SK283223B6 - Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce - Google Patents
Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce Download PDFInfo
- Publication number
- SK283223B6 SK283223B6 SK795-99A SK79599A SK283223B6 SK 283223 B6 SK283223 B6 SK 283223B6 SK 79599 A SK79599 A SK 79599A SK 283223 B6 SK283223 B6 SK 283223B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxa
- diazabicyclo
- cyclopropyl
- fluoro
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová a jej farmaceuticky použiteľné hydráty a/alebo soli, ich použitie na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí, ich použitia a liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Opätovným nájdením Helicobacter pylori (H. pylori; predtým Campylobacter pylori) Warrenom a Marschallom 1983 mohli byť v nasledujúcich rokoch ďalej rozvíjané patofyziologické predstavy o vzniku gastroduodcnálnych ochorení ľudí.
Helicobacter pylori platí ako pôvodca gastridíty typu B a zdá sa, že hrá príčinnú úlohu v opakovaní peptického vredového ochorenia. Epidemiologické a patologické skúmanie poukazujú rovnako na súvislosť medzi dlhodobou kolonizáciou žalúdočnej mukózy baktériou a vznikom určitých foriem karcinómu žalúdka. Preto bol Helicobacter pylori zaradený v roku 1994 ku karcinogénom prvej triedy (najnebezpečnejšie kategórie pôvodcov rakoviny). Vzácna rakovina žalúdka, MALT-lympom (wucosa-nssociated /ymphoid ňssue), sa zdá byť rovnako často spôsobená zárodkami. V prvých kasuistikách zmizli skutočne po eradikácii Helicobacter pylori nielen reaktívne infiltráty, ale tiež časť mierne malígnych MALT-lympómov. Tiež sa diskutujú súvislosti s hypertrofickou gastritídou (riesenfaltengastritis). Úloha Helicobacter pylori pri podráždení žalúdka (neulcerózna dyspcpsia) je ešte nejasná.
Rôzne epidemiologické štúdie dochádzajú k výsledku, že asi polovica svetovej populácie je infikovaná baktériami. Pravdepodobnosť osídlenia žalúdka Helicobacterom stúpa so stámutím. Optimálna prispôsobivosť Helicobacteru životným podmienkam v neobvyklom bezkonkurenčnom prostredí žalúdka sa zdá byť predpokladom na úspešné etablovanie chronickej infekcie a na ďalšie rozšírenie tohto patogénneho druhu.
Pôvodcovia sú vďaka svojim bičíkom veľmi pohybliví nielen v kvapalnom prostredí, ale tiež vo viskóznom mukuse žalúdočnej sliznice, prilipnú na bunky žalúdočného epitelu a množia sa najlepšie pri obsahu kyslíka 5 %, ako je to v slize žalúdočnej steny. Okrem toho tvoria baktérie veľké množstvá enzýmu ureázy, ktorá štiepi močovinu na amoniak a oxid uhličitý. Je možné, že im pomáha vznikajúci oblak amoniaku, ktorý neutralizuje kyslé prostredie v ich mikrookolí a tak ich chráni pred agresívnou žalúdočnou kyselinou.
Peptické vredové ochorenie
Zavedenie antagonistov histamín-H2-receptorov v sedemdesiatych rokoch predstavovalo základný kameň v terapii peptického vredového ochorenia. Počet chirurgických zákrokov na ošetrenie vredových ochorení preto celosvetovo dramaticky poklesol. Tento princíp kyslej blokády bol ešte ďalej zlepšený objavením ešte viac účinných protónových inhibítorov.
Terapiou potlačujúcou kyseliny sa môžu ovšem len kauzálne - povedzme zárodky usmrcujúcim ošetrením - ovplyvniť symptómy vredového ochorenia, nie priebeh ochorenia, ktorý sa vyznačuje recidívami. Vzhľadom na to, že prakticky všetci pacienti s Ulcus duodeni a prevažný počet pacientov s Ulcus ventriculi majú infekciu žalúdka spôsobenú Helicobacter pylori, trpia teda infekčným ochorením. Len ulcerácie, ktoré sú vyvolané nesteroidnými antiflogistikami, nie sú asociované infekciou Helicobacter pylori.
