ES2321042T3 - Quinolonas antimicrobianas, composiciones y usos de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula siguiente:** ver fórmula** en donde: (a) X se selecciona de ** ver fórmula** (b) R1 es ciclopropilo; (c) R3 es hidroxi; (d) R5 es hidrógeno; (e) R6 es hidrógeno; (f) R8 es metoxi, metiltio o metilo; (g) R7 es un grupo aminoalquilo que es un alquilo C1 a C3 sustituido con un amino y está unido a cualquier carbono del anillo de X; o, si X comprende el anillo piperidinilo, R7 puede en su lugar ser amino que está unido a un carbono del anillo de X que no está adyacente al nitrógeno del anillo; y (h) cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, metilo, dimetilo, espirociclopropilo y etilo; o un isómero óptico, diastereoisómero, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.
Description
Quinolonas antimicrobianas, composiciones y usos
de las mismas.
La invención se refiere a compuestos
antimicrobianos novedosos, a sus composiciones y a sus usos.
La bibliografía química y médica describe
compuestos supuestamente antimicrobianos, es decir, capaces de
destruir o inhibir el crecimiento o la proliferación de
microorganismos, como las bacterias. Por ejemplo, este tipo de
agentes antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se
encuentran descritos en Antibiotics, Chemotherapeutics, and
Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor,
1982), y E. Gale y col., The Molecular Basis of Antibiotic
Action 2-ª edición (1981).
Los mecanismos de acción de estos agentes
antibacterianos son variables. Sin embargo, generalmente se cree
que actúan de uno o más de los modos siguientes: por inhibición de
la síntesis o de la reparación de la pared celular; por alteración
de la permeabilidad de la pared celular; por inhibición de la
síntesis de las proteínas o por inhibición de la síntesis de los
ácidos nucleicos. Por ejemplo, los agentes antibacterianos de
beta-lactama actúan inhibiendo las principales
proteínas de unión a la penicilina (PBP) en las bacterias, que son
responsables de la síntesis de la pared celular. Otro ejemplo es el
de las quinolonas, las cuales actúan, al menos en parte, inhibiendo
la síntesis del ADN, evitando así que se reproduzca la célula.
Las características farmacológicas de los
agentes antimicrobianos y su idoneidad para cada uso clínico
concreto varían. Por ejemplo, las clases de agentes antimicrobianos
(y los miembros dentro de una clase) pueden variar en relación con
1) su eficacia relativa frente a diferentes tipos de
microorganismos, 2) su susceptibilidad al desarrollo de resistencia
microbiana y 3) sus características farmacológicas, como su
disponibilidad biológica y su distribución biológica. Por tanto, la
selección de un agente antibacteriano adecuado (u otro agente
antimicrobiano) en una situación clínica dada requiere el análisis
de muchos factores, incluyendo el tipo de organismo involucrado, el
método de administración deseado, la ubicación de la infección a
tratar y otras consideraciones.
Sin embargo, muchos de los intentos de producir
agentes antimicrobianos más eficaces conducen a resultados
ambiguos. De hecho, se producen pocos agentes antimicrobianos
auténticamente aceptables desde el punto de vista clínico en
relación con su espectro de actividad antimicrobiana, su capacidad
para evitar la resistencia microbiana y su farmacología. Por todo
ello persiste la necesidad permanente de desarrollar agentes
antimicrobianos de amplio espectro, que sean eficaces frente a
microbios resistentes.
En la técnica se conocen algunos restos
1,4-dihidroquinolona, restos naftiridina o restos
heterocíclicos afines que presentan actividad antimicrobiana y
están descritos en las referencias siguientes: R. Albrecht, Prog.
Drug Research, vol. 21, pág. 9 (1977); J. Wolfson y col.,
"The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and
Resistance, and Spectra of Activity In Vitro",
Antimicrob. Agents and Chemother., vol. 28, pág. 581 (1985);
G. Klopman y col., Antimicrob. Agents and Chemother., vol.
31, pág. 1831 (1987); M. P. Wentland y col., Ann. Rep. Med.
Chem., vol. 20, pág. 145 (1986); J. B. Cornett y col., Ann.
Rep. Med. Chem., vol. 21, pág. 139 (1986); P. B. Fernandes y
col., Ann. Rep. Med. Chem., vol. 22, pág. 117 (1987); A. Koga
y col., "Structure-Activity Relationships of
Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted
1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic
Acids", J. Med. Chem., vol. 23, págs.
1358-1363 (1980); J.M. Domagala y col., J. Med.
Chem., vol. 31, pág. 991 (1988); T. Rosen y col., J. Med.
Chem., vol. 31, pág. 1586 (1988); T. Rosen y col., J. Med.
Chem., vol. 31, pág. 1598 (1988); B. Ledoussal y col., "Non
6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:
Structure and Activity", J. Med Chem., vol. 35, pág.
198-200 (1992); J. M. Domagala y col., "Quinolone
Antibacterials Containing the New
7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]
Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety
and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo
Efficacy", J. Med. Chem., vol. 36, págs.
871-882 (1993); Hagen y col., "Synthesis and
Antibacterial Activity of New Quinolones Containing a
7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]
Moiety". Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and
Low Side-Effect Potential'', J. Med. Chem.
vol. 37, págs. 733-738 (1994); V. Cecchetti y col.,
"Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and
Antibacterial Evaluation of
6-Amino-8-methylquinolones",
J. Med. Chem., vol. 39, págs. 436-445 (1996);
V. Cecchetti y col., "Potent
6-Desfluoro-8-methylquinolones
as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med.
Chem., vol. 39, págs. 4952-4957 (1996); Hong y
col., "Novel
5-Amino-6-methylquinolone
Antibacterials: a New Class of
Non-6-fluoroquinolones",
Bioorg. de Med. Chem. Let., vol. 7, págs.
1875-1878 (1997); US-4.844.902
concedida a Grohe el 4 de julio de 1989;
US-5.072.001 concedida a Hagen & Suto el 10 de
diciembre de 1991; US-5.328.908 concedida a Demuth
& White el 12 de julio de 1994; US-5.457.104
concedida a Bartel y col. el 10 de octubre de 1995;
US-5.556.979 concedida a Philipps y col. el 17 de
sept. de 1996; solicitud EP 572.259 de Ube Ind. pub. el 1 de
diciembre de 1993; solicitud EP 775.702 de Toyama Chem. Co. pub. el
28 de mayo de 1997; JP-62/255.482 de Kyorin Pharm.
Co. pub. el 1 de marzo de 1995, EP0237955 y
EP0235762.
EP0235762.
Las relaciones de la actividad estructural de
las quinolonas han sido estudiadas detalladamente durante más de
una década. Como consecuencia de estos estudios, el experto en la
técnica ha determinado que ciertas estructuras, con sitios
específicos funcionalizados en el anillo de quinolona, presentan
varias ventajas frente a las demás. Por ejemplo, A. Koga y col.,
"Structure-Activity Relationships of Antibacterial
6,7- and 7,8-Disubstituted
1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic
Acid", J. Med. Chem, vol. 23, págs.
1358-1363 (1980) (Koga) describe la no
equivalencia de la posición 6-quinolonilo y
8-quinolonilo y la importancia de la sustitución en
la posición 6-quinolonilo. Koga parece
demostrar con ejemplos que la sustitución 6-flúor,
8-hidrógeno es mejor que la
6-hidrógeno, 8-flúor o halo. Tal vez
como consecuencia de este trabajo inicial sobre la actividad
estructural en este área, la técnica se ha centrado en las
estructuras 6-fluoradas para proporcionar la
siguiente generación de quinolonas. A pesar del trabajo en este
área, la promesa completa de las quinolonas como agentes
antibacterianos todavía no ha sido
explotada.
explotada.
