JPH085853B2 - ラクタム化合物およびその製法 - Google Patents
ラクタム化合物およびその製法Info
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- JPH085853B2 JPH085853B2 JP60210450A JP21045085A JPH085853B2 JP H085853 B2 JPH085853 B2 JP H085853B2 JP 60210450 A JP60210450 A JP 60210450A JP 21045085 A JP21045085 A JP 21045085A JP H085853 B2 JPH085853 B2 JP H085853B2
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Description
【発明の詳細な説明】 目的 （従来技術） 近年チエナマイシン（特開昭51−73191号）、PS−５
（特開昭53−121702号）等のカルバペネム系抗生物質が
天然より発見され、強い抗菌作用を持つことが報告され
ている。しかし醸酵法による収率は極めて低く、大量合
成のための全合成による製造法が盛んに研究されてい
る。
（特開昭53−121702号）等のカルバペネム系抗生物質が
天然より発見され、強い抗菌作用を持つことが報告され
ている。しかし醸酵法による収率は極めて低く、大量合
成のための全合成による製造法が盛んに研究されてい
る。
一方、チエナマイシンと類似構造を持つペネム化合物
も同様の強い抗菌活性を持つ事が報告［J.Am.Chem.Sc
c.,102,2039（1980）;J.Antimicro−bial Chemotherapy
９,Suppl.C.1−５（1982）］されているが、ペネム化合
物は天然から得られないため、その全合成による方法に
頼らざるを得ない。その代表例として最近、６−アミノ
ペニシラン酸から誘導する方法［Tetrahedron,39,2505
（1983）］Ｌ−スレオニンから誘導する方法［Tetrahed
ron Letters,22,5205（1981）,Tetrahedron Letters,2
4,1037（1983）］等が報告されちる。しかし合成原料が
高価であること、工程数が長い事、中間に副生物が多数
生じ分離が煩雑な事等から、工業的製造法としては必ず
しも満足出来る方法とは云えない。
も同様の強い抗菌活性を持つ事が報告［J.Am.Chem.Sc
c.,102,2039（1980）;J.Antimicro−bial Chemotherapy
９,Suppl.C.1−５（1982）］されているが、ペネム化合
物は天然から得られないため、その全合成による方法に
頼らざるを得ない。その代表例として最近、６−アミノ
ペニシラン酸から誘導する方法［Tetrahedron,39,2505
（1983）］Ｌ−スレオニンから誘導する方法［Tetrahed
ron Letters,22,5205（1981）,Tetrahedron Letters,2
4,1037（1983）］等が報告されちる。しかし合成原料が
高価であること、工程数が長い事、中間に副生物が多数
生じ分離が煩雑な事等から、工業的製造法としては必ず
しも満足出来る方法とは云えない。
本発明者らはβ−ラクタム化合物の工業的により経済
的な製造方法について鋭意検討した結果、極めて有利な
製造法および中間体を見出し、本発明を完成した。
的な製造方法について鋭意検討した結果、極めて有利な
製造法および中間体を見出し、本発明を完成した。
構成 本発明はβ−ラクタム系抗生物質の重要な合成中間体
である一般式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム化合物の製
造法に関するものである。
である一般式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム化合物の製
造法に関するものである。
（式中、R1は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R2はアリール基を意味する。R3
は水素原子または一般式−Ｏ−R4（式中、R4は水素原子
または置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基
は置換フェニル基である。））で表わされる基を意味す
る。） 本法によれば、一般式（VII）の化合物をハロゲン化
して化合物（VI）へ導き、次いでそのカルボン酸の反応
性誘導体（III）となし、これを一般式H2Ｎ−Ｏ−Ｒ（I
V）の化合物と縮合させて化合物（II）へ誘導し、最後
にトリ低級アルキルアミン類の存在下閉環して、次いで
得られた生成物を所望により還元して、目的の化合物
（Ｉ）へと導く方法であり、以上の全工程を中間体を単
離精製する事なく連続して同一反応容器で反応を行う事
も可能なものであり、極めて工業的に有利な方法であ
る。
アルキル基を意味する。R2はアリール基を意味する。R3
は水素原子または一般式−Ｏ−R4（式中、R4は水素原子
または置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基
は置換フェニル基である。））で表わされる基を意味す
る。） 本法によれば、一般式（VII）の化合物をハロゲン化
して化合物（VI）へ導き、次いでそのカルボン酸の反応
性誘導体（III）となし、これを一般式H2Ｎ−Ｏ−Ｒ（I
V）の化合物と縮合させて化合物（II）へ誘導し、最後
にトリ低級アルキルアミン類の存在下閉環して、次いで
得られた生成物を所望により還元して、目的の化合物
（Ｉ）へと導く方法であり、以上の全工程を中間体を単
離精製する事なく連続して同一反応容器で反応を行う事
も可能なものであり、極めて工業的に有利な方法であ
る。
以下に本発明の化合物の製造法の詳細につき述べる。
先ず、ここで用いる置換基につき詳細に示す。
R1：保護基を有することもあるヒドロキシ低級アルキ
ル基（ヒドロキシル基の保護基としてはトリメチルシリ
ル基、第三級ブチルジメチルシリル基のようなトリ低級
アルキルシリル基、第三級ブチルオキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基のようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、アセチル基のような脂肪族アシル
基、ベンゾイル基のような芳香族アシル基、ベンズヒド
リル基、ベンジル基のようなアラルキル基、メトキシメ
チル基のような低級アルコキシアルキル基、２−テトラ
ヒドロピラニル基等がある）を意味する。
ル基（ヒドロキシル基の保護基としてはトリメチルシリ
ル基、第三級ブチルジメチルシリル基のようなトリ低級
アルキルシリル基、第三級ブチルオキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基のようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、アセチル基のような脂肪族アシル
基、ベンゾイル基のような芳香族アシル基、ベンズヒド
リル基、ベンジル基のようなアラルキル基、メトキシメ
チル基のような低級アルコキシアルキル基、２−テトラ
ヒドロピラニル基等がある）を意味する。
R2：フェニル基、置換フェニル基のようなアリール基を
意味し、R2の定義において、該基上の置換基としてはメ
チル、エチル等の低級アルキル基、弗素、塩素、臭素等
のハロゲン、スルホンアミド基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基等があり、これらの置換基は同じまたは異なるも
のが組合されて１乃至３個置換していてもよい。
意味し、R2の定義において、該基上の置換基としてはメ
チル、エチル等の低級アルキル基、弗素、塩素、臭素等
のハロゲン、スルホンアミド基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基等があり、これらの置換基は同じまたは異なるも
のが組合されて１乃至３個置換していてもよい。
R :置換低級アルキル基（低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、イソプロピル等であり、置換分として
は、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級ブチルフェ
ニル等の置換フェニル基。これらの置換基は同一または
異なるものが組合されて１乃至２個置換していてもよ
い）を意味する。
チル、エチル、イソプロピル等であり、置換分として
は、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級ブチルフェ
ニル等の置換フェニル基。これらの置換基は同一または
異なるものが組合されて１乃至２個置換していてもよ
い）を意味する。
R3：水素原子または一般式−Ｏ−R4で表わされる基（R4
は水素原子または置換低級アルキル基（低級アルキル基
としては、メチル、エチル、イソプロピル等であり、置
換分としては、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級
ブチルフェニル等の置換フェニル基。これらの置換基は
同一または異なるものが組合されて１乃至２個置換して
いてもよい）を意味する。
は水素原子または置換低級アルキル基（低級アルキル基
としては、メチル、エチル、イソプロピル等であり、置
換分としては、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級
ブチルフェニル等の置換フェニル基。これらの置換基は
同一または異なるものが組合されて１乃至２個置換して
いてもよい）を意味する。
A :一般的ペプチド合成法に用いられる酸クロリド法、
混合酸無水物法、活性エステル法、アジド法、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略）法、カルボニ
ルジイミダゾール法によって活性化されたカルボン酸の
反応性誘導体の残基を意味し、例えば、塩素のようなハ
ロゲン、第三級ブチリルオキシ基、イソアミルオキシカ
ルボニルオキシ基、パラニトロフェニルオキシ基、コハ
イ酸イミドオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ア
ジド基、イミダゾリル基およびDCCより導かれるC6H11N=
C(C6H11NH)Ｏ−で表される基等を挙げることができる。
混合酸無水物法、活性エステル法、アジド法、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略）法、カルボニ
ルジイミダゾール法によって活性化されたカルボン酸の
反応性誘導体の残基を意味し、例えば、塩素のようなハ
ロゲン、第三級ブチリルオキシ基、イソアミルオキシカ
ルボニルオキシ基、パラニトロフェニルオキシ基、コハ
イ酸イミドオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ア
ジド基、イミダゾリル基およびDCCより導かれるC6H11N=
C(C6H11NH)Ｏ−で表される基等を挙げることができる。
以下に各工程を説明する。
第一工程：ハロゲン化 １）ハロゲン化剤： Ｎ−クロロコハク酸イミド（以下NCSと略） Ｎ−ブロモコハク酸イミド（以下NBSと略） スルフリルクロリド 塩素、臭素、３−ヨードピリジン塩素付加物 ２）反応溶媒： クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類 ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類 ３）反応時間： ２分〜１時間、通常は３分〜20分 ４）反応温度： ０〜50℃、好適には10〜30℃ 第二工程：カルボン酸の活性化 １）活性化法（試薬）： DCC法 酸クロリド法（塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩
化リン） 酸無水物法（イソブチルクロロホルメート、ピバロイ
ルオキシカルボニルクロリド 、脱酸剤としてトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン） 活性エステル法（ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−オキシ
コハク酸イミド、１−オキシ ベンゾトリアゾール、縮
合剤としてDCC） ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： 10分〜２時間、通常は30分程度 ４）反応温度： ０〜25℃、好適には５〜15℃ 第三工程：（H2N−Ｏ−Ｒとの反応） １）反応試薬（脱酸剤）： トリエチルアミン（以下 TEAと略） ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： 10分〜２時間、20分〜40分で充分な場合が多い ４）反応温度： ０〜40℃、好適には５〜35℃ 第四工程：閉環反応 １）反応試薬（脱酸剤）： トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のトリ低級アルキルアミン類 ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： ５分〜３時間、通常は10分〜１時間 ４）反応温度： ０〜40℃、好適には５〜35℃ 以下、実施例および参考例によって具体的に説明す
る。しかしながら、本発明の範囲はこれらによって何等
制限されない。
水素類 ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類 ３）反応時間： ２分〜１時間、通常は３分〜20分 ４）反応温度： ０〜50℃、好適には10〜30℃ 第二工程：カルボン酸の活性化 １）活性化法（試薬）： DCC法 酸クロリド法（塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩
化リン） 酸無水物法（イソブチルクロロホルメート、ピバロイ
ルオキシカルボニルクロリド 、脱酸剤としてトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン） 活性エステル法（ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−オキシ
コハク酸イミド、１−オキシ ベンゾトリアゾール、縮
合剤としてDCC） ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： 10分〜２時間、通常は30分程度 ４）反応温度： ０〜25℃、好適には５〜15℃ 第三工程：（H2N−Ｏ−Ｒとの反応） １）反応試薬（脱酸剤）： トリエチルアミン（以下 TEAと略） ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： 10分〜２時間、20分〜40分で充分な場合が多い ４）反応温度： ０〜40℃、好適には５〜35℃ 第四工程：閉環反応 １）反応試薬（脱酸剤）： トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のトリ低級アルキルアミン類 ２）反応溶媒： 第一工程に同じ ３）反応時間： ５分〜３時間、通常は10分〜１時間 ４）反応温度： ０〜40℃、好適には５〜35℃ 以下、実施例および参考例によって具体的に説明す
る。しかしながら、本発明の範囲はこれらによって何等
制限されない。
尚、以下の略号を使用する。
ph ：フェニル Si BMM ：第三級ブチルジメチルシリル PNB ：パラニトロベンジル 実施例１ （3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシ）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン （2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロ
ホルム1.4ml（アルミナカラムを通し精製したもの）に
室温で溶解し、NCS66mgを徐々に加え７分間攪拌する。
反応液を氷冷し０−４−ニトロベンジルヒドロキシルア
ミン69mgのクロロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mg
のクロロホルム0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌す
る。ついでTEA0.061mlのクロロホロム0.14ml溶液を加
え、同温度で20分間攪拌する。反応液に水5ml加えクロ
ロホロムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留
去して得られる残留物をシリカゲル3gのカラムクロマト
に付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化
合物30mgが得られた。
チルシリルオキシ）エチル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシ）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン （2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロ
ホルム1.4ml（アルミナカラムを通し精製したもの）に
室温で溶解し、NCS66mgを徐々に加え７分間攪拌する。
反応液を氷冷し０−４−ニトロベンジルヒドロキシルア
ミン69mgのクロロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mg
のクロロホルム0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌す
る。ついでTEA0.061mlのクロロホロム0.14ml溶液を加
え、同温度で20分間攪拌する。反応液に水5ml加えクロ
ロホロムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留
去して得られる残留物をシリカゲル3gのカラムクロマト
に付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化
合物30mgが得られた。
［α］D−79.20°（Ｃ＝0.5,メタノール） IR（CHCl3）cm-1:1780 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.09,0.12（各々3H,s,Si（CH 3)2）） 0.93（9H,s,Si（CH 3)3）） 1.42（3H,d,J＝6.56,CH 3） 3.25,3.29（1H,dd,J＝5.68,5.69Hz,C3− H） 5.16（2H,s,−OCH2−） 5.24（1H,d,J＝5.69Hz,C4−Ｈ） 7.23〜7.55（7H,m,Ar−H） 8.15（2H,d,J＝8.97、Ar−H） 実施例２ （3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−１−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオ−２−アゼチジノン 実施例１で得た化合物30mgをメタノール5mlに溶解
し、10％パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で３時間40
分接触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、１時間常
圧で接触還元する。セライトを用いて接触を除去し、溶
媒を減圧留去すると、無色結晶の表記化合物16mgが得ら
れた。融点132〜135℃。
チルシリルオキシ）エチル］−１−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオ−２−アゼチジノン 実施例１で得た化合物30mgをメタノール5mlに溶解
し、10％パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で３時間40
分接触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、１時間常
圧で接触還元する。セライトを用いて接触を除去し、溶
媒を減圧留去すると、無色結晶の表記化合物16mgが得ら
れた。融点132〜135℃。
［α］D−64.00°（Ｃ＝0.35,メタノール） IR（KBr disk）cm-1:3440,1754 実施例３ （3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−フェニルチオ−２−
アゼチジノン 実施例２で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5
mlに溶解し、これに室温で25％三塩化チタン溶液75μｌ
を1N水酸化ナトリウムでpH7付近に保ちながら加える。
更に同温度で30分間攪拌後、水5mlを加え酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
得られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（20×
20×0.5cm）を用いてクロロホロム−メタノール（93:
7）にて展開精製し表記化合物13mgを得た。
チルシリルオキシ）エチル］−４−フェニルチオ−２−
アゼチジノン 実施例２で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5
mlに溶解し、これに室温で25％三塩化チタン溶液75μｌ
を1N水酸化ナトリウムでpH7付近に保ちながら加える。
更に同温度で30分間攪拌後、水5mlを加え酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
得られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（20×
20×0.5cm）を用いてクロロホロム−メタノール（93:
7）にて展開精製し表記化合物13mgを得た。
［α］D−77.57°（Ｃ＝0.66,CHCl3） IR（KBr disk）cm-1:1762 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.13（6H,s,Si（CH 3)2）） 0.93（9H,s,Si（CH 3)3）） 1.43（3H,d,J＝6.35Hz,,CH 3） 5.13（1H,d,J＝5.03Hz,C4−H） 6.30（1H,broad,s,−ＮH） 7.28〜7.44（5H,m,Ar−H） 参照例１ （2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル 乾燥テトラヒドロフラン（THF）200mlにイソプロピル
アミン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を−60℃に冷
却、これにｎ−ブチルリチウム（15％ヘキサン溶液）13
2.5mlを内温が−50℃以上にならないように滴下する。
次に30分かけて−30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌
後、再び−60℃に冷却する。これに、（−）−（Ｒ）−
３−ヒドロキシ酪酸メチル12.5gの乾燥THF20ml溶液を10
分間かけて滴下し、同温度で30分間攪拌する。ついで、
ヨードメチルフェニルスルフィド26.6gのヘキサメチル
ホスホリックアミド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、
−40℃で10分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水400ml
を加え酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し得られる残留物をシリカゲル100gのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム溶出部より標記化合
物をエリスロースレオ（4:1）の混合物として9.5g得
た。本品は混合物のまま分離する事なく次の反応に用い
た。
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル 乾燥テトラヒドロフラン（THF）200mlにイソプロピル
アミン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を−60℃に冷
却、これにｎ−ブチルリチウム（15％ヘキサン溶液）13
2.5mlを内温が−50℃以上にならないように滴下する。
次に30分かけて−30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌
後、再び−60℃に冷却する。これに、（−）−（Ｒ）−
３−ヒドロキシ酪酸メチル12.5gの乾燥THF20ml溶液を10
分間かけて滴下し、同温度で30分間攪拌する。ついで、
ヨードメチルフェニルスルフィド26.6gのヘキサメチル
ホスホリックアミド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、
−40℃で10分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水400ml
を加え酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し得られる残留物をシリカゲル100gのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム溶出部より標記化合
物をエリスロースレオ（4:1）の混合物として9.5g得
た。本品は混合物のまま分離する事なく次の反応に用い
た。
参考例２ （3R）−３−ヒドロキシ−２−メチリデン酪酸メチル
エステル （2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸15.57gを塩化メ
チレン450mlに溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4g
を少量ずつ加え、ついで室温にて１時間攪拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し油状物16.66gを得る。本品は精
製する事なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃に
て１時間加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50
gのカラムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分
を除き、クロロホロムで溶出する部分を集めて減圧濃縮
して標記化合物6.5gを得た。
エステル （2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸15.57gを塩化メ
チレン450mlに溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4g
を少量ずつ加え、ついで室温にて１時間攪拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し油状物16.66gを得る。本品は精
製する事なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃に
て１時間加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50
gのカラムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分
を除き、クロロホロムで溶出する部分を集めて減圧濃縮
して標記化合物6.5gを得た。
参考例３ （2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル 参考例２で得た化合物4.5gをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン（TEA）1.87gを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロースレオ（3:7）の混合物として油状の標記化合物
6.7gが得られた。
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル 参考例２で得た化合物4.5gをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン（TEA）1.87gを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロースレオ（3:7）の混合物として油状の標記化合物
6.7gが得られた。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.21（d,J＝6.34,スレオ体の（0H）CH3） 1.22（d,J＝6.34,エリスロ体の（0H）CH3） 3.68（s,スレオ体のCOOCH3） 3.69（s,エリスロ体のCOOCH3） 7.23〜7.40（5H,m,Ar−Ｈ） 参考例４ （2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例３で得た化合物5.64gを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て６時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20gのカラムクロマトに付
し、エリスロースレオ（3:7）の混合物として油状の標
記化合物4.13gを得た。
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例３で得た化合物5.64gを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て６時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20gのカラムクロマトに付
し、エリスロースレオ（3:7）の混合物として油状の標
記化合物4.13gを得た。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.26（d,J＝6.34Hz,スレオ体の（0H）CH3） 1.29（d,J＝6.35Hz,エリスロ体の（0H）CH3） 2.60〜2.84（1H,m,C2−Ｈ） 3.19〜3.29（2H,m,CH 2SPh） 4.00〜4.25（1H,m,C3−H） 7.00〜7.40（5H,m,Ar−H） 参考例５ （2S,3R）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニル
チオメチル酪酸 参考例４で得た化合物4.13gをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶（1.3g）をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃［α］D−2
1.80°（Ｃ＝4.0CHCl3） このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸2mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。
チオメチル酪酸 参考例４で得た化合物4.13gをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶（1.3g）をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃［α］D−2
1.80°（Ｃ＝4.0CHCl3） このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸2mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.26（3H,d,J＝6.34,CH 3） 2.69〜2.84（1H,m,C2−Ｈ） 3.19〜3.29（2H,m,CH 2SPh） 4.11〜4.24（1H,m,C3−H） 7.25〜7.40（5H,m,Ar−H） 参考例６ （2S,3R）−スレオ−３−第三級−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例５で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド
（DMF）5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび
第三級ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温に
て14時間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを
加え、室温で３時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸
エチル（1:1）の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル5g
のカラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮
し、油状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ ［α］D−1.59°（Ｃ＝1.0,CHCl3） IR（KBr disk）cm-1:1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH3)2 0.93（9H,s,SiC(CH3)3 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH3） 2.60〜2.90（1H,m,C2−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH 2SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C3−H） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−H） 参考例７ （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸第三級ブチル メタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63gを溶解
し、これに37％ホルマリン59gを、チオフェノール55gお
よびアセト酢酸第三級ブチル79gを順次加え同温度にて
１時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリ
ウム9gを少量ずつ加え、同温度で２時間攪拌する。溶媒
を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え不溶物を濾別後、
ｎ−ヘキサンを留去すると油状物71gが得られる。本化
合物がNMRより標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の
混合物であった。
リルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例５で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド
（DMF）5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび
第三級ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温に
て14時間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを
加え、室温で３時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸
エチル（1:1）の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル5g
のカラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮
し、油状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ ［α］D−1.59°（Ｃ＝1.0,CHCl3） IR（KBr disk）cm-1:1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH3)2 0.93（9H,s,SiC(CH3)3 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH3） 2.60〜2.90（1H,m,C2−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH 2SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C3−H） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−H） 参考例７ （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸第三級ブチル メタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63gを溶解
し、これに37％ホルマリン59gを、チオフェノール55gお
よびアセト酢酸第三級ブチル79gを順次加え同温度にて
１時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリ
ウム9gを少量ずつ加え、同温度で２時間攪拌する。溶媒
を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え不溶物を濾別後、
ｎ−ヘキサンを留去すると油状物71gが得られる。本化
合物がNMRより標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の
混合物であった。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.20（d,J＝6.3Hz,エリスロ体の（0H）CH3） 1.24（d,J＝6.3Hz,スレオ体の（0H）CH3） 1.45（9H,s,C,CH3)3） 7.10〜7.30（5H,m,Ar−H） 参考例８ （±）−スレオおよび（±）−エリスロ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例７で得た化合物20gをアニソール50mlおよびト
リフルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。
溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解しエーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエ
ーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧濃縮すると無色結晶15gが得られる。本化合物はNMRよ
り標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の混合物であ
った。さらにベンゼンで再結晶を行ない（±）−エリス
ロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸を得
た。融点79〜80℃ IR（KBr,disk）cm-1:3350,1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 1.29（3H,d,J＝6.35Hz,（CH 3） 2.60〜2.80（1H,m,C2−H） 3.23（2H,brd,J＝5.4Hz,CH 2SPh） 4.00〜4.25（1H,m,C3−H） 7.00〜7.30（5H,m,Ar−H） また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶
化を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことによ
り無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点15
5〜157℃。
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例７で得た化合物20gをアニソール50mlおよびト
リフルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。
溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解しエーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエ
ーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧濃縮すると無色結晶15gが得られる。本化合物はNMRよ
り標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の混合物であ
った。さらにベンゼンで再結晶を行ない（±）−エリス
ロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸を得
た。融点79〜80℃ IR（KBr,disk）cm-1:3350,1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 1.29（3H,d,J＝6.35Hz,（CH 3） 2.60〜2.80（1H,m,C2−H） 3.23（2H,brd,J＝5.4Hz,CH 2SPh） 4.00〜4.25（1H,m,C3−H） 7.00〜7.30（5H,m,Ar−H） また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶
化を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことによ
り無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点15
5〜157℃。
このジシクロヘキシルアミン塩を1N塩酸で酸性としエ
ーテル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し油状の（±）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオメチル酪酸を得た。
ーテル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し油状の（±）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオメチル酪酸を得た。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.26（3H,d,J＝6.34Hz,CH3） 2.69〜2.84（1H,m,C2−H） 3.19〜3.29（2H,m.CH 2SPh） 4.11〜4.24（1H,m.C3−H） 7.25〜7.40（5H,m,Ar−H） 参考例９ （±）−エリスロ−３−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例８で得た（±）−エリスロ体化合物を用い参考
例６と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として
標記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH3)2 0.9（9H,s,SiC(CH3)3 1.28（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH3） 2.55〜2.78（1H,m,C2−H） 3.10〜3.21（2H,m.CH 2SPh） 4.12〜4.36（1H,m.C3−H） 7.30〜7.45（5H,m,Ar−H） 参考例10 （±）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例９で得た（±−スレオ体化合物を用い参考例６
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR（KBr,disk）cm-1:1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH 3)2 0.93（9H,s,SiC(CH 3)3 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH 3） 2.60〜2.90（1H,m,C2−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH 2SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C3−Ｈ） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−Ｈ） 参考例11 （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチル アセト酢酸メチルを原料として用い参考例７と同様の
反応を行い、標記エリスロ体（4:1）の混合物を得た。
オキシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例８で得た（±）−エリスロ体化合物を用い参考
例６と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として
標記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH3)2 0.9（9H,s,SiC(CH3)3 1.28（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH3） 2.55〜2.78（1H,m,C2−H） 3.10〜3.21（2H,m.CH 2SPh） 4.12〜4.36（1H,m.C3−H） 7.30〜7.45（5H,m,Ar−H） 参考例10 （±）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸 参考例９で得た（±−スレオ体化合物を用い参考例６
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR（KBr,disk）cm-1:1700 NMR δ（CDCl3）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH 3)2 0.93（9H,s,SiC(CH 3)3 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH 3） 2.60〜2.90（1H,m,C2−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH 2SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C3−Ｈ） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−Ｈ） 参考例11 （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチル アセト酢酸メチルを原料として用い参考例７と同様の
反応を行い、標記エリスロ体（4:1）の混合物を得た。
NMR δ（CDCl3）ppm: 1.21（d,J＝6.3Hz,スレオ体の（OH）CH3） 1.22（d,J＝6.34Hz,エリスロ体の（OH）CH 3） 3.68（s,スレオ体のCOOCH 3） 3.69（s,エリスロ体のCOOCH 3） 本発明のβ−ラクタム化合物はペネム、１−カルバペ
ネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体とし
て重要な化合物である。特に、一般式（Ｉ）のR1が天然
のチエナマイシンの６位の側鎖［（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル基］と同じ立体配置を有する3S−［（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−アゼチジン−２−オン誘導体またはその
ヒドロキシル基が保護基で保護された化合物（Ib）は天
然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイシン類縁
の（5R,6S,8R）−６−（ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、（Ib）の脱離基
（Ro）と求核試薬（Nu）との置換反応では、中間に（I
c）が生じ、これに求核試薬（Nu）が反応して（Id）が
生成する事が知られており［Can.J.Chem.,61,1899（198
3）；有機合成化学41巻１号63頁（1983）］、従って（I
b）の４位Roの立体配置はＲ配置、Ｓ配置いずれでも良
いことになる。
ネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体とし
て重要な化合物である。特に、一般式（Ｉ）のR1が天然
のチエナマイシンの６位の側鎖［（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル基］と同じ立体配置を有する3S−［（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−アゼチジン−２−オン誘導体またはその
ヒドロキシル基が保護基で保護された化合物（Ib）は天
然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイシン類縁
の（5R,6S,8R）−６−（ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、（Ib）の脱離基
（Ro）と求核試薬（Nu）との置換反応では、中間に（I
c）が生じ、これに求核試薬（Nu）が反応して（Id）が
生成する事が知られており［Can.J.Chem.,61,1899（198
3）；有機合成化学41巻１号63頁（1983）］、従って（I
b）の４位Roの立体配置はＲ配置、Ｓ配置いずれでも良
いことになる。
（式中R11は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、Roは脱離基を意味する） 本発明のβ−ラクタム化合物（Ｉ）の４位置換基−Ｓ
−R2はより活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、
ペネム、１−カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生
物質の合成中間体として極めて有用な化合物である。
を、Roは脱離基を意味する） 本発明のβ−ラクタム化合物（Ｉ）の４位置換基−Ｓ
−R2はより活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、
ペネム、１−カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生
物質の合成中間体として極めて有用な化合物である。
脱離基とは、求核置換反応において容易に脱離して求
核試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なもの
としてはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホ
ニル基等を挙げることができる。
核試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なもの
としてはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホ
ニル基等を挙げることができる。
また、本発明の化合物の１位を変化させることもでき
る。すなわち、R3が保護基である場合には所望によりこ
れを脱離させることができる。脱離法としては水素添加
による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニウ
ムアマガルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH4)2
Ce(NO3)6、K2S2O8、TiCl3その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば、 １）R3が−Ｏ−R4であり、R4がベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化
合物の場合、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の
公知の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護
して一般式 のＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体とする事が
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（THF）、好適にはメタ
ノール中、１〜４気圧の水素圧下、０〜50℃、好適には
10〜30℃で30分〜10時間、通常は１〜５時間の条件で反
応し、目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、
再結晶で単離する事ができる。
る。すなわち、R3が保護基である場合には所望によりこ
れを脱離させることができる。脱離法としては水素添加
による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニウ
ムアマガルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH4)2
Ce(NO3)6、K2S2O8、TiCl3その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば、 １）R3が−Ｏ−R4であり、R4がベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化
合物の場合、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の
公知の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護
して一般式 のＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体とする事が
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（THF）、好適にはメタ
ノール中、１〜４気圧の水素圧下、０〜50℃、好適には
10〜30℃で30分〜10時間、通常は１〜５時間の条件で反
応し、目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、
再結晶で単離する事ができる。
更に上記Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を
三塩化チタン等の還元剤で還元して一般式 の２−アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水緩衝液（混合溶媒も含む）を用いて10〜50℃、好適に
は含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶液
で中和しながらTiCl3水溶液を加え20分〜５時間、好適
には30分〜２時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム等の有機溶媒で抽出する事により目的物を得
る事ができる。
三塩化チタン等の還元剤で還元して一般式 の２−アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水緩衝液（混合溶媒も含む）を用いて10〜50℃、好適に
は含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶液
で中和しながらTiCl3水溶液を加え20分〜５時間、好適
には30分〜２時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム等の有機溶媒で抽出する事により目的物を得
る事ができる。
なお、上記の如く２−アゼチジノン誘導体は中間にＮ
−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を単離する事な
く、R3が−Ｏ−R4の化合物（この場合のR4は置換低級ア
ルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル基
である。）を意味する。）を液体アンモニア中金属ナト
リウムで還元する事によって直接得る事ができる。原料
である２−アゼチジノン誘導体を直接金属ナトリウムの
液体アンモニア溶液に加えても良いが、原料が難溶の場
合少量のTHFに原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結
果が得られる。反応は−50〜−30℃で５分〜１時間行
い、反応後塩化アンモニウムを加え、更にCH2Cl2等の抽
出溶媒を加え、アンモニアをチッ素ガスで追い出した
後、通常の抽出操作で目的物を得る事ができる。
−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を単離する事な
く、R3が−Ｏ−R4の化合物（この場合のR4は置換低級ア
ルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル基
である。）を意味する。）を液体アンモニア中金属ナト
リウムで還元する事によって直接得る事ができる。原料
である２−アゼチジノン誘導体を直接金属ナトリウムの
液体アンモニア溶液に加えても良いが、原料が難溶の場
合少量のTHFに原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結
果が得られる。反応は−50〜−30℃で５分〜１時間行
い、反応後塩化アンモニウムを加え、更にCH2Cl2等の抽
出溶媒を加え、アンモニアをチッ素ガスで追い出した
後、通常の抽出操作で目的物を得る事ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−142259（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−23363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−45187（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−106657（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−113174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−44355（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 で示される化合物をトリ低級アルキルアミン類の存在下
閉環反応させ、次いで得られた生成物を所望により還元
することを特徴とする一般式 （式中、R1は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R2はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R3は水素原子また
は一般式−Ｏ−R4（式中、R4は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。）で示されるβ−ラクタム化合物の
製法 - 【請求項２】一般式 で示されるハロゲン化プロピオン酸誘導体を一般式 で表わされるカルボン酸の反応性誘導体となし、次い
で、一般式H2Ｎ−Ｏ−Ｒ（IV）で示されるアミンと反応
させて一般式 で示される化合物となし、次いで、これをトリ低級アル
キルアミン類の存在下閉環反応させ、得られた生成物を
所望により還元することを特徴とする一般式 で示されるβ−ラクタム化合物の製法 （式中、R1は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R2はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R3は水素原子また
は一般式−Ｏ−R4（式中、R4は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。Ａはハロゲン原子、カルボン酸の反
応性エステル残基、酸無水物残基または酸アジド残基を
意味する。）で示されるβ−ラクタム化合物の製法 - 【請求項３】一般式 で示されるプロピオン酸誘導体をハロゲン化剤と反応さ
せて一般式 を有するハロゲン化プロピオン酸誘導体とし、次いでこ
のものを一般式 で表わされるカルボン酸の反応性誘導体となし、次いで
このものに、一般式H2Ｎ−Ｏ−Ｒ（IV）で示されるアミ
ンを反応させて一般式 で示される化合物となし、次いでこれをトリ低級アルキ
ルアミン類の存在下閉環させ、得られた生成物を所望に
より還元することを特徴とする一般式 で示されるβ−ラクタム化合物の製法 （式中、R1は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R2はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R3は水素原子また
は一般式−Ｏ−R4（式中、R4は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。Ａはハロゲン原子、カルボン酸の反
応性エステル残基、酸無水物残基または酸アジド残基を
意味する。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60210450A JPH085853B2 (ja) | 1985-09-24 | 1985-09-24 | ラクタム化合物およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60210450A JPH085853B2 (ja) | 1985-09-24 | 1985-09-24 | ラクタム化合物およびその製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5312296A Division JPH072764A (ja) | 1993-12-13 | 1993-12-13 | β−ラクタム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6270353A JPS6270353A (ja) | 1987-03-31 |
| JPH085853B2 true JPH085853B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=16589528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60210450A Expired - Lifetime JPH085853B2 (ja) | 1985-09-24 | 1985-09-24 | ラクタム化合物およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085853B2 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS5944355A (ja) * | 1982-09-03 | 1984-03-12 | Takeda Chem Ind Ltd | ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| IL70782A (en) * | 1983-02-02 | 1991-03-10 | Univ Notre Dame Du Lac | N-dicarboxymethyl azetidin-2-ones |
-
1985
- 1985-09-24 JP JP60210450A patent/JPH085853B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6270353A (ja) | 1987-03-31 |
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