Preto by mala byť podľa doporučení konsenzus-konerencie, ktorá sa konala v roku 1994 na americkom zdravotníckom úrade (NIH), pri pozitívnom dôkaze zárodkov u všetkých pacientov s peptickým Ulcera, nasadená proti Helicobacter ulceri smerovaná eradikačná terapia (NIH Concensus Statement: 1 - 23; 1994). Argumenty na to poskytujú kontrolované terapeutické štúdie, v ktorých sa ukázalo, že po úspešnej eradikácii zárodkov drasticky poklesnú hodnoty recidívy vredového ochorenia (0 % až 29 % verzus 61 %až95%).
Terapia Helicobacter pylori
Súčasná eradikácia Helicobacter pylori sa v praxi vyvíja problematicky. Jednoduchá a teda spoľahlivá účinná terapia nie je k dispozícii. Zárodky sa nachádzajú dobre chránené a ťažko napadnuteľné pod vrstvou mukusu.
Helicobacter pylori je in vitro citlivý na mnohé antibiotiká. Tieto však nie sú in vivo ako monoterapia efektívne. K týmto sa počíta okrem iného penicilín, amoxicilín, tetracyklín, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol a claritromycín. Tiež soli bizmutu a v nepatrnej miere dokonca protónové inhibítory (omeprazol, lanzoprazol), sú in vitro, nie však in vivo antibakteriálne účinné.
Medzi všetkými modalitami terapie, dosiaľ používanými na eradikáciu Helicobacter pylori, sú dostatočne účinné len nasledujúce troj-terapie:
L Klasická bizmut-troj-terapia (soľ bizmutu plus dve antibiotiká) a
2. modifikovaná troj-terapia (inhibítor kyseliny plus dve antibiotiká).
Tieto režimy sú však zdĺhavé eradikačné postupy so zlou komplianciou, ktorá môže byť zaťažená až v 35 % vedľajšími účinkami (bolesti brucha, nevoľnosť, hnačka, sucho v ústach, nechutenstvo, alergické reakcie kože a podobne). Preto je široké použitie sťažené. Ďalšou veľkou nevýhodou je veľký počet denne podávaných medikamentov (12 až 16 tabliet denne). Toto je obzvlášť viditeľné pri štvor-terapii, pri ktorej sa súčasne ku klasickej troj-terapii aplikuje inhibítor sekrécie kyselín.
V Nemecku propagovaná, lepšie prijateľná duálna terapia (kombinácia moxicilínu s omeprazolom), je však len veľmi málo účinná a javí sa u pacientov, ktorým bol vopred aplikovaný omeprazol a u fajčiarov dokonca ako celkom zlyhávajúca.
Pri troj-terapiách sa ako antibiotické komponenty aplikujú spravidla amoxicilín, nitroimidazolové zlúčeniny (metronidazol, tinidazol), tetracyklín ako i novšie makrolidy (claritromycín) v 3 až 4 čiastkových dávkach.
Vo svete sa dosahujú eradikačné hodnoty 70 až 90 %. Tento úspech eradikácie pravdaže môžu ovplyvňovať rôzne faktory:
1. Na prvom mieste je možné uviesť rezistenciu kmeňa (rozvojové krajiny: až 60 %, Nemecko: až 10 %) proti metroindazolu, najčastejšie v troj-terapii používanému antibiotiku. Tiež pri ošetrení claritromycínom je možné poukázať na nevýhodu vzniku rezistencie až do 10 %.
2. Ako ďalší faktor je možné uviesť uvažované kompliancie pacientov.
Model na zvieratách
Ako vhodný zvierací model bol opísaný Helicobacter felis myšací model (A. Lee a kol., Gastroentrology 99, 1315 až 1323 (1990)), ktorý bol tak modifikovaný, že je veľmi dobre vhodný na skríning a porovnateľné vyhodnotenie uvedených zlúčenín.
Vývrtke podobné, ureázu tvoriace baktérie Helicobacter felis, sú napriek veľkým morfologickým rozdielom s Helicobacter pylori veľmi blízko príbuzné. Helicobacter felis je prirodzeným obyvateľom žalúdočnej mukózy psov a mačiek. Po orálnej inokulácii kolonizujú pôvodcovia tiež žalúdok myší podobným spôsobom ako Helicobacter pylori žalúdok ľudí. Etablovaná chronická dlhodobá infekcia vedie u myší k aktívnej gastritíde a indukuje zodpovedajúcu imunitnú reakciu.
Terapeutická efektívnosť skúšaných preparátov, zistená v myšacom modeli Helicobacter felis sa v literatúre považuje za predikčnú pre zodpovedajúcu klinickú účinnosť.
Napriek veľmi dobrej aktivite antibiotík in vitro (napríklad amoxicilínu alebo erytromycínu) proti Helicobacter pylori, nemajú tieto po monoterapleutickej aplikácii klinicky žiadny signifikantný terapeutický účinok. Táto skutočnosť sa tiež potvrdila pomocou myšacieho modelu s Helicobacter felis. Zodpovedajúcim spôsobom je možné tiež potvrdiť klinicky uznávaný eradikatívny účinok klasickej troj-terapie pomocou myšacieho modelu s Helicobacter felis.
Z EP-A-350 733 a EP-A-550 903 (Bayer) sú už známe antibakteriálne účinné účinky kyseliny 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-chinolón- a naftyridónkarboxylovej. V JP 8048629 (Dainippon) je opísané, že zlúčeniny, ako je kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (BAY Y 3118) majú antibakteriálny účinok oproti Helicobacter pylori. Je tiež známe, že rad vysoko účinných chinolónov, ako je napríklad ciprofloxacín, lomefloxacín alebo ofloxacín (Joumal of Antimicrobial Chemotherapy 22, 631 - 636 (1988), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33, 108 - 109 (1989)) majú účinok in vitro proti Helicobacter spp. Na zvieracom modeli (Helicobacter felis, myš) sa však ukázalo, že tieto klinicky používané antibakteriálne účinné chinolóny nie sú v terapeuticky používaných dávkach schopné viesť k eradikácii zárodkov. Tiež monoterapeutickú aplikáciu vysoko účinnými chinolónmi, ktoré boli dosiaľ uvedené na trh, ako je napríklad už uvažovaný BAY Y 3118, sa nedosiahne eradikácia Helicobacter felis na myšacom modeli bez toho, aby prevažne nie na základe toxicity zlúčeniny väčšia časť zvierat uhynula. Použitie trovafloxacínu alebo jeho derivátov v kombinácii s inými antibiotikami, ako je amoxicilín alebo tetracyklíny alebo protónovými inhibítormi, ako je omeprazol, na terapiu Helicobacter pylori bolo už opísané v EP-A 676 199 a GB-A-2 289 674 (Pfizer).
Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie relatívne dobre prijateľnej účinnej látky, ktorá by bola schopná túto vysoko špecializovanú baktériu eradikovať jednoduchou monoterapiou.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová všeobecného vzorca (1) o
CCH a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli, ako sú adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú vo forme racemátov, zmesí diastereomérov, alebo enantioméme, alebo diastereoméme čistých zlúčenín, vysoký antibakteriálny účinok proti Helicobacter spp. a môžu sa použiť na eradikáciu tohto pôvodcu. Pod pojmom hydráty a/alebo soli sa rozumejú hydráty, soli a hydráty solí uvedených zlúčenín.
Výhodná je kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu kryštalizovať vo forme svojich betaínov alebo vo forme soli s jedným až dvomi molmi vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, predovšetkým ale tiež proti Helicobacter spp.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a tým asociovaných gastroduodenálnych ochorení, ktoré sa môžu pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu potlačovať, zlepšovať a/alcbo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tablety, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, roztoky, suspenzie a emulzie.
I keď sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používajú ako monoterapeutický prostriedok, môžu sa v prípade potreby použiť tiež v kombinácii s inými terapeutikami. Ako partnerov kombinácií je možné napríklad uviesť deriváty nitroimidazolu, napríklad metronidazol, inhibitory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, pantoprazol alebo lanzoprazol, antagonisty H2-receptorov, napríklad cimetidín, ranitidín, famotidín alebo nizatidín, zlúčeniny vizmutu, napríklad salicylát bizmútu alebo CBS (coloidales Bismut Subcitrat), iné antibiotiká, napríklad amoxicilín, azlocilín alebo claritromycín alebo antacídy.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK), ktoré sú v tabuľke 1 uvedené pre zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v porovnaní s ciprofloxacínom, boli stanovené v agarovom zrieďovacom teste na Columbia-Agare, prípadne Basis 2 Agare (oxoid) s 10 % lyzovanej konskej krvi buď pri pH 7 alebo pH 5 s 1 g/1 močoviny. Skúšané substancie sa testujú v replikačných miskách , ktoré obsahujú vždy v dvojnásobnom zriedení klesajúcu koncentráciu účinnej látky. Na zaočkovanie sa používajú čerstvé Helicobacterkultúry z kvapalnej kultúry alebo suspenzie zárodkov z agarových platní. Zaočkované agarové platne sa pestujú pri teplote 37 °C v atmosfére s 5 až 10 % oxidu uhličitého počas 48 až 72 hodín. Zistená hodnota MHK (mg/1) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom viditeľný žiaden rast. Boli použité nasledujúce izoláty Helicobacter: H. felis ATCC 49 179, H. pylori NCTC 11 637, H. pylori klinický izolát 008.
Tabuľka 1
Hodnoty MHK (mg/1) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu (agarový zrieďovací test)
Pr. | MHK (mg/1) | |
H. pylori 008 | H. pylori 11637 | |
IA | 0,06 | n. d. |
Ciprofloxacín | 0,125 | 0,125 |
Na pokusy na zvieracom modeli sa samičie Swiss myši (vo veku 8 až 12 týždňov, chov SPF) kŕmia komerčným krmivom a vodou. Na kolonizáciu sa použije definovaný kmeň Helicobacter felis (ATCC 49179). Baktérie sa aplikujú ako suspenzie (0,1 ml s 108 až 109 baktérií) štyrikrát v priebehu 7 týždňov pažerákovou sondou. Alternatívne k tomu sa na infekciu použijú tiež žalúdočné homogenáty prv infikovaných myši.
až 5 dní po etablovaní infekcie začína ošetrenie skúšanými preparátmi. Ako prvý úspech ošetrenia je určená redukcia zárodkov ako „klírens“ 24 hodín po poslednom ošetrení (napríklad 3, 7, 10, 14 dní; 1 až 3-krát denne). V niektorých prípadoch bola tiež zistená eradikácia zárodkov 2 až 4 týždne po konci ošetrenia. S ohľadom na v klinickej diagnostike používaný „CLO“ -test bol použitý urease-test na mikrotitrovej báze. Skúšané boli definované žalúdočné biopsáty na premenu farby počas 24 hodín.
V tabuľke 2 je ako príklad prekvapivo vysokého in vivo účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedený terapeutický úspech po sedemdňovom ošetrení infikovaných myší kyselinou 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad IA), ako i kyselinou 9-fluór-3-metyl-l 0-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-dizabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][1.3.4]-benzoxadiazin-6-karboxylovej (príklad 2) v porovnaní s ošetrením ciprofloxacínom: zatiaľ čo sa s ciprofloxacínom za týchto podmienok pokusu nedosiahol žiadny klírens, predstavuje táto pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu 100 %. Desaťdňové ošetrenie myší 2x10 m/kg kyselinou 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-(( 1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou vedie dokonca k eradikácii zárodkov.
Tabuľka 2
Výsledok terapie po sedemdňovom ošetrení infikovaných (H. felis ATCC 49179) myší (5 zvierat na skupinu)
Pr. | dávkovanie [mg/kg] | klírens | % |
IA | 2x 10 | 5/5 | 100 |
Citrofloxacin | 2x 10 | 0/5 | 0 |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 o
A. Kyselina 8-kyano- l-cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyk-lo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
1,00 g (3,26 mmol) kyseliny 7-chlór-8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa mieša s 501 mg (3,91 mmol) (lS,lR)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu a 0,9 ml trietylamínu v 30 ml acetonitrile počas 25 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote 40 až 45 °C. Všetky prchavé komponenty' sa vo vákuu odstránia a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu.
Výťažok: 1,22 g (94 %),
1.1.: 294 °C (rozklad)
B. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3.0]nónan-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxyíovej
200 mg (0,63 mmol) etylesteru kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinol ínkarboxylovej sa mieša s 97 mg (0,75mmol) (lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nónanu a 0,17 ml trietylamínu v 3 ml acetonitrilu počas 2 hodín pod argónovou atmosférou pri teplote v rozpätí 40 až 45 °C. Všetky prchavé komponenty sa vo vákuu odstránia, získaný zvyšok sa zmieša s vodou, nerozpustné súčasti sa odfiltrujú a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 6 ml tetrahydrofuránu a 2 ml vody a zmieša sa s 30 mg (0,72 mmol) monohydrátu hydroxidu litného. Po šestnásťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes okysli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odsaje a usuší.
Výťažok: 155 mg (57 %)
1.1.: >300 °C
C. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej g (2,5 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa suspenduje v 20 ml vody, suspenzia sa zmieša s 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a pri teplote 80 °C sa za vysokého vákua usuší. Výťažok: 987 mg (90,6 % teórie),
1.t.: 314 až 316 °C (rozklad).
D. Hydrochlorid kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-((1 S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
86,4 g (217 mmol) kyseliny 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa rozpustí pri teplote miestnosti v 963 ml vody a 239 ml 1 N vodného hydroxidu sodného. Po filtrácii a premytí 200 ml vody sa táto zmes zmieša so 477 ml 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vyzrážaný kryštalizát sa pri teplote 95 °C až 100 °C prevedie do roztoku. Tento roztok sa cez noc chladí, vyzrážaný kryštalizát sa odsaje, trikrát sa premyje vždy 500 ml vody a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 90 g (94,7 % teórie), obsah: > 99 % (plošné % podľa HPLC); 99,6 % ce., [a]D 23: -112° (c = 0,29, 1 N NaOH).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Kyselina 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8-diazabi-cyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
- 2. Kyselina podľa nároku 1, ktorou je kyselina 8-kyano-1 -cyklopropyl-6-fluór-7-((l S,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
- 3. Použitie kyseliny 8-kyano- l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí na výrobu liečiv.
- 4. Použitie kyseliny 8-kyano- 1-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a jej farmaceutický použiteľných hydrátov a/alebo solí podľa nároku 2, na výrobuSK 283223 Β6 liečiv na terapiu infekcii Helicobacter pylori a nim asociovaných gastroduodenálnych ochorení.
- 5. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú kyselinu 8-kyano-l-cyklopropyl-6-fluór-7-((lS,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú a jej farmaceutický použiteľné hydráty a/alebo soli.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19652239A DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1996-12-16 | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
PCT/EP1997/006781 WO1998026779A1 (de) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Verwendung von 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinoloncarbonsäure- und -naphthyridoncarbonsäure-derivaten zur therapie von helicobacter-pylori-infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen erkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK79599A3 SK79599A3 (en) | 2001-01-18 |
SK283223B6 true SK283223B6 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=7814837
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1496-2000A SK283224B6 (sk) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu |
SK795-99A SK283223B6 (sk) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1496-2000A SK283224B6 (sk) | 1996-12-16 | 1997-12-04 | Použitie derivátov 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)- chinolónkarboxylovej a -naftyridónkarboxylovej kyseliny na výrobu liečiv na terapiu infekcií spôsobených Helicobacter pylori a ním asociovaných gastroduodenálnych ochorení a zlúčenina tohto typu |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6133260A (sk) |
EP (1) | EP0946176B1 (sk) |
JP (3) | JP3463939B2 (sk) |
KR (1) | KR100536153B1 (sk) |
CN (1) | CN100335054C (sk) |
AT (1) | ATE214929T1 (sk) |
AU (1) | AU717751B2 (sk) |
BG (1) | BG64615B1 (sk) |
BR (1) | BR9714032A (sk) |
CA (1) | CA2274894C (sk) |
CZ (2) | CZ297363B6 (sk) |
DE (2) | DE19652239A1 (sk) |
DK (1) | DK0946176T3 (sk) |
EA (1) | EA002477B1 (sk) |
EE (1) | EE04090B1 (sk) |
ES (1) | ES2175519T3 (sk) |
HK (1) | HK1025517A1 (sk) |
HU (1) | HU226523B1 (sk) |
IL (1) | IL130311A (sk) |
NO (1) | NO325617B1 (sk) |
NZ (2) | NZ336228A (sk) |
PL (1) | PL191193B1 (sk) |
PT (1) | PT946176E (sk) |
RS (1) | RS49684B (sk) |
SK (2) | SK283224B6 (sk) |
TR (1) | TR199901754T2 (sk) |
UA (1) | UA57055C2 (sk) |
WO (1) | WO1998026779A1 (sk) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
WO2000029369A1 (fr) * | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Asahi Glass Company Ltd. | Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant |
DE19917617A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Bayer Ag | -(-)Enantiomeres des 2-[2-(1-Chlor-cyclopropyl)-3-(2-chlorphenyl) 2-hydroxy-propyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]-triazol-3-thions |
AU766014B2 (en) * | 1999-07-01 | 2003-10-09 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
IL148820A0 (en) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
AU2002367773A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-11-03 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
WO2004082586A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
EP1669354B1 (en) | 2003-09-29 | 2013-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
RU2570731C2 (ru) | 2009-07-02 | 2015-12-10 | Алькон Рисерч, Лтд. | Композиции, включающие финафлоксации, и способы лечения офтальмологических, ушных или назальных инфекций |
RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
US9504691B2 (en) * | 2012-12-06 | 2016-11-29 | Alcon Research, Ltd. | Finafloxacin suspension compositions |
MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
DE102014115951A1 (de) | 2014-11-03 | 2016-05-04 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten |
DE102015100068A1 (de) | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. | Finafloxacin zur verwendung bei der behandlung von harnwegsinfektionen |
LT3419628T (lt) | 2016-02-26 | 2021-01-25 | Debiopharm International Sa | Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti |
CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
DK3784656T3 (da) * | 2018-04-25 | 2023-09-18 | Elanco Animal Health Gmbh | Fremgangsmåde til hydrolyse af quinoloncarboxylestere |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
US5407932A (en) * | 1989-03-31 | 1995-04-18 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and antibacterial agents containing the same |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
TW209865B (sk) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
DE4200415A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
DE4309964A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner trans-2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
DK0676199T3 (da) * | 1994-04-07 | 1999-02-08 | Pfizer | Anvendelse af trovafloxacin eller derivater deraf til fremstilling af et medikament til behandling af H. pylori-infektione |
GB2289674A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
JPH0848629A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 |
-
1996
- 1996-12-16 DE DE19652239A patent/DE19652239A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-12 UA UA99074093A patent/UA57055C2/uk unknown
- 1997-12-04 BR BR9714032-5A patent/BR9714032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 TR TR1999/01754T patent/TR199901754T2/xx unknown
- 1997-12-04 DE DE59706808T patent/DE59706808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 EP EP97954354A patent/EP0946176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 KR KR10-1999-7005330A patent/KR100536153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 US US09/319,888 patent/US6133260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 DK DK97954354T patent/DK0946176T3/da active
- 1997-12-04 WO PCT/EP1997/006781 patent/WO1998026779A1/de active IP Right Grant
- 1997-12-04 SK SK1496-2000A patent/SK283224B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 EE EEP199900248A patent/EE04090B1/xx unknown
- 1997-12-04 AT AT97954354T patent/ATE214929T1/de active
- 1997-12-04 EA EA199900526A patent/EA002477B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 SK SK795-99A patent/SK283223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 PT PT97954354T patent/PT946176E/pt unknown
- 1997-12-04 IL IL13031197A patent/IL130311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ336228A patent/NZ336228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 HU HU0000450A patent/HU226523B1/hu unknown
- 1997-12-04 AU AU58541/98A patent/AU717751B2/en not_active Expired
- 1997-12-04 CN CNB971817200A patent/CN100335054C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 ES ES97954354T patent/ES2175519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 CA CA002274894A patent/CA2274894C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 JP JP52725098A patent/JP3463939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-04 PL PL333928A patent/PL191193B1/pl unknown
- 1997-12-04 CZ CZ0216899A patent/CZ297363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 RS YUP-274/99A patent/RS49684B/sr unknown
- 1997-12-04 CZ CZ20003148A patent/CZ297364B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-08 BG BG103474A patent/BG64615B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992903A patent/NO325617B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/436,316 patent/US6432948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 JP JP2000154543A patent/JP4463380B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-04 HK HK00104882A patent/HK1025517A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NZ NZ506162A patent/NZ506162A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-22 JP JP2009171127A patent/JP5112395B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283223B6 (sk) | Kyselina 8-kyano-1-cyklopropyl-6-fluór-7-(2-oxa-5,8- diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolínkarboxylová, jej použitie a liečivá túto zlúčeninu obsahujúce | |
JP2001526179A (ja) | 金属/チオール殺生剤 | |
SK280283B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie žalúdočných | |
EA003458B1 (ru) | Усиление активности оксазолидиноновых антибактериальных агентов в результате применения производных аргинина | |
US6242424B1 (en) | Moenomycin and its derivatives for the production of pharmaceuticals, and pharmaceuticals containing moenomycin or its derivatives | |
KR100550839B1 (ko) | 항균제 | |
CA2089748C (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders | |
EP0787494B1 (en) | Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori | |
US6362169B1 (en) | Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith | |
JP3490146B2 (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
EP0861660B1 (en) | Curative medicine for disease caused by infection of Helicobacter | |
JPH03161440A (ja) | 抗菌剤 | |
JPH0338523A (ja) | 抗菌剤 | |
JPH08337529A (ja) | 上部消化管疾患治療剤 | |
JP4159130B2 (ja) | ヘリコバクターの感染により引き起こされる疾患の治療剤 | |
JP2000080031A (ja) | 抗菌剤 | |
JPH0920668A (ja) | 微好気性グラム陰性桿菌ヘリコバクター・ピロリの抗菌剤 | |
JPH0899808A (ja) | 抗菌剤 | |
MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases | |
JPH0352812A (ja) | 抗菌剤 | |
IE20000248A1 (en) | An adduct containing Clarithromycin and Ranitidine | |
JPH0977766A (ja) | 4−アミノ−5−ピリミジンカルボン酸誘導体を有効 成分とする抗菌剤 | |
IE83226B1 (en) | An adduct containing clarithromycin and ranitidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130226 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130502 |
|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20171204 |