HRP20010608A2 - Process for the production of paroxetine - Google Patents
Process for the production of paroxetine Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010608A2 HRP20010608A2 HR20010608A HRP20010608A HRP20010608A2 HR P20010608 A2 HRP20010608 A2 HR P20010608A2 HR 20010608 A HR20010608 A HR 20010608A HR P20010608 A HRP20010608 A HR P20010608A HR P20010608 A2 HRP20010608 A2 HR P20010608A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- binap
- formula
- image
- transition metal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 17
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 claims 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZSYVGBLSRONTAI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]methanol Chemical class OCC1CNCC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZSYVGBLSRONTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100378191 Caenorhabditis elegans aco-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-2-one Chemical compound CCN1CCCCC1=O VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAVXQCKIPZBNC-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-fluoro-5-methylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C=CC1(C)CC=C(F)C=C1 LOAVXQCKIPZBNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010478 Prins reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNHLGYRPKARUHY-UHFFFAOYSA-L [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;1-methyl-4-propan-2-ylbenzene;ruthenium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WNHLGYRPKARUHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YCDRWGYVEXVMQX-UHFFFAOYSA-N [1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1CN(CC)CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 YCDRWGYVEXVMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLQQRGHOPIIMQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanyl-6-methylphenyl)-3-methylphenyl]-diphenylphosphane Chemical compound CC=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1C=1C(C)=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WHLQQRGHOPIIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical class C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Description
Područje izuma
Područje izuma je sinteza optički aktivnih spojeva. Ovdje je opisan visoko stereospecifičan postupak za sintezu paroxetina.
Dosadašnje spoznaje
Paroxetin je spoj koji se široko koristi za tretman depresije. Strukturna formula tog spoja je sljedeća:
[image]
Molekula formule (I) sadrži dva kiralna centra na piperidinskom prstenu u položajima 3 i 4. Na četiri preostala izomera samo izomer apsolutne konfiguracije 3S,4R poznat kao 4R-trans-4-(p-fluorfenil-3-{[3,4-(metilendioksi)-fenoksi]metil}piperidin je farmaceutski aktivan. Stoga postupak sinteze paroxetina mora rezultirati u stvaranju 4-(p-fluorfenil-3-{[3,4-(metilendioksi)-fenoksi]metil}piperidinske strukture isključivo u prethodno spomenutoj konformaciji, 3S,4R (ili 4R-trans). Neki postupci sinteze paroxetina zasnivaju se na stvaranju međuprodukta formule (II).
[image]
u kojoj R predstavlja alkilnu skupinu. Počevši od tog međuprodukta, produkt formule (II) je dobiven:
(i) redukcijom piperidinske dvostruke veze,
(ii) alkiliranjem kisika na hidroksimetilnoj skupini, te
(iii) uklanjanjem alkilne skupine R vezane na dušik. Da bi se dobio produkt (l) s farmakološki aktivnom konformacijom, postupak zahtjeva izolaciju specifičnih izomera iz odgovarajuće racemične smjese i djelovanje na nju do dobivanja derivata (I) s željenim konfomacijom.
Primjerice, patentna aplikacija WO-A-9636636 prikazuje sintezu 4-aril-piperidina, u kojoj je derivat formule (II) razdvojen u dva optički aktivna izomera kristalizacijom optički aktivne soli. Dva optička izomera su zatim razdvojena i zatim pojedinačno prevedena u paroxetin. Stoga, postupak zahtjeva odvajanje i neovisni sintetski put za tretman izomera, pa je zato teško povećati šaržu na komercijalnu skalu.
Prema još jednom postupku (J. Labelled Compounds Radiopharm, 1993, 8, 785), derivat formule (II) je hidriran i alkiliran po gornjoj shemi, za zatim je diasteroizomer izoliran kromatorafijom, a enatiomeri su razdvojeni kristalizacijom s L-(+)-vinskom kiselinom. (-)-Trans izomer je konačno preveden u paroxetin N-dealkiliranjem. U tom slučaju, potrebna su dva različita procesa izolacije izomera, što dovodi do znatnog gubitka u obliku nepoželjnog izomera. Stoga se taj postupak teško može primijeniti za komercijalne količine.