Existen informes anteriores de ejemplos de
infecciones bacterianas resistentes a la terapia con antibióticos y
actualmente estas infecciones representan una amenaza importante
para la salud pública en el mundo desarrollado. El desarrollo de la
resistencia microbiana (quizás debido al uso masivo de agentes
antibacterianos durante períodos prolongados) preocupa cada vez más
a la ciencia médica. La "resistencia" puede definirse como la
existencia de microorganismos, dentro de una población de una
especie microbiana determinada, que son menos susceptibles a la
acción de un agente antimicrobiano determinado. Esta resistencia es
particularmente preocupante en entornos como los de los hospitales
y las residencias de ancianos, en donde es habitual la aparición de
un número relativamente alto de infecciones y el uso de cantidades
elevadas de agentes antibacterianos. Ver, p. ej., W. Sanders, Jr. y
col., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and
Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins",
Reviews of Infectious Diseases p. 830 (1988).
Las bacterias patógenas son conocidas por
hacerse resistentes mediante diversos mecanismos bien diferenciados
que incluyen la desactivación del antibiótico por parte de enzimas
bacterianas (p. ej., b-lactamasas que hidrolizan la
penicilina y las cefalosporinas); la eliminación del antibiótico
utilizando bombas de expulsión; la alteración del objetivo del
antibiótico por mutación y recombinación genética (p. ej.,
resistencia a la penicilina en Neiserria gonorrhoeae) y la
captación de un gen fácilmente transferible desde una fuente externa
para generar un objetivo resistente (p. ej., resistencia a la
meticilina en Staphylococcus aureus). Hay ciertos patógenos
gram positivos, como el Enterococcus faecium resistente a la
vanomicina, que son resistentes a prácticamente todos los
antibióticos
comerciales.
comerciales.
Por lo tanto, los agentes antibacterianos
existentes tienen una capacidad limitada para enfrentarse a la
amenaza de la resistencia. Por consiguiente sería ventajoso
proporcionar una quinolona con propiedades útiles que puedan ser
utilizadas de forma comercial frente a microbios resistentes.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos antimicrobianos de quinolona y quinolonilo
útiles frente a un amplio espectro de microbios y especialmente
frente a bacterias.
Otro objeto de la invención es proporcionar
estos agentes antimicrobianos que sean eficaces frente a microbios
resistentes a la quinolona.
Hemos descubierto una serie novedosa de
compuestos de quinolona y quinolonilo que son eficaces frente a
microbios resistentes y proporcionan ventajas significativas de
actividad frente a los de la técnica. Además, hemos descubierto que
estos compuestos de quinolona y quinolonilo desafían a las
relaciones de estructura/actividad aceptadas por la técnica.
La invención se refiere a compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde:
- (a)
- X se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- R1 es ciclopropilo;
- (c)
- R3 es hidroxi;
- (d)
- R5 es hidrógeno;
- (e)
- R6 es hidrógeno;
- (f)
- R8 es metoxi, metiltio o metilo;
- (g)
- R7 es aminoalcanilo que está unido a cualquier carbono del anillo de X y es alcanilo C1 a C3 sustituido con un amino; o, si X comprende el anillo piperidinilo, R7 puede en su lugar ser amino que está unido a un carbono del anillo de X que no está adyacente al nitrógeno del anillo; y
- (h)
- cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, metilo, dimetilo, espirociclopropilo y etilo;
o un isómero óptico,
diastereoisómero, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o
hidrato de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha observado que los compuestos de esta
invención y las composiciones que contienen estos compuestos son
agentes antimicrobianos eficaces contra una amplia gama de
microorganismos patógenos con ventajas de baja susceptibilidad a la
resistencia microbiana, toxicidad reducida y farmacología
mejorada.
La presente invención abarca ciertos compuestos
y composiciones. Los compuestos y composiciones específicos para
ser utilizados en la invención deben, por tanto, ser
farmacéuticamente aceptables. En la presente memoria, un componente
"farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para ser
usado en humanos y/o animales sin presentar efectos adversos
indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) y
que presentan una relación ventaja/riesgo razonable.
Salvo que se indique lo contrario, los
siguientes términos tienen el significado indicado cuando se
utilizan en esta solicitud.
"Alcanilo" es un radical hidrocarburo
saturado no sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono. Los grupos alcanilo preferidos incluyen (por
ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
"Alquenilo" es un radical hidrocarburo no
sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de
2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono,
y que tiene al menos, preferiblemente sólo un doble enlace
carbono-carbono.
"Alquinilo" es un radical hidrocarburo no
sustituido o sustituido, de cadena lineal o ramificada que tiene de
2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono,
y que tiene al menos, preferiblemente sólo un triple enlace
carbono-carbono.
"Alquilo" incluye alcanilo, alquenilo y
alquinilo como se ha definido anteriormente, salvo que esté de forma
específica limitado de otra manera a sólo uno o dos de ellos o
mediante otras restricciones.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej.,
carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p.
ej., amino, alquilamino, dialquilamino, morfolino y similares) en
el compuesto de la invención. Dado que muchos de los compuestos de
la invención son de ion híbrido cualquiera de los dos tipos de
sales es posible y aceptable. En la técnica se conocen muchas de
estas sales. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de
metal alcalino (como las de sodio y potasio), sales de metal
alcalinotérreo (como las de magnesio y calcio) y sales orgánicas,
como las de amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen
haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares.
Evidentemente dichas sales comprenden sales de adición que pueden
proporcionar un centro óptico donde antes no había ninguno. Por
ejemplo, se puede preparar una sal tartrato quiral a partir de los
compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales
quirales. Las sales contempladas no son tóxicas en las cantidades
administradas al paciente-animal, mamífero o ser
humano.
Los compuestos de la invención son
suficientemente básicos para formar sales de adición ácidas. Los
compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en forma de
sales de adición ácidas y ambas formas se incluyen dentro del
ámbito de la invención. En algunos casos resulta más adecuado
utilizar sales de adición ácidas. En la práctica, el uso de la
forma sal equivale inherentemente al uso de la forma base de la
sustancia activa. Los ácidos utilizados para preparar sales de
adición ácidas incluyen preferiblemente aquellos que, cuando se
combinan con la base libre, producen sales aceptables desde el punto
de vista terapéutico. Estas sales tienen aniones que son
relativamente inocuos para el organismo animal, como un mamífero, a
dosis terapéuticas de las sales, de manera que la propiedad
ventajosa inherente a la base libre no es afectada por ningún efecto
adverso atribuible a los aniones del ácido.
Ejemplos de sales de adición ácidas apropiadas
incluyen, aunque no de forma limitativa, clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, sulfato, sulfato ácido, acetato, trifluoroacetato,
nitrato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato,
maleato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato,
butirato, tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato,
p-toluensulfonato, dodecilsulfato,
ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo, otras sales
apropiadas terapéuticamente aceptables dentro del ámbito de la
invención son las derivadas de otros ácidos minerales y ácidos
orgánicos. Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se
preparan por distintos métodos. Por ejemplo, la base libre puede
disolverse en una solución hidroalcohólica que contiene el ácido
apropiado de modo que la sal se separe por evaporación de la
solución. De forma alternativa, se pueden preparar haciendo
reaccionar la base libre con un ácido en un disolvente orgánico para
separar la sal directamente. Cuando la separación de la sal resulta
dificultosa, esta se puede precipitar con un segundo disolvente
orgánico o puede obtenerse por concentración de la solución.
