JPS62205060A

JPS62205060A - ８位置換キノロンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPS62205060A
Application number: JP61045191A
Authority: JP
Inventors: Kuniyasu Masuzawa; 増澤　國泰; Seigo Suzue; 清吾鈴江; Keiji Hirai; 敬二平井; Takayoshi Ishizaki; 孝義石崎
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-03-04
Filing date: 1986-03-04
Publication date: 1987-09-09
Also published as: KR870008846A; CN87101731A; AU6959087A; AU590055B2; HU199821B; KR940007305B1; HUT45045A; EP0235762A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

キノロンカルボン酸系抗菌剤は、ナリジクス酸に始まり
、ピロミド酸更にピペミド酸へと展開され、好気性グラ
ム陽性菌に有効な***の治療薬として使用されてい
る。

近年、本発明者らにより開発されたノルフロキサシンは
、好気性グラム陽性菌のみならずグラム陽性菌にも活性
を示し、しかもその抗菌力は箸しく強化された。そして
現在臨床に汎用されており、この分野に飛躍的進歩をも
たらした。

その後類似の置換基を有するオフロキサシン、シプロフ
ロキサシンが開発されている。

（発明が解決しようとする問題点）シプロフロキサシンは、ノルフロキサシンに比し、更に
強い抗菌力を有する。しかし、グラム陽性菌に対する抗
菌力はグラム陽性菌のそれに比べてかなり劣るものであ
る。

一方では、β−ラクタム系抗生物質、特に第三世代セフ
ァム系に高度耐性を示すブドウ球菌、腸球菌および溶連
菌等のグラム陽性菌が再び臨床上問題になってきた。

また、皮膚や粘膜に常在する嫌気性菌が、日和艷感染症
の起炎菌となっている事が分かり、特に好気性菌との混
合で検出されるケースが多く、その組合わせは大腸菌、
腸球菌、その他の連鎖球菌と嫌気性菌が約９５％にも達
している。

そのようななかで従来クリンダマイシン等の薬剤に感受
性であった嫌気性菌の耐性獲得率が高まって来ており、
化学療法剤の選択に重大な問題をなげかけている。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは、既存のキノロンカルボン！！誘導体に関
し、その８位が水素原子またはフッ素原子で置換されて
いるものあるいは８−アザ誘導体が殆どであり、かつ８
位の置換基効果について何ら検討されていないことに着
目した。そこで、ノルフロキサシンの８位に水素原子、
フッ素原子以外の各ｇ！置換基を導入したところ、今ま
でまったく予測できなかった抗菌スペクトルの拡大が認
められた。更にこの８位置換基効果による抗菌スペクｉ
−ルの拡大は、ノルフロキサシンのような１位がエチル
基゛、６位がフッ素原子および７位がピペラジニル基で
あるキノロンカルボン酸に限られるものではなく、ノル
フロキサシン類縁化合物に共通ずる特性であることが分
った。

新規な本発明化合物は好気性グラム陽性菌はもとよりグ
ラム陽性菌に対しても高活性を示すばかりか、従来キノ
ロンカルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さなかった
嫌気性菌に対しても強力な抗菌力を示す。

また、本発明化合物は、動物に経口的に投与した時に極
めて良好な吸収性を示すのみならず、経口および非経口
投与において特に問題となる毒作用を示さない事から、
人、獣または魚介類の医薬として、更に植物の農薬とし
て非常に有用である。

本発明は一般式ＣＩ）（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは塩素原子。

臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基。

または−〇−Ｒ２を示す。（ここで、Ｑは酸素原子、イ
オウ原子、スルフィニル基、スルホニル基またはＮ−Ｒ
’を　Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基または
アラルキル基を示し。

Ｒ３は水素原子またはアルキル基である。）Ｒ１はメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基。

ビニル塁、フルオロエチル基、クロロエチル基。

ヒドロギシエチル基、ジフルオロメチル基、メトキ１シ
基、メチルアミノ基または１個ないし２個のフッ素原子
で置換されたフェニル基を示す。

Ｚは、（ここでｎは１または２であり、Ｒ４は水素原子、低級
アルキル基、低級アシル基、低級アシルオキシカルボニ
ル基、ベンジル基を、Ｒ５およびＲ５はそれぞれ独立し
て、水素原子、低級アルキル基、アミノ基置換アルキル
基、水酸基置換低級アルキル基またはフェニル基を示す
。）（ここでｋは０，１または２．１は０．１または２
、ｍはＯまたは１でめり、Ｒ７は水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基またはハロゲン原子を、Ｒ８は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Ｒ１は水素原子、低級アルキル
基、低級アシル基、低級アシルオキシカルボニル塞また
はベンジル基を示す。）、アゼチジノ基、ピロリジノ基
２モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す。〕で表
わされる新規なキノロンカルボン酸誘導体、それらの酸
付加塩、アルカリ塩および水和物である。

次に本発明の製造方法について説明する。

一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１１１１は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ１、ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされる
化合物をニトロ化することによりて一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ’　、ＲＩｏ、ＸｔｊＪ：びＺは前記ト同じ
。）で表わされる化合物を製造することができる。

化合物（ｎ）のニトロ化反応には、通常のニトロ化法、
例えば硫酸−硝酸、硫酸−硝酸カリウム、無水酢酸−硝
酸あるいは三フッ化ホウ素−硝酸等の試薬を用いた合成
法が利用できる。

この二１〜ロ化反応は無溶媒下あるいは適当な溶媒、例
えば水、酢酸、硫酸、無水酢酸、スルホランまたはこれ
ら溶媒の混合溶媒中で、化合物゛（ｎ）に少なくとも等
モル母以上のニトロ化剤を一５０℃〜２００℃、好まし
くは一り０℃〜ｉｏｏ　’ｃの温度頻回で作用させれば
良い。

次に一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を適当な溶媒
、例えば水、塩酸、アルコール類、酢酸等あるいはそれ
らの混合溶媒中で、水素気流中、適当な触媒例えばパラ
ジウム炭素、ラネーニッケルあるいは白金等の存在下に
常“圧または加圧下で水素添加を行なうか、あるいは金
属または金属塩等の還元剤により、一般式（ＩＶ）で表
わされる化合物が製造される。

（式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｘおよび・Ｚは前記と同じ。）更に一般式（ＩＶ）で表わされる化合物は、これに少な
くとも等モル以上の亜硝酸あるいは亜硝酸エステルを作
用させることにより一般式　Ｘ〔Ｖ〕で表わされるジア
ゾニウム塩に誘導され、これを単離しあるいは単離する
ことなく銅塩化　Ｚ物、銅臭化物、銅ヨウ化物または銅
シアン化物と反応させることによって一般式（Ｖｌ）で
表わされる化合物が製造される。

ｍ　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）（式中、■−は
対イオンを、Ｗは塩素１京子、臭素原子、ヨウ素原子ま
たはシアノ基を示し、Ｒ１，Ｒ”、ＸおよびＺは前記と
同じ。）次に一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち一
般式〔■〕で表わされる化合物については、例えば一般
式（Ｖｌ　）で表わされる化合物から以′下に示す方法
で’ｔＡ’？ｊすることかできる。

〔νＮ）　　　　　　　　　　　　　（■）（式中、Ｙ
はハロゲン原子を、Ｍはアルカリ金１ｍを示Ｔ。Ｒ’　
、Ｒ２，Ｒｌｏ、Ｑ、Ｘｊ）ｊに（ＦＺは前記と同じ。

）すなわち、一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物を、Ｍ　
Ｑ　−’　Ｒ２で表わされるアルカリ金属アルコラード
、アルカリ金属チオラー１〜．水酸化アルカリ金属ある
いは水硫化アルカリ金属、またコラ−１−、アルカリ金
属ヂオラート、水酸化アルカリ金属あるいは水硫化アル
カリ金属、またで表わされアミン類と反応させることに
よって一般式〔■〕で表わされる化合物が製造される。

このような反応は、無溶媒あるいは水、アルコール類、
アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼ
ン等の溶媒あるいはそれら混合溶媒中で実施することが
できる。

詳しくは、一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物と少なく
とも当モル以上のＭＱ−Ｒ２で表ゎされるアルカリ金属
アルコラード、アルカリ全屈チオラート、水酸化アルカ
リ金属あるいは水硫化で表わされるアミン類とを１〜５
０倍容の前記溶媒中、空温〜２００℃で１〜１ｏｏ時間
反応させることが好適である。また、低沸点の溶媒を用
いる場合、封管して反応させることも好ましい。

ここで製造される一般式〔■〕でＲ２が水素原子である
化合物、すなわち、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物
は、一般式ＬＪＲＩｍで表わされる化合物と反応させる
ことにより一般式（Ｘ）で表わされる化合物に変換でき
る。

（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（式中、Ｒ
１１はアルキル基、アリール基またはアラルキル基を、
Ｕは反応性残基を示す。Ｒ１゜Ｒ”、Ｑ、ＸおよびＺは
前記と同じ。）ここでいう反応性残塁とは、例えばハロ
ゲン原子またはアルキルあるいはアリールスルホキシ塁
等である。また、一般式（Ｘ）で表わされる化合物は、
例えば還元あるいは加溶媒分解等の通常知られた方法に
より、一般式（ＩＸ）で表わされる化合物に変換される
。

更に一般式〔■〕でＱがイオウ原子である化合物、すな
わち一般式（ＸＩ）で表わされる化合物は、適当な酸化
剤を用いることによって一般式（ＸＩＩ）で表わされる
化合物に変換できる。

（式中、ｊは１または２を示し、Ｒ１、Ｒ２゜Ｒ”、Ｘ
およびＺは前記と同じ。）以上の製造方法から得られる一般式（Ｘｌｎ）で表わさ
れる化合物のうち、ＲＩＧが低級アルキル基の化合物は
、酸またはアルカリ加水分解することによって一般式（
Ｉ）で表わされる化合物へ変換することができる。

（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”、ＸおよびＺは前記と同じ。

）更に、一般式（ＸＩＩＩ）で７が（式中、Ｒ１２は低級アシル基、低級アシルオキシカル
ボニル基あるいはベンジル基を示し、ｎ。

Ｒ５おにびＲ６は前記と同じ）あるいは（式中、ＲＩ３は低級アシル基、低級アシルオキシカル
ボニルｌｉるいはベンジン基を示す。ｋ。

！、ｍ、Ｒ７およびＲ８は前記と同じ）で表わされる化
合物の場合は、これを加水分解あるいは還元することに
よって一般式（ＸＩ）で７が（式中、ｎ、Ｒ５おＪ：び
ＲＩ５は前記と同じ）あるいは（式中、ｋ、１．ｍ、Ｒ’　ｃｌ＞よ（ＦＲ８は前記と
同じ）で表わされる化合物に誘導することができる。

また、一般式（ＸＩ［Ｉ）で表わされる化合物のうちＺ
基中に１級あるいは２＠のアミノ基が含まれる場合は、
適当なアルキル化剤、例えばアルキルハライドまたはギ
酸とアルデヒド等を作用させて一般式（ＸＩ［Ｉ）で表
わされる化合物のうちＺｌ中のアミン基をアルキル化す
ることができる。例えば、Ｚがピペラジニル基の場合、
ギ酸中でホルムアルデヒドを作用させて４−メチルピペ
ラジニル基に変換することができる。

本発明化合物はまた、以下の合成経路によっでも製造す
ることができる。

；（式中、ト１ａｌ’およびト１ａ１２は同一または異な
るハロゲン原子を、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異
なる低級アルキル基を、■は反応性残基を示し、Ｒ，Ｒ
１、ＸおよびＺは前記と同じ。）次に式（Ｉ）で表わされる化合物は所望ならばその塩に
常法に従って変換する事ができる。

酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸等の黙ｅ１
ｗｉとの塩、メタンスルホン酸、乳酸、酢酸、クエン酸
、酒石酸等の有機酸との塩等が挙げられる。またアルカ
リ塩としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム等の塩、また重金属塩としては、銅、亜鉛、鉄、金。

銀、白金、マンガン等の塩が挙げられる。

更に本発明化合物が人、獣、魚介または植物へ投与され
る時は、従来薬学的に良く知られた形態および経路が適
用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟青、注射
剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座剤、散布剤等により
経口または非経口的に使用される。

〔実　施　例〕

次に本発明化合物を、実施例をもって詳細に説明する。

〈実施例１〉７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−二トロー４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン９２０ｇを酢
ｆｆｉ　２４Ｍにとかし、これに無水酢ｗ１８０ｒ１１
１を加えて２時間撹拌した。冷後、反応液に無水酢１７
０ｄを追加し、−５℃まで冷却してから発煙硝酸（ＳＧ
、　１．５２）２５ｒＩＩｌおよび無水酢酸５０ｄの混
合液を反応温度が０℃以上に上がらない様にゆっくり加
えた。−５〜０℃で２時間撹拌後、反応液を氷水中に注
ぎ、炭酸水素ナトリウム５５ｇを加えて遊離物をクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水芒硝で
乾燥後濃縮し残渣を７セトニトリルから再結晶して淡黄
色プリズム品の目的物１０．９１　ｇを得た。

融点：２８０〜２８２℃（分解）元素分析値（％）　：　Ｃ１８ＨＩ９　ＦＮ４０６計算
値：　Ｃ，５３，２０、）七４．７１　　Ｎ、　１３．
７９実測値：　Ｃ，５３，３４、Ｈ，４，７２Ｎ、　１
３．７２〈実施例２〉１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−二
１〜ロー４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸の合成。

７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０．２９を濃塩酸−エ
タノール（１：４）混液７ｄに！Ｊ濁させ、４．７時間
還流した。反応液を濃縮し、少量の氷水を加え炭酸カリ
ウムでｐＩ−１を７に調整してから沈澱物を濾取した。

この沈澱物をジメチルホルムアミド−水から再結晶して
淡黄色プリズム品の目的物３８ｍ１を１ｑた。

融点＝２６１〜２６３．５℃（分解）元素分析値（％）　：　Ｃｌｌ１ｉＨ１ｒ　ＦＮ◆０５
　・ＨｚＯ計算値：Ｃ，５０，２６１−１，５，０１Ｎ
、　１４．６５実測値：　Ｃ，５０，０９Ｆｌ、　４．
８３　　Ｎ、　１４．４１〈実施例３〉７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−アミノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ下ロー４−
オキソー３−キノリンカルボン酸の合成７−（４−７セ
チルー１−ピペラジニル）−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−ニトロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸３ｇを濃塩酸２．５ｄ−メタノール２
００ｒＩ１１の混合液に懸濁させ、これに１０％−パラ
ジウム活性炭０．６９を加えて空温、常圧下で２．５時
間要して２．７１の水素を吸収させた。反応液からパラ
ジウム活性炭を濾去して減圧上溶媒を召人し、残渣に氷
水１００ｍを加え炭酸水素ナトリウムでＤＨを７に調整
した後、クロロホルム５０７！で４回抽出した。クロロ
ホルム層を水洗して無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣をア
セトニトリルから再結晶して橙色プリズム晶の目的物１
．３９９を得た。

融点：２４４〜２５０’Ｃ元素分析値（％）　：　Ｃｌａ　Ｈ２１ＦＮ！　０４ｉ
−１算値：　Ｃ，５７，４４、Ｈ，５，６２Ｎ、　１４
．８９実測値：　Ｃ，５７，２６、Ｈ，り、５９　　Ｎ
、　１４．８９〈実施例４〉８−アミノ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸の合成７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−アミノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボンＭ　Ｏ，３ｇを６規定塩
酸水溶液１０ｄに溶解し、沸騰水浴上で３．５時間加熱
した。反応液を濃縮し、エタノール１５ｄを加えて氷室
中に放置し、析出した沈澱物を濾取し、これをメタノー
ルから再結晶して黄色プリズム品の目的物ｏ、ｉ！？を
（ｑた。

融点＝２８３℃（分解）元素分析１１ａ（％）：　Ｃｌ８ＨＪ９　ＦＮ＋　０３
　・ＩＩＣｊ！Ｓ］算値：　Ｃ，５１，８３、Ｈ，５，
４４Ｎ、　１５．１１実測値：　Ｃ，５１，５９、Ｈ，
５，５２Ｎ、　１４．９０〈実施例５〉７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−クロロ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成。

７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−アミノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボンＷ１２０．６ｇを無水ア
セトニトリル２０ｒＩＩｉに加え加熱してとかし、次い
で無水塩化第二銅０．２７９を加えて６０〜６５℃で撹
拌しながら、これに亜硝酸第三ブチル０．２５９を３分
間要して滴下した。反応液を同温で２０分間撹拌後、直
らに氷水５０ｒｒＩｉに注いでクロロホルム２００ｒｎ
ｉにとかし不溶物を濾去した。次いでこのクロロホルム
溶液を飽和食塩水で洗い無水芒硝で乾燥後、溶媒を招去
して残渣をメタノールから再結晶し、淡緑色プリズム品
の目的物９０ηを得た。

融点＝２６５〜２６７℃ 元素分析値（％）：Ｃ１ａ８日（、ｅＦＮ３０令・１／
３ｌ−１ｚ　Ｏ計緯値：　Ｃ，５３，８０ト１．４．９３　　Ｎ、　１
０．４６実測値：　Ｃ，５３，７Ｂ　、ト１．４．７７
　　Ｎ、　１０．５１〈実施例６〉８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノロンカルボン酸の合成。

７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−クロロ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸４５ηを１規定水酸化
ナトリウム水溶液２．５−に溶解し、６０℃の水浴上で
５時間加熱後、酢酸でｐＨを７に調整して氷室中に放置
した。析出品を濾取し水洗して、淡黄色プリズム品の目
的物２０１１１９を得た。

融点：　　２２８．り〜２３０．５℃（分解）１１釘分
析：３５３（Ｈ＋　）　、　　３５４（Ｍ＋　＋１＞　、　
　３５５（Ｈ＋　＋２）〈実施例７〉７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−ブロモ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成。

７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−アミノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸１．５ｇを無水アセト
ニトリル６０ｒＩ１１に加え加熱して溶かし、次いで無
水臭化第二銅１，５ｇを加えて１，５０〜６０℃で撹拌
しながら、これに亜硝酸第三ブチル０．６２９の１１Ｉ
１１ｐＸ水アセトニトリル溶液を１０分間要して滴下し
た。反応液を同温で５分間撹拌後、直ちに氷水１００　
ｄに注いでクロロホルム１００ｄで３回抽出し、飽和食
塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥した。これを濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒：塩化メチレン−メタノール（１５：１）］により
分離後、アセトニトリルから再結晶して淡黄色プリズム
晶の目的物の０．３４９を得た。

融点：　　１Ｂ２．５℃（分解）元素分析値（％）：Ｃｍト１１ｇＢ　ｒ　ＦＮ３０４計
算値：Ｃ，４９，１１Ｈ，４，３５Ｎ、９．５４実測値
：Ｃ，４８，８７Ｈ，４，２７Ｎ、　９．６９〈実施例
８〉８−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノロンカルボン酸の合成　７−（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）−８−ブロモ−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０．３１９を１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｒ１
１１に溶解し、６０〜８０℃の水浴上で４．５時間加熱
した。冷後、濃塩酸を滴下して強酸性とじ水冷上放置し
て生じた析出物を濾取し塩化メチレン−メタノール（１
：１）から再結晶して無色針状晶の目的物７２Ｊ１１！
Ｆを得た。

融点：２８３〜２９７℃（分解）元素分析値（％）：Ｃ拓ト１１１ＢｒＦＮ３０３　・ト
ＩＣ（計り）値：　Ｃ，４４，２１ト１．４．１７　　Ｎ、　
９．６７実測値：Ｃ，４４，０１Ｈ，４，１３Ｎ、９．
６０〈実施例９〉７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−シアノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成７−（４−アセ
デル−１−ピペラジニル）−８−アミノ−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０．５９を濃塩酸３ｒＩ１１に溶かし
て撹拌しながら、亜硝酸ソーダ０．１４９の１ｄ水溶液
を０℃以下で加えそのまま１５分間撹拌した。このジア
ゾニウム゛溶液をシアン化銅０．２５９、シアン化カリ
ウム０．３５　ｇおよび炭酸ソーダ２．２９の１０１ｄ
水溶液に０℃以下で１５分間を要して滴下した。同温で
１．５時２間撹拌後、反応液にシアン化カリウム０．１
７９およびクロロホルム１５ｒＩＩＩｌを加えて更に室
温で７５分間撹拌した。

クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルム１０ｄで
３回抽出した。クロロホルム層を合し、飽和食塩水で洗
浄して無水芒硝で乾燥後濃縮した。、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［展開溶ｔＳ：塩化メチレン
−メタノール（１０：１）］により分離し、クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（１０：１０：１）混
液から再結晶して黄色針状晶の目的物０．１ｇを得た。

融点：　　２９１．５〜２９５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１９８１！ｌ　ＦＮ４０４　
・１／３１−１ｚ　Ｏ計算値：　Ｃ，５８，１６ト１．５．０５　　Ｎ、　１
４．２８実測値：　Ｃ，５８，１８）も”４．８１　　
Ｎ、　１４．００〈実施例１０＞８−シアノ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−７１キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸の合成７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−アミノ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸３６Ｉ！１！ｊを１規
定水酸化すトリウム水溶液１１ｄに溶解し、６０℃の水
浴上で２．５時間加熱した。反応液を酢酸でＩ）Ｈを７
に調整し氷室中に放置して析出品を濾取し、水洗して淡
黄色プリズム品の目的物１５ｍｇを１ｑた。

融点：　　２６４．５〜２６７℃（分解）元素分析値（
％）　：　Ｃ＋ｒ　ｌ−１ｔｒ　ＦＮ！　０３　・３／
２　Ｈ２０計算値：　Ｃ，５４，９８Ｈ，５，４３Ｎ、　１５．０
９実測値：Ｃ，５５，１０Ｈ，４，９９Ｎ、　１４．６
５貿母分析：　　３４４（Ｈ”　）　、　　３４５（Ｈ
＋　＋１＞〈実施例１１〉１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−１−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸の合成１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボンＷａＯ，９６９を、ナトリウムメチラート−メ
タノール溶液（金属ナトリウム０．３５ｇ、無水メタノ
ール２０ｒｎＩｔ＞に加え、封管して１４０〜１５０℃
で３９藺間反応させた。冷接、溶媒を留去し、残渣に水
１４ｄを加えて酢酸でｐＨを７に調整し、不溶物を濾去
して氷室中に放置した。析出品を濾取し、塩化メチレン
−メタノール（２：　１　）１８ｄから再結晶して淡黄
色プリズム品の目的物０、２２　ｇを）ｑた。

融点：１６３〜１６４℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｒ　ｌ−１２０ＦＮ３０４
　・６１５　Ｈ２０計算値：Ｃ，５５，０４Ｈ，６，０９Ｎ、　１１．３３
実測値：Ｃ，５５，０４Ｈ，５，８７Ｎ、　１１．２９
〈実施例１２〉１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−７−（１−”ｌ？ペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸の合成１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸３．０ｇを、ナトリウムメチラート−メタノ
ール溶液（金属ナトリウム０．８ｇ、メタノール５０７
）に加え、封管して１４０〜１５０℃で５８時間反応さ
せた。冷接、溶媒を留去し、残渣に５０７の水を加えて
酢酸でｐｌ−１を７に調整し、次いで１５〜２０ｒｎｌ
まで濃縮して沈澱物を濾取した。

沈澱物はシリカゲルカラムクロマドログラフィー［展開
溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１
０：１０：３）］で分離し、メタノール−塩化メチレン
（５：１）混液から再結晶して淡黄色粉末品の目的物１
５〜を得た。

融点：２２２℃（分解）Ｍ１分析（ｍ／ｃ）　：　　３３５（Ｍ＋　）　、　　
３３８（）ｆ＋　＋１）Ｈ−ＮＨ旧δ　ｉｎ　　Ｃ２０
，Ｎａ０Ｄ）１．３１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、
−Ｃｔ１２　ＣＨ３）。

３．０〜３．４（８Ｈ，ｍ、　ピペラジン■）４．９６
　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．０ｔｌｚ、−Ｃ１ｌｚ　Ｃ１１
３）。

７．０３　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１３１１２．５位旧８、
２３　（ｌｔｌ、　ｓ、　２位１１）他に、実施例１１
の化合物０．４９９を得た。

〈実施例１３〉１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸１ｌ１０Ｉｒ１、ギ酸ナトリウム４０Ｉｎｇ、８７
％ギＭ０．７ｒｎｌおよび３７％ホルマリン４５μｍの
混合物を１００〜１２０℃で２時間撹拌した。冷接、反
応液に水１ｒＩＩＩｌを加えて濃縮し、残漬に水０．７
Ｉ１１１を加えｌＮ−Ｎａ０＋−（水溶液でｐＨを７に
調整して氷室中に放置した。析出品を濾取し、水洗して
淡青色プリズム品の目的物５１７１ｆｇを得た。

融点：２１６〜２１８．５℃（分解）元素分析値（％　）　：　Ｃｍ　Ｈｚｚ　Ｆ　Ｎ３０４
計詐値：Ｃ：５９．５０　　）−１，６，１０Ｎ、　１
１．５６実測値：Ｃ，５９，３２Ｈ，６，１０Ｎ、　１
１．４８く試験例１〉抗菌スペクトル抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１に示す。

手続補正書輸発）昭和６１年３月１９日昭和６１年３月４日付提出の特許願８位置換キノロンカルボン酸誘導体名　称　　　（１３９）杏林製薬株式会社明細書の発明
の詳細な説明の欄゛、　・２　、・パ補正の内容１、明細書第３４頁の５行目と６行目の間に次の文を加
入する。

［実施例１４１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸の合成。

１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸３００＃２５Ｆを酢１４ｍに溶かし
、臭化水素酸４ＩｒＪＩｌを加えて６０〜８０℃で１１
時間撹拌した。更に臭化水素酸４ｒＩＩｌを加え、同温
で４３．５時間撹拌した。反応液を水冷し、濃アンモニ
ア水を加えてｐｌ−１８とし不溶物を濾去してから溶媒
を留去した。得られた残渣に少量の氷水を加えて、固形
物を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１０：１０：３）］により単離精製し、メタノー
ル−塩化メチレン（５：　１　）混液から再結晶して黄
緑色プリズム晶の目的物４７ｍ３を得た。

融点：　　２３１．５〜２３９℃（分解）本実施例で得
られた化合物のＩＲスペクトルは、実施例１２の化合物
のそれと完全に一致した。」手続補正書輸発）昭和６１年６月２０日昭和６１年　特許願　第０４５１９１＠補正の内容１．昭和６１年３月１９日付の手続補正囚の第３頁の末
尾に続いて次の文（参考例１および実施例１５〜１９）
を加入。

［参考例１２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−（エチルアミノ）アクリル酸エチルの合成３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チル２．３６９、オルトギ酸エチル２．３８９及び無水
酢酸２．７３９の混合物を１２０〜１３０℃の油浴上で
３時間撹拌した。同温で反応液を減圧濃縮し、淡かっ色
部状物４．１３ｇを得た。この油状物をエタノール１０
Ｉｄにとかして撹拌し、水冷下、これに７０％エチルア
ミン水溶液０．８ｄを少量ずつ加えた。反応液を室温で
１時間撹拌後、５℃で一夜放置し析出品を戸数して無色
針状晶の目的物２．３６ｇを１９た。

融点１１６〜１１７℃ 元素分析値（％）　　：　Ｃ１４１−１１３０１Ｆ３　
Ｎ０３ｉｔ粋値：　Ｃ：　５０．０９　、　Ｈ：　３．
９０．　Ｎ　：　４．１７実測値：　Ｃ：　５０．０９
　、　Ｈ：　３．７９．　Ｎ　：　４．１０８−クロロ
−１−エチル−６，フージフルＡロー１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−（エチルアミノ）アクリル酸エチル２、２５
　ｇ及びフッ化カリウム０．５８ｇを無水ＤＭＦ　　′
１０ｒ１１Ｎに加えて、１４０〜１６０℃の油浴上で１
時間撹拌した。冷接、反応液を氷水３０ｄ中に注いで析
出晶を戸数し、エーテルで洗って無色針状晶の目的物２
．２１ｇを得た。

融点１９２〜１９３℃ 元素分析値（％）　　：　Ｃ１４Ｈ１２ＣＩ　Ｆ２　Ｎ
０３ｈ１算値：　Ｃ：　５３．２６　、ト１　：　３．
８３．　Ｎ　：　４．４４実測値：　Ｃ：　５２．８４
　、　ｌ−１：　３．７０．　Ｎ　：　４．４２８−ク
ロロ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成酢酸５ｒＩ１１、濃硫酸０．７ｍｇ及び水４ｄの混合溶
液に８−クロロ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−１
゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチル２．１０９（６，６５ｍ　ｍｏｌ　＞を加えて、
１２０℃の油浴上で１時間撹拌した。反応液を氷水２０
ｄ中に注いで析出品を戸数ム、エーテルで洗浄して無色
プリズム品の目的物１．７０ｇを得た。

融点２２０〜２２１℃ 元素分析値（％）：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ２　Ｎ＜）Ｊ計算
値：　Ｑ　：　５０．１１　、ト１　：　２．８０．　
Ｎ　：　４．８７実測値：　Ｃ：　５０．１５　、ト１
　：２．７２．　Ｎ　：４．８１実施例１５７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロル−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の合成８−クロル−１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．
５９．３−（ターシャリイブトキシ力ルポニルアミノ）
ピロリジン０．３９ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０ｌ−７−ウンデセン０．２９９、無水アセトニト
リル１５ＩＩｒｌの混合物を６時間還流した。放冷後、
析出晶を戸数して濃塩酸−メタノール（１：１）混液９
ｄを加えて４５分間室温で撹拌した。反応液には瀧アン
モニア水を加えて中和し、析出物を戸数して充分に水洗
をした。粗結晶はクロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（４０：４０：３）混液から再結晶して無色プリ
ズム品の目的物０．１６ｇを得た。

融点２２２〜２２４℃（分解）元素分析値（％）　　：　Ｃｔｅ　１−ｈｙ　ＣＩ　Ｆ
　Ｎ３０Ｊ　・訓Ｗ（直　：　　Ｃ：　　５２．９７　
　、　　ト１　　；　　５．００．　　Ｎ　　：　　１
１．５Ｂ実測値：　Ｃ：　５３．２２　、　ｌ−１：　
４．７０．　Ｎ　：　１１．５６゜実施例１６７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−８−ク
ロル−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成８−り旧ル
ー１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５０＃Ｉｆｆ
、３−アミノメチルピロリジン１０５＃２ｆｆ、１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０３−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）１５０ｍｇ、無水アセトニトリル４ｄの混合物を
２時間還流した。放冷後、析出物を戸数し、クロロホル
ム−メタノール−澗アンモニア水（２０：６：１）混液
から再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物１１０ｍｇを
得た。

融点２３７．５〜２４４．５℃（分解）元素分析値：　
（ｄ７　Ｈ１９Ｃｊ！　ＦＮ３０３・５／３Ｈ２０削専
値：　Ｃ：　５１．３２　、　Ｈ：　５．６６、　Ｎ　
：　１０．５Ｂ実測値：　Ｃ：　５１．１１　、　＋」
：　５．２８．　Ｎ　：　１０．４０実施例１７８−クロル−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（３−メチルアミツメデル−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成８−
クロル−１−エチル−６，フージフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３００ｍ
ｙ、３−メチルアミツメデルピロリジン１４０ｍｇ、Ｄ
ＢＬＪ１８０ｍｙ、無水アセトニトリル５ｄの混合物を
１００分間還流した。放冷後、析出物を枦取しクロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（１０：１０：３）
混液から再結晶して白色粉末状結晶の目的物２１０ｍｇ
を得た。

融点２４０．５〜２４３℃（分解）元素分析値：　Ｃ１８Ｈ２１ＣＩ　ＦＮ３０３計算値：
　Ｃ：　５６．６２　、ト１　：　５．５４．　Ｎ　：
　１１．００実測値：　Ｃ：　５６．６１　、ト１　：
　５．５１．　Ｎ　；　１０．８８実施例１８８−クロル−１−エチル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成８−
クロル−１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３００　
ｑ１３−エチルアミノメチルピロリジン１６０■、ＤＢ
ｔＪ１８０＃、無水アセトニトリル５ｒ１１１の混合物
を１００分間還流した。放冷後、析出物を戸数し、塩化
メヂレンーメタノール（１：１）混液から再結晶して無
色針状品の目的物２１０ｆｆｉｇを得た。

融点２３５〜２３６℃ 元素分析値：　Ｃ１９Ｈ２３０１ＦＮ３０３計算値：　
Ｃ：　５７．６５　、ト１　：　５．８６．　Ｎ　；　
１０．６１実測値：　Ｃ：　５７．４７　、ト１　：　
５．８０．　Ｎ　；　１０．５７実施例１９７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−８−クロル−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合
成８−クロル−１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５
０ｍｇ、シス３−ターシャリイブトキシカルポニルアミ
ノ−４−メチルピロリジン２１０７＋１！Ｊ、　Ｄ　Ｂ
　Ｕ　１５０ｍｇ、無水アセトニトリル４ｄの混合物を
２．５時間還流した。反応液は減圧濃縮し、残渣をクロ
ロボルム６０７に溶かし次いで１０％クエン酸水溶液で
２回洗浄、更に飽和食塩水洗をして無水芒硝で乾燥した
。無水芒硝を情夫し、クロロホルムを減圧濃縮して得ら
れた残渣をメタノールで洗浄してから、濃塩酸−メタノ
ール（１：１）混液６ｒ１１１に加えて２時開室温で撹
拌した。反応液は濃アンモニア水でｐｔ１７とし、冷蔵
庫に放置した。析出品を戸数し、冷水で充分に洗浄して
から塩化メチレン−メタノール（１：１）混液から再結
晶して白色粉末状結晶の目的物１００ｍｙを得た。

融点２２２〜２２４℃（分解）元素分析値：　Ｃ１ｙ　Ｈ１９ＣＩ　ＦＮ３０３・１／
３Ｈ２０削痒値：　Ｃ：　５４．６２　、　Ｈ：　５．
３０．　Ｎ　：　１１．２４実測値：Ｃ：５４．５８　
、　ｌ−１；５．１２．　Ｎ　：１１．２６　Ｊ手続ネ
１１正書輸発）昭和６１年１０月２０日１、事件の表示昭和６１年　特許願　第０４５１９１号２、発明の名称８位置換キノロンカルボンｒ１１誘導体３、補正をする
者名　称　　　（１３９）杏林製薬株式会社４、代理人の参考例２．３及び実施例２０〜２４を加入する。

（別　　紙）参考例２２−（３−り［１０−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルの合成２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル３．０８９をエタ
ノール６ｒｒｄｌに溶解し、これに２．４−ジフルオロ
アニリン１．２７ｇのエタノール４ｒＩＪｉの溶液を撹
拌しながら１５分間かけて滴下した。５℃以下で３０分
間撹拌し、析出した結晶を戸数して、白色釘状晶の目的
物を３．３３９得た。

融点：１２９〜１３０℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｔａ　ｔ−ｈｔ　ＣｌＦ５　
ＮＯ３計算値：　Ｃ：　５１．５１　、　Ｈ：　２．６
４．　Ｎ　；　３．３４実測１ｆＪ　：　Ｃ：５１．７
２　、　ｌ−１：２．５２．　Ｎ　：３．３６参考例３
　　。

８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオ。

ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルの合成２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）　−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチル３．１３ｇ、フッ化ナトリウム０．５０
９及び無水ＤＭＦ１２ｒｄの混合物を１３０〜１４０℃
で３時間撹拌した。反応液を氷水１００　ｒＩＩｉ中に
注ぎ析出した結晶を戸数し、水洗後、メタノールより再
結晶して白色粉末品の目的物を２．５０１Ｗた。融点：
２１１〜２１３℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｔａ　Ｈｔｏ　ＣＩ　Ｆ４　
Ｎ０３ｔ−１鋒値：　Ｃ：　５４．０８　、　Ｈ；　２
．５２．　Ｎ　；　３．５０実測値：　Ｃ；　５４．１
５　、　ｌ−１：　２．５２．　Ｎ　、；　３．５２実
施例２０８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の合成８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル２．２０９を濃硫ｒ！ｌｉ
１．２−２酢１９．９ｒＩ１１及び水７６５ｉの混液中
に加え２時間還流した。反応液を氷水８０ｄ中に注ぎ、
析出した結晶を戸数し、十分に水洗後乾燥して白色粉末
品の目的物を１．９７９得た。

融点＝２０６〜２０８℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｔａ　Ｈ６ＣＩ　Ｆ４　ＮＯ
３計算値：　Ｃ：　５１．７０　、ト１：１．６３．　
Ｎ　：３．７７実測、値：　Ｃ：　５１．６６　、　Ｈ
：　１．５２．　Ｎ　：　３．８１実施例２１７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ゛キ
ソー３−キノリンカルボン酸の合成８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン［２００Ｉ！ｔｇ、　３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノピロリジン１５０１ｎＬ　Ｄ　Ｂ
　ＬＪ　９０ｍｇ及び無水アセトニトリル２ｍの混合物
を１時間還流した。°反応液の溶媒を留去し、残漬をク
ロロホルム２（７！に溶解した。クロロホルム層は１０
％クエン酸水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣を熱メタノール２ｒＩ
１１に溶解し冷接析出した結晶を戸数して、黄色粉末品
の目的物を２ｏｏｍｇ得た。

融点：１６８〜１７０℃ 元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｊ！Ｆｊ　Ｎ３０５
計算値：　Ｑ　；　５５．８２　、ト１　：　４．３１
．　Ｎ　：　７．８１実測値：　Ｃ；　５５．６８　、
　Ｈ：　４．２３．　Ｎ　：　７．７４実施例２２７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の合成７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２゜４−
ジフルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン１１４０ｍｙをメタノール２
ＩＩｄｌに懸濁し、これに濃塩酸２ｒｎ１を加え加温し
て溶解させた後、室温で３０分間撹拌した。反応液を淵
アンモニア水で中和し、析出品を戸数し、水、メタノー
ル、エーテルの順に洗い、白色粉末品の目的物を８３１
Ｒｇ得た。

融点＝１７０〜１７３℃ 元素分析値（％）：Ｃ２０Ｈｔ５ＣＪ！Ｆ３Ｎ：３０３
・Ｈ２Ｏ３４算値：　Ｃ；　５０．０７　、　）−１：　４．０
４．　Ｎ　；　８．８７実測値：　Ｃ：　４９．９８　
、ト１　：　３．７７、　Ｎ　：　８．６８実施例２３８−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の合成８−
クロロ−６，１−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸２００ｍｇ、ピペラジン１９０　ｍｇ
及び無水ＤＭＳ０２ｄの混合物を６０〜６５℃で３０分
間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣をエーテルに
懸濁して戸数し、塩化メチレン−メタノール−濃アンモ
ニア水より再結晶して黄色粉末品の目的物を１ｏｏ　ｒ
ｑｔｑｙだ。

融点＝２６１〜２６４℃（分解）元素分析値（％）　：　Ｃ２０Ｎ１５　ＣＩ　Ｆ３　Ｎ
３　ｏ３・３／４　Ｎ２０計算値：　Ｃ；　５３．２２　、　Ｈ：　３．６８．　
Ｎ　：　９．３１実測値：　Ｃ：　５３．２３　、　Ｈ
：　３．３８．　Ｎ　：　９．２１実施例２４８−クロロ−７−（３−エチルアミツメ°チルー１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の合成８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸５００１ｎ９．３−エチルアミノメチル
１：”０　リシン２７０　ｍＦｌ、　Ｄ　Ｂ　Ｕ２２０
　ｍ’Ｊ及び無水アセトニトリル５ｒＩＪｉの混合物を
１．５時間速流した。

冷接、析出品を戸数し、メタノール、エーテルの順に洗
い、白色粉末品の目的物を５００Ｉｒ１ｇ得た。

融点＝２５３〜２５５℃（分解）元素分析値（％）：０２３Ｈ２２Ｃ１Ｆ２Ｎ３０３・３
／４　ＨｚＯバ１算値：　Ｃ：　５８．１１　、　Ｈ：　４．９８．
　Ｎ　：　８．８４実測値：　Ｃ：　５８．２９　、ト
１　：　４．８８．　Ｎ　；　８．７８手続ネｒｌｉ正
口：　（自　発）昭和６１年１１月２６日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、ニトロ基、シアノ基または−Ｑ−Ｒ
＾２を示す。（ここで、Ｑは酸素原子、イオウ原子、ス
ルフィニル基、スルホニル基またはＮ−Ｒ＾３を、Ｒ＾
２は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を示し、Ｒ＾３は水素原子またはアルキル基である
。）Ｒ＾１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ビ
ニル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ヒドロキ
シエチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基、メチル
アミノ基または１個ないし２個のフッ素原子で置換され
たフェニル基を示す。Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｎは１または２であり、Ｒ＾４は水素原子、低
級アルキル基、低級アシル基、低級アシルオキシカルボ
ニル基、ベンジル基を、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ
独立して、水素原子、低級アルキル基、アミノ基置換ア
ルキル基、水酸基置換低級アルキル基またはフェニル基
を示す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでｋは０、１または２、ｌは０、１または２、ｍ
は０または１であり、Ｒ＾７は水素原子、低級アルキル
基、水酸基またはハロゲン原子を、Ｒ＾８は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Ｒ＾９は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、低級アシルオキシカルボニル基ま
たはベンジル基を示す。）、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を示す。〕で
表わされる８位置換キノロンカルボン酸誘導体およびそ
の水和物並びにその塩。
（２）特許請求の範囲第１項記載の化合物の少なくとも
一種以上を有効成分とする抗菌剤。