JPH02247181A - 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ１、会２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは前
述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒｏが水素
原子または１−ヒドロキシエチル基であるβラクタム化
合物あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つ
以上が水素原子であるβ−ラクタム化合物を所望する場
合には、次いでカルボキシル基〔式中、Ｒ１は水素原子
、１−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護基で
保護された１−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ２は水素
原子またはカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ３，Ｒ４
は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、グ
アニジノ基の保護基を示すか、またはＲ３およびＲ４は
互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素原
子と共に４〜７員環の環状グアニジノ基を表わす。Ｒ５
は水素原子またはグアニジノ基の保護基を示す。Ｘは硫
黄原子、メチレン基または置換基を有するメチレン基を
表わす。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはその薬理
学上許容される塩並びにその製造方法に関する。

前記一般式〔Ｉ）ｌ中、Ｒ１における水酸基の保護基ま
たはＲ３、Ｒ４、Ｒ５におけるグアニジノ基の保護基と
しては通常用いられる各種の保護基力ぞ可能であるが、
好適には例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシカルボニル基、
例えば２−ヨウ化エチルオキシカルホニル、２．２．２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ
アルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニ
ルのような置換または無置換の炭素数Ｃ３〜Ｃ７の低級
アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような置換又は無置換のアラル
キルオキシカルボニル基、例えばカルバモイル、Ｎ−メ
チルカルバモイルのようなカルバメート基、例えばトリ
メチルシリル、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルのような
トリアルキルシリル基、例えばアセチル、プロピオニル
、ベンソイルのようなアシル基を挙げることができる。

またＲ２におけるカルボキシル基の保護基としては、通
常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例
えばメチル、エチル、イソプロピル。

ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状、もしくは分枝鎖状の
炭素数０１〜Ｃ５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化
エチル、２．　２．　２−トリクロロエチルのような炭
素数Ｃ１〜Ｃ５の低級ハロゲノアルキル基、例えばメト
キシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのよ
うな炭素数Ｃ１〜Ｃ５の低級アルコキシメチル基、例え
ばアセトキシメチル、プロピオアシルオキシメチル基、
例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１
−（Ｃ，〜Ｃｓ）低級アルコキシカルボニルオキシエチ
ル基、例えばべンシノベｐ−メトキシベンジル、０−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換又は無
置換のアラルキル基、例えばアリル、２−メチルアリル
、３−メチルアリルのような炭素数０３〜Ｃ７の低級ア
ルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基で
ある。

Ｒ３およびＲ４は互いに同じかあるいは異なっており１
、ここで低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基等の炭素数１〜５の低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基としては、置換基として例えば水酸基、炭素数Ｃ１
〜Ｃ５のジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基等で
置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭
素原子数１〜５の低級アルキル基を、またＲ３およびＲ
４が互いに結合せるアルキレン釦を表わして隣接する窒
素原子と共に４〜７員の環状グアニジノ基である例とし
ては下記の基を挙げることができる。

Ｘが置換基を有するメチレン基である場合の置換基とし
ては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜５の低級アル
キル基等を挙げることができる。

前記一般式〔■〕においてＲ２が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて、薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としてはリチウム、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよ
うな無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシ
ルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を挙げるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

本発明の一般式［Ｉ］で表わされるβ−ラクタム化合物
はペネムあるいはカルバペネム誘導体に属し、その２位
に各種の４−グアニジノメチルし、６位に水素原子、１
−ヒドロキシエチル基またはその水酸基が保護された１
−ヒドロキシエチル基を有する新規な化合物であり、こ
れらの化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な
化合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の重要
中間体であることを見出し、本発明を完成した。

以下本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

前記一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ５、ｘは前述ト同
シ意味を有する。〕 で表わされる化合物は、一般式〔■〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱することにより
製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適である
が、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用いる
ことも可能である。反応温度としては適宜冷却または加
熱することにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度としては５０〜２００℃である
ということができる。

次に、得られた一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物からは
、公知の方法に従って水酸基の保護基の除去反応、グア
ニジノ基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基
の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理を行うか、
またはこれら保護基を同時に除去する反応を実施するこ
とにより、Ｒ１が水素原子または１−ヒドロキシエチル
基であるβ−ラクタム化合物あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ４
オよびＲ６のうち１つ以上が水素原子であるβ−ラクタ
ム化合物を製造することができる。これらの基の除去方
法は酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法
であり、例えばＴ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓ：Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓ、ｉｓ、Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓＩ
ｎｃ、　１９８１を参照することができる。

酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化
ホウ素、塩化アルミニウム等またはその混合したものを
挙げることができる。

塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいは硫化カ
リウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラ
ブチルアンモニウムを挙げることができる。

還元による方法としては、好ましくは亜鉛および酢酸、
水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による接触
還元等が挙げられる。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸、水およびそれら混合
溶媒を用いることができる。

反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温度と
してはＯ℃〜室温であるということができる。

なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。

前記一般式〔■〕で表わされる原料化合物は例えば以下
に示すルートで製造することができる。

上記一般式〔■〕で表わされる化合物のうち、一般式 ％式％］ 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされる化合物は、上記の一般式［ｒＶ〕で表わさ
れる化合物を一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前
述と同じ意味を表わす。］ 以下各工程について説すする。

（ａ）　　化合物ＣＶＩの製造方法 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を有し
、Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等
あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。

また、上記−数式〔■〕で表わされる化合物のうち、−
数式〔■−ｂ〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４およびＲ６は前述と同じ意味
を有し、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を示す。

〕 で表わされる化合物は、上記の一般式〔ｒＶ］で表わさ
れる化合物を一般式〔■〕 有する。〕 で表わされる化合物と不活性溶媒中、酸の存在下反応す
ることにより製造することができる。酸としては、各種
の酸を用いることができるが、好適には三フッ化ホウ素
、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリルエステル等が挙げられる。

不活性溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲノ炭化水素類またはテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類が好適であるがベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類等の各種の溶媒を用いること
も可能である。

（ｂ）　　化合物〔■〕の製造方法 上記化合物［ＶＤは、−数式〔■〕で表わされる化合物
と一般式［ＩＸ］ ＯＨＣ−Ｃ０ＯＲ，［：ＩＸ） 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
るグリオキシル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、酸あ
るいは塩基の存在下処理することにより製造することが
できる。また化合物〔■〕と化合物［ＩＸ］を無水条件
下、不活性溶媒中、加熱することによっても目的を達す
ることが可能である。

酸としては各種の酸を用いることができるが好適には三
フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等が挙げられる。

塩基としては各種の塩基、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０〕ウンデシアーエン（ＤＢＵ＞
等の有機塩基を挙げることができる。

不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類が挙げられる。

（Ｃ）　　化合物〔■］の製造方法 −数式〔■〕で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式［］１］で表わされる化合物を得ること
ができる。

ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。

また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基を挙
げることができる。

また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。

また、前記−数式〔■〕で表わされる化合物中、例えば
−数式［：ＩＩ−ａｌ 〔式中、Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３，Ｒｔ、およびＲ１は前述と
同じ意味を示し、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルコキシ
基を示す。〕 で表わされる化合物は、以下に示すルートによって製造
することができる。

ｎ ＸＩ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｌ、　Ｒ，、Ｒｓ、　Ｒ１１およ
びＸは前述と同じ意味を示す。〕 （ｄ）　　化合物〔Ｘ〕の製造方法 上記化合物〔Ｘ〕は、−殺伐〔■〕で表わされる化合物
と一般式［：ＸＩ］ 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を示す、Ｙはハロゲン原
子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中塩基の存在下に反応
させることにより製造することができる。

塩基としては各種の塩基、好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０〕ウンデシアーエン（ＤＢＵ）
等の有機塩基を挙げることができる。

（ｅ）　　化合物［Ｉ［−ａＥの製造方法上記化合物Ｃ
ＩＩ−ａ：］は、−殺伐（Ｘｌで表わされる化合物と亜
リン酸トリアルキルとを、不活性溶媒中加熱することに
より製造することができ、さらに−殺伐［Ｉ［−ａＥで
表わされる化合物を単離することなく一般式［Ｉ）で表
わされる化合物に誘導することもできる。

不活性溶媒としては、各種溶媒を用いることが可能であ
るが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類が挙げられる。

亜リン酸トリアルキルとしては、例えば亜リン酸トリメ
チル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸トリ低級アルキ
ルが挙げられる。

また、−殺伐〔■〕で表わされる原料化合物は、４−シ
アノベンズアルデヒドを用い、公知の方法に準じ製造す
ることができる。

また、−殺伐〔■〕で表わされる原料化合物は、以下に
示した化合物 を用い、公知の方法に準じ製造することができる。

前記−殺伐〔Ｉ〕で示される本発明化合物は次式 に示されるようにペネムあるいはカルバペネム骨格の５
位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性
体が存在する。さらにまたＲ１が１ヒドロキシエチル基
またはその水酸基が保護された１−ヒドロキシエチル基
である場合には８位の不斉炭素に基づく光学異性体およ
び立体異性体か存在する。これらの異性体が便宜上すべ
て単一の式で示されているが、これによって本発明の記
載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭
素原子に基づく、すべての異性体゛および異性体混合物
を含むものである。しかしながら好適には、以下に示す
立体配置を有する化合物〔■ａ〕を挙げることができる
。

本発明の前記−殺伐ＣＩ〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物はスタフィロコックス・オウレウス、スタフ
ィロコックス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカス
・パイロジェンス、ストレプトコッカス・フエカーリス
などのダラム陽性菌、エシエソキア・コリ、プロテウス
・ブルガリス、などのダラム陰性菌を包含する広範囲な
病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有しているが、メシ
チリン耐性のスタフィロコックス、オウレウスにも優れ
た抗菌力を有することを特徴として挙げることができる
化合物あるいは、その中間体として有用な化合物である
。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げら
れる。

投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日約１００〜４０　
’ＯＯｍｇを１回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　：　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＮＢ　：　ｐ−ニトロベンジル基 ＡＣ；アセチル基 ＴＢＤＭＳ　　：　ｔ−ブチルジメチルシリル基ＴＭＳ
　：　）ジメチルシリル基 Ｐｈ　：フェニル基 Ｅｔ　：エチル基 Ｍｅ　：メチル基 参考例１−１ ４−シアノベンズアルデヒド（１１、Ｏｇ）、エチレン
グリコール（８，５８ｇ）の乾燥ベンゼン（１１０−）
溶液にｐ−）ルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を加え、
共沸脱水しながら１０時間還流した。放冷後、反応液を
エーテル・酢酸エチルで希釈、３回水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、４（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。

ＩＲ禁：二ｔｉ：、ｍ−’：２２３０．１３８８．１０
８０　８３５参考例１−２ 参考例１−３ 乾燥テトラヒドロフラン（５０証）中、水素化リチウム
アルミニウム（３，０４ｇ　）を懸濁させ、窒素気流下
、５０℃で攪拌した。ここに４−　（１゜３−ジオキソ
ラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４，００ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（５０艶）溶液を滴下し、同温度
で１時間攪拌した。放冷抜水（６証）をゆっくり滴下し
、次いで酢酸エチル（１００ｒｄ）を加えた。そのまま
１時間攪拌後、硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後
、濾液を濃縮し、１−（１，３−ジオキララン−２イル
）ベンジルアミンを得た。

Ｉ　Ｒ：七’ｃｍ−’　：　３３８０．　１３８８．　
１０８０　９４１４−＜１．３−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンジルアミン（１，７８ｇ）　、ヨウ化水素酸Ｓ
−メチルイソチオ尿素（２，１８ｇ　）を乾燥′エタノ
ール（１０ｍｌ）中、５時間、加熱還流した。放冷後、
エタノールを留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（
３０ｒｄ）に懸濁させ、水冷下撹拌し、６０％水素化ナ
トリウム（９８０ｍｇ）を少量ずつ加え、さらに１０分
後、塩化炭酸ｐ−ニトロベンジル（４゜７７ｇ）を加え
た。室温に昇温した後、１時間攪拌し、再度水冷の後、
２．５％燐酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒留去、得られた黄色結晶を酢酸エチルで洗
うことにより、１．２−ジ（ｐ−二トロペンジルオキシ
力ルボニル）　−３−［ｐ−（１，３−ジオキソラン−
２イル）ベンジル〕グアニジンを得た。

Ｉ　Ｒ，９：：　ｃｍ−’　：　３４２５．１７１５．
１６４７．１６０１．１５２３゜１３４８、１２２３　
１０７８ 参考例１−４ １．２−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）　
−３−［：ｐ　−（１，３−ジオキソラン−２イル）ベ
ンジル］グアニジン（１０，０ｇ　）のアセトン（９０
０−）溶液を室温下撹拌しているところへ、ＩＮ＝塩酸
１００艷を加え１０分間攪拌する。反応液に０．１Ｍｍ
酸緩衝液を加え、アセトンを留去し、析出した白色結晶
を濾取、水洗することにより４−［２，３−ジ（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル〕ベ
ンズアルデヒドを得た。

Ｉ　ＲＡＷ互ｃｍ−’　：　３４２０．１７２３．１６
８９．１６３７．１６１３１５２５、１３４８．１２８
１　１２２６参考例１−５ ４−［２，３−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノメチルツーベンズアルデヒド（８，００
ｇ）のアセトン（１，５ｊり溶液に室温下、ジョーンズ
試薬（１２ｄ）を加え、１時間攪拌した後、イソプロピ
ルアルコール、水を加え、アセトンを留去し、析出した
白色結晶を濾取、ＩＮ−塩酸で洗うことにより、４−Ｃ
２，３−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）グ
アニジノメチルヨー安息香酸を得た。

Ｉ　Ｒ社二ａｍ−’　：　３４０５．１？２８．１６９
２．１６１６．１５２３゜１３５０、１２７５　１２２
５ 参考例２−１ ４−４２．３−ジ（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノメチル〕安息香酸（９９０ｍｇ）の乾燥
ジクロロメタン（２９ｍｆ）溶液にトリエチルアミン（
２００＋ｎｇ）を加え、窒素気流下＝１０〜−１５℃で
塩化炭酸エチル（２１２ｍｇ）を加え、同温度で１５分
間攪拌、反応液にトリエチルアミン（１８３ｍｇ）を加
え、−１０℃で硫化水素ガスを導入、３０分後反応液に
２Ｎ−硫酸を加えて酸性にし、反応液を水洗、芒硝乾燥
し、溶媒留去した。残渣をテトラヒドロフラン（８，７
艷）に溶かし、氷冷下ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム水溶
液（１，８ｍｆｆ１）を加え、この溶液を、水冷下、（
３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−４（ＩＲ）（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチルシー２
−アゼチジノン（６４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（
２，９ｒｄ）溶液に加え、同温度で１５分間攪拌、反応
液にジクロロメタンを加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−Ｃ２，３−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル〕フェ
ニルカルボニルチオ−３−Ｃ（ＩＲ）−（ｐ＝ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル２−アゼチジノ
ンを得た。

■　［ＷＣＬ己ｍ−’　　：　　３３９０．　　１７７
２．　　１？２４．　　１６５２．　　１６０５゜１５
１９　１３４３　１２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＯＣｌ、）δ＝　１．４９　（３ｆｌ、　ｄ
、　Ｊ　＝　５．８Ｈｚ＞３、４８　（１Ｎ、　ｄｄ、
　Ｊ＝　２．８Ｈｚ、　６．８Ｈｚ）５、４４　（Ｉｆ
ｔ、　ｄ、　Ｊ　＝　２．８Ｈｚ’）参考例２−２ ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート・−水和物（３７
９ｍｇ）を乾燥ベンゼン中で共沸脱水させ、これに（３
Ｒ・４Ｓ）−４−（４−［２，３−ジ（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）クアニジノメチル〕フェニル）
カルボニルチオ−３−Ｃ（ＩＲ）　−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−アゼチジノ
ン（１，０１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、テ
トラヒドロフランを除きつつ、ベンゼンと置き換え、４
時間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し残渣をジクロロ
メタンで希釈し、濾過、濾液を溶媒留去し、残渣を乾燥
テトラヒドロフラン（７，３ｄ＞に溶かし２，６−ルチ
ジン（１９０ｍｇ）を加え、窒素気流下−１０〜−１５
℃で塩化チオニル（２１１ｍｇ）を加え、同温度で１５
分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を溶媒留去し、残
渣を乾燥ジオキサン（３６，１ｄ）に溶かし、２．６−
ルチジン（２５３ｍｇ）　、）リフェニルホスフィン（
１゜３６ｇ）を加え、窒素気流下７０〜７５℃で１１時
間攪拌した。

放冷後、ジオキ、サンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することで（３Ｓ、４
Ｒ）−４−（４−Ｃ２，３−ジ（ｐ　−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノメチル〕フェニル）カル
ボニルチオ−３−［：（ＩＲ）−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル］−１−（ｐ−ニトロペ
ンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスフォラリデン
メチル）−２−アゼチジノンを得た。

ＩＲ＝父：’ａｎ−’　：　１７２３．１６０３．１５
１８．　１３４２．　１２５４実施例１−１ （：３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−Ｃ２，３−ジ（ｐニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル］フェニ
ル）カルボニルチオ−３−［（ＩＲ）−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］　−１−（ｐ
−ニトロペンジルオキシ力ルポニルトリフェニルホスホ
ラリデンメチル）−２−アゼチジノン（９７０ｍｇ）の
乾燥キシレン（４７ｄ）溶液に２．６−シーｔｅｒｔ−
ブチル４−メチルフェノール＜１７ｍｇ）を加え、窒素
気流下で、２時間加熱還流、放冷後溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（４〔２，３−ジ（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノメチル〕フェ
ニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−ベネム−３−カルボン酸−ｐ−二）
０ベンジルを得た。

Ｉ　Ｒ’Ｗ：Ｌａｍ−’　：　３３９５．　１７８７．
１？２３．１６０９．１５１１゜１３４４　１２６Ｏ ＮＭＲＧＣＤＣＩ１３）δ−１，５６（３８，ｄ、　Ｊ
　＝　５．８ｔｌｚ）４、１２　（Ｉｆｆ、　ｄｄ、　
Ｊ＝　１．６ｔｔｚ、　Ｊ＝　７．５Ｈｚ）５、７９　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝　１．６Ｈｚ）実施例１−２ ５％パラジウム−カーボン（１，１２ｇ）をエタノール
（１８，５ｄ）　、水（１８，５顎）中で室温下４時間
水素添加、濾過・水洗し、これを（５Ｒ・６Ｓ、８Ｒ）
−２−（１−（２，３−ジー（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノメチル〕フェニル）−６−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−ペネム−３−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル（２８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９，９−）
、エタノール（１，１−）ぐ’ｐｉ（６，８６の燐酸緩
衝液（１−１−）溶液に懸濁して加え、室温下、５時間
水素添加した。

反応液を濾過、水洗し、濾液を減圧下有機溶媒を留去、
残渣をポリマークロマトグラフィー（ＣＩＩＰ−２０Ｐ
）に付し、２％テトラヒドロフラン水溶液により溶出し
てくる部分を集め、凍結乾燥しく５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ）　
−２−（’４−グアニジノメチルフェニル）＝６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネムカルボン酸を得た。

Ｕ　Ｖ翌Ｘ’４　ｎ　ｍ　：　３２６ ＩＲ社Ｗ　ｃｍ−’：３３１５．３１７０．１７？６　
１６６０．１６３２゜１５７１、１３６６、１２９３ ＮＭＲ（０２０）δ＝　１．３２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　６．３Ｈｚ＞３、９８　（ＩＪＩ、　ｄ、　Ｊ　＝
　６．２Ｈｚ）４、２８　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　６．
３ｆｌｚ）４、４６　（２Ｈ，ｓ） ７、３４（２ｆｌ、　ｄ、　Ｊ　＝８．５Ｈｚ）７、４
４（２８，ｃｌ、　Ｊ　＝８．５１（ｚ）特許出願人　
　住友製薬株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、１−ヒドロキシエチル基ま
   たはその水酸基が保護基で保護された１−ヒドロキシエ
   チル基を示し、Ｒ＿２は水素原子またはカルボキシル基
   の保護基を示す。Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ水素
   原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基あるいはグ
   アニジノ基の保護基を示すか、または、Ｒ＿３とＲ＿４
   が互いに結合してアルキレン鎖を表わし、隣接する窒素
   原子と共に４〜７員環の環状グアニジノ基を表わす。Ｒ
   ＿５は水素原子またはグアニジノ基の保護基を示す。Ｘ
   は硫黄原子、メチレン基または置換基を有するメチレン
   基を表わす。〕で表わされるβ−ラクタム化合物または
   その薬理学上許容される塩。
2. （２）Ｒ＿１が水素原子または１−ヒドロキシエチル基
   であり、Ｒ＿２が水素原子である請求項（１）に記載の
   β−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される塩。
3. （３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、１−ヒドロキシエチル基ま
   たはその水酸基が保護基で保護された１−ヒドロキシエ
   チル基を示し、Ｒ＿２は水素原子またはカルボキシル基
   の保護基を示す。Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素原子、低級アル
   キル基、置換低級アルキル基、グアニジノ基の保護基を
   示すか、またはＲ＿３およびＲ＿４が互いに結合してア
   ルキレン鎖を表わし、隣接する窒素原子と共に４〜７員
   環の環状グアニジノ基を表わす。Ｒ＿５は水素原子また
   はグアニジノ基の保護基を示す。Ｘは硫黄原子、メチレ
   ン基または置換基を有するメチレン基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、
   一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、お
   よびＸは前述と同じ意味を有し、Ｒ＿６は低級アルキル
   基、アリール基または低級アルコキシ基を示す。〕 で表わされる化合物を加熱して一般式〔III〕▲数式、
   化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、お
   よびＸは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒ＿１が水
   素原子または１−ヒドロキシエチル基であるβ−ラクタ
   ム化合物あるいはＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、およびＲ＿
   ５のうち１つ以上が水素原子であるβ−ラクタム化合物
   を所望する場合には、次いでカルボキシル基の保護基の
   除去反応、水酸基の保護基の除去反応およびグアニジノ
   基の保護基の除去反応を必要に応じて適宜組合せるか、
   またはこれらの保護基を同時に除去する反応に付するこ
   とを特徴とする上記一般式〔 I 〕で表わされるβ−ラ
   クタム化合物またはその薬理学上許容される塩の製造法
   。