Aunque se prefieren las sales terapéuticamente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición
ácidas se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
Todas las sales de adición ácidas son útiles como fuentes de la
forma base libre, incluso si se desea la sal en sí misma únicamente
como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma sólo
con fines de purificación o identificación o cuando se usa como
producto intermedio para preparar una sal terapéuticamente
aceptable por procedimientos de intercambio iónico, estas sales se
consideran claramente parte de la presente invención.
"Hospedador" es un sustrato capaz de
sustentar un microbio, preferiblemente es un organismo vivo, más
preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente aún un ser humano.
La aplicación de otros grupos protectores,
formas de sal, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en
la materia.
"Isómero óptico", "estereoisómero",
"diastereoisómero" en la presente memoria tienen los
significados reconocidos en la técnica convencional (véase
Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª ed.).
Los compuestos de la invención pueden tener uno
o más centros quirales. En consecuencia, es posible preparar
selectivamente un isómero óptico, incluidos diastereoisómero y
enantiómero, en lugar de otro utilizando, por ejemplo, materiales
de partida quirales, catalizadores o disolventes y es posible
preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo
diastereoisómeros y enantiómeros simultáneamente (mezcla racémica).
Dado que los compuestos de la invención pueden existir en forma de
mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluidos
diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, estos pueden
separarse utilizando métodos conocidos como la resolución quiral,
la cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico,
incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero
puede tener propiedades más favorables que otros. Así cuando se
describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla
racémica se considera claramente que se describen y se reivindican
también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y
enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los
demás.
En X de la fórmula 1, R9 representa todos los
restos que no sean R7 en los carbonos de los anillos piperidinilo y
pirrolidinilo de X mostrados anteriormente; estos restos incluyen
hidrógeno o ciertos alquilos. R9 que no es hidrógeno pueden ser
monosustituyentes o disustituyentes en cada átomo de carbono del
anillo al que R7 no está unido o mono-sustituyentes
en el carbono del anillo al que está unido R7 (es decir, cada
carbono del anillo de X tiene dos hidrógenos, un hidrógeno y R7, un
hidrógeno y un alquilo, un alquilo y R7, o dos alquilos unidos a
él). Preferiblemente no más de dos carbonos del anillo tienen
sustituyentes alquilo R9; más preferiblemente sólo un carbono del
anillo tiene sustituyentes alquilo R9; también preferiblemente todos
los R9 son hidrógeno.
El alquilo R9, especialmente el dialquilo R9,
está preferiblemente unido a un carbono del anillo de X que está
adyacente al nitrógeno del anillo, especialmente cuando X comprende
el anillo pirrolidinilo. Dos alquilo R9 pueden estar unidos juntos
formando un anillo con el anillo que contiene N de X, teniendo el
anillo fusionado o espirociclo de aproximadamente 3 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Este anillo alquilo fusionado o
espirociclo está preferiblemente saturado o es un anillo
espirociclopropilo.
R9 se selecciona de hidrógeno, metilo, dimetilo,
espirociclopropilo y etilo; más preferidos son etilo, dimetilo y
espirociclopropilo; y especialmente hidrógeno.
En la presente invención cualquier radical se
selecciona de forma independiente cada vez que es utilizado (p.
ej., R9 no necesita ser el mismo en todas las ocurrencias para
definir un determinado compuesto de esta invención).
Los compuestos de la invención pueden contener
centro(s) quiral(es), de modo que cualquiera de estos
compuestos incluye y contempla cada isómero óptico,
diastereoisómero o enantiómero del mismo, en forma purificada o
básicamente purificada, y mezclas de los mismos, incluidas mezclas
racémicas.
Los siguientes compuestos ilustrativos se
preparan utilizando los procedimientos descritos en la presente
memoria y variaciones de los mismos que están dentro del ámbito de
la práctica del experto en la materia. Los ejemplos que siguen no
limitan la invención sino que sirven más bien para ilustrar algunas
de las realizaciones de la invención.
Ejemplos preferidos de las quinolonas de la
presente invención con estructuras de la fórmula 2 se presentan en
la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos, R_{1} es
ciclopropilo, R_{3} es hidroxi y z representa la quiralidad
preferida de la unión del radical R_{7} en el anillo pirrolidina,
aunque también se contempla otra quiralidad. En compuestos donde
R_{7} es -CH(CH_{3})NH_{2}, se prefiere que la
configuración de este radical sea R.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos preferidos de las quinolonas de la
presente invención con estructuras de la fórmula 1 se proporcionan
en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos, R3 es hidroxi, R5 y
R6 son ambos hidrógeno y z representa la quiralidad preferida, si
existe, de unión del radical R7 al respectivo anillo de pirrolidina
o piperidina, aunque también se contempla otra quiralidad.
\vskip1.000000\baselineskip
* Las estructuras mostradas en esta columna
pertenecen a los dos diferentes ejemplos con los que están
agrupados, cuando resulte relevante.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se admite que para fines de
purificación, administración y similares, a menudo se utilizan sales
y otros derivados de los compuestos anteriores.
La actividad biológica de los compuestos de la
invención puede compararse con la de la ciprofloxacina y otros
compuestos de quinolona antimicrobianos conocidos. Los compuestos de
la presente invención proporcionan mejores propiedades
antibacterianas frente a ciertas bacterias resistentes a la
quinolona que la ciprofloxacina y otros compuestos del estado de la
técnica. Cuando se analizan frente a bacterias resistentes a la
quinolona tales como S. aureus, S. saprophyticus, E. faecalis,
S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, E. coli, P. aeruginosa, P.
mirabilis, K. pneumoniae, E. cloacae, se ha descubierto que
ciertos compuestos de la presente invención tienen valores MIC
(\mug/ml) hasta aproximadamente 500 veces inferiores a los de la
ciprofloxacina.
Al fabricar los compuestos de la invención puede
variarse el orden de las etapas de síntesis para aumentar el
rendimiento del producto deseado. Además, el experto en la materia
reconocerá asimismo la elección juiciosa de los reactivos,
disolventes y temperaturas para tener éxito en la síntesis. Si bien
la determinación de las condiciones óptimas, etc., es algo
rutinario se entiende que puede generarse una diversidad de
compuestos de un modo similar utilizando las directrices del
esquema que sigue.
Los materiales de partida utilizados en la
preparación de los compuestos de la invención son conocidos o se
preparan mediante métodos conocidos o son materias primas
comerciales.
Está reconocido que el experto en la materia de
química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar
de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de
estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la
práctica del experto en la materia. Estas incluyen, aunque no de
forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo a sus
correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones
aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones,
esterificaciones y saponificaciones y similares. Ejemplos de estas
manipulaciones se analizan en textos estándar tales como March,
Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg,
Advanced Organic Chemistry (vol. 2), Fieser & Feiser,
Reagents for Organic Synthesis (16 volúmenes), L. Paquette,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volúmenes),
Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9
volúmenes) y similares.
El experto en la técnica reconocerá fácilmente
que determinadas reacciones se realizan más fácilmente cuando en la
molécula se enmascara o se protege otra funcionalidad, evitando así
cualquier reacción secundaria indeseada y/o aumentando el
rendimiento de la reacción. A menudo el experto en la materia
utiliza grupos protectores para obtener estos rendimientos
superiores o para evitar las reacciones no deseadas. Estas
reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y también se
encuentran dentro del ámbito del conocimiento del experto en la
materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden
encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in Organic
Synthesis. Lógicamente, los aminoácidos utilizados como materias
primas con cadenas laterales reactivas preferiblemente se bloquean
para evitar reacciones secundarias no deseadas.
Procedimientos generales para preparar restos
quinolona útiles para preparar los compuestos de la presente
invención se describen en las siguientes referencias; Progress in
Drug Research, vol. 21, págs. 9-104 (1977);
J. Med. Chem., vol. 23, págs. 1358-1363
(1980); J. Med. Chem., vol. 29, págs.
2363-2369 (1986); J. Med. Chem., vol. 31,
pág. 503 (1988); J. Med. Chem., vol. 31, págs.
503-506 (1988); J. Med. Chem., vol. 31, págs.
983-991 (1988); J. Med. Chem., vol. 31,
págs. 991-1001 (1988); J. Med. Chem., vol.
31, págs. 1586-1590 (1988); J. Med. Chem.,
vol. 31, págs. 1598-1611 (1988); J. Med.
Chem., vol. 32, págs. 537-542 (1989); J. Med.
Chem., vol. 32, pág. 1313 (1989); J. Med. Chem., vol.
32, págs. 1313-1318 (1989); Drugs Exptl. Clin.
Res., vol. 14, págs. 379-383 (1988); J.
Pharm. Sci., vol. 78, págs. 585-588 (1989);
J. Het. Chem., vol. 24, págs. 181-185
(1987); J. Het. Chem., vol. 25, págs. 479-485
(1988); Chem. Pharm. Bull., vol. 35, págs.
2281-2285 (1987); Chem. Pharm. Bull., vol.
36, págs. 1223-1228 (1988);
US-4.594.347, 10 de junio de 1986;
US-4.599.334, 8 de julio de 1986;
US-4.687.770, 1 de agosto de 1987;
US-4.689.325, 25 de agosto de 1987;
US-4.767.762, 30 de agosto de 1988;
US-4.771.055, 13 de septiembre de 1988;
US-4.795.751, 3 de enero de 1989;
US-4.822.801, 18 de abril de 1989;
US-4.839.355, 13 de junio de 1989;
US-4.851.418, 25 de julio de 1989;
US-4.886.810, 12 de diciembre de 1989;
US-4.920.120, 24 de abril de 1990;
US-4.923.879, 8 de mayo de 1990;
US-4.954.507, 4 de septiembre de 1990;
US-4.956.465, 11 de septiembre de 1990;
US-4.977.154, 11 de diciembre de 1990;
US-4.980.470, 25 de diciembre de 1990;
US-5.013.841, 7 de mayo de 1991;
US-5.045.549, 3 de septiembre de 1991;
US-5.290.934, 1 de marzo de 1994;
US-5.328.908, 12 de julio de 1994;
US-5.430.152, 4 de julio de 1995;
EP-172.651, 26 de febrero de 1986;
EP-230.053, 29 de julio de 1987; EP 230.946, 5 de
agosto de 1987; EP-247.464, 2 de diciembre de 1987;
EP-284.935, 5 de octubre de 1988;
EP-309.789, 5 de abril de 1989;
EP-332.033, 13 de septiembre de 1989;
EP-342.649, 23 de noviembre de 1989 y
JP-09/67.304 (1997).
Los compuestos son generalmente fabricados por
métodos que incluyen aquellos descritos en las anteriores
referencias. Un método preferido es preparar el resto quinolona con
un grupo saliente adecuado en la posición 7 y hacer que este grupo
saliente sea desplazado por el heterociclo -X en una última etapa.
Ejemplos de estos métodos se presentan a continuación.
Los compuestos de quinolona de la presente
invención pueden ser preparados de varias formas. En el esquema I
siguiente se ilustran metodologías versátiles para obtener los
compuestos de la invención:
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Esquema
I
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En el Esquema I, Y puede ser bromo, yodo, nitro,
amino, acetil o restos similares conocidos por el experto químico;
el Y preferido es bromo o nitro.
\newpage
De forma alternativa, puede utilizarse la
metodología general del Esquema II para preparar ciertos compuestos
de la invención.
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Esquema
II
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\newpage
Un proceso preferido para preparar los
precursores del ácido benzoico de los Esquemas I y II se describe e
ilustra en la presente memoria más adelante. Estos derivados del
ácido benzoico tienen la fórmula:
En este proceso, el
2,4-difluoro-bromobenceno:
es tratado con una base fuerte no
nucleófila. Esta base puede ser cualquier base útil para el
intercambio por permutación de hidrógeno-metal. Las
bases preferidas incluyen diisopropilamida de litio (LDA),
2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LiTMP),
bis(trimetilsililo)amida de litio (LTSA),
t-butóxido u otras bases conocidas para este fin.
Las bases adecuadas son conocidas en la bibliografía y pueden
encontrarse en textos de referencia habituales como bases no
nucleófilas. El más preferido es LDA, que produce productos
intermedios que son razonablemente estables dentro de un intervalo
de tiempos y temperaturas. Se prefiere que la temperatura de esta
reacción sea de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 40ºC, más
preferiblemente hasta aproximadamente la temperatura ambiente, con
máxima preferencia a aproximadamente -40ºC. La temperatura puede
variar en función de la base utilizada, por ejemplo la temperatura
de la reacción más preferida es de aproximadamente -65ºC con LDA.
Los tiempos de reacción pueden ser de hasta aproximadamente 24
horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas, con máxima
preferencia el proceso continúa en cuanto resulta evidente que el
derivado de benceno resultante puede pasar a la siguiente etapa del
proceso. También se prefiere que esta reacción tenga lugar bajo
atmósfera
inerte.
Después de que la base ha reaccionado con el
1-bromo-2,4-fluorobenceno,
un reactivo electrófilo proporciona el sustituyente R8 deseado o un
grupo funcional que puede ser transformado en el sustituyente R8
deseado para obtener un compuesto de fórmula:
Los disolventes adecuados para esta reacción son
de forma típica apróticos. Preferiblemente estos disolventes son
compatibles con la base utilizada en la etapa anterior. Los
disolventes más preferidos incluyen los éteres y dimetilglicoles,
con máxima preferencia el tetrahidrofurano (THF). Estos disolventes
son conocidos en la técnica y las sustituciones adecuadas se
realizan dependiendo de la base, electrófila, y las características
de polaridad y solubilidad de los reactivos y compuestos
resultantes.
Este compuesto de
3-R8-2,4-difluoro-bromobenceno
es útil para preparar el correspondiente ácido benzoico y productos
intermedios relacionados para la posible síntesis de la quinolona o
los derivados de quinolona de la presente invención. Este ácido
benzoico se prepara tratando el anterior compuesto de
R8-benceno con un equivalente de un reactivo útil
para el intercambio halógeno-metal por permutación.