Postupak prikazan u patentnoj aplikaciji WO-A-9322284 je zasnovan na stereospecifičnosti esterazom kataliziranih reakcija. U tom slučaju enzim doprinosti stavaranju trans karboskilnog prekursora, pri čemu su nastali (+)-trans i (-)-trans oblici odvojeni uobičajenim metodama. Drugi oblik je zatim reduciran i alkiliran pri čemu nastaje paroxetin. Prednost tog postupka je visoka stereospecifičnost, a nedostatak je cijena enzima i nestabilnost.
Prethodno navedene reakcije su obično spore i moraju se izvesti pri točnom pH i temperaturnim uvjetima.
Ukratko, poznato je u struci, da postupci separacije uzrokuju znatni gubitak produkta u obliku izomera s nepoželjnom konfiguracijom ili zahtjevaju odvojene postupke za pretvorbu rečenih izomera. Postupci poznati u struci sadrže razdvajanje racemičnih smjesa u kojima su d- i l-komponenta prisutne u gotovo istom omjeru, što rezultira da se približno polovica odijeljenog produkta odbaci ili neovisno prevodi u poželjni oblik.
Stoga postoji potreba za razvitkom visoko stereospecifičnih postupaka za sintezu paroxetina u kojem je željeni izomer dobiven u visokom iskorištenju. Posebno je hitno pronaći postupke koji ne obuhvaćaju ciklus odvajanja i ne zahtjevaju odvojene ad hoc tretmane pojedinih izomera.
Slike 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8: Primjeri kilranih difosfinskih liganada:
1.1: BINAP
1.2: BIPHEMP
1.3: (5,5'-diklor-6,6'-dimetoksi-dofenil-2,2’diil)-bis(difenilfosfin)
1.4: (bis-4,4'-dibenzofuran-3,3'-il)-bis difenilfosfin
1.5: 4,4’-bisdifenilfosfin-2,2’,5,5’-tetrametil-3,3'-ditiofen
1.6: PZRPHOS
1.7: DIOP
1.8: BDPP
Detaljni opis izuma
Cilj ovog izuma je prikaz postupka sinteze paroxetina. Postupak obuhvaća sljedeće korake:
a) hidriranje spoja formule (II) u kojoj je R odabran od sljedećih: (C2-H5)alkil, (C2-H5)karboksialkil i fenil koji može biti supstituiran, te benzil koji može biti supstituiran, a rečeno hidriranje je katalizirano kompleksom prijelaznog metala s kiralnim ligandima pri čemu nastaje 4R-enantiometno obogaćen spoj formule (III):
[image]
b) reakcijom spoja formule (III) s reagensom koji može transformirati -OH skupinu u izlaznu skupinu, nakon čega slijedi nukleofilna supstitucija sa sezamolom (3,4-metilendioksifenol) i nastaje 4R-enantiomerom obogaćeni derivat formule (IV);
[image]
c) N-deakiliranje spoja (IV) pri čemu nastaje paroxetin (I):
[image]
U formuli (II) R preferirano predstavlja etilnu skupinu. Ako R predstavlja fenil ili benzil koji može biti supstituiran, supstituent je preferirano (C1-C5)alkil.
Spoj formule (III) dobiven u koraku a) sadrži dva asimetrična centra u piperidinskom prstenu, u položajima 3 i 4. Rečeni produkt je dobiven kao smjesa 4R-enatiomerom obogaćenog cis (IIIa) i trans (IIIb) izomera, pri čemu je svaki od dva izomera (cis i trans) uglavnom prisutan u obliku koji ima apsolutnu konfiguraciju R ugljika na položaju 4 piperidinskog prstena. Termin "4R-enatiomerom obogaćen" označuje ukupni enantiomerni suvišak (također zvan ukupni "ee") najmanje 80%. Enantiomerni suvišci su izračunati kao što je opisano u J. March, "Advanced Oranic Chemistry" 3rd Ed., poglavlje 4, p. 107 (John Wiley&Sons) (1985).
Katalizatori za hidriranje (korak a) su spojevi koji spadaju u klasu prijelaznih metalnih kompleksa s kiralnim difosfinskim ligandima. Rečeni katalizatori su odgovorni za stereospecifičnost reakcije i dozvoljavaju dobivanje 4R-enantimerom obogaćenog derivata formule (III). Članovi klase su svi prijelazni metalni kompleksi s kiralnim difosfinskim ligandima. U rečenim kompleksima metal je koordiniran kiralnim ligandom pri čemu nastaje kiralni kompleks sposoban katalizirati visoko sptereospecifično hidriranje dvostruke veze. Preferirani prijelazni metali su rutenij, rodij i iridij.
Primjeri krianih difosfinskih liganada su spojevi koji pripradaju formulama prikazanom na Slici 1.
Primjeri kompleksa prijelaznih metala s kiralnom difosfinskim ligandima su spojevi formule RuXl(L)m[BINAP]Yn, opisani u patentnoj aplikaciji EP-A-366390 ili spojevi formule (I) opisani u EP-A-245959. Preferirani kompleksi su spojevi formule {RuCl(p-cimen)[BINAPJ}Cl; RuHCl[BINAP]2; Ru2Cl4[BINAP]2NEt3; Ru[BINAP](OAc)2; Ru[BINAP](CF3CO2)2, te spojevi formula
[image]
[image]
[image]
te spojevi formule {Ru(p-cimen)X[BINAR]}+X-, pri čemu X predstavlja atom halogena, kao što je spoj (Ru(p-cimen)Cl[BINAR]}+Cl-.
Kao što je gore spomenuto, svi ti spojevi su kiralni; ovisno o svakom kompleksu samo jedan kiralni oblik, npr. (S)BINAP ili (R)BINAP generiraju nastajanje 4R-obogaćenog produkta; taj oblik se ne može odrediti a priori, ali se lako može odabrati testiranjem hidriranja (II) s ligandom u jednom enantiomernom obliku (npr. (S)-BINAP) i provjerom je li taj hidrirani produkt obogaćen 4R ili 4S enantiomernim oblikom: u sintezi paroksetina će se koristiti enantiomerni liganda u kojem nastaje 4R obogaćeni oblik.
Kompleksi prijelaznog metala s kiralnim difosfinskim ligandima se mogu koristiti sami ili s nosačem, npr. na polimernoj matrici.
Hidriranje se tipično izvodi u alkoholnim i/ili halogeniraim otapalima pri 1 do 150 atm i 60°C do 150°C, preferiranije pri 5 do 15 atm i 100°C do 130°C, te najpreferiranije pri 10 atm i 120°C. Neograničavajući primjeri gornjih otapala su etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, cikloheksanol, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetraklormetan.
Prema specifičnijoj cjelini ovog izuma, moguće je dobiti hidrirani produkt (III), uglavnom bez 4S-oblika: taj izraz znači da je svaki od (IIIa) i (IIIb) izomera prisutan s vlastitim enantiomernim suviškom 4R oblika najmanje 95%, ukupni enantiomerni suvišak (IIIa)+(IIIb) je također a95%. Taj rezultat je najpreferiraniji jer svodi na minimum ili izbjegava bio koji gubitak produkta i neželjenom enantiomernom obliku, pa stoga povećava jednostavnost, selektivnost i ekonomsku profitabilnost postupka. Reakcijski uvjeti su uglavnom oni gore opisani, tj. 1 do 150 atm i 60°C do 150°C, preferiranije pri 5 do 15 atm i 100°C do 130°C, te najpreferiranije pri 10 atm i 120°C; međutim, da bi se dobio gore spomenuti enantiomerni suvišak najmanje 95%, otapao se odabire između sljedećih: diklormetan, n-propanol, izopropanol, izobutanol, cikloheksanol, te njihove smjese, a kompleks se treba odabrati od {RuCl(p-cimen)[BINAP])Cl; RuHCI[BINAP]2; Ru2Cl4[BINAP]2NEt3. Kao daljnja prednost je hidriranje reakcije katalizirane {RuCl(p-cimen)[BINAP]}Cl u prisutnosti izopropranola kao otapala, a prethodno spomenuta enantiomerna čistoća je povezana s iznimno povoljnom brzinom pretvorbe produkta (II) u (III), [100% u 5 sati reakcijskog vremena], koji element daljnje pridonosi jednostavnosti gore navedene prednosti.
Spoj (III) nastao iz koraka a) se koristi kao cis-trans smjesa (IIIa+IIIb) u sljedećoj reakciji (korak b). Korak b) zahtjeva prvo pretvorbu -OH skupine spoja (III) u izlaznu skupinu reakcijom s pogodnim reagensom. Preferirani reagens je tosilni klorid, metansulfonilni klorid, benzensufonilni klorid. Rečeni reagens se dodaje spoju (III), pri temperaturi između -20°C i +25°C (preferiran O°C - 5°C) u prisutnosti inertnog otapala (npr. aromatskog ili alifatskog ugljikovodika, kao što je toluen), i baznog spoja (npr. organske baze kao što je trietilamin ili anoranske baze kao što je sol). Tom reakcijom nastaje aktivirani međuprodukt formule:
[image]
Taj spoj je nakon adicije sezamola (3,4-metilendioksifenola) u baznom mediju, preveden u 4R-enantiomerom obogaćen spoj formule (IV) uglavom u trans obliku. Sezamol se u smjesi s alkoholnim otapalom, preferirano 4-metilpentan-2olom, dodaje u 1:1 ekviv., omjeru prema benzensulfonilnom kloridu ili metansulfonilnom kloridu ili tosilnom kloridu. Smjesa je uobičajeno reflusirana, preferirano u periodu od 2 do 4 sata, pri čemu nastaje 4R-enantiomerom obogaćeni trans-dijastereomer (IV) i mala količina cis dijastereomera, koji se eliminira kristalizacijom.
Produkt (IV) je dobiven uglavnom u trans obliku, dok je prethodno 4S enantiomerom obogaćenje gotovo kompletno održano, kao što pokazuje HPLC analiza podataka predstavljenih u eksperimentalnom dijelu.
Korak c) sadrži eliminaciju alkilne skupine R vezane na dušikov atom. Reakcija se izvodi poznatom tehnikom. Prema preferiranoj cjelini, produkt (IV) se miješa s fenilkorformijatom u CH2Cl2 i ostavljen je da reagira 1 do 6 sati pri sobnoj temperaturi. Na kraju se dobiva karbaminski derivat sljedeće formule:
[image]
koji je zatim podvrgnut hidrolizi.
Na kraju koraka c) dobiven je spoj formule (V),
[image]
koji je enantiomerno obogaćen njegovim 4R oblikom (paroxetin). Ako je prisutna mala količina izomera koji ima 4S konfiguraciju uklanja se kristalizacijom. Tako je dobiven čisti paroxetin (I).
Spoj formule (II) koji je korišten u koraku a) postupka se može lako dobiti različitim poznatim tehnikama, npr. reakcijom 1-metil-4-fluorstirena s formaldehidom i etilamin hidrokloridom, kao što je prikazano u WO-A-9636636.
Alternativno, spojevi formule (II) se može dobiti kao što je prikazano u sljedećoj shemi:
[image]
4-Fuorbenzen i magenzij su reagirali dajući 4-fluorfenilmaenzijev bromid (V), koji je dodan 1-alkil-4-piperidonu. Nastali produkt je 1-alkil-4-(p-fluorfenil)-4-hidroksipiperidin (VII) kojem su vodici u položajima 3-4 piperidinskog prstena uklonjeni refluksiranjem s vodenom H2SO4, pri čemu je dobiven 1-alkil-4-p-fluorfenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin (VIII). Taj produkt je konačno preveden u produkt formule (II) dodatkom formaldehida u isti vodeni medij (Prinsova reakcija).
U postupku iz izuma katalitičko hidriranje a) uvelike povećava postotak enantiomera korisnog za dobivanje paroxetina (4R), a reakcija b) dozvoljava korištenje spoja (III) u cis i trans obliku. Slijedi da je količina produkta kojeg treba odbaciti kao izomerno nepoželjnog vrlo niska i stoga je iskorištenje paroxetina visoko.
Nadalje, prednost ovog izuma je što izbjegava neovisne sintetske puteve za cis i trans izomere, što je bilo potrebno u prethodno spomenutim poznatim postupcima.
Daljnja prednost ovog izuma je dobivanje prethodno spomenutog enantiomernog suvišak pri umjerenom tlaku (5 do 15 atm): pod tim uvjetima postupak se može lagano podignuti na komercijalni omjer.
Još daljnja prednost ovog izuma je da se visoki enantiomerni suvišak može dobiti također malim omjerom katalizator/supstrat, tj. u rasponu od 1/2000 do 1/1000. Upotreba niskih količina omogućuje nisku investiciju u postupak.
Sljedeći primjeri prikazuju ovaj izum naznakom a ne limitacijom.
EKSPERIMENTALNI DIO
A) Sinteza 1-etil-4'(pfluofenil)"4-hidroksi-piperidina (VII) [R=Et]
U ca. 0.9 M otopinu 4-fluorfenilmagnezijevog bromida (1,0 ekviv.), 0.31 mol) pripravljene na uobičajeni način iz magnezija i 4-fluorbrombenzena u THF, koja je ohlađena na 0°C je tijekom približno 45 min dokapa bistra otopina komercijalnog 1-etil-piperidona (1 ekviv., 0.31 mol) u THF (60 mL). Kad je dodavanja završeno, reakcija je čuvana pri sobnoj temperaturi 1 h.
Reakcijska smjesa je ohlađena na 5°C i dodano je 360 mL 20% otopine NH4Cl. Kad je dodavanje završeno, faze su odijeljene i organska faza je uparena do suha. Vodena faza je ekstrahirana s dva obroka od 250 mL toluena. Ostatak je uparen i toluenske faze su spojene i prane s 420 mL 20% otopine NH4Cl. Organska faza je uparena i ohlađena. Nakon filtracije taloga dobiveno je 40.9 g bijedožutog produkta. HPLC analiza (Column Symmetry Shield PRS, eluent acetobitril/pufer=90/10 (KH2PO4, 0.025 M pri pH 2.5 s HsPO4) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm) prikazan test od 98%, te je čistoća >98%, a iskorištenje 58%.
Sirovi produkt reakcije je korišten u sljedećoj reakciji.
Sa sirovim produktom je provedena GLC/MS i 1H-NMR analiza kojima je potvrđen spoj (VII)
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.55-7.44 (2H, aromatski H), 7.01 (2H, m, aromatski H), 4.4-3.6 (1H, širok s, -OH), 3-1.75 (8H, širok m, H, piperidinski prsten), 2.59 (2H, q. J=7.3 Hz, etilni CH2), 1.18 (3H, t, J=7.3 Hz, etilni CH3).
MS m/z (%): 223 (M+ 19), 208 (86), 190 (43), 122 (34), 109 (26), 95 (35), 94 (20), 84 (100), 71 (16),57(26),56(26).
B) Sinteza 1-etil-4-(p-fluofenil)-3-hidroksimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (II) [R=Et]
Otopina spoja (VI) [R=Et] (10.0 g, 44.8 mmol) u vodenoj H2SO4 (40 mL vode i 29.7 g H2SO4) je dodana u otopinu 4.0 g (49.3 mmol) formaldehida (37% u vodi) i refluksirano je uz magnetsko miješanje 6 sati. Smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, zalužena s 60.9 mL 30% vodene otopine NaOH i ekstrhirana je nekoliko puta. Spojeni organski ekstrakti su zatim prani jedanput vodom i upareni.
Ostatak je u obliku žutonarančastog viskoznog ulja razrijeđen sa 75 m L izopropanola i dodan je plinoviti HCl da bi se taložio spoj (II) kao hidroklorid. Tako dobivena suspenzija je filtrirana, prana izopropanolom i nastala krutina je otopljena u vodi i dodavan je 30% NaOH do postizanja pH 12. Nastala smjesa je zatim ekstrahirana toluenom i organska faza je uparena. Stoga je ponovo dobiveno 6.32 g spoja (II) koji ima HPLC čistoću >96% (Column Symmety Shield PRS, eluent acetobitril/pufer=90/10 (KH2PO4, 0.025 M pri pH 2.5 s H3PO4) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm). Iskorištenje spoja (II) je bilo 60%. Spoj (II) je karakteriziran na sljedeći način:
talište 58-60°C;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.37-7.29 (2H, aromatski H), 7.01 (2H, t, J=8.6 Hz, aromatski H), 6.07 (1H, d, J=3 Hz, olefinski H), 5.2 (1H, širok s, -OH), 3.89 i 2.60 (7H, m, H) 2.53 (2H, q. J=7 Hz, etilni CH2), 1.16 (3H, t, J=7Hz, etilni CH3).
MS m/z (%): 235 (M+, 29), 204 (100), 202 (36), 176 (21), 160 (21), 149 (25), 135 (37), 133 (39), 109 (85), 84 (17), 56 (68).
C) Sinteza 4R-cis-4Rtrans-4-(pfluofenil)-3-hidroksimetil-1-etilpiperidina (IIIa) i (IIIb) [R=Et] u prisutnosti
{RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}Cl
Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (35.5.0 g, 150.9.8 mmol) je hidriran u 300 mL izopropanola pri radnom tlaku od 10 atm i 120°C u prisutnosti {RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}Cl- koji je prethodno pripravljen miješanjem otopine (S)-BINAP (0.378 mmol, 0.235 ) u CH2C2/MeOH 1:1 s [RuCI2(p-cimen)]2 (0.188 mmol, 0.115 g) i smjesa je refluksirana 2 h. Reakcija je kontrolirana GLC analizom uzoraka (kapilarna kolona AT-35) i prekinuta je nakon 2 h pri 120°C. Nastala smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana preko Celita i uparena pri sniženom tlaku, pri čemu je dobiveno 33.2 g produkta (iskorištenje 88%).
Sirovi produkt je analiziran HPLC (Chiradex β-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 15:85 (NaH2PO4,1.38 g/L dodan je s Na2HPO4 do pH 6) protok 1/mL/min, detektor UV215 nm), a enantiomerni suvišak je određen za cis i trans dijastereomere. Dobiveni su sljedeći rezultati:
trans, ee s≥99%; cis, ee ≥99%.
cis/trans omjer: 55;45 ukupnog ee≥99%
Cis i trans dijastereomeri su odijeljeni i karakterizirani MPLC prošišćavanjem na silikagelu za analitičke svrhe.
4R-cis dijastereomer je imao talište 50-53°C;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7:44-7.20 (2H, aromatski H), 7.15-6.90 (2H, m, aromatski H), 5.8-4.5 (1H, širok s, -OH), 3.9-1.6 (10H, m, piperidinski prsten + heterociklični CH2), 2.25 (2H, q. J=7.2 Hz, etilni CH2), 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz, etilni CH3).
MS m/z (%): 235 (M+, 23), 222 (43), 206 (17), 133 (11), 114 (29), 109 (20), 84 (16), 72 (17), 58 (100).
4R-trans dijastereomer je imao talište 90-92°C;
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.3-71 (2H, aromatski H), 7.1-6.85(2H, m, aromatski H), 3.5-3.0 (4H, m, piperidinski prsten), 2.7-2.2 (4H, m, piperidinski prsten + etilni CH2), 1.14 (3H, t, J=7.2 Hz, etilni CH3).
MS m/z (%): 237 (M+ 34), 222 (76), 133 (14), 114 (34), 84(21), 72(22), 58(100).
D) Sinteza 4R-cis- i 4R-trans-4-(pfluofenil)-3-hidroksimetil-1-etilpiperidina (IIIa) i (IIIb) [R=Et] u prisutnosti
Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NRt3)
Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g, 21.4 mmol) je hidriran u 40 mL izopropanola ori radnom tlaku od 10 atm i 120°C u prisutnosti Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NRt3) koji je prethodno pripravljen dodavanjem (S)-BINAP i EtsN (0.32 mL) u suspenziju [RuCl2(COD)]n (14.9 mg, mg, 0.0531 mol) u 3 mL EtOH, refluksirano je 6 sati i smjesa je uparena do suha. Reakcija je prekinuta nakon 5 h pri 120°C i smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Nakon filtracije preko Celita i uparavanja pod sniženom tlakom, dobiveno je 4.3 g produkta (iskorištenje 84%).
Enantiomerni suvišak (lila) i (lllb) dijastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex p-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 15:85 (NaH2PO4,1.38 g/L dodan je s Na2HPO4 do pH 6) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm). Dobiveni su sljedeći rezultati:
trans, ee ≥99%;
cis, ee ≥99%.
cis/trans omjer: 50:50 ukupnog ee≥99%
E) Sinteza 4R-cis- i 4R-trans-(pfluofenin-3-hidroksimetil-1-etilpiperidina (IIIa) i (IIIb) [R=Et] u prisutnosti
RuHCl[(S)-BINAP]2
Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g, 21.4 mmol) je hidriran u 40 mL izopropanola pri radnom tlaku od 10 atm i 120°C u prisutnosti RuHCl[(S)-BINAP]2 koji je prethodno pripravljen dodavanjem (S)-BINAP (74.0 mg, 0.120 mmol) i Et3N (0.017 m L) u otopinu [RuCl2(COD)]n (14.9 mg, 0.0531 mol) u 3 mL EtOH, refuksiran je 6 sati i smjesa je uperena do suha. Reakcija je prekinuta nakon 5 h pri 120°C i smjesa je ohlađena na sobnu tmeperaturu. Nakon fitracije preko Celita, uparavanja pod sniženom tlakom, dobiven oje 4.2 g produkta (iskorištenje 83%).
