JP5112395B2 - ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 - Google Patents
ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5112395B2 JP5112395B2 JP2009171127A JP2009171127A JP5112395B2 JP 5112395 B2 JP5112395 B2 JP 5112395B2 JP 2009171127 A JP2009171127 A JP 2009171127A JP 2009171127 A JP2009171127 A JP 2009171127A JP 5112395 B2 JP5112395 B2 JP 5112395B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- oxa
- cyano
- fluoro
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *=C(C(c(cc(c(N)c1[Zn])N)c1N)=O)O Chemical compound *=C(C(c(cc(c(N)c1[Zn])N)c1N)=O)O 0.000 description 3
- UMIZTIYZNFUATK-GDVGLLTNSA-N C1NC[C@@H]2OCCNC12 Chemical compound C1NC[C@@H]2OCCNC12 UMIZTIYZNFUATK-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- PDMMKXFMTVKDPL-CABCVRRESA-N COc(c(N1C[C@@H]2OCCN[C@@H]2C1)c(cc12)F)c1N(C1CC1)C=C(C(O)=O)C2=O Chemical compound COc(c(N1C[C@@H]2OCCN[C@@H]2C1)c(cc12)F)c1N(C1CC1)C=C(C(O)=O)C2=O PDMMKXFMTVKDPL-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- QNCVNSNIGNNMEY-ZDUSSCGKSA-N Cc(cc1)ccc1S(N1C[C@H](CNCCO)CC1)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(N1C[C@H](CNCCO)CC1)(=O)=O QNCVNSNIGNNMEY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
70年代におけるヒスタミンH2レセプター拮抗薬の導入は消化性潰瘍の治療における一里塚であった。かくして潰瘍患者の処置のために外科手術が介在する頻度は世界中で劇的に減少した。この酸遮断の原理はもっとずっと強く活性のプロトンポンプ阻害剤の開発によりさらにもっと進歩した。
現在のH.ピロリの根絶は実行において問題となることが判明している。簡単でなお且つ確実に有効な治療は得られていない。バクテリアは粘液層下で十分に保護されていて攻撃が困難であることが判明している。
1.古典的ビスマス3重治療(ビスマス塩ブラス2種の抗生物質)ならびに
2.修正3重治療(酸抑制剤プラス2種の抗生物質)。
1.第1に、3重治療において最も頻繁に用いられる抗生物質であるメトロニダゾールに対するバクテリアの耐性を挙げることができる(開発途上国:最高で60%、ドイツ:最高で10%)。クラリスロマイシンを用いる処置の場合でさえ、最高で10%の耐性の発現という欠点を指摘しなければならない。
2.さらに別の因子として、上記の患者のコンプライアンスを挙げることができる。
H.フェリスマウスモデルは適した動物モデルとして記載されており[A.Lee et al.,Gastroentrology 99:1315−1323(1990)
]、我々はそれが上記の化合物のスクリーニング及び比較評価に非常に高度に適するように修正した。
R1は場合によりハロゲンにより1−もしくは2−置換されていることができる1〜4個のC原子を有するアルキル、場合により1もしくは2個のフッ素原子により置換されていることができるフェニル又は場合により1もしくは2個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピルを示し、
R2は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されていることができる1〜4個の炭素原子を有するアルキル又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)−メチルを示し、
AはN又はC−R3を示し、ここで
R3は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示し、あるいはR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*により記す原子がAの炭素原子に結合しており、
R4は水素、ベンジル、C1−C3−アルキル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)−メチル、構造−CH=CH−COOR5、−CH2CH2COOR5、−CH2CH2CN、−CH2CH2COCH3、−CH2COCH3の基を示し、ここで
R5はメチル又はエチルを示し、
R6は水素、アミノ、ヒドロキシル、メチル又はハロゲンを示す]
の化合物が、ラセミ体、ジアステレオマー混合物の形態で又はエナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物、それらの製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩、例えば酸付加塩ならびにそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩として、ヘリコバクター種に対して高い抗バクテリア作用を有し、この病原性バクテリアの絶滅のために使用できることが見いだされた。
R1が場合によりフッ素によって1−もしくは2置換されていることができるtert−ブチル又は場合により1個のフッ素原子によって置換されていることができるシクロプロ
ピルを示し、
R2が水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)−メチルを示し、
AがC−R3を示し、ここで
R3は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノを示し、あるいはR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*により記す原子がAの炭素原子に結合しており、
R4が水素、C1−C3−アルキル、構造−CH2CH2COOR5、
−CH2CH2CN、−CH2COCH3の基を示し、ここで
R5はメチル又はエチルを示し、
R6が水素、アミノ又はメチルを示す
化合物ならびにその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
R1が場合によりフッ素によって1−もしくは2置換されていることができるtert−ブチル又はシクロプロピルを示し、
R2が水素、メチル又はエチルを示し、
AがC−R3を示し、ここで
R3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノを示し、あるいはR1と一緒になって構造−*O−CH2−CH−CH3又は−*O−CH2−N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*により記す原子がAの炭素原子に結合しており、
R4が水素又はメチルを示し、
R6が水素を示す
化合物ならびにその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
ロ−ベンゾイルフルオリドを得る。
この合成のための出発材料はシス−1,4−ジヒドロキシ−2−ブテンであり、それをビス−メシレートへのメシル化の後にトシルアミドと反応させて1−トシルピロリジンを得る。これはm−クロロ過安息香酸をエポキシドに転換する。イソプロパノール中でエタノールアミンと共に加熱することによりエポキシドの開環を行い、トランス−3−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジンを80%より高い収率で得る。次いで後者をピリジン/テトラヒドロフラン中で冷却しながらトシルクロリドと反応させ、トリス−トシレートを得、それをいくらかのテトラ−トシル誘導体と混合された粗生成物として塩基性反応条件下で環化し、ラセミトランス−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを得る。この段階で固定相としてのシリカゲル−結合ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−d−メンチルアミド)上でクロマトグラフィー分割を高選択率で行う。所望のエナンチオマー、(1S,6S)−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを>99%eeの純度で単離する。p−トシル保護基の除去をHBr−氷酢酸を用いて行い、1S,6S−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミドを得、それを例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基を用いるかあるいはイオン交換体を用いて遊離の塩基に転換することができる。類似の反応順序を1R,6R−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミドの製造にも用いることができる。
製造実施例において挙げる化合物と別に挙げることができる本発明の化合物の例は下記の表1に挙げる化合物であり、それをラセミ体及びエナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な化合物の両方として用いることができる。
実施例Z1
8−シアノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン−カルボン酸エチル
772gの3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドを氷冷しながら1460mlのメタノール及び340gのトリエチルアミンの混合物に滴下する。室温で撹拌を1時間行う。反応混合物を濃縮し、残留物を水及びメチレンクロリド中に取り上げ、水相をメチレンクロリドと一緒に振ることにより再度抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、それを濃縮し、残留物を真空中で蒸留する。沸点が122℃/20ミリバールの752.4gの3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸メチルが得られる。
269gの3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸メチル及び108gのシアン化銅を400mlのジメチルホルムアミド中で5時間加熱還流する。反応混合物のすべての揮発性成分を次いで真空中における蒸留により除去する。次いで蒸留物をカラム上で分別する。沸点が88〜89℃/0.01ミリバールの133gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸メチルが得られる。
960mlの氷酢酸中の156gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸メチルの溶液、140mlの水及び69mlの濃硫酸を8時間加熱還流する。次いで真空中における蒸留により酢酸を大部分除去し、残留物を水で処理する。沈殿する固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。118.6gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸が融点が187〜190℃の白色の固体として得られる。
111gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−安息香酸及び84gの塩化オキサリルを数滴のジメチルホルムアミドが添加された930mlの乾燥メチレンクロリド中で室温において5時間撹拌する。次いでメチレンクロリドをとばし、残留物を真空中で蒸留する。117.6gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドが黄色の油として得られる。
50mlのトルエン中の55gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドの溶液を140mlのトルエン中の36.5gの3−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル及び26.5gのトリエチルアミンの溶液に、温度が50〜55℃に留まるように滴下する。次いで50℃においてさらに2時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、さらなる仕上げなしで次の段階に用いる。
アミノ−アクリル酸エチル:
段階eからの反応生成物に20℃において30gの氷酢酸を滴下する。30mlのトルエン中の15.75gのシクロプロピルアミンの溶液を次いで滴下する。混合物を30℃で1時間撹拌する。次いで200mlの水を加え、混合物を15分間撹拌し、有機相を分離し、100mlの水と一緒に振るこにより再度抽出する。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。かくして得られる粗生成物をさらなる仕上げなしで次の段階に用いる。
段階fからの反応生成物及び27.6gの炭酸カリウムを80mlのジメチルホルムアミド中で室温において16時間撹拌する。次いで反応混合物を750mlの氷水に加え、固体を吸引濾過し、80mlの冷メタノールで洗浄する。乾燥後、47gの融点が209〜211℃の8−シアノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン−カルボン酸エチルが得られる。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼン
1gの無水塩化鉄(III)を124gの3,5−ジメチル−フルオロベンゼン中に導入し、反応が進行する速度で(約4時間)塩素を通過させる。これは最初いくらか発熱性(温度は24から32℃に上昇)であり、冷却により30℃未満に保つ。120gの塩素を加えた後、混合物は固体となる。GC分析に従うと、33.4%の一塩素化化合物、58.4%の所望の生成物及び5%の過塩素化化合物が生成している。塩化水素をとばし、次いで反応混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で蒸留する:
72〜74℃/22ミリバールにおける前留分において49gの2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼンが得られる。5gの中間留分の後、75gの2,4−ジクロロ−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼンが105℃/22ミリバールにおいて留出する(pass over);融点範囲:64〜65℃。
1kgの3,5−ジメチル−フルオロベンゼン及び15gの無水塩化鉄(III)を1lの1,2−ジクロロエタン中に導入し、反応が進行する速度で塩素を通過させる(約4時間)。反応は最初発熱性(温度は24から32℃に上昇)であり、冷却により30℃未満に保つ。1200gの塩素を通過させた後、GC分析に従うと4%の一塩素化化合物、81.1%の所望の生成物及び13.3%の過塩素化化合物が生成している。蒸留により溶媒及び塩化水素を除去した後、混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で蒸留する:
前留分において40gの2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ジメチルベンゼンが得られる。少量の中間留分の後、1115gの2,4−ジクロロ−5−フルオロ−1,3−ジ
メチルベンゼンが127〜128℃/50ミリバールにおいて留出する。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−ジクロロメチル−1−トリクロロメチルベンゼン
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−ホルミル−安息香酸
収量:310g、
融点範囲:172〜174℃。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−N−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸
2,4−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロ−ベンゾイルクロリド
3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリド
を15ミリバールにおいて初期蒸留乾固(incipient distillation to dryness)に供する(約20ml)。次いで50.4gの2,4−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロ−ベンゾイルクロリドを加え、混合物を180℃の内部温度で12時間、水分を排除して撹拌する。32.9gの3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドが真空蒸留により98〜100℃/12ミリバールの沸点範囲で得られる。
3−シアノ−2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリン
る。最後に33〜40℃の内部温度を有する溶液が存在する。添加が完了した後、蒸留液がほとんど通過しなくなるまで蒸留によりさらにジクロロメタンを除去する(時間:約85分;終了時、60℃の浴温度で内部温度40℃)。次いで容器の中身をまだ温かい間に分液ロートに移し、容器を50℃において5lの水及び2lのトルエンで濯ぐ。相分離の前に中間相の固体成分を吸引濾過し、0.5lのトルエンで洗浄する。有機相を撹拌しながら2.4lの水で洗浄し、分離し、回転蒸発器において蒸発乾固する。固体残留物(1758g)を1.6lのメタノール中に50℃の浴温度で懸濁させ、懸濁液を平削りジョイントを有する10lのフラスコに移し、フラスコを2.4lのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。混合物を還流温度(59℃)に温め、さらに30分間還流下で撹拌する。懸濁液を0℃に冷却し、0℃において1時間撹拌し、吸引濾過し、0.8lのメタノール/ジイソプロピルエーテル(1:1.5)の冷混合物で洗浄する。結晶化物を窒素雰囲気下に、50℃/400ミリバールにおいて乾燥する。
収量:1456g(理論値の81.5%)。
3−(トルエン−4−スルホニル)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
収量:295g(82.3%)、
融点:136〜139℃、
TLC(ジクロロメタン/メタノール 98:2):1つの主成分(ヨウ素室)。
トランス−3−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン
収量:663.7g(理論値の83%)、
純度:96.1%(HPLCに従う面積%)。
トランス−トルエン−4−スルホン酸{2−[[4−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−エチル}
ラセミ トランス−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
収量:503gの白色の結晶(2段階を経て理論値の62.7%)、
純度:99.7%(HPLCに従う面積%)。
ラセミ トランス−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの調製的クロマトグラフィー分割
870gのキラル固定相(メルカプト−改質シリカゲルPolygosil 100,10μmに基づくシリカゲル−結合ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−d−メチルアミド);EP−A−0 379 917を参照されたい)が充填された(床高:約38cm)カラム(内径75mm)において室温でラセミ体のクロマトグラフィーを行う。UV検出器を用いて254nmで検出を行う。試料の適用のために、3000mlのテトラヒドロフラン中の100gのラセミ トランス−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンという濃度の溶液を用いる。以下の条件下で分離サイクルを行う:ポンプを用い、50ml/分の流量で、試料溶液のいくらか及び同時に50ml/分の流量で純粋なn−ヘプタンをカラムに2分間輸送する。次いでそれをn−ヘプタン/テトラヒドロフラン(3/2 容積/容積)の混合物を用い、100ml/分の流量で18分間溶離させる。次いで純粋なテトラヒドロフランを用いる溶離を100ml/分の流量で3分間行う。次いでn−ヘプタン/テトラヒドロ−フラン(3/2
容積/容積)を用いるさらなる溶離を行う。このサイクルを複数回繰り返す。
−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンであり、それを濃縮により単離する。もっと非常に遅れるエナンチオマーの溶離物を大部分真空中で蒸発させ、沈殿する結晶化物を吸引濾過し、乾燥する。この方法で179gのラセミ体の分離から、>99%eeの純度を有する86.1g(理論値の96.2%)のエナンチオマー(1S,6S)−5,8−ビス−トシル−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンが単離される。
(1R,6R)−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミド
収量:23.5g(93%)の白色の固体生成物、
融点:309〜310℃(分解)、
TLC(ジクロロメタン/メタノール/17%アンモニア水溶液 30:8:1):1つの主成分、
[α]D:+0.6°(c=0.53,H2O)(変動(varying))。
(1S,6S)−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミド
(1R,6R)−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
収量:1.3gの粘性の油(定量的)、
TLC(ジクロロメタン/メタノール/17%NH3 30:8:1):1つの主成分、GC:99.6%(面積)。
(1S,6S)−2−オキサ−5,6−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
2−(2,4−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロ−ベンゾイル)−3−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル
2−(2,4−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル
らに冷却しながら約10〜15℃において滴下する。この直後に反応混合物を氷−冷しながら1300mlの水で処理し、15分間十分に撹拌する。ジクロロメタン相を分離し、次の段階に用いる。
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン−カルボン酸エチル
収量:1200g(理論値の89.6%)。
融点:180〜182℃。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):d=1.2−1.27(m;2H),1.41(t;3H);1.5−1.56(m;2H),4.1−4.8(m;1H),4.40(q;2H),8.44(d,J=8.2Hz;H),8.64(s,1H)ppm。
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
収量:29.6g(理論値の96%)、
融点:276〜277℃(分解を伴う)。
活性化合物の製造
1.00g(3.26ミリモル)の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸をアルゴン下に、40〜45℃において25時間、30mlのアセトニトリル中で501mg(3.91ミリモル)の(1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン及び0.9mlのトリエチルアミンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去し、残留物をエタノールから再結晶させる。
収量:1.22g(94%)
融点:294℃(分解を伴う)。
−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩
200mg(0.63ミリモル)の8−シアノ−1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルをアルゴン下に、40〜45℃において2時間、3mlのアセトニトリル中で97mg(0.75ミリモル)の(1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン及び0.17mlのトリエチルアミンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去し、残留物を水で処理し、不溶解材料を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。得られる残留物を6mlのテトラヒドロフラン及び2mlの水に溶解し、30mg(0.72ミリモル)の水酸化リチウム一水和物で処理する。室温で16時間撹拌した後、希塩酸を用いて混合物を酸性化し、得られる沈殿を吸引濾過し、乾燥する。
収量:155mg(57%)
融点:>300℃
1g(2.5ミリモル)の8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−((1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を20mlの水中に懸濁させ、懸濁液を10mlの1N塩酸で処理し、室温で3時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空中において80℃で乾燥する。
収量:987mg(理論値の90.6%)、
融点:314〜316℃(分解を伴う)。
86.4g(217ミリモル)の8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−((1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を963mlの水及び239mlの1N水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解する。濾過及び20mlの水を用いる洗浄の後、混合物を477mlの1N塩酸水溶液で処理し、沈殿する結晶化物を95℃〜100℃で溶解する。溶液を終夜冷却し、沈殿する結晶化物を吸引濾過し、各回500mlの水で3回洗浄し、真空中で乾燥する。
収量:90g(理論値の94.7%)、
純度:>99%(HPLCに従う面積%);99.6%ee。
[α]D 23;−112°(c=0.29,1N NaOH)。
100mg(0.354ミリモル)の9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d,e]−[1,3,4]ベンズオキサジアジン−6−カルボン酸をアルゴン下に、120℃において1時間、3mlのDMSO中で91mg(0.71ミリモル)の(1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと一緒に加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶させて乾燥する。
収量:106mg(理論値の77%)
融点:205℃(分解を伴う)
実施例3
無水アセトニトリル(20ml)中の1−(1−フルオロメチル−1−メチル−2−フルオロエチル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(400mg、1.26ミリモル)、(1S,6R)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(176mg、1.39ミリモル)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(141mg、1.26ミリモル)の溶液を終夜、加熱還流する。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿する結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。
収量:392mg(理論値の73%)
融点:245℃
(1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用いる反応により、実施例3の方法と類似して表題化合物を製造する。
収率:理論値の58%
融点:>250℃
(1S,6R)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用いる反応により、実施例3の方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/AcOH、10:5:0.5)により精製し、生成物を酢酸塩として得る。メタノール及び1N HClの添加ならびに真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得られる。
収率:理論値の67%
融点:>250℃
(1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用いる反応により、実施例5の方法と類似して表題化合物を製造する。
収率:理論値の37%
融点:>250℃
50mlのアセトニトリル及び25mlのジメチルホルムアミド中の3.6g(12ミリモル)の1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の混合物を3.36g(30ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び3.7g(12.8ミリモル)の1S,6S−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミドと一緒に1時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において30分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で80℃において乾燥する。
収量:4.2g(理論値の86%)
融点:274〜276℃(分解を伴う)。
1.5mlのアセトニトリル及び0.75mlのジメチルホルムアミド中の166mg(0.5ミリモル)の1−シクロプロピル−8−ジフルオロメトキシ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の混合物を73mg(0.65ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び100mg(0.78ミリモル)の1S,6S−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと一緒に1時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において20分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で80℃において乾燥する。
収量:164mg(理論値の75%)
融点:209〜211℃(分解を伴う)
[α]D 25:−250°(c=0.25、DMF)
[α]D 25EQ:−23°(c=0.25、DMF)
[α]D 25:+70°(c=0.25、DMF)
[α]D 25:+71°(c=0.25、DMF)
第1の方法:310mg(1ミリモル)の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を4mlのアセトニトリル及び2mlのDMFの混合物中の300mg(1.05ミリモル)の(1R,6R)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンジヒドロブロミド及び610mg(6ミリモル)のトリエチルアミンと一緒に1時間加熱還流する。TLC及びHPLCに従うと7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸はもう検出されない。混合物を結晶化のために終夜冷蔵庫内に置き、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中において80℃で乾燥する。
収量:335mg(84%)、
融点:295〜296℃(分解を伴う)
収量:1.05g(88%)
融点:294℃(分解を伴う)、
[α]D:+103.6°(c=0.33;1N NaOH)、
HPLC:99.9%(面積)。
実施例1Cと類似して、8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−((1R,6R)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を塩酸と反応させる。
(1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用いる反応により、実施例5の方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/AcOH、10:5:0.5)により精製し、生成物が酢酸塩として得られる。メタノール及び1N HClの添加及び真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得られる。
融点:>250℃
6,7−ジフルオロ−1−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と(1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの反応により、実施例8の方法に類似して表題化合物を製造する。融点:>250℃
実施例8と類似して、(1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用い、以下の化合物を得、それをいくつかの場合には半濃縮(half−concentrated)塩酸中に溶解し、蒸発させ、エタノールで処理することにより塩酸塩として単離した:
6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(A=CH)、融点:236〜238℃(分解を伴う);
6,8−ジフルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩(A=CF;xHCl)、融点:275〜280℃(分解を伴う);
8−クロロ−6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩(A=CCl;xHCl)、融点:210〜215℃(分解を伴う);
6−フルオロ−1−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸塩酸塩(A=N;xHCl)、融点:281〜284℃(分解を伴う);
6−フルオロ−1−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(A=CH)、融点:270〜274℃(分解を伴う);
8−クロロ−6−フルオロ−1−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(A=CCl)、融点:160〜164℃(分解を伴う);
6−フルオロ−1−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−7
−((1R,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(A=N)、融点:310〜314℃(分解を伴う)。
Claims (5)
- ラセミ体、ジアステレオマー混合物の形態におけるか又はエナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩としての一般式(I)
R1はハロゲンにより1−もしくは2−置換されていてもよい1〜4個のC原子を有するアルキル又は1もしくは2個のフッ素原子により置換されていてもよいシクロプロピルを示し、
R2は水素を示し、
AはC−R3を示し、ここで
R3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは
R1とR 3 は一緒になって構造−*O−CH2− # CH−CH3又は−*O−CH2− # N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がAの炭素原子に結合しており、 # が付された原子がR 1 の結合点である窒素原子に結合しており、
R4は水素を示し、
R6は水素を示す]
の化合物を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。 - R1がフッ素によって1−もしくは2−置換されていてもよいtert−ブチル又は1個のフッ素原子によって置換されていてもよいシクロプロピルを示し、
R2が水素を示し、
AがC−R3を示し、ここで
R3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは R1とR 3 は一緒になって構造−*O−CH2− # CH−CH3又は−*O−CH2− # N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がAの炭素原子に結合しており、 # が付された原子がR 1 の結合点である窒素原子に結合しており、
R4が水素を示し、
R6が水素を示す
請求項1に記載の式(I)の化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。 - R1がフッ素によって1−もしくは2−置換されていてもよいtert−ブチル又はシクロプロピルを示し、
R2が水素を示し、
AがC−R3を示し、ここで
R3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは R1とR 3 は一緒になって構造−*O−CH2− # CH−CH3又は−*O−CH2− # N−CH3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がAの炭素原子に結合しており、 # が付された原子がR 1 の結合点である窒素原子に結合しており、
R4が水素を示し、
R6が水素を示す
請求項1に記載の式(I)の化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のジアステレオマー的に純粋な及びエナンチオマー的に純粋な化合物を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
- 8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−((1S,6S)−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び/又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
DE19652239.0 | 1996-12-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000154543A Division JP4463380B2 (ja) | 1996-12-16 | 2000-05-25 | 7−(2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009235106A JP2009235106A (ja) | 2009-10-15 |
JP5112395B2 true JP5112395B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=7814837
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52725098A Expired - Lifetime JP3463939B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための7−(2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 |
JP2000154543A Expired - Lifetime JP4463380B2 (ja) | 1996-12-16 | 2000-05-25 | 7−(2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
JP2009171127A Expired - Lifetime JP5112395B2 (ja) | 1996-12-16 | 2009-07-22 | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52725098A Expired - Lifetime JP3463939B2 (ja) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | ヘリコバクター・ピロリ感染及び関連する胃十二指腸疾患の処置のための7−(2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体の使用 |
JP2000154543A Expired - Lifetime JP4463380B2 (ja) | 1996-12-16 | 2000-05-25 | 7−(2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノニ−8−イル)−キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6133260A (ja) |
EP (1) | EP0946176B1 (ja) |
JP (3) | JP3463939B2 (ja) |
KR (1) | KR100536153B1 (ja) |
CN (1) | CN100335054C (ja) |
AT (1) | ATE214929T1 (ja) |
AU (1) | AU717751B2 (ja) |
BG (1) | BG64615B1 (ja) |
BR (1) | BR9714032A (ja) |
CA (1) | CA2274894C (ja) |
CZ (2) | CZ297363B6 (ja) |
DE (2) | DE19652239A1 (ja) |
DK (1) | DK0946176T3 (ja) |
EA (1) | EA002477B1 (ja) |
EE (1) | EE04090B1 (ja) |
ES (1) | ES2175519T3 (ja) |
HK (1) | HK1025517A1 (ja) |
HU (1) | HU226523B1 (ja) |
IL (1) | IL130311A (ja) |
NO (1) | NO325617B1 (ja) |
NZ (2) | NZ336228A (ja) |
PL (1) | PL191193B1 (ja) |
PT (1) | PT946176E (ja) |
RS (1) | RS49684B (ja) |
SK (2) | SK283224B6 (ja) |
TR (1) | TR199901754T2 (ja) |
UA (1) | UA57055C2 (ja) |
WO (1) | WO1998026779A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
WO2000029369A1 (fr) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Asahi Glass Company Ltd. | Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant |
DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
AU766014B2 (en) * | 1999-07-01 | 2003-10-09 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
IL148820A0 (en) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
AU2002367773A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-11-03 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
WO2004082586A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
EP1669354B1 (en) | 2003-09-29 | 2013-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
RU2570731C2 (ru) | 2009-07-02 | 2015-12-10 | Алькон Рисерч, Лтд. | Композиции, включающие финафлоксации, и способы лечения офтальмологических, ушных или назальных инфекций |
RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
DE102014115951A1 (de) | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
LT3419628T (lt) | 2016-02-26 | 2021-01-25 | Debiopharm International Sa | Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti |
CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
DK3784656T3 (da) * | 2018-04-25 | 2023-09-18 | Elanco Animal Health Gmbh | Fremgangsmåde til hydrolyse af quinoloncarboxylestere |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
TW209865B (ja) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
DK0676199T3 (da) * | 1994-04-07 | 1999-02-08 | Pfizer | Anvendelse af trovafloxacin eller derivater deraf til fremstilling af et medikament til behandling af H. pylori-infektione |
GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de active IP Right Grant
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 HK HK00104882A patent/HK1025517A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5112395B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染の処置のための薬剤 | |
JP3883383B2 (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
JPH03503533A (ja) | 新規抗微生物剤ジチオカルバモイルキノロン類 | |
JPH09512549A (ja) | 新規キノロン5−(n−ヘテロ置換アミノ)抗微生物剤 | |
US20030022898A1 (en) | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkappaB kinase (IKK) | |
JPH0314585A (ja) | 新規な抗微生物キノロニルラクタム | |
JPS59112969A (ja) | 6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸およびその誘導体 | |
US6288081B1 (en) | Use of 7-(1-aminomethyl-2-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridone carboxylic acid derivatives for treating Helicobacter pylori infections and the gastroduodenal diseases associated therewith | |
JPH07149647A (ja) | 抗真菌物質の抗真菌作用増強剤 | |
JPH02233683A (ja) | シンノリン誘導体およびその製造方法 | |
RU2088581C1 (ru) | Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и композиция, проявляющая противомикробное действие на их основе | |
JP2666320B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases | |
JP2621204B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
JPH11209286A (ja) | ガチフロキサシンを有効成分とする抗H.pylori剤 | |
JPH01230584A (ja) | キノリンカルボン酸の誘導体 | |
KR20030057223A (ko) | 퀴놀린 알카로이드 유도체 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090722 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121002 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121010 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151019 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |