JPH0848629A - ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 - Google Patents
ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤Info
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- JPH0848629A JPH0848629A JP20800094A JP20800094A JPH0848629A JP H0848629 A JPH0848629 A JP H0848629A JP 20800094 A JP20800094 A JP 20800094A JP 20800094 A JP20800094 A JP 20800094A JP H0848629 A JPH0848629 A JP H0848629A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式化１で表されるピリドンカルボン酸誘
導体、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする
抗ピロリ菌剤。 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化２】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。） 【効果】 本発明にかかわる化合物は、ヘリコバクター
・ピロリに対して優れた抗菌活性を有するので、抗ピロ
リ菌剤として、ひいては胃腸障害の予防もしくは治療剤
として有用である。
導体、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする
抗ピロリ菌剤。 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化２】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。） 【効果】 本発明にかかわる化合物は、ヘリコバクター
・ピロリに対して優れた抗菌活性を有するので、抗ピロ
リ菌剤として、ひいては胃腸障害の予防もしくは治療剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品、特に抗菌剤の分
野に関するものであり、更に具体的には、本発明はピロ
リ菌（pylori）に対して優れた抗菌活性を有するピリド
ンカルボン酸誘導体に関するものである。なお、本明細
書において、「ピロリ菌」なる用語は、ヘリコバクター
・ピロリ（Helicobacter pylori)をはじめとするヘリコ
バクター属（Helicobacter）〔以前は、カンピロバクタ
ー属（Campylobacter)〕に属する細菌の総称として用い
られる。
野に関するものであり、更に具体的には、本発明はピロ
リ菌（pylori）に対して優れた抗菌活性を有するピリド
ンカルボン酸誘導体に関するものである。なお、本明細
書において、「ピロリ菌」なる用語は、ヘリコバクター
・ピロリ（Helicobacter pylori)をはじめとするヘリコ
バクター属（Helicobacter）〔以前は、カンピロバクタ
ー属（Campylobacter)〕に属する細菌の総称として用い
られる。
【０００２】最近の研究によれば、慢性胃炎や消化性潰
瘍においてピロリ菌が高率に検出され、これらの胃腸障
害がピロリ菌を除菌することにより治癒する現象や、本
菌の除菌により消化性潰瘍の再発率が著しく低下する現
象が多数報告されている。そこで、ピロリ菌による感染
が、胃腸障害（例えば、胃炎，消化器系潰瘍，胃ガンな
ど）と深い関連があるとの推測のもとに、本菌に対する
抗菌活性を有し、ひいては胃腸障害の予防または治療剤
として有用な化合物の開発が望まれている。
瘍においてピロリ菌が高率に検出され、これらの胃腸障
害がピロリ菌を除菌することにより治癒する現象や、本
菌の除菌により消化性潰瘍の再発率が著しく低下する現
象が多数報告されている。そこで、ピロリ菌による感染
が、胃腸障害（例えば、胃炎，消化器系潰瘍，胃ガンな
ど）と深い関連があるとの推測のもとに、本菌に対する
抗菌活性を有し、ひいては胃腸障害の予防または治療剤
として有用な化合物の開発が望まれている。
【０００３】現在、アモキシシリン（以下、ＡＭＰＣと
いうこともある）は、このようなピロリ菌に対して、最
も強い抗菌力を有する化合物として知られている。ま
た、オフロキサシン，ノルフロキサシンやシプロフロキ
サシンの如きピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌に
対する抗菌力は、ＡＭＰＣよりもはるかに弱いことが報
告されている。例えば、日本臨床，51(12)，3255(1993)
には、これらのピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌
に対するＭＩＣ50（試験した50％の菌株の発育が阻止さ
れる最小薬剤濃度）は、ＡＭＰＣの１／62ないし１／16
にすぎないことが報告されている。
いうこともある）は、このようなピロリ菌に対して、最
も強い抗菌力を有する化合物として知られている。ま
た、オフロキサシン，ノルフロキサシンやシプロフロキ
サシンの如きピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌に
対する抗菌力は、ＡＭＰＣよりもはるかに弱いことが報
告されている。例えば、日本臨床，51(12)，3255(1993)
には、これらのピリドンカルボン酸系化合物のピロリ菌
に対するＭＩＣ50（試験した50％の菌株の発育が阻止さ
れる最小薬剤濃度）は、ＡＭＰＣの１／62ないし１／16
にすぎないことが報告されている。
【０００４】本発明と関連するピリドンカルボン酸誘導
体を開示する文献としては、例えば、特開昭64−56673
号公報および特開平２−69474 号公報が知られており、
そこには、下記式で示される化合物が記載されている。
しかし、これらのピリドンカルボン酸誘導体がピロリ菌
に対して抗菌活性を有することは記載されていない。
体を開示する文献としては、例えば、特開昭64−56673
号公報および特開平２−69474 号公報が知られており、
そこには、下記式で示される化合物が記載されている。
しかし、これらのピリドンカルボン酸誘導体がピロリ菌
に対して抗菌活性を有することは記載されていない。
【０００５】
【化５】
【０００６】また、特開平３−86875 号公報には、下記
の一般式が開示されているが、そこには後記の本発明に
かかわる化合物は具体的には記載されておらず、また、
ピロリ菌に対する抗菌作用も全く言及されていない。
の一般式が開示されているが、そこには後記の本発明に
かかわる化合物は具体的には記載されておらず、また、
ピロリ菌に対する抗菌作用も全く言及されていない。
【０００７】
【化６】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】このような背景におい
て、ピロリ菌に対して、より優れた抗菌力を有する抗菌
剤の開発が望まれている。
て、ピロリ菌に対して、より優れた抗菌力を有する抗菌
剤の開発が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌作用、特
にピロリ菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物を開
発すべく種々研究を重ねた結果、アモキシシリンと同等
もしくは同等以上の抗菌活性を有するピリドンカルボン
酸誘導体の探索に成功し、完成されたものである。
にピロリ菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物を開
発すべく種々研究を重ねた結果、アモキシシリンと同等
もしくは同等以上の抗菌活性を有するピリドンカルボン
酸誘導体の探索に成功し、完成されたものである。
【００１０】本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表さ
れるピリドンカルボン酸誘導体，そのエステルまたはこ
れらの塩を有効成分とする抗ピロリ菌剤を提供すること
である。
れるピリドンカルボン酸誘導体，そのエステルまたはこ
れらの塩を有効成分とする抗ピロリ菌剤を提供すること
である。
【００１１】
【化７】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。
【００１２】
【化８】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。）
味する。）
【００１３】上記一般式（Ｉ）に包含される化合物（以
下、「本発明にかかわる化合物」ということもある）の
中には、新規化合物が含まれる。したがって、本発明の
別な目的は、次の一般式（Ｉ′）で表わされる新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩
を提供することにある。
下、「本発明にかかわる化合物」ということもある）の
中には、新規化合物が含まれる。したがって、本発明の
別な目的は、次の一般式（Ｉ′）で表わされる新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩
を提供することにある。
【００１４】
【化９】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。
【００１５】
【化１０】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。但し、Ｘが水素原子であるときは、Ｚは(a) で
あり、かつＹはハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基である。）
味する。但し、Ｘが水素原子であるときは、Ｚは(a) で
あり、かつＹはハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基である。）
【００１６】本明細書において、「ハロゲン原子」とし
ては、フッ素，塩素または臭素などが挙げられる。「低
級アルキル」とは、分枝していてもよい炭素数１〜５の
アルキルを意味し、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが挙げられ
る。「低級アルコキシ」としては、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなどが挙げ
られる。
ては、フッ素，塩素または臭素などが挙げられる。「低
級アルキル」とは、分枝していてもよい炭素数１〜５の
アルキルを意味し、メチル，エチル，プロピル，イソプ
ロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチルなどが挙げられ
る。「低級アルコキシ」としては、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなどが挙げ
られる。
【００１７】本発明にかかわる化合物のエステルとは、
メチルエステル，エチルエステルなどの低級アルキルエ
ステル、アリルエステルまたはベンジルエステルなどが
挙げられる。更には、生体内で容易に脱離されて対応す
るカルボン酸体になり得るような公知のエステル、例え
ば、ジメチルアミノエチルエステルや２−（１−ピペリ
ジニル）エチルエステルなどのアミノエチルエステル
類，アセトキシメチルエステル，アセトキシエチルエス
テル，ピバロイルオキシメチルエステル，エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル，コリンエステル，５−イ
ンダニルエステル，フタリジルエステルなどが挙げられ
る。
メチルエステル，エチルエステルなどの低級アルキルエ
ステル、アリルエステルまたはベンジルエステルなどが
挙げられる。更には、生体内で容易に脱離されて対応す
るカルボン酸体になり得るような公知のエステル、例え
ば、ジメチルアミノエチルエステルや２−（１−ピペリ
ジニル）エチルエステルなどのアミノエチルエステル
類，アセトキシメチルエステル，アセトキシエチルエス
テル，ピバロイルオキシメチルエステル，エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル，コリンエステル，５−イ
ンダニルエステル，フタリジルエステルなどが挙げられ
る。
【００１８】本発明にかかわる化合物の塩としては、ト
リフルオロ酢酸，酢酸，乳酸，コハク酸，メタンスルホ
ン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸、アスパラギ
ン酸やグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との
塩、塩酸，リン酸などの無機酸との塩、ナトリウム塩，
カリウム塩，亜鉛塩，銀塩などの金属塩、アンモニウム
塩、トリメチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ−メチル
モルホリンなどの有機塩基との塩がその例として挙げら
れる。
リフルオロ酢酸，酢酸，乳酸，コハク酸，メタンスルホ
ン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸、アスパラギ
ン酸やグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との
塩、塩酸，リン酸などの無機酸との塩、ナトリウム塩，
カリウム塩，亜鉛塩，銀塩などの金属塩、アンモニウム
塩、トリメチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ−メチル
モルホリンなどの有機塩基との塩がその例として挙げら
れる。
【００１９】本発明にかかわる化合物は、ときとして水
和物や溶媒和物として存在することもある。また、光学
活性体や立体異性体（シス型，トランス型）などとして
存在することもある。
和物や溶媒和物として存在することもある。また、光学
活性体や立体異性体（シス型，トランス型）などとして
存在することもある。
【００２０】本発明にかかわる化合物は、いずれも優れ
た抗ピロリ菌活性を有するが、式（Ｉ）のうち、Ｘが水
素原子である化合物およびその酸付加塩がより好適であ
り、具体的には以下の化合物が挙げられる。
た抗ピロリ菌活性を有するが、式（Ｉ）のうち、Ｘが水
素原子である化合物およびその酸付加塩がより好適であ
り、具体的には以下の化合物が挙げられる。
【００２１】７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物１）
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物１）
【００２２】７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（化合物２）
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（化合物２）
【００２３】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
（〔Ｓ，Ｓ〕−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノナ−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物３）
（〔Ｓ，Ｓ〕−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノナ−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物３）
【００２４】次に、本発明にかかわる化合物のヘリコバ
クター・ピロリ（12株）に対する試験管内抗菌活性（Ｍ
ＩＣ：μｇ／ml）を示す。
クター・ピロリ（12株）に対する試験管内抗菌活性（Ｍ
ＩＣ：μｇ／ml）を示す。
【００２５】試験方法（寒天平板希釈法）：７％牛胎児
血清含有ブルセラ寒天を用い、37℃微好気性条件下で４
日間培養した試験菌をブルセラ・ブロスで希釈し、菌数
約 106個／mlの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の被
験化合物を含有した寒天平板上にイノキュレーター（Ca
thra製）を使用して、希釈菌液をスポット接種し、15％
二酸化炭素下、37℃で４日間培養したのち、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ml）を測定した。その結果を下
記表１に示す。
血清含有ブルセラ寒天を用い、37℃微好気性条件下で４
日間培養した試験菌をブルセラ・ブロスで希釈し、菌数
約 106個／mlの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の被
験化合物を含有した寒天平板上にイノキュレーター（Ca
thra製）を使用して、希釈菌液をスポット接種し、15％
二酸化炭素下、37℃で４日間培養したのち、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ml）を測定した。その結果を下
記表１に示す。
【００２６】なお、表１における化合物１〜３は、先に
挙げた化合物またはその酸付加塩である。
挙げた化合物またはその酸付加塩である。
【００２７】
【表１】
【００２８】＊：試験した50％の菌株の発育が阻止され
る最小薬剤濃度
る最小薬剤濃度
【００２９】本発明にかかわる化合物は、ヘリコバクタ
ー・ピロリに対して優れた抗菌活性を有するので、抗ピ
ロリ菌剤として、ひいては胃腸障害の予防もしくは治療
剤として有用である。
ー・ピロリに対して優れた抗菌活性を有するので、抗ピ
ロリ菌剤として、ひいては胃腸障害の予防もしくは治療
剤として有用である。
【００３０】本発明にかかわる化合物を抗ピロリ菌剤と
してヒトに使用する場合、その投与量は、年齢，体重，
症状，投与経路などにより異なるが、１日当たり５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与される。投与経路
は、経口，非経口のいずれでもよいが、経口投与が推奨
される。
してヒトに使用する場合、その投与量は、年齢，体重，
症状，投与経路などにより異なるが、１日当たり５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与される。投与経路
は、経口，非経口のいずれでもよいが、経口投与が推奨
される。
【００３１】本発明にかかわる化合物は原末のままで投
与してもよいが、通常、製剤用担体とともに調製された
形で投与される。その具体例としては、錠剤，液剤，カ
プセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，注射
剤，軟膏剤などが挙げられる。これらの製剤は常法にし
たがって調整される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，CMC Ca，水，エタノ
ールなどの製剤の分野において常用され、かつ本発明に
かかわる化合物と反応しない物質が用いられる。注射用
担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液
剤などの注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。
与してもよいが、通常、製剤用担体とともに調製された
形で投与される。その具体例としては、錠剤，液剤，カ
プセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，注射
剤，軟膏剤などが挙げられる。これらの製剤は常法にし
たがって調整される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，CMC Ca，水，エタノ
ールなどの製剤の分野において常用され、かつ本発明に
かかわる化合物と反応しない物質が用いられる。注射用
担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸液
剤などの注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。
【００３２】本発明の抗ピロリ菌剤には、本発明にかか
わる化合物のみならず、他の薬剤を１種ないしそれ以上
を包含させてもよい。かかる他の薬剤は、本発明にかか
わる化合物に悪影響を与えないものならば、いずれもが
採用でき、例えば、ビスマス製剤（クエン酸ビスマス，
サリチル酸ビスマスなど），抗原虫剤（メトロニダゾー
ルなど），Ｈ2 ブロッカー（シメチジン，ラニチジンな
ど），プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール，
ランソプラゾールなど），粘膜防御因子増強剤（プラウ
ノトール，ソファルコンなど）や他の抗生物質（アモキ
シシリン，オフロキサシン，エリスロマイシンなど）な
どが挙げられる。
わる化合物のみならず、他の薬剤を１種ないしそれ以上
を包含させてもよい。かかる他の薬剤は、本発明にかか
わる化合物に悪影響を与えないものならば、いずれもが
採用でき、例えば、ビスマス製剤（クエン酸ビスマス，
サリチル酸ビスマスなど），抗原虫剤（メトロニダゾー
ルなど），Ｈ2 ブロッカー（シメチジン，ラニチジンな
ど），プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール，
ランソプラゾールなど），粘膜防御因子増強剤（プラウ
ノトール，ソファルコンなど）や他の抗生物質（アモキ
シシリン，オフロキサシン，エリスロマイシンなど）な
どが挙げられる。
【００３３】本発明にかかわる化合物のうち、新規な本
発明化合物（Ｉ′）の製造法を以下に説明する。
発明化合物（Ｉ′）の製造法を以下に説明する。
【００３４】本発明化合物（Ｉ′）は (a)７位環状アミ
ン置換法、 (b)アミノ保護基脱離法、(c) 加水分解反
応、 (d)エステル化反応および (e)閉環反応などにより
製造できるが、ここでは (a)７位環状アミン置換法につ
いて以下に説明する。
ン置換法、 (b)アミノ保護基脱離法、(c) 加水分解反
応、 (d)エステル化反応および (e)閉環反応などにより
製造できるが、ここでは (a)７位環状アミン置換法につ
いて以下に説明する。
【００３５】本発明化合物（Ｉ′）は下記一般式（II）
【００３６】
【化１１】 （式中、Ｙ′はハロゲン原子を意味し、ＸおよびＹは前
掲と同じものを意味する。）で表される化合物と一般式
(III)
掲と同じものを意味する。）で表される化合物と一般式
(III)
【００３７】
【化１２】Ｚ−Ｈ (III) （式中、Ｚは前掲と同じものを意味する。）で表される
化合物とを反応させ、生成物を常法により単離すること
によって製造することができる。
化合物とを反応させ、生成物を常法により単離すること
によって製造することができる。
【００３８】本反応は、エタノールの如きアルコール
類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジメト
キシエタンの如きエーテル類，ベンゼン，トルエン，キ
シレンの如き芳香族炭化水素類，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
水等の不活性溶媒中、10〜180 ℃において、原料化合物
（II）と (III)とを10分〜24時間混合攪拌することによ
り実施できる。
類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジメト
キシエタンの如きエーテル類，ベンゼン，トルエン，キ
シレンの如き芳香族炭化水素類，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ピリジン，
水等の不活性溶媒中、10〜180 ℃において、原料化合物
（II）と (III)とを10分〜24時間混合攪拌することによ
り実施できる。
【００３９】本反応は酸受容体の存在下に原料化合物
(III)を原料化合物（II）に対して当量ないしやゝ過剰
量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物 (III)
を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよ
い。
(III)を原料化合物（II）に対して当量ないしやゝ過剰
量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物 (III)
を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよ
い。
【００４０】酸受容体としては、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩、トリエチルアミン，ジメチルアニリン，
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の如
き有機塩基が挙げられる。
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等
の重炭酸塩、トリエチルアミン，ジメチルアニリン，
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の如
き有機塩基が挙げられる。
【００４１】本反応で使用される原料化合物 (III)は、
可能ならば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で
用い、反応完了後常法によりその保護基を除去してもよ
い。保護基としては、反応によって形成される本発明化
合物の構造を破壊することなく除去しうるものであれば
如何なるものでもよく、ペプチドあるいはアミノ糖また
は核酸もしくはβ−ラクタム系化合物の化学の分野で保
護基として通常用いられている保護基が使用される。好
ましい保護基としては、例えばアセチル，トリフルオロ
アセチル，エトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニ
ルの如き易加水分解性基、またはベンジル基がその例と
して挙げられる。
可能ならば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で
用い、反応完了後常法によりその保護基を除去してもよ
い。保護基としては、反応によって形成される本発明化
合物の構造を破壊することなく除去しうるものであれば
如何なるものでもよく、ペプチドあるいはアミノ糖また
は核酸もしくはβ−ラクタム系化合物の化学の分野で保
護基として通常用いられている保護基が使用される。好
ましい保護基としては、例えばアセチル，トリフルオロ
アセチル，エトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニ
ルの如き易加水分解性基、またはベンジル基がその例と
して挙げられる。
【００４２】原料化合物（II）は、例えば特開昭59−21
2474号公報記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造
することができる。また、原料化合物 (III)は、例えば
前記に記載した特開昭64−56673 号公報あるいは特開平
２−69474 号公報に記載された方法に準じて製造するこ
とができる。
2474号公報記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造
することができる。また、原料化合物 (III)は、例えば
前記に記載した特開昭64−56673 号公報あるいは特開平
２−69474 号公報に記載された方法に準じて製造するこ
とができる。
【００４３】上記の方法により得られる本発明化合物
（Ｉ′）がエステルである場合、そのエステル部分を常
法により加水分解することによって、式（Ｉ′）の化合
物に変換することができる。更には、必要に応じて式
（Ｉ′）の化合物を常法によりエステル化し、式
（Ｉ′）の化合物のエステルに導くこともできる。
（Ｉ′）がエステルである場合、そのエステル部分を常
法により加水分解することによって、式（Ｉ′）の化合
物に変換することができる。更には、必要に応じて式
（Ｉ′）の化合物を常法によりエステル化し、式
（Ｉ′）の化合物のエステルに導くこともできる。
【００４４】この様にして製造される本発明化合物
（Ｉ′）は、常法に従い単離，精製される。単離，精製
条件によって、塩の形や遊離の形で得られるが、これら
は目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明
化合物が製造される。
（Ｉ′）は、常法に従い単離，精製される。単離，精製
条件によって、塩の形や遊離の形で得られるが、これら
は目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発明
化合物が製造される。
【００４５】本発明化合物（Ｉ′）の立体異性体は通常
の方法、例えば、分別結晶，クロマトグラフィー分離な
どにより、互いに分離することができる。なお、特定の
立体配置を有する原料化合物を用い、公知の方法によっ
て対応する立体配置を有する本発明化合物を製造するこ
ともできる。本発明化合物の光学活性体は、公知の方法
を適用することによって分離することができる。
の方法、例えば、分別結晶，クロマトグラフィー分離な
どにより、互いに分離することができる。なお、特定の
立体配置を有する原料化合物を用い、公知の方法によっ
て対応する立体配置を有する本発明化合物を製造するこ
ともできる。本発明化合物の光学活性体は、公知の方法
を適用することによって分離することができる。
【００４６】
【実施例】次に参考例および実施例を挙げて、本発明を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００４７】参考例 １： ３−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン：
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン：
【００４８】水酸化カリウム18.2ｇを水 140mlに溶解
し、氷冷下、臭素 3.5mlおよび３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボキサミド
14.0ｇを加えた。氷冷下１時間、室温で２時間、更に70
〜80℃で１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、１−ア
ミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンを得た。これをクロロホルム 150mlに溶解し、
氷冷下、トリエチルアミン11.1mlおよび二炭酸ジ−ｔ−
ブチル14.1ｇを加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸で中和後、有機層を分離して、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
目的物 6.4ｇを得た。 融点：92〜93℃．
し、氷冷下、臭素 3.5mlおよび３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボキサミド
14.0ｇを加えた。氷冷下１時間、室温で２時間、更に70
〜80℃で１時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、１−ア
ミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンを得た。これをクロロホルム 150mlに溶解し、
氷冷下、トリエチルアミン11.1mlおよび二炭酸ジ−ｔ−
ブチル14.1ｇを加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸で中和後、有機層を分離して、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
目的物 6.4ｇを得た。 融点：92〜93℃．
【００４９】実施例 １： ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１の塩酸塩）：
キサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩（化合物１の塩酸塩）：
【００５０】(1) 参考例１で得られた３−ベンジル−１
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 3.0ｇをエタノール40mlに溶解
し、５％パラジウム炭素 300mgを加え、50℃で理論量の
水素を吸収させた。触媒を濾去し、減圧濃縮後、アセト
ニトリル20ml，１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸1.47ｇおよびトリメトキシボラン
1.2mlを加え、24時間還流した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.13ｇを得
た。 融点： 230〜232 ℃.
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 3.0ｇをエタノール40mlに溶解
し、５％パラジウム炭素 300mgを加え、50℃で理論量の
水素を吸収させた。触媒を濾去し、減圧濃縮後、アセト
ニトリル20ml，１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸1.47ｇおよびトリメトキシボラン
1.2mlを加え、24時間還流した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝50：１）で分離精製して、
７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.13ｇを得
た。 融点： 230〜232 ℃.
【００５１】(2) 上記(1) で得られた７−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 1.1ｇに10％塩酸15mlを加
え、70〜80℃で５時間加熱した。減圧濃縮後、エタノー
ルを加えて析出結晶を濾取し、目的物 740mgを得た。 融点： 190〜195 ℃（分解）.
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 1.1ｇに10％塩酸15mlを加
え、70〜80℃で５時間加熱した。減圧濃縮後、エタノー
ルを加えて析出結晶を濾取し、目的物 740mgを得た。 融点： 190〜195 ℃（分解）.
【００５２】実施例 Ａ： 〔錠 剤〕 化合物１ 250ｇ デンプン 54ｇ カルボキシメチルセルロース・Ca 40ｇ 結晶セルロース 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 6ｇ
【００５３】上記成分を常法により混合、造粒した後、
１錠当たり 400mgで打錠し、1000錠を製した。
１錠当たり 400mgで打錠し、1000錠を製した。
【００５４】実施例 Ｂ： 〔カプセル剤〕 化合物１ 250ｇ デンプン 50ｇ 乳糖 35ｇ タルク 15ｇ
【００５５】上記成分を常法により混合、造粒した後、
1000カプセルに充填した。
1000カプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:52 215:22）
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式で表されるピリドンカルボン
酸、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする抗
ピロリ菌剤： 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化２】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。） - 【請求項２】 Ｘが水素原子であるピリドンカルボン
酸、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分とする請
求項１記載の抗ピロリ菌剤。 - 【請求項３】 ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を有効成分とする
請求項１記載の抗ピロリ菌剤。 - 【請求項４】 下記一般式で表されるピリドンカルボン
酸、そのエステルまたはこれらの塩： 【化３】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ
は水素原子，ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基を意味し、Ｚは下記式
で表される環状アミノ基(a) または(b) を意味する。 【化４】 ここにおいて、Ｒは水素原子または低級アルキル基を意
味する。但し、Ｘが水素原子であるときは、Ｚは(a) で
あり、かつＹはハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルコキシ基である。） - 【請求項５】 Ｘが水素原子である請求項４記載のピリ
ドンカルボン酸、そのエステルまたはこれらの塩。 - 【請求項６】 ７−（１−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸である請求項４記
載のピリドンカルボン酸、そのエステルまたはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20800094A JPH0848629A (ja) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20800094A JPH0848629A (ja) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0848629A true JPH0848629A (ja) | 1996-02-20 |
Family
ID=16549018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20800094A Pending JPH0848629A (ja) | 1994-08-08 | 1994-08-08 | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0848629A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029102A1 (fr) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives de l'acide quinolonecarboxylique et leurs sels |
| WO1998002431A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES |
| WO1998018783A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amine tricycliques |
| WO1998058928A1 (fr) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies attribuables a une infection par des helicobacters |
| JP2009235106A (ja) * | 1996-12-16 | 2009-10-15 | Bayer Ag | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
-
1994
- 1994-08-08 JP JP20800094A patent/JPH0848629A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029102A1 (fr) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives de l'acide quinolonecarboxylique et leurs sels |
| US6391889B2 (en) | 1996-07-12 | 2002-05-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives |
| WO1998002431A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES |
| US6949662B2 (en) | 1996-07-12 | 2005-09-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
| CN1113064C (zh) * | 1996-07-12 | 2003-07-02 | 第一制药株式会社 | 顺式取代氨基环丙烷衍生物 |
| US6462040B1 (en) | 1996-07-12 | 2002-10-08 | Daiicho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
| US6586604B2 (en) | 1996-10-25 | 2003-07-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic amine derivatives |
| US6384050B1 (en) | 1996-10-25 | 2002-05-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic amine derivatives |
| CN1103769C (zh) * | 1996-10-25 | 2003-03-26 | 第一制药株式会社 | 三环胺衍生物 |
| WO1998018783A1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amine tricycliques |
| JP2009235106A (ja) * | 1996-12-16 | 2009-10-15 | Bayer Ag | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
| US6221864B1 (en) | 1997-06-23 | 2001-04-24 | Welfide Corporation | Prophylactic or therapeutic agent for diseases attributable to infection with helicobacters |
| WO1998058928A1 (fr) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies attribuables a une infection par des helicobacters |
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