Los reactivos preferidos incluyen
n-butil-litio, magnesio, litio u
otros reactivos conocidos para este fin. Los reactivos adecuados
son conocidos de la bibliografía y pueden encontrarse en los textos
de referencia habituales. La base más preferida es
n-butil-litio, que produce productos
intermedios razonablemente estables dentro de un intervalo de
tiempos y temperaturas. Se prefiere que la temperatura para esta
reacción sea de al menos -80ºC hasta aproximadamente 40ºC, más
preferiblemente hasta aproximadamente la temperatura ambiente y con
máxima preferencia a aproximadamente -40ºC. La temperatura puede
variar en función de la base utilizada, por ejemplo la temperatura
de la reacción más preferida es aproximadamente -70ºC con
n-butil-litio. Los tiempos de
reacción pueden ser de hasta aproximadamente 24 horas,
preferiblemente de aproximadamente 15 min, con máxima preferencia el
proceso comienza en cuanto resulta evidente que el derivado del
producto intermedio resultante puede pasar a la siguiente etapa del
proceso. También se prefiere que esta reacción tenga lugar en
atmósfera inerte.
El producto intermedio resultante de la última
reacción anterior es tratado con dióxido de carbono o
N,N-dimetilformamida (DMF), con máxima preferencia
con dióxido de carbono. A menudo estas reacciones son exotérmicas de
manera que se prefiere mantener la temperatura enfriando la
reacción para evitar reacciones secundarias y similares. Si se
utiliza dióxido de carbono, el compuesto de ácido benzoico
resultante es útil sin necesidad de otra purificación después de
los típicos pasos de aislamiento y purificación:
Si se utiliza DMF o un compuesto formilante
similar, el compuesto de benzaldehído resultante se oxida al
correspondiente ácido benzoico a través de oxidación. Esta reacción
puede producirse en presencia de aire o utilizando cualquier otro
reactivo oxidante conocido. El mismo compuesto de ácido benzoico
resultante es útil sin otra purificación adicional después de los
típicos pasos de aislamiento y purificación.
Se presentan a título ilustrativo los siguientes
ejemplos de preparación de precursores del ácido benzoico.
Ejemplo de precursor
A
Se disuelve diisopropilamina (11,9 ml, 85 mmol)
en 50 ml de THF anhidro y se enfría en un baño de hielo
seco/acetona. Se agrega gota a gota
n-butil-litio (34 ml de una solución
2,5 M en hexano, 85 mmol). Después de 15 minutos, se agrega una
solución de
1-bromo-2,4-difluorobenceno
(16 g, 83 mmol) en 8 ml de THF a una velocidad adecuada para
mantener la temperatura por debajo de -65ºC. La reacción se agita
durante 2,5 horas y después se agrega una solución de yodometano
(10,3 ml, 166 mmol) en 8 ml de THF. Se retira el baño de hielo y la
reacción se deja templar a temperatura ambiente. Después de 2 horas
la reacción se interrumpe con agua y HCl 1N. La capa acuosa se
extrae dos veces con éter. Las fracciones orgánicas combinadas se
lavan con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Tras eliminar
el disolvente se obtiene el producto deseado.
Se disuelve
3-metil-2,4-difluoro-bromobenceno
(16,07 g 77,6 mmol) en 120 ml de éter anhidro y se enfría en un
baño de hielo seco/acetona. Se agrega gota a gota una solución de
butil-litio (20,5 ml de una solución 2,5 g en
hexano, 76,2 mmol) a 15 ml de éter a una velocidad tal que se
mantenga la temperatura por debajo de -65ºC. Después de 45 minutos
se burbujea CO_{2} a través de la solución manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Una vez estabilizada la
temperatura, se mantiene el burbujeo de CO_{2} dejando que la
reacción se temple a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla 30
ml de agua y se acidifica a pH 2 con HCl 1N. Las capas se separan y
la capa acuosa se extrae con éter. Las fracciones orgánicas
combinadas se lavan con salmuera y se saturan con bicarbonato
sódico. La capa de bicarbonato es después acidificada con HCl 1N a
pH 3. El sólido resultante es filtrado, lavado con agua y secado al
vacío.
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Ejemplo de precursor
B
Una cantidad de 40,2 ml de diisopropilamina de
litio 2,0 g (LDA) se disuelve en 80 ml de THF a -78ºC y se agregan
15,4 g de 2,4-difluorobromobenceno manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. La reacción se agita a -65ºC
durante 2 horas y se agregan 6,6 ml de t-butil
hidroperóxido anhidro 6 g. Tras calentar a temperatura ambiente, se
agregan 100 ml de agua y se acidifica la mezcla. Se elimina el
disolvente mediante evaporación y la capa acuosa se extrae con
éter. Los extractos se secan y después se concentran para obtener el
producto deseado.
Una cantidad de 3,7 g de
3-hidroxi-2,4-difluoro-bromobenceno
se disuelve en 25 ml de acetona y se agregan 2,5 g de carbonato
potásico seguido de 2,2 ml de yoduro de metilo. La mezcla se agita a
20ºC durante 6 horas y se evapora el disolvente. Después de añadir
el diclorometano se filtra la suspensión. El producto deseado se
obtiene por evaporación del disolvente.
Se utiliza un procedimiento análogo al de la
preparación del ácido
3-cloro-2,4-difluorobenzoico
a partir de
3-metoxi-2,4-difluoro-bromobenceno.
A continuación se presentan ejemplos de síntesis
típicas de una 8-metoxi quinolona de la presente
invención según el Esquema II. Las últimas dos etapas permiten
variar R7 utilizando una amina diferente.
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Una cantidad de 43,9 g de ácido
3-metoxi-2-4-difluorobenzoico
se suspende en 300 ml de diclorometano y se añaden 25 ml de cloruro
de oxalilo seguido de 4 gotas de DMF seco. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 6 horas y el disolvente se elimina
mediante evaporación para obtener el producto deseado.
Una cantidad de 26,4 g de malonato de monoetilo
se disuelve en 700 ml de THF. La solución se enfría a -50ºC y se
agregan 160 ml de n-butil-litio 2,5
M manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. Primero se
aumenta la temperatura hasta 0ºC y después se vuelve a enfriar hasta
-50ºC. Se agrega una cantidad de 20,6 g de cloruro de
3-metoxi-2-4-difluorobenzoilo
manteniendo la temperatura a -50ºC y después la mezcla de reacción
se templa a temperatura ambiente. Se añade ácido clorhídrico hasta
pH ácido. La fase orgánica se lava con bicarbonato sódico y se seca
y la evaporación del disolvente proporciona el producto deseado.
A una mezcla de 50 ml de acético anhídrido y 50
ml de etil ortoformiato se agregan 52,94 g de acetato de etil
2,4-difluoro-3-metoxi-benzoilo.
La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas y después se enfría a
temperatura ambiente. El exceso de reactivo se elimina mediante
evaporación para obtener un aceite espeso que se disuelve en 150 ml
de etanol. Después se añade una cantidad de 17,1 g de
ciclopropilamina manteniendo la temperatura a aproximadamente 20ºC.
El producto deseado se aísla por filtración y se seca con aire.
Una cantidad de 30,3 g de etil
3-ciclopropilamino-2-(2,4-difluoro-3-metoxi-benzoil)
acrilato se agrega a 230 ml de THF seco. Se añade una cantidad de
4,1 g de hidruro sódico al 60% en aceite de forma fraccionada
manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La solución se agita
a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vierte en 1,5 l
de agua. El producto deseado se aísla por filtración y se seca con
aire.
Una cantidad de 28,6 g de
etil-1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-fluor-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxilato
y 300 ml de una mezcla de ácido acético, agua y ácido sulfúrico
(8/6/1) se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción
se enfría a 0ºC y el producto deseado se recoge por filtración.
Una cantidad de 1,0 g de ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-fluor-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se disuelve en 10 ml de THF y se agregan 1,76 ml de eterato de
trifluoruro de boro. La mezcla se agita a 60ºC durante 2 horas y
después se enfría a temperatura ambiente. El producto deseado se
recoge por filtración y se seca con aire.
Una cantidad de 0,1 g de complejo de difluoruro
de boro y ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-fluor-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se disuelve en 2 ml de acetonitrilo; a continuación se añaden 0,16
ml de diisopropiletilamina y 0,08 g de
3R-(1S-terc-butoxicarbonilaminoetil)pirrolidina. La
mezcla se agita a 60ºC durante 24 horas y después se elimina el
disolvente mediante evaporación. El residuo se disuelve en 5 ml de
etanol y 2 ml de trietilamina. La solución se agita a 80ºC durante
4 horas y después se evapora a sequedad. El compuesto deseado se
aísla mediante cromatografía en columna.
Una cantidad de 54 mg de ácido
7-[(3R)-(1S-tort-butoxicarbonilaminoetil)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se disuelve en 2 ml de etanol y 0,5 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Después de media hora a temperatura ambiente el
compuesto deseado se recoge por filtración tras enfriar la mezcla en
un baño de hielo.
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Se suspende hidruro sódico (dispersión del 60%
en aceite mineral, 1,06 g, 26,4 mmol) en DMF. Se agrega
4R-(1S-ten-butoxicarbonilaminoetil)-2-pirrolidinona
(5,04 g, 22,0 mmol) como una solución en DMF durante cinco minutos.
La solución se agita durante 1 hora tras lo cual se agrega bromuro
de bencilo (3,76 g, 22,0 mmol) y a continuación la solución se deja
agitando durante la noche. El DMF se elimina a presión reducida y
el sólido restante se fracciona entre agua y acetato de etilo. La
capa orgánica es retirada y la capa acuosa se extrae dos veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan una vez
con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan para
obtener un sólido blanco.
Se disuelve
1-bencil-4R-(1S-terc-butoxicarbonilaminoetil)-2-pirrolidinona
(6,57 g, 20,6 mmol) en 40 ml de etanol absoluto y se agregan 10 ml
de HCl 12N agitando. La solución se agita durante dos horas y
después la solución se lleva a un pH superior a 12 añadiendo
hidróxido amónico. La solución se extrae tres veces con 300 ml de
diclorometano. Las partes orgánicas se secan sobre sulfato sódico y
se evaporan para obtener un aceite ámbar.
Se disuelve
1-bencil-4R-(1S-aminoetil)-2-pirrolidinona
(2,47 g, 11,3 mmol) en 25 ml de diclorometano y 12 ml de
diisopropiletilamina. Se agrega
bis(clorodimetilsilil)etano (4,88 g, 22,6 mmol) y la
reacción se agita en atmósfera de argón durante tres horas. Se
interrumpe la reacción añadiendo cloruro amónico saturado y lavando
dos veces con agua. Se elimina el diclorometano y el residuo se
vuelve a disolver en éter y se filtra cualquier sólido presente. El
éter es eliminado al vacío para obtener un aceite rojizo.
Una mezcla de 160 ml de THF y 38 ml de bromuro
de etilmagnesio 1M en THF (38,0 mmol) se enfría a -70ºC. Se agrega
isopropóxido de titanio (4,85 g, 17,1 mmol) rápidamente y la
solución cambia a naranja claro. Después de dos minutos se agrega
gota a gota
1-bencil-4-(2',2',5',5'-tetrametil-2',5'-disila-I'-azaciclopentil)etil-2-pirrolidinona
(3,85 g, 10,7 mmol) en THF. La mezcla resultante se agita durante
15 minutos a -70ºC y después se deja calentar a temperatura
ambiente durante dos horas. Se interrumpe la reacción agregando 200
ml de cloruro amónico semisaturado y se filtra la suspensión acuosa
resultante. El filtrado se extrae tres veces con 150 ml de éter. Las
capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre
sulfato sódico y se evaporan para obtener un aceite amarillo
claro.
Se disuelve
4-bencil-6-(2',2',5',5'-tetrametil-2',5'-disila-1'-azaciclopentil)etil-4-azaspiro[2,4]heptano
(0,89 g, 2,4 mmol) en 10 ml de etanol absoluto y 5 ml de ácido
acético glacial. Después de agitar durante 1 hora, el disolvente es
retirado al vacío y la muestra se disuelve de nuevo en etanol y se
trata con di-terc-butil dicarbonato
(1,05 g, 4,8 mmol) y trietilamina (0,49 g, 4,8 mmol). La mezcla se
deja agitando durante la noche. El disolvente y el exceso de
trietilamina se evaporan y el residuo se somete a cromatografía
flash (3:2 hexano/acetato de etilo v/v) para obtener el compuesto
deseado.
Se disuelve
4-bencil-6R-(1S-t-butoxicarbonilaminoetil)-4-azaspiro[2,4]heptano
(0,31 g, 0,9 mmol) en 5 ml de metanol y se mezcla con hidróxido de
paladio en carbón (0,10 g) y paladio en carbón activado (0,05 g).
La mezcla se coloca en atmósfera de hidrógeno a 0,3 MPa (44 psi) y
se agita durante la noche. La solución después se filtra para
eliminar el catalizador y el filtrado se concentra para obtener
3-terc-butoxicarbonilaminoetil-5-etilpirrolidina
como un aceite transparente.
3R-(1S-terc-butoxicarbonilaminoetil)-5-etilpirrolidina
(0,17 g, 0,7 mmol) se disuelve en DMF y la mezcla se agita en
presencia de ácido
1-ciclopropil-7-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
éster de difluoruro de boro (0,13 g, 0,4 mmol) y trietilamina a
40ºC durante varias horas hasta que se completa la reacción. El
disolvente se retira al vacío y el residuo se tritura con agua para
obtener el compuesto objetivo en forma de sólido.
Ácido
7-[3R-(1S-terc-butoxicarbonilaminoetil)-5-etil-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico,
éster de difluoruro de boro (0,20 g, 0,4 mmol) se agita en una
solución 1:1 de etanol/trietilamina durante varias horas hasta
completar la eliminación del éster boronato. El disolvente se
evapora al vacío y el residuo se tritura con agua para obtener el
producto deseado.
El ácido
7-[3R-(1S-terc-butoxicarbonilaminoetil)-5-etil-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(0,18 g, 0,4 mmol) se agita en una mezcla 1:1 de etanol y HCl
concentrado hasta que la reacción se completa. El disolvente es
eliminado al vacío y el residuo se purifica mediante
recristalización de etanol.
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Una cantidad de 5,0 g de
3-nitro-4-metilpiridina,
0,5 g de óxido de rutenio, 0,5 g de rodio sobre alúmina y 0,5 g de
óxido de platino se suspenden en 20 ml de solución amoniacal y 10 ml
de metanol. La mezcla se somete a la acción de gas hidrógeno a alta
temperatura y alta presión. El producto deseado se obtiene mediante
pasos de aislamiento y purificación acuosa.
Cantidades de 2,62 g de complejo de difluoruro
de boro y ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-fluor-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
y 1,38 g de
3-amino-4-metilpiperidina
se disuelven en 48,0 ml de dimetilformamida y 4,50 ml de
trietilamina. Tras dejar reposar durante la noche a temperatura
ambiente, la solución se evapora a sequedad. El producto deseado se
aísla mediante recristalización.
Una cantidad de 0,263 g de complejo de
difluoruro de boro y
7-[3-amino-4-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-ácido
carboxílico se disuelve en 6 ml de etanol y se agregan 1,75 ml de
trietilamina. La solución se calienta a reflujo durante 2 horas y
después se enfría a temperatura ambiente. La solución se evapora a
sequedad y el producto deseado se aísla mediante
recristalización.
Una cantidad de 0,20 g de ácido
7-[3-amino-4-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se suspende en 1,0 ml de etanol. Su pH se ajusta a 2 con cloruro de
hidrógeno para obtener el producto deseado después de evaporar el
disolvente.
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Cantidades de 2,62 g de complejo de difluoruro
de boro y ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-7-fluor-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
y 2,08 g de sal diclorhidrato de 3-aminopiperidina
se mezclan en 48,0 ml de dimetilformamida y 4,50 ml de
trietilamina. Durante la noche y agitando a temperatura ambiente, la
solución se enfría y filtra para obtener el producto deseado.
Una cantidad de 0,253 g de complejo de
difluoruro de boro y ácido
7-[3-aminopiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se disuelve en 6 ml de etanol y se agregan 1,75 ml de trietilamina.
La solución se calienta a reflujo durante 2 horas y la mezcla se
evapora a sequedad a presión reducida. El producto deseado se aísla
mediante recristalización.
Una cantidad de 0,19 g de ácido
7-[3-aminopiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxílico
se suspende en 1,0 ml de etanol. El pH de la solución se ajusta a 2
añadiendo cloruro de hidrógeno. El producto deseado se obtiene por
evaporación del disolvente.
Las composiciones de esta invención
comprenden:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención
- (b)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También pueden de forma opcional comprender
otros agentes antimicrobianos u otras sustancias activas que pueden
o no actuar sinérgicamente con la invención.
Una "cantidad segura y eficaz" de una
quinolona es una cantidad que es eficaz para inhibir el crecimiento
microbiano en el lugar de una infección objeto de tratamiento en un
huésped sin efectos adversos excesivos (como toxicidad, irritación
o reacciones alérgicas) y con una relación ventaja/riesgo razonable
cuando se utiliza según la presente invención. La "cantidad
segura y eficaz" específica variará en función de factores tales
como la infección objeto de tratamiento, el estado físico del
paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
concomitante (si es que hay alguna), la forma de dosificación
específica a utilizar, el excipiente utilizado, la solubilidad de
la quinolona de la invención y el medio de dosificación deseado
para la composición.
Las composiciones de la presente invención se
proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la
presente memoria una "forma farmacéutica unitaria" es una
composición de esta invención que contiene una cantidad de una
quinolona adecuada para la administración a un ser humano o a un
animal inferior en una dosis individual según las buenas prácticas
médicas. Estas composiciones contienen preferiblemente de
aproximadamente 30 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50
mg, más preferiblemente aún de aproximadamente 100 mg,
preferiblemente hasta aproximadamente 20.000 mg, más
preferiblemente hasta aproximadamente 7.000 mg, más preferiblemente
aún hasta aproximadamente 1.000 mg, con máxima preferencia hasta
aproximadamente 500 mg, de una
quinolona.
quinolona.
Las composiciones de esta invención pueden estar
en una cualquiera de una diversidad de formas adecuadas (por
ejemplo) para administración oral, rectal, tópica o parenteral. Se
puede usar una diversidad de excipientes farmacéuticamente
aceptables bien conocidos en la técnica dependiendo de la vía de
administración concreta deseada. Estos incluyen cargas sólidas o
líquidas, diluyentes, hidrótropos, tensioactivos y sustancias
encapsulantes. Pueden incluirse opcionalmente materiales
farmacéuticamente activos que no interfieren básicamente con la
actividad antimicrobiana de la quinolona. La cantidad de excipiente
utilizada junto con la quinolona es la suficiente para proporcionar
una cantidad práctica de material para administración por dosis
unitaria de la quinolona. Técnicas y composiciones para fabricar
formas de dosificación útiles en esta invención se describen en las
siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, vol. 7,
capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y
col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª ed.
(1976).
En particular, los excipientes farmacéuticamente
aceptables para administración sistémica incluyen azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones tampón de fosfato, emulsionantes, suero
fisiológico isotónico y agua libre de pirógenos. Los excipientes
preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol,
oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
Preferiblemente, el excipiente farmacéuticamente aceptable en
composiciones para administración parenteral comprende al menos
aproximadamente 90% en peso de la composición total.
Por otra parte, las dosis para inyección pueden
prepararse en forma seca o liofilizada. Estas formas pueden
reconstituirse con agua o suero fisiológico, dependiendo de la
preparación de la forma de dosificación. Estas formas pueden
envasarse como dosis individuales o dosis múltiples para facilitar
la manipulación. Cuando se utilizan dosis liofilizadas o secas la
forma de dosificación reconstituida es preferiblemente isotónica y
está a un pH fisiológicamente compatible.
Pueden utilizarse diferentes formas
farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas
orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al
menos aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 25% a
aproximadamente 50%, de la quinolona. Los comprimidos pueden
tratarse mediante compresión, trituración, recubrimiento entérico,
recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular o mediante
compresión múltiple, y pueden contener aglutinantes, lubricantes,
diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, fluidificantes
y agente fusionantes adecuados. Las formas de dosificación oral
líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones,
soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no
efervescentes y preparados efervescentes reconstituidos a partir de
gránulos efervescentes, que contienen disolventes adecuados,
conservantes, emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes,
edulcorantes, agentes fundentes, agentes colorantes y agentes
saborizantes, todos ellos bien conocidos por el experto en la
materia. Los excipientes preferidos para administración oral
incluyen gelatina, propilenglicol, aceite de algodón y aceite
de
sésamo.
sésamo.
Las composiciones de esta invención también
pueden administrarse a un individuo por vía tópica, es decir,
aplicando o dispersando directamente la composición sobre el tejido
epidérmico o epitelial del individuo. Estas composiciones incluyen,
p. ej., lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas
composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad
segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente 0,1%, y
preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de la
quinolona. Preferiblemente, los excipientes adecuados para
administración tópica permanecen sobre la piel como una película
continua y no son eliminados a través de la transpiración o de la
inmersión en agua. Generalmente el excipiente es de naturaleza
orgánica y capaz de haber dispersado o disuelto en él a la
quinolona. El excipiente puede incluir emolientes, emulsionantes,
espesantes, disolventes farmacéuticamente aceptables y similares;
estos son bien conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar o evitar un trastorno infeccioso en un ser humano u otro
animal administrando una cantidad segura y eficaz de una quinolona a
dicho sujeto. En la presente memoria, un "trastorno
infeccioso" es cualquier trastorno caracterizado por la presencia
de una infección microbiana, especialmente una infección
bacteriana. Estos trastornos infecciosos incluyen (por ejemplo)
infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído
externo, infecciones del oído medio (como la otitis aguda),
infecciones de los senos craneales, infecciones oculares,
infecciones bucales (como las infecciones de dientes, encías y
mucosa bucal), infecciones del tracto respiratorio superior,
infecciones del tracto respiratorio inferior, incluida neumonía,
infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales,
infecciones ginecológicas, septicemia, sepsis, peritonitis,
infecciones óseas y de las articulaciones, infecciones cutáneas y de
la estructura cutánea, endocarditis bacteriana, quemaduras,
profilaxis antibacteriana de cirugía y profilaxis antibacteriana en
pacientes postoperatorios o en pacientes inmunosuprimidos (como los
pacientes que reciben quimioterapia o los pacientes que han
recibido un órgano transplantado).
\newpage
Los derivados de quinolona y las composiciones
de esta invención pueden administrarse por vía tópica o por vía
sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método para
introducir la quinolona en los tejidos corporales, p. ej.,
administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y
oral. La dosis específica de agente antimicrobiano a administrar y
la duración del tratamiento son mutuamente dependientes. La dosis y
el medio de tratamiento también dependerán de factores tales como
la quinolona específica utilizada, el patrón de resistencia del
microorganismo infeccioso a la quinolona utilizada, la capacidad de
la quinolona para alcanzar concentraciones de inhibición mínimas en
el lugar de la infección, la naturaleza y extensión de otras
infecciones (si las hubiera), las características personales del
sujeto (como el peso), el cumplimiento del régimen de tratamiento,
la edad y el estado de salud del paciente y la presencia y gravedad
de cualquier efecto adverso del tratamiento.
De forma típica, para un humano adulto (con un
peso aproximado de 70 kilogramos), se administran de aproximadamente
75 mg, más preferiblemente de aproximadamente 200 mg, con máxima
preferencia de aproximadamente 500 mg, a aproximadamente 30.000 mg,
más preferiblemente a aproximadamente 10.000 mg, con máxima
preferencia a aproximadamente 3.500 mg, de quinolona al día. La
duración de los tratamientos es preferiblemente de aproximadamente
1, preferiblemente de aproximadamente 3, a aproximadamente 56 días,
preferiblemente a aproximadamente 20 días. Las pautas profilácticas
(como la prevención de infecciones oportunistas en pacientes con
inmunosupresión) pueden extenderse 6 meses o más según las buenas
prácticas médicas.
Un método preferido de administración parenteral
es mediante inyección intravenosa. Como es conocido y practicado en
la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral
deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente los humanos,
(suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) es
aceptable administrar dosis individuales de aproximadamente 100 mg,
preferiblemente de aproximadamente 500 mg, a aproximadamente 7.000
mg, más preferiblemente a aproximadamente 3.500 mg.
En algunos casos, como se ha generalizado, la
invención puede dosificarse por vía intravenosa en infecciones
sistémicas o en el caso de pacientes con inmunosupresión. La forma
de dosificación es generalmente isotónica y a pH fisiológico. La
dosificación dependerá del paciente y de la gravedad de la
enfermedad así como de otros parámetros tenidos normalmente en
cuenta. La determinación de las dosis está dentro del marco de la
práctica del experto, utilizando las instrucciones expuestas en la
memoria descriptiva.
Un método preferido de administración sistémica
es la administración oral. Dosis individuales de aproximadamente 20
mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg, a aproximadamente
2.500 mg, más preferiblemente a aproximadamente 500 mg.
Se puede utilizar la administración tópica para
suministrar la quinolona sistémicamente o para tratar una infección
local. Las cantidades de quinolona a administrar de forma tópica
dependen de factores tales como la sensibilidad cutánea, el tipo y
situación del tejido a tratar, la composición y el excipiente a
administrar (si lo hubiera), la quinolona específica a administrar
así como el trastorno específico a tratar y la extensión de los
efectos sistémicos deseados (comparados con los efectos
localizados).
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
los compuestos, las composiciones, los procesos y los usos de la
presente invención.
Composición ilustrativa
G
Se prepara una composición en comprimidos para
administración oral, según la presente invención, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\newpage
Composición ilustrativa
H
Se prepara una cápsula que contiene 200 mg de
sustancia activa para administración oral, según la presente
invención, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición ilustrativa
J
Se prepara una composición basada en suero
fisiológico para administración ocular, según la presente invención,
que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición ilustrativa
K
Se prepara una composición intranasal para
administración local, según la presente invención, que
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\newpage
Composición ilustrativa
L
Se prepara una composición para inhalación en
aerosol, según la presente invención, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición ilustrativa
M
Se prepara una composición oftálmica de uso
tópico, según la presente invención, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que tienen una estructura según
la fórmula 1 se utilizan con resultados prácticamente similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición ilustrativa
N
Se prepara una composición antimicrobiana para
administración parenteral, según esta invención, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan para
formar una suspensión. Aproximadamente 2,0 ml de la suspensión se
administran sistémicamente mediante inyección intramuscular a un
paciente que padece una infección del tracto respiratorio inferior
por Streptococcus pneumoniae. Esta dosis se repite dos veces
al día durante aproximadamente 14 días. Los síntomas de la
enfermedad disminuyen después de 4 días, lo que indica que el
patógeno ha sido básicamente erradicado. Otros compuestos que
tienen una estructura según la fórmula 1 se utilizan con resultados
prácticamente similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición ilustrativa
P
Se prepara una composición antimicrobiana con
recubrimiento entérico para administración oral, según esta
invención, que comprende el siguiente comprimido con núcleo:
Se hace una mezcla a granel con los componentes.
Se preparan comprimidos por los métodos de compresión conocidos en
la técnica. A continuación se recubren los comprimidos con una
suspensión polimérica de ácido metacrílico/éster de ácido
metacrílico en isopropanol/acetona. Se administran por vía oral dos
comprimidos cada 8 horas durante 4 días a un paciente que padece
una infección urinaria por Escherichia coli. Los síntomas de
la enfermedad disminuyen al cabo del tiempo indicado, lo que indica
la erradicación básica del patógeno. Otros compuestos que tienen
una estructura según la fórmula 1 se utilizan con resultados
prácticamente similares.
Claims (7)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
siguiente:
en
donde:
- (a)
- X se selecciona de
- (b)
- R1 es ciclopropilo;
- (c)
- R3 es hidroxi;
- (d)
- R5 es hidrógeno;
- (e)
- R6 es hidrógeno;
- (f)
- R8 es metoxi, metiltio o metilo;
- (g)
- R7 es un grupo aminoalquilo que es un alquilo C_{1} a C_{3} sustituido con un amino y está unido a cualquier carbono del anillo de X; o, si X comprende el anillo piperidinilo, R7 puede en su lugar ser amino que está unido a un carbono del anillo de X que no está adyacente al nitrógeno del anillo; y
- (h)
- cada R9 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, metilo, dimetilo, espirociclopropilo y etilo;
o un isómero óptico,
diastereoisómero, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable o
hidrato de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
- a)
- X es
- b)
- R7 es amino que está unido a un carbono del anillo de X que no está adyacente al nitrógeno del anillo; y
- c)
- no más de dos carbonos del anillo de X tienen R9 que no son hidrógeno unidos a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde:
- a)
- R8 es metoxi o metiltio; y
- b)
- sólo un carbono del anillo de X tiene R9 que no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde R8 es metoxi.
5. Un compuesto seleccionado de:
ácido
7-[3R-(1S-aminoetilpirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1-aminometiletilpirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1S-aminoetil-5-metil-pirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1S-aminoetil-5,5-dimetil-pirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1-aminometiletil-5,5-dimetil-pirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1S-aminoetil-5-etil-pirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1-aminometiletil-5-etil-pirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3R-(1-amino-1-ciclopropil-metilpirrolidinil)]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3-aminopiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3-amino-4-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3-amino-4-etil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3-amino-6,6-dimetil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
ácido
7-[3-amino-6-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
- (b)
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para
evitar o tratar una infección microbiana.
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