NO301165B1 - Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse - Google Patents
Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO301165B1 NO301165B1 NO934753A NO934753A NO301165B1 NO 301165 B1 NO301165 B1 NO 301165B1 NO 934753 A NO934753 A NO 934753A NO 934753 A NO934753 A NO 934753A NO 301165 B1 NO301165 B1 NO 301165B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- diazabicyclo
- group
- nonan
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic amine Chemical class 0.000 title claims description 55
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UUEHXUCGEFZCDA-IGHBBLSQSA-N 7-[(4ar,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4OCCN[C@@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F UUEHXUCGEFZCDA-IGHBBLSQSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- ZBWXIXGIUYCWQU-JQWOWJDXSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F ZBWXIXGIUYCWQU-JQWOWJDXSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QRIMBUOKWYXGCP-LNFKQOIKSA-N 7-[(4ar,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-5-amino-6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(N3C[C@H]4OCCN[C@@H]4C3)=C(F)C=2N1[C@@H]1C[C@@H]1F QRIMBUOKWYXGCP-LNFKQOIKSA-N 0.000 claims description 3
- UUEHXUCGEFZCDA-SCUASFONSA-N 7-[(4as,7ar)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C[C@H]4OCCN[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F UUEHXUCGEFZCDA-SCUASFONSA-N 0.000 claims description 3
- AVLNLRNVQDFBCK-OHBODLIOSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-5-amino-6,8-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=2N1[C@@H]1C[C@@H]1F AVLNLRNVQDFBCK-OHBODLIOSA-N 0.000 claims description 3
- KQXSUZGFVICWJM-HYEYJGRESA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F KQXSUZGFVICWJM-HYEYJGRESA-N 0.000 claims description 3
- UMPPYKWIZQHDTA-GXTWGEPZSA-N 8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-7-(2,3,4,6-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CC4=C(CNC4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F UMPPYKWIZQHDTA-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims description 3
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 6
- HYNVUCYYHOBXLB-POYBYMJQSA-N 8-chloro-6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F HYNVUCYYHOBXLB-POYBYMJQSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N (1s,2s)-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1F HZQKMZGKYVDMCT-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N (1r,2s)-2-fluorocyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@@H]1F TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N 0.000 description 3
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 3
- FXRYMAVXKXRENT-BNTLRKBRSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 FXRYMAVXKXRENT-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LGYOJUMUXCNZCD-BPLDGKMQSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1O LGYOJUMUXCNZCD-BPLDGKMQSA-N 0.000 description 3
- LGEWGFOMLJQHLL-VHSXEESVSA-N tert-butyl (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]2CNC[C@@H]12 LGEWGFOMLJQHLL-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1C[C@@H]1F VWSDKMQGCVVQBV-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- HKROEBDHHKMNBZ-CHBKHGQFSA-N (ne)-n-[(e)-1-(4-fluorophenyl)-2-methylpent-1-en-3-ylidene]hydroxylamine Chemical compound CC\C(=N/O)\C(\C)=C\C1=CC=C(F)C=C1 HKROEBDHHKMNBZ-CHBKHGQFSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1F HZQKMZGKYVDMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRBLNPCNHNHAFW-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C1C2CCCNC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VWDJXAYQBSRYRB-UHFFFAOYSA-N nonane 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCCC VWDJXAYQBSRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- BQVYNDNOBMOGJI-FVQBIDKESA-N tert-butyl (4ar,7ar)-3-oxo-4-[(1r)-1-phenylethyl]-4a,5,7,7a-tetrahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6-carboxylate Chemical compound C1([C@H](N2C(CO[C@@H]3CN(C[C@H]32)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C)=CC=CC=C1 BQVYNDNOBMOGJI-FVQBIDKESA-N 0.000 description 2
- CWXMPBSJFAXRLS-DJIMGWMZSA-N tert-butyl (4ar,7ar)-4-[(1r)-1-phenylethyl]-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6-carboxylate Chemical compound C1([C@H](N2[C@@H]3CN(C[C@H]3OCC2)C(=O)OC(C)(C)C)C)=CC=CC=C1 CWXMPBSJFAXRLS-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 2
- IWDFFHIOVOXFOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-benzyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC2CN1CC1=CC=CC=C1 IWDFFHIOVOXFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2CCCNC2CN1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUBVULEMQOCPO-UHFFFAOYSA-N 6-benzylpyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C1C2=NC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DWUBVULEMQOCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWKINATYHETDG-PWUKJLEFSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)OC(C)(C)C)N1C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2[C@@H]1C[C@@H]1F UUWKINATYHETDG-PWUKJLEFSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 206010048946 Anal abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004016 Bacterial diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- 241000589994 Campylobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037651 Pyometra Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F LZMXLCPYJNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCRBEUVYYNMIBX-WCBMZHEXSA-N ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F NCRBEUVYYNMIBX-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N fluorocyclopropane Chemical group F[C@H]1[CH]C1 IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002765 pyometritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWDFFHIOVOXFOW-DLBZAZTESA-N tert-butyl (4as,7as)-6-benzyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)OC(C)(C)C)N1CC1=CC=CC=C1 IWDFFHIOVOXFOW-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- LGEWGFOMLJQHLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC2CNCC12 LGEWGFOMLJQHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2OC21 NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et bicyklisk amin-derivat, samt et antibakterielt middel inneholdende dette.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av de etter-følgende patentkrav.
Oppfinnelsen vedrører en antimikrobiell forbindelse som er nyttig som et medikament for mennesker, dyr og fisker og som et antimikrobielt konserveringsmiddel, og vedrører videre et antibakterielt middel inneholdende denne.
Kinolonderivater er kjent som syntetiske antimikrobielle midler som har et kondensert pyridonkarboksylsyrehovedkjede. Det er kjent at de som har en cyklopropylgruppe ved 1-posisjonen utviser sterk antimikrobiell aktivitet. Videre utviser kinolonderivater, som har et fluoratom innlemmet i 2-posisjonen av cyklopropylgruppen i en cis-konfigurasjon med hensyn til den kondenserte pyridonkarboksylsyredelen,
også sterk antimikrobiell aktivitet. Disse kinolonderivatene vurderes til å ha ikke bare høy mikrobiell aktivitet, men også høy sikkerhet (se EP-A-0191185 og EP-A-0341493).
Foruten mikrobakteriell aktivitet er in vivo-oppførsel av kinolonderivater av viktighet for sikkerhet og virksomhet.
In vivo-oppførsel av kinolonderivater, slik som oral absorberbarhet, fordeling og utskillelse, er i stor grad relatert til lipofilisitet og vannoppløselighet av kinolonmolekyler. Den antimikrobielle aktivitet av kinolonderivater er stor grad influert av en cyklisk aminsubstituent på 7-posisjonen (eller en posisjon som korresponderer til 7-posisjonen) av kinolinhovedkjeden. Kinolonforbindelser med en cyklisk aminsubstituent som er blitt eksperimentelt påvist^å utvise sterk antimikrobiell aktivitet rfeiler ofte klinisk når deres overlegenhet skal vises. De foreliggende oppfinnere antok at en av årsakene til et slikt fenomen består i lipofilisitet av kinolonmolekyler og fant at kinolonderivater som har en halogencyklopropylgruppe, spesielt en fluorcyklopropylgruppe, ved 1-posisj onen (eller en posisjon som korresponderer til 1-posisjonen) derav har velbalansert lipofilisitet og utviser derved høy sikkerhet og høy virksomhet såvel som glimrende antimikrobiell aktivitet .
På den annen side utviser kinolonderivater som har en cis-halogencyklopropylgruppe ved 1-posisjonen glimrende egenskaper uttrykt som antimikrobiell aktivitet og sikkerhet. Disse kinolonderivatene inneholder et par enantiomerer som skyldes halogencyklopropanringdelen uten hensyn til stereo-isomerien ved den andre posisjon, som tilskrives det stereokjemiske forhold mellom pyridonkarboksylsyredelen og halogenatomet på cyklopropanringen. Det er mulig å anvende en racemisk forbindelse av kinolinderivatet, en blanding av enantiomerer, som et medikament som sådan.
Hvor det foreligger stereoisomeri ved en posisjon forskjellig fra halogencyklopropandelen, spesielt ved den 7-posi-sjonerte substituent, inneholder slike kinolonderivater diastereomerer, det vil si minst fire typer stereoisomerer. En blanding av diastereomerer er en blanding av isomerer som har forskjellige fysiske eller fysikalske egenskaper og er vanskelig å anvende som et medikament som sådan.
Det er i oppfinnelsens sammenheng utført omfattende under-søkelser for det formål å oppnå et 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)substituert kinolonderivat som består av en enkelt stereoisomer selv om det kan inneholde diastereomerer.
Som et resultat er det lykkes i å separat oppnå hver stereoisomer av cis-2-fluorcyklopropylamin som en ren isomer*; Ved å starte med denne cis-fluorcyklopropylamin oppnådde oppfinnerne separat hver antipode av et kinolonderivat som kun tilskrives den steriske konfigurasjon av fluorcyklopropanringen derav.
Nå som det ovenfor nevnte kinolonderivat som er nyttig som et mellomprodukt er blitt oppnådd er det mulig å syntetisere et optisk aktivt kinolonderivat bestående utelukkende av en enkelt diastereomer ved å reagere mellomproduktkinolon-derivatet med en nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse bestående utelukkende av en enkelt isomer ved å inn-føre en nitrogeninneholdende heterocyklisk substituent i 7-posisjonen til den førstnevnte.
Oppfinnerne har funnet ut at hver av de resulterende diastereomerer utviser sterk antimikrobiell aktivitet og har også høy sikkerhet med markert forbedret selektiv toksisitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er angitt ved formel (I)
hvori X<1> og X<2> hver representerer et halogenatom, R<1 >representerer et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe, R<2> representerer en bicyklisk heterocyklisk substituent representert ved formel: hvori"R<3> og R<4> hver representerer et hydrogenatom, eller R<3 >og R<4> kan sammen danne en enkeltbinding, hvilket gir en dobbeltbinding mellom de to karbonatomene som de er bundet til, Y representerer en gruppe med formel:
hvori R<7> representerer et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
Z representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel:
hvori R10 og R1<1> hver representerer et hydrogenatom,
m og n representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 2, idet summen av m og n er et helt tall 2 eller 3, og p, q og r representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 3, idet summen av p, q og r er et helt tall fra 0 til 3,
A representerer en gruppe med formel:
hvori X<3> representerer et halogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer,
og R representerer et hydrogenatom,
eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori R<2> er en heterocyklisk substituent som har en enkelt stereoisomeri eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en substituent som har en enkelt stereoisomeri eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en (IR, 2S)-2-halogencyklopropylgruppe eller et salt derav. Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori X<2> er et fluoratom eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse med formel (I) hvori R<2> er en substituent som er valgt fra en gruppe bestående av en 2, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, en 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe og 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en gruppe med formel (I) hvori forbindelsen består av en enkelt diastereomer, eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse kan være en forbindelse valgt fra en gruppe bestående av 8-klor-7-[ 2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -1,4dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 8-klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -7- [trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 5-amino-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]^-7- (trans-2-oksa-5, 8-diazabicyklo [4 .3. 0]-ftonan-8-yl) - 1, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-l-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og 8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-
(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et antibakterielt middel, som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen eller et salt derav, og en bærer.
Detaljert redgjørelse av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse beskrives nedenfor. Først beskrives en redgjør-else for substituentene.
Hva angår substituentene X<1> og X<2>, og X<3> i det tilfellet når denne er halogenatom, er X<1> og X<3> foretrukket fluoratomer, og X<2> er foretrukket et fluoratom eller kloratom, mer foretrukket et fluoratom.
R<1> er et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe.
Aminogruppen som R<1> kan beskyttes med en vanlig anvendt beskyttende gruppe, slik som en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe og en 2,2,2-triklor-etoksykarbonylgruppe; en aralkyloksykarbonylgruppe, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppe, og en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe; en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en metoksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe og en benzoylgruppe; en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, f.eks. en t-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe og trifenylmetylgruppe; en etergruppe, f.eks. en metoksymetyl-gruppe, en t-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en--2, 2, 2-trikloretoksymetylgruppe; og en siiylgruppe, f.eks. en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetylsilylgruppe, en t-butyldimetylsilylgruppe, en tribenzylsilyl-gruppe og en t-butyldifenylsilylgruppe.
Substituenten R<2> er en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk substituent. Den nitrogeninneholdende heterocykliske substituent er en substituent avledet fra en nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse. Foretrukne heterocykliske substituenter er de som er mettede, og med andre ord, en substituent avledet fra en alicyklisk forbindelse idet dens karbonatom som utgjør den cykliske struktur derav er erstattet med et nitrogenatom.
Et foretrukket ringsystem av de bicykliske substituenter er et bicyklo[3.3.0]-, [4.3.0]-, [5.3.0]-, [4.4.0]- eller [5.4.0]-system. En av de to ringene er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende et nitrogenatom, via hvilket den heterocykliske substituent R<2> er bundet til 7-posisjonen av kinolinringen. Denne nitrogeninneholdende ring er kondensert med en andre 4- til 7-leddet ring som kan inneholde ett eller flere heteroatomer valgt fra en gruppe bestående av et nitrogenatom eller et oksygenatom. Hvor den andre ring inneholder et nitrogenatom kan nitrogenatomet være substituert med et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer.
De to karbonatomer delt av de to ringer som utgjør R<2> er substituert med henholdsvis R<3> og R<4>. R<3> og R<4> representerer hver et hydrogenatom. R<3> og R<4> kan enten være på den samme side (cis-konfigurasjon) eller forskjellige sider (trans-konfigurasjon) av det plan som dannes av ringene. Bindingen mellom de to karbonatomer delt av de to ringer kan være enten en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.
Den foretrukne bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent inkluderer: 2*> 8-diazabicyklo [4 .3.0] nonan-8-yl-gruppe. — 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe, 3.7- diazabicyklo[3.3.0]oktan-3-yl-gruppe, 3.8- diazabicyklo[4.3.0]non-1(6)-en-8-yl-gruppe, 3,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe. 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-yl-gruppe.
I tilfeller hvor en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse som er anvendt for å innlemme den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent R<2 >inkluderer stereoisomeri, resulterer reaksjon mellom en blanding av stereoisomerene og en kinolonforbindelse i dannelse av en blanding av diastereomerer av et kinolonderivat på grunn av det stereokjemiske forhold mellom den innførte bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent og 1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen ved 1-posisjonen.
I disse tilfeller er det derfor foretrukket å anvende en enkelt stereoisomer av den nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse som et utgangsmateriale.
Ved utførelse av reaksjonen for å innføre den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent til 7-posisjonen av en kinolonkjerne, kan nitrogenatomet i den heterocykliske ring beskyttes med en vanlig anvendt beskyttende gruppe, slik som en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-gruppe; en aralkyloksykarbonylgruppe, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonyl-gruppe og en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe; en acylgruppe, f.eks. en acetylgruppe, en metoksyacetylgruppe, en trifluoracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en pivaloylgruppe, en formylgruppe og en benzoylgruppe; en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, f.eks. en t-butylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe og en trifenylmetylgruppe; en etergruppe, f.eks. en metoksyme-tylgruppe, en t-butoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksymetylgruppe; og en silylgruppe, f.eks. en trimetylsilylgruppe, en isopropyldimetylsilylgruppe, en t-1,2-cis-2-halogencyklopropylgruppen er beskrevet i det etterfølgende.
Cyklopropylgruppen ved N1-posisjonen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende forbindelse er substituert med et halogenatom, foretrukket et fluoratom, som gir den virkning å redusere lipofilisitet av hele molekylet. De foreliggende oppfinnere har tenkt at fordeling av et medikament til sentralnervesystemet og utskilling til gallen vil akselereres når lipofilisiteten til forbindelsen øker og at det Nx-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridon-karboksylsyrederivat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilsvarende vil være mindre toksisk. Halogenatomet på cyklopropylgruppen inkluderer et fluoratom og et kloratom, og et fluoratom er spesielt foretrukket.
Halogenatomet og pyridonkarboksylsyredelen er foretrukket i en cis-konfigurasjon med hensyn til cyklopropanringen. Uten hensyn til stereoisomeri av den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent ved 7-posisjonen, gir cis-2-halogencyklopropyldelen ved 1-posisjonen et par antipoder. Hver av antipodene ble observert å utvise sterk antimikrobiell aktivitet og høy sikkerhet.
Hvor diastereomerer kan forekomme i forbindelsen med formel (I), er det nødvendig å administrere en forbindelse som omfatter en enkelt diastereomer til mennesker eller dyr. Terminologien "enkelt diastereomer" som anvendt heri inkluderer ikke bare en forbindelse som ikke inneholder noen annen diastereomer, men en forbindelse som inneholder andre diastereomerer i en slik grad at hele strukturen oppfattes å være kjemisk ren. Dette betyr med andre ord at andre diaste-reomerer kan forekomme i noen grad så len^e som en slik forekomst ikke gir noen vesentlig innvirkning på fysio-logiske aktiviteter eller fysiokjemiske konstanter. Dessuten, hvis en forbindelse er tilstede i en isomerisk ren tilstand, kan en slik forbindelse med sikkerhet sies "å ha logiske aktiviteter eller fysiokjemiske konstanter. Dessuten, hvis en forbindelse er tilstede i en isomerisk ren tilstand, kan en slik forbindelse med sikkerhet sies "å ha en enkelt stereoisomeri".
Pyridonkarboksylsyrederivatet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan være i en fri form eller i form av et syre-addisjonssalt eller et salt ved karboksylgruppen. Syreaddisjonssalter inkluderer uorganiske syresalter slik som hydro-klorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, hydrojodider og fosfater, og organiske syresalter slik som acetater, metan-sulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater, citrater, maleater, fumarater og laktater.
Salter ved karboksylgruppen inkluderer både uorganiske salter og organiske salter, slik som alkalimetallsalter, f.eks. litiumsalter, natriumsalter og kaliumsalter, jord-alkalimetallsalter, f.eks. magnesiumsalter og kalsiumsalter, ammoniumsalter, trietylaminsalter, N-metylglukaminsalter og tris-(hydroksymetyl)aminometansalter.
De frie pyridonkarboksylsyrederivater, syreaddisjonssalter derav, og salter derav ved karboksylgruppen kan være tilstede som et hydrat.
En fremgangsmåte for å fremstille forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er forklart i det etter-følgende ved hjelp av et illustrativt eksempel for en forbindelse som har et kinolinskjelett.
I skjemaet ovenfor representerer R<22> den samme bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske substituent som R<2> eller en beskyttet gruppe derav.
En optisk aktiv, stereoisomerisk ren 1-(1,2-cis-2-fluorcyklopropyl) -6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyreetylester la eller lb hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser til å gi et fritt karboksylsyre-derivat 2a eller 2b. Forbindelse 2a eller 2b reageres deretter med en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse R<22->H til å gi en ønsket forbindelse Illa eller Illb. Hvis ønsket fjernes en beskyttende gruppe i R<22> under betingelser som velges i samsvar med den beskyttende gruppe til å gi en ønsket forbindelse Ia eller- Ib. Substitusjons-reaksjonen mellom kinolinforbindelsen og den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse kan utføres i et løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksyd, pyridin, acetonitril eller 3-metoksybutanol, ved en temperatur fra romtemperatur til omtrent 150°C, og foretrukket fra omtrent 40°C til omtrent 120°C. Reaksjonstiden varierer fra omtrent 30 minutter til omtrent fem timer og en reaksjonstid fra omtrent 30 minutter til omtrent to timer fullfører vanligvis reaksjonen.
Alternativt reageres forbindelse la eller lb med den bicykliske nitrogeninneholdende heterocykliske forbindelse under betingelser som er lignende med dem som er beskrevet ovenfor, og den resulterende forbindelse Ila eller Ilb hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser uten å bli isolert og renset og, hvis nødvendig, behandlet for å avspalte den beskyttende gruppe fra R<22> til å gi en ønsket forbindelse Illa eller Illb eller Ia eller Ib.
En stereoisomerisk ren cis-2-fluorcyklopropylamin som er nødvendig for å syntetisere forbindelsen la eller lb kan syntetiseres som følger.
2-fluorcyklopropankarboksylsyre reageres med (R)-(+)-cc-metylbenzylamin til å gi N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-2-fluorcyklopropankarboksamid. Reaksjonen kan utføres i tetrahydrofuran i nærværet av N,N'-karbonyldiimidazol eller i samsvar med en blandet anhydridmetode. I blandet anhydridmetoden oppløses karboksylsyren i et aprotisk løsningsmiddel og reageres med en halogenmaursyreester i nærværet av en base ved en lav temperatur. Reaksjons-produktet reageres deretter med den ovenfor nevnte benzylamin, og reaksjonsblandingen behandles ved en kjent metode til å--gi et karboksamid. Det resulterende karboksamid separeres kromatografisk til hver enantiomer av N-[1-(R)-fenyletyl]-1,2-cis-2-fluorcyklopropankarboksamid.
Løsningsmiddelet som anvendes i blandet anhydridmetode inkluderer foretrukket aprotiske løsningsmidler slik som etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan og 1,1,2,2-tetrakloretan; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og xylen; og alifatiske hydrokarboner, f.eks. pentan, heksan, heptan og cykloheksan. Av disse løsningsmidler anvendes generelt tetrahydrofuran, kloroform etc. Ved utføring av reaksjonen fjernes generelt vannet inneholdt i løsningsmiddelet på forhånd.
Halogenatomet i halogenmaursyreesteren er vanligvis et kloratom. Esterne inkluderer estere av metyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, fenyl, p-nitrofenyl, benzyl etc.
Basen som anvendes kan være enten uroganisk eller organisk. Eksempler på uorganiske baser inkluderer hydroksyder, karbo-nater eller hydrogenkarbonater av alkalimetaller, slik som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litium-karbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat og kaliumhydrogenkarbonat.
Eksempler på organiske baser inkluderer trialkylaminer, f.eks. trietylamin, tripropylamin, tributylamin og N,N-diisopropyletylamin; dialkylaniliner, f.eks. dietylanilin og dimetylanilin; og mettede eller aromatiske heterocykliske forbindelser, f.eks. N-metylmorfolin, pyridin og N,N-dimetylaminopyridin.
Separasjon av det produserte karboksamid i optiske isomerer kan utføres på en vanlig måte ved silikagelkolonnekromatografi, silikagelkolonnekromatografi under trykk, preparativ TLC, høyytelsesvæskekromatografi, osv. Det er-også mulig å separere i optiske isomerer gjennom generelt anvendte separasjonsteknikker forskjellig fra kromatografi, slik som rekrystallisasjon, reutfelling og lignende.
Den således separerte optisk aktive karboksamidforbindelse resulterer i en optisk aktiv cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre ved oppvarming i sure betingelser. Oppvarmingen utføres f.eks. ved å oppløse karboksamidet i konsentrert saltsyre etterfulgt av oppvarming. Svovelsyre, salpetersyre etc. kan også anvendes. Reaksjonen kan også utføres i nærværet av et løsningsmiddel, slik som eddiksyre, en lavere alkohol etc.
Den resulterende karboksylsyreforbindelse underkastes Curtiusreaksjon i nærværet av t-butanol for å omdannes direkte til beskyttet cis-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan. Mens denne reaksjonen passende kan utføres ved å anvende difenylfosforylazid, er syntese av mellomproduktazidforbindelsen ikke begrenset dertil, og vanlige synteseprosesser kan anvendes.
Ved å starte med det således oppnådde stereoisomerisk rene cis-2-fluorcyklopropylaminderivat, kan det oppnås et kinolonderivat som har en cis-fluorcyklopropylgruppe ved 1-posisjonen som en enkelt antipode som deretter reageres med en bicyklisk nitrogeninneholdende heterocyklisk forbindelse som beskrevet ovenfor til å gi et kinolonderivat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse har sterk antimikrobiell aktivitet og er derfor nyttige som medikamenter for mennesker, dyr eller fisker, agrikulturelle kjemikalier, eller konserveringsmidler for matvareprodukter.
For anvendelse som medikamenter for mennesker er dosen av forbindelsen i området fra 50 mg til 1 g, og foretrukket fra 100 mg^til 300 mg, pr dag for voksne.
For veterinæranvendelse er dosen generelt i området fra
1 til 200 mg og foretrukket fra 5 til 100 mg, pr kg kropps-vekt pr dag varierende avhengig av formålet for admini-streringen (for terapi eller for forebygging), typen og størrelsen av dyret, typen av de patogene organismer, og symptomet.
Den ovenfor nevnte daglige dose gis en gang om dagen eller i to til fire oppdelte doser. Hvis nødvendig kan en daglig dose overskride det ovenfor spesifiserte området.
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er aktive på et svært bredt område av mikroorganismer som forårsaker ulike infeksjonssykdommer og er svært virkningsfulle til å forebygge, lindre eller helbrede sykdommer forårsaket av disse patogener.
Eksempler på bakterier eller bakterielignende mikroorganismer hvorpå forbindelsene i den forliggende oppfinnelse er virkningsfulle inkluderer stafylokokker, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, enterokokker, Streptococcus pneumoniae, peptostreptokokkker, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., og Chlamydozoon trachomatis.
Sykdommer som forårsaker disse patogener inkluderer betennelse i hårsekkene, byll, brannbyll, erysipelas, flegmone, lymfangitt/lymfadenitt, svullfinger, subkutan abscess, spiradenitt, acne conglobata, infeksiøs atheroma, perianal abscess, mastadenitt, superfisielle sekundære infeksjoner etter trauma, forbrennings- eller kirurgisk trauma, faryngolaryngitt, akutt bronkitt, tonsillitt, kronislc bronkitt, bronkiektasi, diffus panbronkiolitt, sekundære infeksjoner av kroniske respiratoriske sydkommer, pneumoni, pyelonefritt, cystitt, prostatitt, epididymitt, gonokokkal uretritt, ikke-gonokokkal uretritt, cholecystitt, cholangitt, basillær dysenteri, enteritt, adnexitt, intrau-terine infeksjoner, bartholonitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, keratohelkose, betennelse i mellomøret, sinusitt, paradentose, perikoronitt, gnatitt, periotonitt, endocarditt, sepsis, meningitt og hud-infeksjoner.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er også virkningsfulle på ulike mikroorganismer som forårsaker veterinære sykdommer, slik som dem som tilhører slektene Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus og Mycoplasma. Illustrative eksempler på de veterinære sykdommer inkluderer sykdommer hos høns, slik som kolibassilose, pullorum sykdom, aviær paratyfoid, hønsekolera, infeksiøs coryza, stafylomykose og mykoplasmose; sykdommer hos griser, slik som colibacillose, salmonellose, pasteurellose, hemofile infeksjoner, atropisk rhinitt, eksudativ epidermitt og mykoplasmose; sykdommer hos kveg, slik som colibacillose, salmonellose, hemorragisk sepsis, mykoplasmose, bovin smittsom plevropneumoni og bovin mastitt; sykdommer hos hunder, slik som colisepsis, salmonellose, hemorragisk sepsis, pyometra og cystitt; sykdommer hos katter, slik som eksudativ plevritt, cystitt, kronisk rhinitt og hemofile infeksjoner; og sykdommer hos kattunger, slik som bakteriell diaré og mykoplasmose.
Doseringsformer av farmasøytiske antimikrobielle preparater inneholdende forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse velges passende i samsvar med administrerings-ruten og kan fremstilles ved vanlige fremstillingsmetoder. Eksempler på doseringsformer for oral administrering inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer og oljeaktige eller vandige suspensjoner.
Injiserbare preparater kan inneholde adjuvanser, slik som stabiliseringsmidler, antiseptiske midler og oppløselig-gjørende midler. Den injiserbare oppløsning som kan inneholde disse adjuvanter kan has i en beholder og bringes i fast form ved f.eks. frysetørking for å fremstille et fast preparat som oppløses ved anvendelse. Beholderen kan inneholde enten en enkelt dose eller et flertall doser.
Preparater for utvendig påføring inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, losjoner og sprayer.
Faste preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelse, farmasøytisk tålbare additiver. For eksempel blandes den aktive forbindelse med additiver valgt etter behov blant fyllstoffer, svellingmidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, absorpsjonsakseleratorer, fuktemidler og smøremidler og formuleres til faste preparater.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. De kan inneholde adjuvanser, slik som suspen-sjonsmidler, emulgeringsmidler osv.
Forbindelsen kan administreres oralt til dyr enten direkte eller ved å blande med for, eller i en oppløst form gitt direkte til dyr eller ved å blande med vann eller for eller ikke-oralt ved injeksjon.
For veterinær anvendelse kan forbindelsen formuleres til pulvere, fine granuler, oppløselige pulvere, siruper, oppløsninger og injeksjoner i samsvar med alminnelige metoder innen fagområdet.
Den foreliggende oppfinnelse vil nå illustreres ved hjelp av formuleringseksempler, referanseeksempler og eksempler. Alle prosentangivelser er på vektbasis med mindre annet er indikert. Antibakteriell aktivitetsanalyse ble-utført ved metoden som er beskrevet av Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76 (1981)), og resultatene er opp-summert i tabell 1 uttrykt som minste inhiberende konsen-trasjon (MIC).
Formuleringseksempel 1
Kapsler
Formuleringseksempel 2
Oppløsning
Formuleringseksempel 3 Pulver for å blande med for
Referanseeksempel 1
N-[ 1-( R)- fenyletyl]- 1, 2- cis- 2- fluorcyklopropankarboksamid 4a, 4b
1-1. Karbonyldiimidazolmetode
I 30 ml tetrahydrofuran (i det etterfølgende forkortet som THF) ble det oppløst 1,0 g cis-2-fluorcyklopropankarboksylsyre, og 1,78 g N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en tdme. Til blandingen ble det videre tilsatt 1,45 g (R)-(+)- a- metylbenzylamin, og blandingen ble omrørt i ytterligere to timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rest av viskøs oljeaktig substans ble underkastet høyytelsesvæskekromatografi for separasjon til hver stereoisomer. Hver stereoisomer ble rekrystallisert fra diisopropyleter til å gi forbindelser 4a og 4b.
Betingelser for separasjon:
Kolonne: Nukleosil 50-5 (20 mm (ID) x 250 mm (L) ) ,
produsert av Senshu Scientific Co., Ltd.,
Senshu Pack SSC silika, 782-IN). Løsningsmiddel: Etylacetat/THF (9:1 på volumbasis). Strømningsrate: 9,0 ml/min.
Retensjonstid: 11 min. for forbindelse 4a.
13 min. for forbindelse 4b.
Forbindelse 4a:
Smeltepunkt: 108°C
Elementaeranalyse for C12H14FNO:
Beregnet: C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet: C 69,31, H 7,01, N 6,65
[a]D: +61,96° (c=0,965, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.92-1.34 (2H, m), 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.50-1.96 (1H,
m), 4.68 (1H, dm, J=64Hz), 5-14 (1H, m), 7.4 (5H, s)
Forbindelse 4b: Smeltepunkt: 102°C
Elementaeranalyse for C12H14FNO:
Beregnet: C 69,55, H 6,81, N 6,76
Funnet: C 69,4,; H 6,87, N 6,70
[a]D:"~ +143,61° (c=0,830, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.98-1-34 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7Hz), 1.64-1.96 (1H,
m), 4.58 (1H, dm, J=66Hz), 5.24 (1H, m), 7.40 (5H,.m)
1.2 Blandet anhydridmetode:
I 50 ml THF ble det oppløst 4,19 g 2-fluorcyklopropankarboksylsyre (en cis-trans-blanding) og 4,07 g trietylamin, og oppløsningen ble avkjølt til -10°C. Til oppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,73 g etylkloro-formiat i 20 ml THF og, etter omrøring i ti minutter, ble en oppløsning av 4,88 g (R) - ( + ) - oc-metylbenzylamin i 30 ml THF videre tilsatt dertil dråpevis ved den temperatur, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket suksessivt med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning, en IN vandig natrium-hydroksydoppløsning og vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og rest av blekgul oljeaktig substans ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat som elueringsmiddel til å gi forbindelser 4a og 4b.
Referanseeksempel 2
(-)- cis- 2- fluorcyklopropankarboksylsyre 5a
I 15 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 530 mg av amid-forbindelse 4a, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C med omrøring i fem timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 20 ml vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble ekstrahert med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble justert til pH 5 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul oljeaktig substans, [a] D:-~ -23,13° (c=l, 020, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.60-2.10 (2H, ra), 4.82 (1H, dm,
J=65Hz), 12.0 (1H, s)
Referanseeksempel 3
( + )- cis- 2- fluorcyklopropankarboksylsyre 5b
I 30 ml konsentrert saltsyre ble det oppløst 1,65 g av amid-forbindelse 4b, og oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C til 110°C med omrøring i fem timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 8-9 med natriumhydgenkabonat og vasket med kloroform. Det vandige laget ble justert til pH 4 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi den i overskriften angitte forbindelse som en blekgul oljeaktig substans.
[o]D: +21,56° (c=l,113, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.0-1.42 (1H, m), 1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (1H, dm,
J=66Hz), 11.32 (1H, s)
Referanseeksempel 4
(+)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan 6a
I 5 ml t-butanol ble det oppløst 200 mg karboksylsyreforbindelse 5a oppnådd i referanseeksempel 2, 603 mg difenylfosforylazid og 203 mg trietylamin, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i fire og en halv time. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med en 10 % vandig sitronsyreoppløsning, en 2 % vandig natrium-hydroksydoppløsning og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel til å gi den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 73°C
[o]D: +65,57° (c=0,610, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
0.6-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.50-2.76 (1H, m), 4.62
(1H, dm, J=65Hz), 4.5-5.0 (1H, bred)
Referanseeksempel 5 (-)- cis- 1-( t- butoksykarbonylamino)- 2- fluorcyklopropan 6b I 6 ml t-butanol ble det oppløst 265 mg karboksylsyreforbindelse 5b oppnådd i referanseeksempel 3, 800 mg difenylfosforylazid og 270 mg trietylamin. Oppløsningen ble opp-arbeidet på samme måte som i referanseeksempel 4 til å gi den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 63°C
[o]D: -60,27° (c=0,740, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
0.66-1.3 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H, m), 4.58
(1H, dm, J=65Hz), 4.6-5.1 (1H, bred)
Produktet ble identifisert til å være (IR, 2S)-1-(t-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan fra røntgenanalyse av kinolonderivatet avledet derfra.
Referanseeksempel A
Etyl-( + )- 2-[[( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl) amino]- metylen]-3-okso-3-( 3- klor- 2, 4, 5- trifluorfenyl) propionat En blanding av 1,5 g etyl-3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl-acetat, 6 ml etylortoformiat og 10 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 110°C til 120°C med omrøring i halvannen time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og en rest ble oppløst i 10 ml diklormetan.
10 milliliter trifluoreddiksyre ble avkjølt med is, og
1,12 g (-)-cis-1-(6-butoksykarbonylamino)-2-fluorcyklopropan 6b ble oppløst deri. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter, etterfulgt av konsentrering til tørrhet under redusert trykk. En rest ble suspendert i 20 ml dikloifmetan og avkjølt is, og 2,0 g trietylamin-ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 20 minutter. Blandingen ble tilsatt dertil, og det hele ble omrørt i en time. Blandingen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under
redusert trykk. En rest ble underkastet behandling i en flashkolonne og eluert med en blanding av benzen og etylacetat (4:1 på volumbasis). Fra en fraksjon inneholdende produktet ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og en rest ble vasket med diisopropyleter-n-heksan til å gi 1,74 g av den i overskriften angitte forbindelse som krystaller.
Smeltepunkt: 99-100°C
[o]D: +6,70° (c=0,895, kloroform)
Elementaeranalyse, for C-^H^CIF^C^:
Beregnet (%): C 49,26, H 3,31, N 3,83
Funnet: (%): C 49,41, H 3,60, N 4,06
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
0.95 og 1-08 (3H, 1:2.5, hver t, J=7Hz), 1.0-1.5 (2H,
m), 2.8-3.15 (1H, m), 4.03 og 4.07 (2H, 1:2.5, hver q,
J=7Hz), 4.78 (1H, dm, J=65Hz), 7.13 (1H, ddd, J=5-9,
8.6, 9.5Hz), 8.20 og 8.25 (1H, 1:2.5, hver d, J=14Hz)
Referanseeksempel B
Etyl-(-)-8-klor-6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat 560 milligram 60 % natriumhydrid ble vasket to ganger med vannfri n-heksan og suspendert i 10 ml vannfri dioksan. Suspensjonen ble tilsatt til en oppløsning av 1,70 g etyl-( + )-2-[[(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)amino]metylen] -3-okso-3-(3-klor-2,4,5-trifluorfenyl)propionat i 20 ml vannfri dioksan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i to timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og 0,1N saltsyre ble tilsatt til en rest. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter, og tørket under redusert trykk til å gi 1,44 g" av den i overskriften angitte forbindelse som farge-løse krystaller. Denne forbindelse ble identifisert til å være etyl-8-klor-6,7-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat ved røntgenanalyse. Smeltepunkt: 174°C
[a]D: -45,3° (c=l,05, kloroform)
Elementæranalyse, for C15<H>11C1F3N03:
Beregnet (%): C 52,12, H 3,21, N 4,05
Funnet: (%) : C 51,80, H 3,45, N 4,15
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm:
1.40 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (1H, m),
4.39 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, dm, J = 65Hz ) , 8.24 (1H,
dd, J=10, 11Hz)
IR (KBr): Vmakscm_<1>: 3100, 2998, 1731, 1638, 1614, 1470, 1317
Referanseeksempel C
(-)- 8- klor- 6, 7- difluor- 1-( 1, 2- cis- 2- fluor- l- cyklopropyl)- 4-okso- 1, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 1,40 g etyl-(-)-8-klor-6,7-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyklopropyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylat og 10 ml konsentrrt saltsyre ble varmet ved 110°C med omrøring i to og en halv time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter, og tørket under redusert trykk til å gi 1,16 g av den i overskriften angitte forbindelse som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 177-182°C
[a]D: -26,8° (c=0,90, kloroform)
Elementæranalyse, for C13H7C1F3N03:
Beregnet (%): C 19,16, H 2,22, N 4,41
Funnet: (%): C 49,28, H 2,40, N 4,66
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.3-2.0 (2H, m) , 4.12-4.34 (1H, m), 4.95 (1H, dm, J=63Hz), 8.27 (1H, dd, J=8, 8Hz), 8.87 og 8.89 (1H, hver s,
splitt, 1:1)
Referanseeksempel 6
6- berizyl- 5, 7- dihydro- 5, 7- dioksopyrrolo[ 3. 4- b] pyridin
Til 100 g 2,3-pyridindikarboksylsyre ble det tilsatt dråpevis 170 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet til 110°C, og omrørt i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 200 ml dietyleter, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter (100 ml x 4) til å gi 86 g av en syreanhydridforbindelse. Til produktet ble det tilsatt dråpevis 76 ml benzylamin under avkjøling med is, og blandingen ble omrørt ved 180°C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt dråpevis 170 ml eddiksyreanhydrid under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring ved 110°C i to timer. Etter fullføring av reaksjonen, fikk reaksjonsblandingen avkjøle, og 500 ml etanol ble tilsatt dertil. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol (100 ml x 3) til å gi 89,4 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 163-165°C (rekrystallisert fra etanol)
<1.>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 ppm:
4.28 (2H, s), 7.26-7.34 (SH, m), 7.80 (1H, dd, J=7.8,
5.4Hz), 8.31 (1H, dd, J = 7.8, 1 - 5Hz), 8.99 (1H, dd,
J=5.4, 1.5Hz)
Referanseeksempel 7
6- benzyl- 5, 7- diokso- oktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin Til 10 g 6-benzyl-5,7-dihydro-5,7-dioksopyrrolo[3.4-b]-pyridin ble det tilsatt 84 ml 2-metoksyetanol og 1,5 g av en rutenium-på-karbonkatalysator, og hydrogenering ble utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære ved 4,5 kg/cm<2> i 22 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og
filtratet ble konsentrert. Til konsentratet ble det tilsatt
84 ml 2-metoksyetanol og 2 g av en palladium-på-aktivt
karbonkatalysator, og hydrogenering ble utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære ved 4,5 kg/cm<2> i syv timer.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å 10,4 g av den i overskriften angitte forbifidelse. Gjennom hele hydrogeneringen ble-reaksjonsbeholderen oppvarmet av en wolframlampe.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
J=11.8, 5.9Hz), 2.79 (1H, dt, J=11.8, 5.9Hz), 2.86 (1H,
dd, J=6.8, 7.3Hz), 3.85 (1H, d, J=7.3Hz), 4.65 (2H, s),
7.26-7.34 (5H, m)
Referanseeksempel 8
6- benzyl- oktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin
I 50 ml vannfri THF ble det suspendert 4,9 g litium-aluminiumhydrid, og en oppløsning av 3 g 6-benzyl-5,7-dioksooktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin i 50 ml vannfri THF ble tilsatt dertil dråpevis med omrøring under avkjøling med is. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Etter fullføring av reaksjonen ble 4,9 ml vann, 4,9 ml vandig ammoniakk, og 15 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen i denne rekkefølge under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filterkaken ble vasket med THF (100 ml x 4). Det kombinerte filtrat og vaskevann ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi 2,49 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.31-1.4 (2H, m), 1.46-1.65 (2H, m), 2.02 (1H, br s),
2.12-2.20 (1H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.56 og 2.69
(hver 1H, hver t, J=8.8Hz), 2.78 (1H, dd, J=5.4,
10.3Hz), 2.91 (1H, dt, J=12.7, 3.9Hz), 3.15 (1H, dt,
j=5.4, 2.0Hz), 3.63 og 3.6? (hver 1H, hver d,
J=12.7Hz), 7.14-7.28 (5H, m)
Referanseeksempel 9
6- benzyl- l- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 25 ml acetonitril ble det oppløst 2,4 9 g 6-benzyl-oktahyriropyrrolo[3.4-b]pyridin, og en oppløsning av 3,75 g Boc20 i 25 ml acetonitril ble tilsatt dertil dråpevis ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved denne temperaturen i 14 timer. Etter avslutning av reaksjonen ble 200 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen
ble vasket med 100 ml av en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet kolonnekromatografi på Florisil under anvendelse av en 4:1 (på volumbasis) blanding av n-heksan og etylacetat som et elueringsmiddel til å gi 2,86 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans. <1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm: 1.44 (9H, s), 1.38-1.56 (2H, m) , 1.59-1.73 ( 2H, m),
2.11-2.18 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H,
m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.63 og 3-70 (hver 1H, hver d, j=13.2Hz), 3.88 og 4.60 (hver 1H, hver . br s), 7.23-
7.32 (5H, m)
Referanseeksempel 10
1- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 50 ml etanol ble det oppløst 2,86 g 6-benzyl-l-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin, og 500 mg 5 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil. Mens reaksjonskaret ble oppvarmet av en wolframlampe, ble hydrogenering utført under en trykksatt hydrogengassatmosfære på 4 kg/cm<2> i halvannen time. Etter fullføring av reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å gi 1,98 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.46 (9H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.66-1.71 (2H, m),
2.07-2.10 (1H, m), 2.71-2.80 (3H, m), 3.09-3.19 (2+1,
m), 3.91 og 4.50 (hver 1H, hver br s)
Referanseeksempel 11
( 4aS, 7aS)- 6- benzyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I varm"etanol ble det oppløst 16,4 g 6-benzyloktahydropyrrolo [3. 4-b] pyridin og 11,3 g D-(-)-vinsyre, og aceton ble tilsatt til oppløsningen. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert tre ganger fra en blanding av metanol og acetonitril til å 7,1 g av et
tartrat. Tartratet ble oppløst i 100 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform (100 ml x 3). Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi 3,49 g den i overskriften angitte forbindelse.
Referanseeksempel 12
( 4aS, 7aS)- 6- benzyl- l- t- butoksykarbonyl- oktahydropyrrolo-[ 3. 4b] pyridin
I 100 ml acetonitril ble det oppløst 3,49 g av den optisk aktive (4aS,7aS)-6-benzyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin oppnådd i referanseeksempel 11, og en oppløsning av 4,27 g Boc20 i 30 ml acetonitril ble tilsatt dertil dråpevis under av-kjøling med is, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsnings-middelet fjernet under redusert trykk, og en rest ble underkastet kolonnekromatografi på Florisil ved anvendelse av en 4:1 (på volumbasis) blandet oppløsning av n-heksan og etylacetat som et elueringsmiddel til å gi 4,0 g av den i overskriften angitte forbindelse som en oljeaktig substans fra eluatet. Produktet ble funnet å ha optisk renhet på 99,6 %ee ved høyytelsesvæskekromatografi utført under de følgende betingelser.
Kolonne: Daicel Chiralcel OD, 25 cm x 0,4 6 cm Mobil fase: n-heksan:isopropylalkohol = 99:1 på
volumbasis Strømningsrate: 0,2 ml/min.
Temperatur: Romtemperatur
Påvisning: UV (254 nm)
Retensjonstid: 23, 49 min. for (R, R)-forbindelse
26,59 min. for (S,S)-forbindelse
Referanseeksempel 13
( 4aS, 7aS)- 1- t- butoksykarbonyloktahydropyrrolo[ 3. 4- b] pyridin I 130 ml etanol ble det oppløst 3,86 g (4aS,7aS)-6-benzyl-l-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin, og 1 g 5 %
palladium-på-karbon ble tilsatt dertil. Mens reaksjonskaret ble oppvarmet av en wolframlampe, ble hydrogenering utført under trykksatt hydrogengassatmosfære på 4 kg/cm<2> i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til å gi 2,75 g av den i overskriften angitte forbindelse.
EKSEMPEL 1
7- ([ S, S]- 2- t- butoksykarbonyl- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8-yl)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( 1R, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4-dihydro4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
I 20 ml acetonitril ble det oppløst 344 mg 8-klor-6,7-difluorl-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3karboksylsyre, 490 mg (S,S)-1-t-butoksykarbonyloktahydropyrrolo[3.4-b]pyridin (også betegnet "(S,S)-2-t-butoksykarbonyl-2,8-azabicyklo[4.3.0]nonan") og 1 ml trietylamin og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i fem timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsnings-middelet fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 30 ml vann, etterfulgt av ekstrahering med kloroform (30 ml x 4). Det kombinerte organiske lag ble vasket med 100 ml av en 10 % vandig sitronsyreløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble rekrystallisert fra acetonitril til å gi 317 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.49 (9H, s), 1.46-1.57 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, mf,
2.23-2.29 (1H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.14-3.18 ( 1H,
m) , 3.35-3.45 (1H, m) , 3.90-3.97 (1H, rn), 4.08-4.18
(2H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 4.73-4.95 (2H, m), 7.98
(lH,-d-, J = 13.2Hz), 8.78 (1H, s), 14.51 (1H, brs).^
EKSEMPEL 2
8- klor- 7-([ S, S]- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 8- klor- 6-fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 314 mg 7-([S,S]-2-t-butoksykarbonyll-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 10 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i fire timer. Etter fullføring av reaksjonen ble trifluoreddiksyre fjernet under redusert trykk, og en rest ble oppløst i en IN vandig natriumhydroksydoppløsning for å få en pH på 12. Oppløsningen ble justert til pH 7,4 med saltsyre og ekstrahert med kloroform (30 ml x 4). Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 173 mg av den i overskriften angitte forbindelse som nållignende krystaller.
Smeltepunkt: 240-241°C (med spalting)
[a]2,5: <->270,0° (c=0,50, IN NaOH)
Elementæranalyse, for C20H20CIF2N3O3:
Beregnet (%): C 56,68, H 4,76, N 9,91
Funnet: (%): C 56,69, H 4,75, N 9,87
•'■H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 8 ppm:
1.23-1.40 (1H, m), 1.50-1.80 (3H, m) , 1.70-1-85
(2H,.m), 2.35-2.47 (1H, m), 2.52-2-63 (1H, m), 2.90-
3.00 (1H, m), 3.25-3.35 ( 1H, m), 3.36-3.43 (2H, m),
4.10-4.25 (3H, ra), 4.93-5.18 (1H, ra), 7.78 (1H, d,
J=13.6Hz), 8.43 (1H, s).
Når analysert ved silikagel-tynnsjiktskromatografi (utviklingsoppløsning: kloroform:metanol:vann = 7:3:1 på volumbasis), hadde forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse en Rf-verdi på 0,26. På den annen side, en forbindelse som kun har en cyklopropylgruppe uten noe fluoratom ved ^-posisjonen derav (dvs. forbindelsen i samsvar med JP-A-2-69474, betegnelsen "JP-A" betyr en "ugransket publisert japansk patentsøknad") hadde en Rf-verdi på 0,38. Sammenligningen beviser at forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er mindre lipofil og derved overlegen i forhold til den sistnevnte.
EKSEMPEL 3
5- amino- 7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl] 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 158. mg 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(IR,2S]-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (EP-A-0 341 493), 226 mg 2-tert-butoksykarbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0)nonan, og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i 50 ml kloroform. Oppløsningen ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning (200 ml, en gang) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml, en gang). Oppløs-ningen ble tørket under vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. En_ rest ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i fem timer. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN NaOH til pH ble 12. Til oppløsningen ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4. Oppløsningen ble ekstrahert med fire 50 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i etanol. Oppløs-ningen ble satt i en fryser. Et resulterende krystallinsk produkt ble oppsamlet og tørket til å gi 118 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 145-149°C
[cc]2,5: -271,30° (00,12, MeOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.45-1.79 (6H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.54-2.63
(1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.29-3.58 (3H, m), 3.79-
4.02 (3H, m), 4.85-5.08 (1H, m), 8.18 (1H, s).
Elementæranalyse for C2oH21F3N403» 1/4H20:
Beregnet (%): C 56,27, H 5,08, N 13,12
Funnet(%) C 56,66, H 5,10, N 12,88
EKSEMPEL 4
7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo [ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 8- metyl- l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 590 mg 6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-cykloproyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-BF2-chelat (oppnådd ved en reaksjon av 6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (EP-A-0 341 493) og bortrifluorideterat),~ 798 mg 2-tert-butoksykarbonyl-(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, og 0,49 ml trietylamin i 6 ml sulfolan ble omrørt ved romtemperatur i ti dager. Til oppløsningen ble det tilsatt 50 ml 10 % vandig sitronsyreoppløsning og resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i 100 ml 90 % metanol og 2 ml trietylamin. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i tre timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble oppløst i 6 ml trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 50 ml IN saltsyre, og blandingen ble vasket med 50 ml kloroform. Til det vandige laget ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning til pH ble 12. Deretter ble det tilsatt dertil saltsyre og pH ble rejustert til 7,4. Blandingen ble ekstrahert med fire 100 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble rekrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol to ganger til å gi 133 mg av den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt: 244-245°C
[cc]<2>,<5>: -343, 48° (c=0, 545, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.21-1.83 (6H, m), 2.39-2.65 (5H, m), 2.92-3.00
(1H, m), 3.18-3.42 (3H, m), 3.88-4.15 (3H, m), 4.95-
5.15 (1H, n»), 7.68 (1H, d, J=14.6Hz), 8.44 (1H, s).
Elementæranalyse for C21H23F2N303<:>
Beregnet: C 62,52, H 5,75, N 10,42
Funnet: C 62,50, H 5,59, N 10,24
EKSEMPEL 5
7-[( S, S)- 2, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre
En oppløsning av 301 mg 6,7,8-trifluor-1-[(IR, 2S]-2-fluorcyklopropyl] -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (JP-A-5-163244), 463 mg (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0)nonan, 1 ml trietylamin i 10 ml acetonitril ble oppvarmet under til-ba keløp i 15 timer. Til blandingen ble det tilsatt 50 ml vann og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble ekstrahert fra tre 50 ml-porsjoner kloroform, og ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning til pH ble 12. Til oppløsningen ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4. Opp-løsningen ble ekstrahert med seks 50 ml-porsjoner kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble rekrystallisert fra etanol til å gi 320 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 271-273°C
[a]<2>,<5>: -130,90° (c=0,99, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.45-1.80 (6H, m), 2.29-2.39 (1H, m) , 2.55-2.65
(1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.43-
3.60 (2H, m), 3.90-4.04 (3H, m), 4.92-5.14 (1H, m),
7.64 (1H, d, J=14.7Hz), 8.39 (1H, s).
Elementæranalyse for C2oH2oF3<N>3°3<:>
Beregnet: C 58,97, H 4,95, N 10,31
Funnet: C 58,72, H 4,91, N 10,22
Referanseeksempel 14
Trans- l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 3-[( lRj - 1- fenyletylamino] pyrrolidin ( 7)
En oppløsning av 29,7 g l-tert-butoksykarbonyl-3.4-epoksy-pyrrolidin og 41 ml (R) - ( + ) - cc-metylbenzylamin i 250 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under trykk, og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av kloroform og metanol (98:2 på volumbasis), ble det oppnådd en oljeaktig forbindelse som angitt i overskriften med vekt 15,3 g.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm:
1.30-1.50 (12H, m), 2.84-4.10 (7H, m), 7.22-7.35 (5H, m). Referanseeksempel 15 Trans- l- tert- butoksykarbonyl- 4- hydroksy- 3-[( IR)- 1- fenyletylamino] pyrrolidin 8a, 8b Til en oppløsning av 7,56 g 1-trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-1-fenyletylamino]pyrrolidin i 50 ml diklormetan ble det tilsatt 2,4 ml kloracetylklorid ved -20°C og blandingen ble omrørt ved den temperatur i to timer. Til blandingen ble det tilsatt 50 ml vann, og et organisk lag ble separert. Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre (50 ml, en gang) og mettet vandig natrium-kloridoppløsning (50 ml, en gang). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra en fraksjon av en blanding av heksan og metylacetat (4:1 på volumbasis) ble 3,14 g av den lavere polare diastereomer av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd. Og videre, fra en fraksjon av en blanding av heksan og etylacetat (1:1), ble det oppnådd 3,85 g av den andre høyere polare diastereomer (8b) av den i overskriften angitte forbindelse. Diastereomer 8a:
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm:
1-43 (9H, s), 1.68 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.87 (5H, m),
4 . 20 og 4.25 (hver 1H, hver d, J=12.7Hz), 4.64
(1H, brs), 5.17 (1H, brs).
Diastereomer 8b:
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.37 (9H, s), 1.75 (3H, d, J=6.8Hz), 2.80-2.90 (1H, m),
3.05-3.13 (1H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.40-3-49 (1H,
m), 3-79-3.84 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.89-4.95 (1H, m),
5.12-5.19 (1H, m).
Referanseeksempel 16
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]-4-okso-2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 9a
Til en oppløsning av 3,14 g trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-l-fenyletylamino]pyrrolidin 8a i 200 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 g kalium-tert-butoksyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 9a med vekt 2,45 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.41 (9H, s), 1.56-1.62 ( 3H, m) , 2.95-3.73 (5H, m),
3.97-4.05 (1H, m), 4.43, 4.49 ( hver 1H,hver d,
J=16.6Hz), 5.85-6.01 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, ni).
Referanseeksempel 17
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl] - 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 9b
Til en oppløsning av 3,85 g trans-l-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-3-[(IR)-1-fenyletylamino]pyrrolidin 8b i 200 ml
tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,23 g kalium-tert-butoksyd. I samsvar med den samme prosedyre som er angitt i referanse-eksempelet 16, ble den i overskriften angitte forbindelse 9b med vekt 2,31 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.34 ,. 1.40 ( 9H, s), 1.66 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.10-2U29
(1H, m), 3.05-4.00 (5H, m), 4.48 (2H, s), 6.02
(1H, q, J=7.3Hz), 7.25-7.33 (5H, m).
Referanseeksempel 18
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 10a
Til en oppløsning av 2,45 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 9a i 50 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 7,1 ml IM oppløsning av diborantetrahydrofurankompleks dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Deretter ble 12 ml diborantetrahydrofurankompleks tilsatt
til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Til en iskjølt blanding ble det tilsatt 10 ml vann og deretter 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Blandingen ble ekstrahert fra 100 ml etylacetat. Det organiske laget ble separert og vasket med to 100 ml-porsjoner av mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (2:1), ble den i overskriften angitte forbindelse 10a med vekt 1,85 g oppnådd som en olje.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm:
1.31-1.45 (12H, m), 2.37-3.95 (11H, m), 7.20-7.45 (5H, m)
Referanseeksempel 19
Trans- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletyl]- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 10b
Ved å starte med 2,31 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5[(IR)-1-fenyletyl]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 9b, ble den i overskriften angitte forbindelse 10b med vekt 1,88 g oppnådd som en olje ved den samme prosedyren som angitt i referanseeksempel 18.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.41-1.47 (12H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.73-2.83
(1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.50-3.95 (6H, m), 7.20-
7.38 (5H, m).
Referanseeksempel 20 Trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo-[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat lia
En blanding av 1,85 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 10a og 500 mg
palladium på aktivt karbon i 100 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4 kg/cm<2> i sels timer. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet av filtratet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 13 ml trifluoreddiksyre, og til dette ble det tilsatt 13 ml trifluoreddiksyre ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Resulterende krystaller ble oppsamlet og tørket til å gi 1,64 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (400MHz, D20) 8 ppm:
3.16-3.42 (3H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.72-3.79
(2H, m), 3.83-4.02 (1H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 4.27-
4.32 (1H, m).
Referanseeksempel 21
Trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 11b Ved å starte med 1,88 g trans-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletyl]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 10b, ble den i overskriften angitte forbindelse 11b med vekt 1,69 g oppnådd ved den samme prosedyre som angitt i referanseeksempel 20.
■•■H-NMR-spektra var identisk med dem for den andre enantiomer lia.
EKSEMPEL 6
8- klor- 7-[ 3, 7- diazabicyklo[ 3. 3. 0] okt- 1( 5)- en- 3- yl]- 6- fluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre
En oppløsning av 318 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 544 mg 3,7-dizabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-dihydrobromid (JP-A-3-193779) og 2 ml DBU i 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Til blandingen ble det tilsatt IN natriumhydroksyd, og et uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble det tilsatt saltsyre til pH ble 7,4, og blandingen ble ekstrahert med fem 50 ml-porsjoner kloroform. Et kombinert organisk lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og ammoniakkvann til å gi 43,7 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 221-223°C
[a]<2>)<5>: -66,31° (c=0,19, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.37-1.4 (1H, m), 1.62-1.73 (1H, m), 3.68 (4H, s),
4.14-4.20, 4.25-4.37 (5H,hver m) , 4.95-4.99 og 5.11-
5.14 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=12.7Hz), 8.54 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H16C1F2N303<«>H20:
Beregnet: C 53,59; H 4,26; N 9,87
Funnet: C 53,60; H 4,06; N 9,76
EKSEMPEL 7
( ±)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( 1R, 2S)- 2- fluorcyklopropyl] -7-[trans-2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 1, 4- dihydro- 4- okso-konolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 159 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat lia og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt IN natriumhydroksyd til pH ble 12. pH til blandingen ble rejustert til 7,4 ved å tilsette saltsyre. Dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol. Deretter ble krystallene rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 40,5 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunt: 141 - 145°C
[a] 2,5: 179,38° (c=0,485, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,lNNaOD) 6ppm:
1.44-1.75 (2H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.55-3.85 (6H,
m) , 4.06-4.12 (1H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 4.95-5.09
(1H, m), 7.84 (1H, d, J=13.2Hz), 8.54 (1H, s).
Elementæranalyse, for C19H18C1F2N304<:>
Beregnet (%): C 53,59, H 4,26, N 9,87
Funnet (%): C 53,33, H 4,54, N 9,63
EKSEMPEL 8
(-)- 8- klor- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-[ trans- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 1, 4- dihydro- 4- okso-konolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 159 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonån-ditrifluoracetat 11b og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i seks timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og dannede krystaller ble vasket suksessivt med acetonitril, vann og etanol. Krystallene ble rekrystallisert fra en blanding av etanol, kloroform og ammoniakkvann til å gi 40,5 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 267 - 270°C (spalt.)
[a]<2>,<5>: -295,38° (c=0,715, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 6 ppm:
1.21-1.35, 1.53-1.66 (hver 1H, hver m), 3.00-3.15
(3H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.78-4.02 (4H, m), 4.07-
4.13 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4,97-5.15 (1H, m),
7.80 (1H, d, J=13.7Hz), 8.44 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H18C1F2N304 • 1/4H20:
Beregnet (%) : C 53, 03, H 4,33, N 9,76
Funnet (%): C 53,08, H 4,36, N 9,60
EKSEMPEL 9
5- amino- 6, 8- difluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-( trans-2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 158 g 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(1-R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 11b og 1 ml trietylamin i 5 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og krystaller ble oppsamlet og vasket med acetonitril, vann og etanol. Krystallene ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og ammoniakkvann til å gi 147 mg av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt: 292-294°C
[a]2,<5>: -297,14° (c=0,595, IN NaOH)
<1>H-NMR (400MHz, 0,1N NaOD) 8 ppm:
1-41-1.59 (2H, m), 2.82-2.97 ( 3H, m), 3.51-3.79
(7H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.82-5.03 (1H, m), 8.18
(1H, s).
Elementæranalyse for C19H19F3N404/
Beregnet (%): C 53,77, H 4,52, N 13,30
Funnet (%): C 54,03, H 4,34, N 13,29
Referanseeksempel 22
l- tert- butoksykarbonyl- 3- [ N- kloracetyl- N-( IR)- 1- fenyletylamino]- 4- oksopyrrolidin 12a
Til en oppløsning av 1,13 g pyridiniumklorkromat i 5 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av trans-l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-(IR)-fenyletylamino]-4-hydroksypyrrolidin 8a i 10 ml diklormetan og blandingen ble omrørt i to timer. Til blandingen ble det tilsatt 0,565 g pyridiniumklorkromat, og blandingen ble omrørt over natten.
En supernatant av blandingen ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 12a med vekt 995 mg oppnådd.
•LH-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.42 (9H, 2s), 1.67-1.75 (3H, m), 3.31-4.26 (8H, m),
5.17-5-24 (1H, m), 7.31-7.53 (5H, m).
Referanseeksempel 23
l- tert- butoksykarbonyl- 3-[ N- kloracetyl- N-( IR)- 1-fenyletylamino]- 4- oksopyrrolidin 12b
Til en oppløsning av 19,77 g pyridiniumklorkromat i 50 ml diklormetan ble det tilsatt en oppløsning av trans-l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-(IR)-fenyletylamino]-4-hydroksypyrrolidin 8b i 100 ml diklormetan og blandingen ble omrørt over natten. En supernatant av blandingen ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (1:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 12b med vekt 9,25 g oppnådd.
<X>H-NMR (CDCI3) 6 ppm:
1.39 (9H, s), 1.74 (3H, d, J=l0.25Hz), 3.31-3.43
(3H, m), 3.73-3.97 (2H, m), 4.21 (2H, 2d, J=12.2lHz),
5.23 (1H, dd, J=6.84, 13.67Hz), 7.29-7.41 (5H, m).
Referanseeksempel 24
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino] - 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13a
Til en oppløsning av 5 g l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-N- (IR) -1-f enyletylamino] -4-oksopyrrolidin 12a i 100 ml isopropylalkohol ble det sakte tilsatt 198 mg natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. En rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 13a med vekt 560 mg oppnådd. <1>H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, d, J=7.32Hz), 3.20-3.48
(4H, m), 3.72-3.91 (1H, ra), 3.99-4.00 (1H, m),
4.30 (1H, dd, J=6.61, 63.96Hz), 6.10 (1H, dd,
J=7.32, 14.65Hz), 7.31-7.39 (5H, ra).
Referanseeksempel 25
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino] - 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13a
Til en oppløsning av 191 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR) -1-fenyletylamino]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 13a i 6 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 ml av IM diborantetrahydrofurankompleks dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 5°C i tre døgn. Til en isavkjølt reaksjonsblanding ble det tilsatt 15 ml vann og 10 ml mettet vandig kaliumkarbo-natoppløsning, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 14a med vekt 103 mg oppnådd.
<1>H-NMR ( 400MHz, CDC13) 8 ppm:
1.46-1.58 (12H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 2.49 (1H, brs),
3.31-3.74 (8H, m), 4.05 (1H, brs), 7.30 (5H, brs).
Referanseeksempel 26
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 15a
En blanding av 417 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletylamino]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 14a og 200 mg 10 % palladium på aktivt karbon i 50 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4,5 kg/cm<2> i fire timer. Deretter ble ytterligere 100 mg 10 % palladium på aktivt karbon tilsatt og hydrogenering ble utført under de ovenfor nevnte betingelser. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsnings-middelet i filtratet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Fra et elueringsmiddel av kloroform inneholdende 10 % metanol, ble den i overskriften angitte forbindelse 15a med vekt 286 mg oppnådd.
1H-NMR (CDC13) 6 ppm:
1.45 (9H, s), 2.41 (1H, brs), 2.71-2.72 (1H, m), 3.10-
3.16 (1H, m), 3.39-3.61 (6H, rn), 3.83-3.86 (1H, ra),
3.98^3.-99 (lH, ra).
Referanseeksempel 27
cis- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 16a Til en oppløsning av 268 mg cis-8-tert-butoksykarbonyl-2-oksa-
5, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 15a i 4 ml diklormetan ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre under avkjøling med is under omrøring. Oppløsningen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Et resulterende faststoff ble vasket med diisopropyleter og tørket til å gi 366 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (D20) 8 ppm:
3.11-3.49 (4H, m), 3.57-3.77 (3H, m), 3.99 (1H, dd,
J=3.42, 13.19Hz), 4.07 (1H, td, J=9.76Hz), 4.40 (1H, t,
J=3.42Hz).
Referanseeksempel 28
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino]- 4- okso- 2-oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 13b
Til en oppløsning av 3,2 g l-tert-butoksykarbonyl-3-[N-kloracetyl-N-(IR)-1-fenyletylamino]-4-oksopyrrolidin 12b i 60 ml metanol ble det tilsatt 127 mg natriumborhydrid i små porsjoner, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og en rest ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med 10 % vandig sitronsyreoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. En rest ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og til dette ble det tilsatt 442 mg kalium-tert-butoksyd og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 10 % vandig sitronsyreoppløsning, og blandingen ble omrørt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk til å gi 2,79 g av råproduktet av den i overskriften angitte forbindelse .
Referanseeksempel 29
cis- 8- tert- butoksykarbonyl- 5-[( IR)- 1- fenyletylamino]-2-oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan 14b
Til en oppløsning av 3,32 g cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-
[(IR)-1-fenyletylamino]-4-okso-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan 13b i 6 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 19,2 ml av IM diborantetrahydrofurankompleks dråpevis under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen ble det tilsatt 5 ml av diboranoppløsningen angitt ovenfor og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til en med is avkjølt reaksjonsblanding ble det tilsatt vann og mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. En rest ble underkastet silika-gelkolonnekromatograf i . Fra et elueringsmiddel av en blanding av heksan og etylacetat (3:1 på volumbasis), ble den i overskriften angitte forbindelse 14b med vekt 2,17 g oppnådd. <1>H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1.27-1.30 ( 3H, m), 1.39-1.48 (10H, m) , 2.68-2.73
(1H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 3.02-3.71 (6H, m), 3.84-
3.86 (1H, m), 3.90-3.93 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m).
Referanseeksempel 30
cis- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- ditrifluoracetat 16b En blanding av 2,4 6 g cis-8-tert-butoksykarbonyl-5-[(IR)-1-fenyletylamino]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 14b og 1 g 10 % palladium på aktivt karbon i 50 ml etanol ble ristet under en trykksatt hydrogenatmosfære på 4,5 kg/cm<2> i fire timer. Gjennom hele reaksjonen ble reaksjonsbeholderen oppvarmet ved bestråling med en wolframlampe. ^Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet i filtratet ble fjernet under redusert trykk. Til en rest ble det tilsatt 40 ml diklormetan, og til dette ble det tilsatt 20 ml trifluoreddiksyre under avkjøling med is ved omrøring. Oppløs-ningen ble omrørt ved samme temperatur i to timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, og til en rest ble det tilsatt diisopropyleter. Et dannet faststoff ble vasket med diisopropyleter og tørket til å gi 2,17 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (D20) 6 ppm:
3.14-3.50 (3H, m), 3.57-3.79 (3H, m), 3.99 (1H, dd,
J=3.42, 13.19Hz), 4.08 (1H, td, J=9.76Hz), 4.40 (1H, t,
J=2.93Hz).
EKSEMPEL 10
(-)-5-amino-7-[ cis- 2- azabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl]- 6, 8- difluor-1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 1, 4- dihydrc— 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre
En oppløsning av 300 mg 5-amino-6,7,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 534 mg cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 16b, og 1,4 ml trietylamin i 15 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i syv og en halv time. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og dannede krystaller ble oppsamlet og rekrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform til å gi 221 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 228-231°C
[o]D: -133,33°C (c=0,708, IN NaOH)
<1>H-NMR (IN NaOD) 6 ppm:
1.52-1.71 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=3.67Hz), 3.12-3-19 (1H, m), 3.57-3.69 (3H, m), 3.73 (1H, dd, J=2.44, 11.72Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=ll .-7-2HZ) , 4.06-4.11 (2H, m), 4.19 (1H, s), 4.96-3-14 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=1.47Hz). EKSEMPEL 11 8- klor- 6- fluor- 1-[( IR, 2S)- 2- fluorcyklopropyl]- 7-( cis- 2- oksa-5, 8- diazabicyklo[ 4. 3. 0] nonan- 8- yl)- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre
En oppløsning av 213 mg 8-klor-6,7-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 356 mg cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-ditrifluoracetat 16b og 1 ml trietylamin i 10 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp i åtte timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt IN natriumhydroksyd. Blandingen ble vasket med kloroform, og det vandige laget ble nøytralisert ved tilsetning av saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og til en rest ble det tilsatt 460 ul konsentrert saltsyre og 6,5 mm IN saltsyre. Dannede krystaller ble oppsamlet til å gi 6 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
Smeltepunkt: 191-196°C
^■H-NMR (IN NaOD) 6 ppm:
0.73-0.75 (1H, m), 0.88-0.93 (1H, m), 1.02-1.10
(1H, ni), 1.17-1.25 (1H, m) , 2.67 (1H, d , J = 13.6Hz),
3.05-3.12 (1H, m), 3.32-3.37 (2H, m) , 3.57-3.64
(2H, m), 3.85 (1H, d, J=11.7Hz), 4.09-4.23 (4H, m),
7.71(-1H, d, J = l3.6Hz), 8.40 (1H, s).
Elementæranalyse for C19H19C12F2N304«3/2H20:
Beregnet (%): C 46,64, H 4,53, N 8,59
Funnet (%): C 46,56, H 4,26, N 8,48
EKSEMPEL 12
Partisjonskoeffisienten i et løsningsmiddelsystem av kloroform og fosfatbuffer (pH 7,4) av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og beslektede forbindelser ble bestemt i samsvar med den metode som er angitt i Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 3444-3448, og resultatene oppsummeres som følger. Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra forbindelsene i EP 341.493 ved at substituenten ved 7-stillingen er forskjellig.
Følgelig er det i oppfinnelsens sammenheng sammenlignet den antibakterielle aktivitet mellom forbindelsen i eksempel 10 i denne referansen og forbindelsen i eksempel 2 i den foreliggende søknad.
Fra de ovenfor angitte data er det klart at forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og forbindelsen i samsvar med referansen har nesten samme antibakterielle aktivitet mot Gram-negative og Gram-positive bakterier.
Imidlertid er den antibakterielle aktivitet av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse mot de atypiske mykobakterier mer fremragende i sammenligning med forbindelsen i samsvar med referansen. Det vises til data angitt nedenfor.
Tabell 3 MIC ( ug/ ml) data mot mykobakterielle arter
Som vist ovenfor er aktiviteten av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse to til fire ganger så høy som den for forbindelsen i referansen. Denne fremragende egenskap skyldes substituenten på 7-stillingen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen i referansen fører følgelig ikke til den foreliggende forbindelse.
Claims (25)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den er angitt ved formel (I)
hvori X<1> og X<2> hver representerer et halogenatom, R<1 >representerer et hydrogenatom eller en usubstituert aminogruppe, R<2> representerer en bicyklisk heterocyklisk substituent representert ved formel:
hvori R<3> og R<4> hver representerer et hydrogenatom, eller R<3> og R<4> kan sammen danne en enkeltbinding, hvilket gir en dobbeltbinding mellom de to karbonatomene som de er bundet til, Y representerer en gruppe med formel:
hvori R<7> representerer et hydrogenatom, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
Z representerer et oksygenatom eller en gruppe med formel:
hvori R10 og R<11> hver representerer et hydrogenatom,
m og n representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 2,
idet summen av m og n er et helt tall 2 eller 3, og p, q og r representerer hver uavhengig et helt tall fra 0 til 3, idet summen av p, q og r er et.helt tall fra 0 til 3,
A representerer en gruppe med formel:
hvori X<3> representerer et halogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer,
og R representerer et hydrogenatom,
eller et salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R<2> er en heterocyklisk gruppe som har en enkelt stereoisomeri, eller et salt derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en substituent som har en enkelt stereoisomeri, eller et salt derav.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at 1,2-cis-halogencyklopropylgruppen er en (IR,2S)-2-halogencyklopropylgruppe, eller et salt derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at X<2> er et fluoratom, eller- et salt derav.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, 2, 3, 4 eller 5, karakterisert ved at R<2> er en substituent som er valgt fra en gruppe bestående av en 2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, en 3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl-gruppe og 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved 'at R<2> er en 2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl]-gruppe, eller et salt derav.
8. Forbindelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at R2 er en (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-gruppe, eller et salt derav.
9. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R<2> er en 3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 0] okt-1 (5) -en-3-yl-gruppe, eller et salt derav.
10. Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at R2 er en 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
11. Forbindelse som angitt i krav 10, karakterisert ved at R<2> er en trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
12. Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at R<2> er en cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl-gruppe, eller et salt derav.
13. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen består av en enkelt diastereomer, eller et salt derav.
14. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra en gruppe bestående av 8-klor-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-l-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4- oksokinolin-3-karboksylsyre,
5- amino-7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
7- [(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6, 8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
8- klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-1(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
5-amino-6,8-difluor-l-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og
8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
eller et salt derav.
15. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
16. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5— amino-7-[(S,S) -2, 8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
17. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 7-[ (S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl] -8-metyl-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
18. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 7-[(S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
19. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-7-[3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-l(5)-en-3-yl]-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
20. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (+)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
21. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (-)-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-[trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
22. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-amino-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
23. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er (-)-5-amino-7-[cis-2-azabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl]-6,8-difluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
24. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, eller et salt derav.
25. Antibakterielt middel,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med krav 1 eller et salt derav, og en bærer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34603092 | 1992-12-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO934753D0 NO934753D0 (no) | 1993-12-22 |
NO934753L NO934753L (no) | 1994-06-27 |
NO301165B1 true NO301165B1 (no) | 1997-09-22 |
Family
ID=18380663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO934753A NO301165B1 (no) | 1992-12-25 | 1993-12-22 | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5654318A (no) |
EP (1) | EP0603887B1 (no) |
JP (1) | JP3268098B2 (no) |
KR (1) | KR100295483B1 (no) |
CN (1) | CN1037441C (no) |
AT (1) | ATE251157T1 (no) |
AU (1) | AU669948B2 (no) |
CA (1) | CA2112165C (no) |
DE (1) | DE69333223T2 (no) |
DK (1) | DK0603887T3 (no) |
ES (1) | ES2208636T3 (no) |
FI (1) | FI105031B (no) |
NO (1) | NO301165B1 (no) |
PH (1) | PH31587A (no) |
PT (1) | PT603887E (no) |
RU (1) | RU2125046C1 (no) |
TW (1) | TW264476B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
KR960004339A (ko) * | 1994-07-02 | 1996-02-23 | 임성기 | 신규한 퀴놀린계 화합물 및 그 의 제조방법 |
WO1996011194A1 (fr) * | 1994-10-06 | 1996-04-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide pyridonecarboxylique et intermediaire servant a effectuer sa synthese |
DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
ES2184060T3 (es) * | 1996-02-23 | 2003-04-01 | Bayer Ag | Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados. |
ATE209651T1 (de) * | 1996-02-27 | 2001-12-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Pyridoncarbonsäure-derivate und zwischenverbindungen für deren herstellung |
PT947513E (pt) * | 1996-10-25 | 2004-09-30 | Daiichi Seiyaku Co | Derivados de amina triciclicos |
DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
DE19931115A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
US6809105B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-10-26 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic central nervous system active agents |
MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
DE10022369A1 (de) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Piperidinen |
CA2607441C (en) * | 2005-05-25 | 2013-02-12 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN102101861B (zh) * | 2008-07-01 | 2012-07-18 | 韶远化学科技(上海)有限公司 | 含氮双杂环医药中间体的合成及工艺方法 |
WO2010131054A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bradford Pharma Limited | Redox drug derivatives |
CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210805A (en) * | 1984-01-19 | 1988-04-29 | Norton Co | Aluminous abrasive grits or shaped bodies |
DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
CA2030217A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Jun Imose | Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines |
JPH03188080A (ja) * | 1989-12-15 | 1991-08-16 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体 |
DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
TW209865B (no) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
DE4230804A1 (de) * | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
-
1993
- 1993-12-22 NO NO934753A patent/NO301165B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 JP JP32301193A patent/JP3268098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 CA CA002112165A patent/CA2112165C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 DK DK93120802T patent/DK0603887T3/da active
- 1993-12-23 AU AU52695/93A patent/AU669948B2/en not_active Ceased
- 1993-12-23 EP EP93120802A patent/EP0603887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 PT PT93120802T patent/PT603887E/pt unknown
- 1993-12-23 FI FI935830A patent/FI105031B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 AT AT93120802T patent/ATE251157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 TW TW082110919A patent/TW264476B/zh active
- 1993-12-23 DE DE69333223T patent/DE69333223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 US US08/172,233 patent/US5654318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 RU RU93056853A patent/RU2125046C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES93120802T patent/ES2208636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 PH PH47546A patent/PH31587A/en unknown
- 1993-12-24 KR KR1019930029472A patent/KR100295483B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-25 CN CN93121757A patent/CN1037441C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1095068A (zh) | 1994-11-16 |
DE69333223T2 (de) | 2004-08-05 |
KR940014397A (ko) | 1994-07-18 |
RU2125046C1 (ru) | 1999-01-20 |
ES2208636T3 (es) | 2004-06-16 |
JP3268098B2 (ja) | 2002-03-25 |
CN1037441C (zh) | 1998-02-18 |
PH31587A (en) | 1998-11-03 |
AU5269593A (en) | 1994-07-07 |
CA2112165C (en) | 2003-04-08 |
DK0603887T3 (da) | 2004-01-26 |
DE69333223D1 (de) | 2003-11-06 |
AU669948B2 (en) | 1996-06-27 |
FI935830A0 (fi) | 1993-12-23 |
PT603887E (pt) | 2004-02-27 |
US5654318A (en) | 1997-08-05 |
EP0603887A2 (en) | 1994-06-29 |
JPH06239857A (ja) | 1994-08-30 |
EP0603887B1 (en) | 2003-10-01 |
EP0603887A3 (en) | 1995-04-26 |
FI935830A (fi) | 1994-06-26 |
NO934753D0 (no) | 1993-12-22 |
ATE251157T1 (de) | 2003-10-15 |
KR100295483B1 (ko) | 2001-09-17 |
TW264476B (no) | 1995-12-01 |
CA2112165A1 (en) | 1994-06-26 |
NO934753L (no) | 1994-06-27 |
FI105031B (fi) | 2000-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5587386A (en) | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives | |
NO301165B1 (no) | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse | |
IE63492B1 (en) | A Spiro Compound | |
JP3215500B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
JP4094061B2 (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
JPH10287669A (ja) | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 | |
KR100551462B1 (ko) | 치환된 사이클로부틸아민 유도체 | |
JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
JPH0372476A (ja) | 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 | |
EP0488227B1 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives | |
JP4132155B2 (ja) | 三環性アミン誘導体 | |
WO1996024593A1 (fr) | Derives spiro heterocycliques | |
JPH1081682A (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
WO1998024781A1 (fr) | Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |