で得た生成物を９ｍｌの水及び０．２６
ｇのｐ−トルエンスルホン酸中で４．５時間還流する。
バッチが冷却されたら、それをメチレンクロリドを用い
て抽出し、メチレンクロリド相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。
【０２０８】粗収量：５．６ｇ ｅ）３−エトキシ−２−（２，４，６−トリフルオロ−
３−トリフルオロメチルベンゾイル）アクリル酸エチル ５．４ｇ（０．０１７モル）のｄ．で得た生成物を４．
０ｇ（０．０２７モル）のオルト蟻酸エチル及び４．４
５ｇ（０．０４３モル）の無水酢酸と共に１５０−１６
０℃に２時間加熱する。過剰の試薬を最初に真空中、そ
の後高真空中で最高１００℃の浴温度にて除去する。
【０２０９】粗収量：３．８ｇ ｆ）３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，６−ト
リフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）アク
リル酸エチル ３．８ｇ（０．０１モル）のｅ．で得た生成物を０℃に
て２２ｍｌのエタノール中に導入し、０．６３ｇ（０．
０１１モル）のシクロプロピルアミンを滴下する。室温
で撹拌を終夜続け、２２ｍｌの水を滴下し、沈澱する生
成物を単離する。生成物を水で洗浄し、約１００℃で乾
燥する。
【０２１０】収量：３．３ｇ（理論値の８６％） 融点：１４６−１４８℃ ｇ）１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル ３．５ｇ（９．２ミリモル）のｆ．で得た生成物を１８
ｍｌのジメチルホルムアミド中で１．４５ｇ（０．０１
モル）の炭酸カリウムと共に１００℃に１時間加熱す
る。バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、生
成物を単離し、水で洗浄する。生成物をシリカゲル、溶
離剤シクロヘキサン／テトラヒドロフラン７／３にて精
製する。
【０２１１】収量：１．４ｇ（理論値の４２％） 融点：１９７−１９８℃ ｈ）１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 １．４ｇ（３．９ミリモル）のｇ．で得た生成物を、５
ｍｌの酢酸、５ｍｌの水、及び０．５ｍｌの濃硫酸の混
合物中で１４０℃に２時間加熱する。バッチが冷却され
たら、それを氷−水中に注ぎ、沈澱する生成物を単離
し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０２１２】収量：１．１ｇ（理論値の８４％） 融点：２０８−２１０℃実施例ＡＡ １−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸
【０２１３】
【化４３】
【０２１４】ａ）２，３，４−トリフルオロ−６−トリ
フルオロメチル安息香酸 １，２，３−トリフルオロ−５−トリフルオロメチルベ
ンゼンを実施例Ｙａ．と同様にして反応させると標題化
合物が得られる。
【０２１５】融点：８３−８４℃ ｂ）２，３，４−トリフルオロ−６−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリド ５．８ｇ（０．０２４モル）の２，３，４−トリフルオ
ロ−６−トリフルオロメチル安息香酸を室温で４０ｍｌ
のチオニルクロリドに分けて加える。計量が終了した
後、気体の発生が止むまで混合物を５０℃に加熱する。
その後過剰のチオニルクロリドを蒸留により除去し、粗
生成物を直接さらに反応させる。
【０２１６】収量：５．０ｇ（理論値の７９％） ｃ）（２，３，４−トリフルオロ−６−トリフルオロメ
チルベンゾイル）マロン酸ジエチル ０．４７ｇ（０．０１９モル）のマグネシウムリボンを
１．０ｍｌのエタノール中に導入し、数滴の四塩化炭素
を用いて反応を開始し、２．０ｍｌのエタノール中の
２．８ｇ（０．０１６モル）のマロン酸ジエチルの溶液
及び７．５ｍｌのトルエンを、内部温度が５０−６０℃
となるような方法で滴下する。その後混合物を６０℃で
１時間撹拌する。その後２．０ｍｌのトルエン中の４．
８ｇ（０．０２７モル）の２，３，４−トリフルオロ−
６−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの溶液を−
１０から−５℃にて滴下し、０℃にて１時間、その後混
合物を室温にしながら撹拌を続ける。バッチを１０ｍｌ
の氷−水中に注ぎ、１．２５ｍｌの濃硫酸で処理し、混
合物をトルエンで抽出する。トルエン相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、溶媒を真空中で除去する。
【０２１７】粗収量：６．６ｇ ｄ）（２，３，４−トリフルオロ−６−トリフルオロメ
チルベンゾイル）酢酸エチルｃ． で得た６．６ｇの粗生成物を７．５ｍｌの水及び
０．２１ｇのｐ−トルエンスルホン酸中で４．５時間還
流する。バッチが冷却されたら、それをメチレンクロリ
ドで抽出し、メチレンクロリド相を飽和塩化ナトリウム
溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮する。
【０２１８】粗収量：４．２ｇ ｅ）３−エトキシ−２−（２，３，４−トリフルオロ−
６−トリフルオロメチルベンゾイル）アクリル酸エチル ４．０ｇ（０．０１３モル）のｄ．で得た生成物を３．
５ｇ（０．０２４モル）のオルト蟻酸エチル及び３．４
ｇ（０．０３３モル）の無水酢酸と共に１５０−１６０
℃に２時間加熱する。過剰の試薬を最初は真空中で、そ
の後高真空下で最高１００℃のバッチ温度にて除去す
る。
【０２１９】粗収量：２．７ｇ ｆ）３−シクロプロピルアミノ−２−（２，３，４−ト
リフルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）アク
リル酸エチル ２．７ｇ（７．３ミリモル）のｅ．で得た生成物を０℃
にて１６ｍｌのエタノール中に導入し、０．４６ｇ（８
ミリモル）のシクロプロピルアミンを滴下する。室温で
終夜撹拌を続け、１６ｍｌの水を滴下し、沈澱する生成
物を単離する。生成物を水で洗浄し、約１００℃で乾燥
する。
【０２２０】収量：２．１ｇ（理論値の７５％） 融点：１６５−１６８℃ ｇ）１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−５−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル ２．１ｇ（５．５ミリモル）のｆ．で得た生成物を１１
ｍｌのジメチルホルムアミド中で０．８８ｇ（６．４ミ
リモル）の炭酸カリウムと共に１００℃に１時間加熱す
る。バッチが冷却されたら、それを氷−水中に注ぎ、生
成物を単離し、水で洗浄する。
【０２２１】収量：１．７ｇ（理論値の８５％） 融点：１８８−１９０℃ ｈ）１−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−５−トリ
フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 １．５ｇ（４．２ミリモル）のｇ．で得た生成物を５．
５ｍｌの酢酸、５．５ｍｌの水及び０．５５ｍｌの硫酸
の混合物と共に１４０℃に２時間加熱する。バッチが冷
却されたら、それを氷−水中に注ぎ、沈澱する生成物を
単離し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する。
【０２２２】収量：１．３ｇ（理論値の９２％） 融点：２２６−２２８℃活性化合物の製造 実施例１
【０２２３】
【化４４】
【０２２４】７−（２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン−８−イル）−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７４１ｍｇ（３ミリモル）の１−シクロプロピル−７−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を５６７ｍｇ（４．５モル）の２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナン及び６７２ｍｇの
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと共に
３０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中で１００℃に２時間
加熱する。混合物を高真空下で濃縮し、残留物をアセト
ニトリルと共に十分に撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０２２５】収量：８２０ｍｇ（理論値の７７％） 融点：２５０−２５２℃（分解を伴う）実施例２
【０２２６】
【化４５】
【０２２７】１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
７−（４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 ４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドールを実施例１と同様にして反応さ
せると、標題化合物が得られる。
【０２２８】融点：２３８−２４０℃実施例３
【０２２９】
【化４６】
【０２３０】７−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−７−イル）−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ６５０ｍｇ（２．３ミリモル）の８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を３１５ｍｇ（２．８ミ
リモル）の２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オク
タン及び５１０ｍｇ（４．６ミリモル）の１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．０］オクタンと共に２３ｍｌのジ
メチルスルホキシド中で１２０℃に６時間加熱する。高
真空下ですべての揮発性成分を除去し、残留物をアセト
ニトリルと共に十分に撹拌し、約１００℃で乾燥する。
【０２３１】収量：６２９ｍｇ（理論値の７２％） 融点：２０２−２０４℃（分解を伴う）実施例３と同様にして以下を製造した ：
【０２３２】
【表１０】
【０２３３】
【表１１】
【０２３４】
【表１２】
【０２３５】実施例１５
【０２３６】
【化４７】
【０２３７】７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ２ｇ（５ミリモル）の７−（４−アミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−
イル）−３−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を６０ｍ
ｌの半濃塩酸中で６０℃にて３０分間撹拌する。過剰の
塩酸を真空中で除去し、残留物をアセトニトリルと共に
撹拌する。
【０２３８】収量：１．８ｇ（理論値の８２％） 融点：１１８−１２０℃（分解を伴う）実施例１６
【０２３９】
【化４８】
【０２４０】７−（２，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−７−イル）−１−シクロプロピル−８−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 ６２０ｍｇ（２．３ミリモル）の１−シクロプロピル−
７，８−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を３１５ｍｇ（２．８ミリモ
ル）の２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
及び０．５１ｇ（４．６ミリモル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．０］オクタンと共に２３ｍｌのジメチ
ルスルホキシド中で１２０℃に２時間加熱する。高真空
下で揮発性成分をすべて除去し、残留物をアセトニトリ
ルと共に十分に撹拌し、約１００℃で乾燥する。
【０２４１】収量：７７０ｍｇ（理論値の９３％） 融点：２４９−２５１℃（分解を伴う）実施例１６と同様にして以下を製造した ：
【０２４２】
【表１３】
【０２４３】
【表１４】
【０２４４】
【表１５】
【０２４５】実施例２８
【０２４６】
【化４９】
【０２４７】７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２
−イル）−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩 ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例１５と
同様にして反応させると、標題化合物が得られる。
【０２４８】融点：２６２−２６４℃（分解を伴う）実施例２９
【０２４９】
【化５０】
【０２５０】１−シクロプロピル−５，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（７−メチル−４−メチルア
ミノ−１，２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール−２−イル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 １．１ｇ（４ミリモル）の１−シクロプロピル−５，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を７９７ｍｇ（４．８ミリモ
ル）の７−メチル−４−メチルアミノ１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール及び８９６
ｍｇ（８ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタンと共に４０ｍｌのジメチルスルホキシ
ド中で室温にて２日間撹拌する。高真空下で揮発性成分
をすべて除去し、残留物をアセトニトリルと共に撹拌
し、約１００℃で乾燥する。
【０２５１】収量：１．２ｇ（理論値の７０％） 融点：２１０−２１２℃（分解を伴う）実施例３０
【０２５２】
【化５１】
【０２５３】７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−５，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールを実施例２９と同様にして反応させる
と標題化合物が得られる。
【０２５４】融点：２７２−２７４℃（分解を伴う）実施例３１
【０２５５】
【化５２】
【０２５６】７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２
−イル）−８−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２７０ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−１−エチル−
７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を１８０ｍｇ（１．２ミリモル）の４
−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール及び２２４ｍｇ（２ミリモ
ル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン
と共に１０ｍｌのジメチルスルホキシド中で１００℃に
３時間加熱する。
【０２５７】高真空下で揮発性成分をすべて除去し、残
留物をアセトニトリルと共に撹拌し、１００℃で乾燥す
る。
【０２５８】収量：３４０ｍｇ（理論値の８５％） 融点：１６４−１６６℃実施例３２
【０２５９】
【化５３】
【０２６０】７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 ４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールを実施例３１と同様にして反応させる
と標題化合物を得る。
【０２６１】融点：１９４−１９６℃（分解を伴う）実施例３３
【０２６２】
【化５４】
【０２６３】７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２
−イル）−８−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を実施例３１と同様にして４−アミノ−
７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールと反応させると標題化合物が得られ
る。
【０２６４】融点：２３１−２３３℃（分解を伴う）実施例３４
【０２６５】
【化５５】
【０２６６】７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸を実施例３１と同様にして４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと反応させると標題化合物が得られる。
【０２６７】融点：２５６−２５８℃（分解を伴う）実施例３５ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロ
ピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２６８】
【化５６】
【０２６９】ａ）７−（４−アミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル ２９２ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルを０．３ｇ（２．２ミ
リモル）の４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドールと共に、３ｍｌのジメチル
ホルムアミド及び６ｍｌのアセトニトリルの混合物中で
アルゴン下の室温にて２時間撹拌する。高真空下で溶媒
を除去し、残留物をアセトニトリルと共に撹拌する。
【０２７０】収量：１６０ｍｇ（理論値の４０％） 融点：１９２−１９３℃（分解を伴う） ｂ）７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 １５０ｍｇ（０．３８ミリモル）の上記で得たエステル
を、４．２ｍｌの酢酸及び３．４ｍｌの１８％濃度の塩
酸中で１０時間還流する。混合物を回転蒸発器で蒸発乾
固し、残留物を約１００℃で乾燥する。
【０２７１】収量：１１０ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２６８−２７０℃（分解）実施例３６ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２７２】
【化５７】
【０２７３】ａ）７−（４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
−２−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル ４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドールを実施例３５ａ．と同様
にして反応させると標題化合物が得られる。
【０２７４】融点：１７２−１７６℃ ｂ）７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記で得た化合物を実施例３５ｂ．と同様にして反応さ
せると標題化合物が得られる。
【０２７５】実施例３７ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−２，４−ジフル
オロフェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２７６】
【化５８】
【０２７７】ａ）７−（４−アミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルを４−アミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドールと実施例３
５ａ．と同様にして反応させると標題化合物が得られ
る。
【０２７８】融点：１７８−１８０℃ ｂ）７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−
ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩 上記で得た化合物を実施例３５ｂ．と同様にして反応さ
せると標題化合物が得られる。
【０２７９】融点：２５４−２５６℃実施例３８ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩
【０２８０】
【化５９】
【０２８１】ａ）７−（４−アミノ−７−メチル−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルを４−アミノ−７−メチル−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ールと実施例３５ａ．と同様にして反応させると標題化
合物が得られる。
【０２８２】融点：１４３−１４４℃ ｂ）７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩 上記で得た化合物を実施例３５ｂ．と同様にして反応さ
せると標題化合物が得られる。
【０２８３】融点：２４４−２４５℃実施例３９ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−８−クロロ−１
−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０２８４】
【化６０】
【０２８５】２９９ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−
７−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ
−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイン
ドール及び２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンと共に１０ｍｌのジメ
チルスルホキシド中で室温にて終夜撹拌する。揮発性成
分をすべて高真空下で除去し、残留物をアセトニトリル
と共に撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０２８６】収量：４００ｍｇ（理論値の９５％） 融点：１５９−１６１℃実施例４０ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−クロロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸
【０２８７】
【化６１】
【０２８８】８−クロロ−７−フルオロ−１−（シス−
２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４−アミノ−７−
メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイ
ソインドールと実施例３９と同様にして反応させると標
題化合物が得られる。
【０２８９】融点：１６８−１７０℃実施例４１ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−８−クロロ−１
−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０２９０】
【化６２】
【０２９１】２９９ｍｇ（１ミリモル）の８−クロロ−
７−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の４−ア
ミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソ
インドール及び２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタンと共に１０ｍｌの
ジメチルスルホキシド中で室温にて終夜撹拌する。揮発
性成分をすべて高真空下で除去し、残留物をアセトニト
リルと共に撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０２９２】収量：４００ｍｇ（理論値の９５％） 融点：１８１−１８３℃実施例４２ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−クロロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
【０２９３】
【化６３】
【０２９４】８−クロロ−７−フルオロ−１−（トラン
ス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４−アミノ−
７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドールと実施例４１と同様にして反応させる
と標題化合物が得られる。
【０２９５】融点：１７７−１７９℃実施例４３ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−８−フルオロ−
１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０２９６】
【化６４】
【０２９７】２８３ｍｇ（１ミリモル）の７，８−ジフ
ルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
及び２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタンと共に１０ｍｌのジメチルス
ルホキシド中で室温にて終夜撹拌する。揮発性成分をす
べて高真空下で除去し、残留物をアセトニトリルと共に
撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０２９８】収量：３３０ｍｇ（理論値の８２％） 融点：２４４−２４６℃実施例４４ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
８−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸
【０２９９】
【化６５】
【０３００】７，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を４−アミノ−７−メチル
−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイン
ドールと実施例４３と同様にして反応させると標題化合
物が得られる。
【０３０１】融点：２０４−２０６℃（分解を伴う）実施例４５ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロ
ピル−８−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０３０２】
【化６６】
【０３０３】３３３ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−７，８−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール及び２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタンと共に１０ｍｌのジメチ
ルスルホキシド中で室温にて終夜撹拌する。揮発性成分
をすべて高真空下で除去し、残留物をアセトニトリルと
共に撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０３０４】収量：３３０ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２４８−２４９℃（分解を伴う）実施例４６ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
【０３０５】
【化６７】
【０３０６】１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ
−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を実施例４５と同様にし
て４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと反応させると標題化
合物が得られる。
【０３０７】融点：２４２−２４４℃（分解を伴う）実施例４７ ７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール−２−イル）−１−シクロプロ
ピル−５−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０３０８】
【化６８】
【０３０９】１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ
−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を実施例４５と同様にし
て４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドールと反応させると標題化合物が得られ
る。
【０３１０】融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例４８ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−５−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
【０３１１】
【化６９】
【０３１２】１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ
−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を実施例４５と同様にし
て４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールと反応させると標題化
合物が得られる。
【０３１３】融点：２３４−２３６℃（分解を伴う）実施例４９ ７−（４−アミノ−７−メチル−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）−
１−シクロプロピル−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０３１４】
【化７０】
【０３１５】３１５ｍｇ（１ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−７−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
１６５ｍｇ（１．２ミリモル）の４−アミノ−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール及び
２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタンと共に１０ｍｌのジメチルスル
ホキシド中で１００℃にて２時間撹拌する。揮発性成分
をすべて高真空下で除去し、残留物をアセトニトリルと
共に撹拌し、１００℃で乾燥する。
【０３１６】収量：２８０ｍｇ（理論値の６５％） 融点：１６８−１７０℃（分解を伴う）実施例５０ １−シクロプロピル−５，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチルアミノ−１，２，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０３１７】
【化７１】
【０３１８】４．２４５ｇ（０．０１５モル）の１−シ
クロプロピル−５，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２．７
３６ｇ（０．０１８モル）の３−メチルアミノ−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
及び３．３６ｇ（０．０３モル）の１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタンと共に１５０ｍｌのジメチ
ルスルホキシド中で室温にて終夜撹拌する。高真空下で
揮発性成分をすべて除去し、残留物をアセトニトリルと
共に撹拌する。
【０３１９】収量：５．５ｇ（理論値の８８％） 融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例５１ ５−アミノ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチルアミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０３２０】
【化７２】
【０３２１】２００ｍｌのジメチルスルホキシド中の２
ｇ（４．８ミリモル）の１−シクロプロピル−５，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルアミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸をオートクレーブ中に導入する。５ｍｌの液体ア
ンモニアを加えた後、混合物を１４０℃及び６バールに
て９時間撹拌する。真空下で揮発性成分をすべて除去
し、残留物をエタノールと共に撹拌する。
【０３２２】収量：０．７ｇ（理論値の３５．５％） 融点：１５６−１５８℃（分解を伴う） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０３２３】１．一般式（Ｉ）
【０３２４】
【化７３】
【０３２５】［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、
ハロゲン又はＣ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、
場合によりＣ1−Ｃ3−アルキル又はハロゲンにより置換
されていてもよいＣ3−Ｃ6−シクロアルキル又はＣ2−
Ｃ4−アルケニル、さらにＣ1−Ｃ3−アルコキシ、アミ
ノ、炭素数が１−３のモノアルキルアミノ、アルキル基
当たりの炭素数が１−３のジアルキルアミノ、あるいは
場合によりハロゲンにより１−３置換されていてもよい
フェニルを示し、Ｒ2は水素、場合によりヒドロキシ
ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミ
ノにより置換されていてもよい炭素数が１−４のアルキ
ル、あるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素、ハ
ロゲン、アミノ、メチル又はトリフルオロメチルを示
し、Ｚは構造
【０３２６】
【化７４】
【０３２７】を示し、ここでＲ3は水素、ヒドロキシ
ル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−ＮＲ7
Ｒ8を示し、ここでＲ7は水素、場合によりヒドロキシル
により置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−アルキルを示す
か、又はアルコキシ部分の炭素数が１−４のアルコキシ
カルボニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8は水素又
はメチルを示し、Ｒ4は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、又はシクロプロピルを示し、
Ｒ4’は水素又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチルを
示し、Ｒ6は水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2
Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−
ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基を示し、Ｒ5’はメチ
ル又はエチルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合
を示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9はＨ、ハ
ロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニ
ル、ヒドロキシル又はメトキシを示すか、他の場合Ｒ1
と共に構造
【０３２８】
【化７５】
【０３２９】の架橋を形成することができる］で表され
る、ラセミ体の形態又はエナンチオマー的に純粋な化合
物としてのキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導
体、それらの製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩なら
びにそれらが基づくカルボン酸のアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
【０３３０】２．上記１項に記載のキノロン−及びナフ
チリドンカルボン酸誘導体において、式（Ｉ）中Ｒ1が
場合によりヒドロキシル又はフッ素により置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ2−アルキル、場合によりフッ素により
置換されていてもよいＣ3−Ｃ5−シクロアルキル、ある
いはビニル、アミノ、炭素数が１−２のモノアルキルア
ミノ、アルキル基当たりの炭素数が１−２のジアルキル
アミノ、あるいは場合によりハロゲンにより１−２置換
されていてもよいフェニルを示し、Ｒ2が水素、場合に
よりアミノ又はジメチルアミノにより置換されていても
よい炭素数が１−２のアルキル、あるいは（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メ
チルを示し、Ｘ1が水素、フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル又はアミノを示し、Ｚが構造
【０３３１】
【化７６】
【０３３２】の基を示し、ここでＲ3が水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ7Ｒ8を示し、ここでＲ7が水素、場合によりヒドロキ
シルにより置換されていてもよいＣ1−Ｃ2−アルキルを
示すか、又はアルコキシ部分の炭素数が１−４のアルコ
キシカルボニル、又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8が
水素又はメチルを示し、Ｒ4が水素、直鎖状もしくは分
枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ5が水素又はメチルを示し、Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直
接結合を示し、ＡがＮ又はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9が
Ｈ、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシル又はメトキシを示すか、又は他の場合Ｒ1と共
に構造
【０３３３】
【化７７】
【０３３４】の架橋を形成することができる］の化合
物。
【０３３５】３．上記１項に記載のキノロン−及びナフ
チリジンカルボン酸誘導体において、式（Ｉ）中Ｒ1が
場合によりフッ素により置換されていてもよいメチル、
エチル、シクロプロピル、又は場合によりフッ素により
１又は２置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ2が
水素、メチル又はエチルを示し、Ｘ1が水素、フッ素、
トリフルオロメチル又はアミノを示し、Ｚが構造
【０３３６】
【化７８】
【０３３７】の基を示し、ここでＲ3が水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ7Ｒ8を示し、ここでＲ7が水素、メチル、アルコキシ
部分の炭素数が１−４のアルコキシカルボニル又はＣ1
−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8が水素又はメチルを示し、Ｒ
4が水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ3−アルキル
又はシクロプロピルを示し、Ｒ5が水素又はメチルを示
し、Ｂが−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示し、ＡがＮ又
はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9がＨ、塩素、フッ素、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチルを示すか、又は他の
場合Ｒ1と共に構造
【０３３８】
【化７９】
【０３３９】の架橋を形成することができる］の化合
物。
【０３４０】４．疾患の防除のための上記１−３項に記
載のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体。
【０３４１】５．バクテリア感染の防除のための上記１
−３項に記載のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸
誘導体。
【０３４２】６．上記１−３項に記載のキノロン−及び
ナフチリドンカルボン酸誘導体を含む薬剤。
【０３４３】７．上記１−３項に記載のキノロン−及び
ナフチリドンカルボン酸誘導体を含む抗バクテリア組成
物。
【０３４４】８．薬剤の製造における、上記１−３項に
記載のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体の
利用。
【０３４５】９．材料の保護のための、上記１−３項に
記載のキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体の
利用。
【０３４６】１０．上記１−３項に記載のキノロン−及
びナフチリドンカルボン酸誘導体を含む飼料及びプレミ
ックス。
【０３４７】１１．式（ＩＩ）
【０３４８】
【化８０】
【０３４９】［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＡは上記１−３
項と同義であり、Ｘ2はハロゲンを示す］の化合物を式
（ＩＩＩ）
【０３５０】
【化８１】Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中Ｚは上記１−３項と同義である］の化合物と、適
当ならば酸掃去剤の存在下で反応させることを特徴とす
る上記１−３項に記載のキノロン−及びナフチリドンカ
ルボン酸誘導体の製造方法。
【０３５１】１２．１−シクロプロピル−７−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、１−シクロプロピル−５，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル、１−エチル−７，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、８−クロロ−１−エチル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ８−クロロ−７−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル ８−クロロ−７−フルオロ−１−（トランス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７，８−ジフルオロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シク
ロプロピル−７−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−４−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−５，７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７，８−
ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸より成る群か
らの化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＦＦ 7431−4Ｃ ＡＦＧ 31/47 ＡＤＺ 7431−4Ｃ ＡＥＢ ＡＥＣ 31/535 ＡＦＪ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｈ 7019−4Ｃ １１４ Ａ 7019−4Ｃ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ 498/04 519/00 ３０１ 8415−4Ｃ ３１１ 8415−4Ｃ (72)発明者 フランツ・クニシユ ドイツ51519オーデンタール・ツムハーネ ンベルク20 (72)発明者 ウベ・ペーターゼン ドイツ51375レーフエルクーゼン・アウフ デムフオルスト４ (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ51469ベルギツシユグラートバツ ハ・ミユーレンシユトラーセ113 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ51519オーデンタール・アムバツサ ートウルム10 (72)発明者 ミヒヤエル・シユリーバー ドイツ51519オーデンタール・アムテレン ジーフエン１アー (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ42109ブツペルタール・ギラルデト シユトラーセ120 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合によりヒドロキシル、ハロゲン又は
    Ｃ1−Ｃ3−アルコキシにより置換されていてもよい直鎖
    状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ4−アルキル、場合によりＣ
    1−Ｃ3−アルキル又はハロゲンにより置換されていても
    よいＣ3−Ｃ6−シクロアルキル又はＣ2−Ｃ4−アルケニ
    ル、さらにＣ1−Ｃ3−アルコキシ、アミノ、炭素数が１
    −３のモノアルキルアミノ、アルキル基当たりの炭素数
    が１−３のジアルキルアミノ、あるいは場合によりハロ
    ゲンにより１−３置換されていてもよいフェニルを示
    し、Ｒ2は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、
    アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノにより置換さ
    れていてもよい炭素数が１−４のアルキル、あるいは
    （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
    −イル）−メチルを示し、Ｘ1は水素、ハロゲン、アミ
    ノ、メチル又はトリフルオロメチルを示し、Ｚは構造 【化２】 を示し、ここでＲ3は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ
    7Ｒ8、ヒドロキシメチル又は−ＣＨ2−ＮＲ7Ｒ8を示
    し、ここでＲ7は水素、場合によりヒドロキシルにより
    置換されていてもよいＣ1−Ｃ3−アルキルを示すか、又
    はアルコキシ部分の炭素数が１−４のアルコキシカルボ
    ニル又はＣ1−Ｃ3−アシルを示し、Ｒ8は水素又はメチ
    ルを示し、Ｒ4は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1−Ｃ
    3−アルキル、又はシクロプロピルを示し、Ｒ4’は水素
    又はメチルを示し、Ｒ5は水素又はメチルを示し、Ｒ6は
    水素、メチル又は構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5’、−Ｃ
    Ｈ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｈ2−ＣＨ2−ＣＮの基を示し、Ｒ5’はメチル又はエチ
    ルを示し、Ｂは−ＣＨ2−、Ｏ又は直接結合を示し、Ａ
    はＮ又はＣ−Ｒ9を示し、ここでＲ9はＨ、ハロゲン、メ
    チル、トリフルオロメチル、ビニル、エチニル、ヒドロ
    キシル又はメトキシを示すか、他の場合Ｒ1と共に構造 【化３】 の架橋を形成することができる］で表される、ラセミ体
    の形態又はエナンチオマー的に純粋な化合物としてのキ
    ノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体、それらの
    製薬学的に有用な水和物及び酸付加塩ならびにそれらが
    基づくカルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
    塩、銀塩及びグアニジニウム塩。
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WO1997029102A1 (fr) * 1996-02-09 1997-08-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives de l'acide quinolonecarboxylique et leurs sels
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