Enantiomerni suvišak (IIIa) i (IIIb) dijastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex β-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 15:85 (NaH2PO4,1.38 g/L dodan je s Na2HPO4 do pH 6) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm). Dobiveni su sljedeći rezultati:
trans, ee ≥99%; cis, ee ≥99%.
cis/trans omjer: 50:50 ukupnog ees99%.
F) Sinteza 4R-cis- i 4R-trans-4-(pfluofenil)-3-hidroksimetil-1-etilpiperidina (IIIa) i (IIIb) [R=Et] u prisutnosti
Ru[(S)BINAP](AcO2)2
Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g, 21.4 mmol) je hidriran u 40 mL izopropanola pri radnom tlaku od 10 atm i 120°C u prisutnosti Ru[(S)-BINAP](AcO2)2 (48.0 mg, 0.057 mmol) koji je prethodno pripravljen prema metodi opisanoj u Inorg. Chem. 27, 1988, 566-569 iz [RuCl2(COD)]n i (S)-BINAP. Reakcija je prekinuta nakon 18 h pri 120°C i smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Nakon filtracije preko Celita, paravanja pod sniženom tlakom, dobiveno je 3.6 g produkta (iskorištenje 71%).
Enantiomerni suvišak (IIIa) i (IIIb) dijastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex β-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 15:85 (NaH2PO4,1.38 g/L dodan je s Na2HPO4 do pH 6) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm). Dobiveni su sljedeći rezultati:
trans, ee ≥43%; cis, ee ≥94%.
cis/trans omjer: 10:90 ukupnog ees89%.
G) Sinteza 4R-cis- i 4R-trans-4-(pfluofenin-3-hidroksimetil-1-etilpiperidina (IIIa) i (IIIb) [R=Et] u prisutnosti
Ru[(S)-NAP](CF3CO2)2
Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g, 21.4 mmol) je hidriran u 40 mL izopropanola pri radnom tlaku od 10 atm i 120°C u prisutnosti Ru[(S)-NAP](CF3CO2)2 (50.0 mg, 0.031 mmol) koji je prethodno pripravljen iz Ru[(S)-NAP](OAc)2 koji je otopljen u CH2Cl2 i dodana trifluoroctena kiselina, i održavano je 12 sati uz miješanje, upareno i ponovo otopljeno u toluenu i heksanu i ostavljeno je da kristalizira. Reakcija je prekinuta nakon 20 sati i smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Nakon filtriranja na Celitu, te upavanja pri sniženom tlaku, dobiveno je 3.7 g produkta (iskorištenje 73%).
Enantiomerni suvišak (IIIa) i (IIIb) dijastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex β-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 15:85 (NaH2PO4,1.38 g/L dodan je s Na2HPO4 do pH 6) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm). Dobiveni su sljedeći rezultati:
trans, ee ≥69%; cis, ee s≥93%.
cis/trans omjer: 34:66 ukupnog ees85%.
Rezultati dobiveni enatioselektivnim hidriranjem su prikazani u sljedećoj tablici:
[image]
Može se vidjeti prema svim testovima da dobiveni ukupni ee nikada nije ispod 85%; u primjerima C, D i E izvedeno je s preferiranim ligandima i otapalima, pa su ukupni ee i specifični (IIIa) i (IIIb) 98-99%.
Primjer C je ponovljen s različitim alkoholnim ili halogeniranim otapalima da se provjeri utjecaj otapala na enantioselektivnost. Temperatura hidriranja je bila 120°C, a reakcija je prekinuta nakon 5 h. Rezultati su prikazani na sljedećoj tablici:
[image]
Može se vidjeti da je sa svim otapalima ukupni dobiveni ee barem 985%; opažen je vrlo visoki udjel konverzije (100% u 5 h).
H) Sinteza 4R-cis- i 4R-trans-4-(pfluofenil)-3-hidroksimetil-1-etil-3-(3,4-metilendioksifenoksimetinpiperidina (IV) [R=Et]
U 240 mL toluenske otopine je smjesa enantiomera (IIIa) i (IIIb) (10.0 g, 169 mmol), dobivena prema prethodnim primjerima, miješana pri sobnoj temperaturi s trietilaminom (1.7 ekviv. 286 mmol, 21.0 mL), a zatim je dokapana otopina metansulfonil-klorida (1,2 ekviv., 202 mmol, 15.6 mL) u toluenu (40 mL).
Smjesa je miješana 3 h pri 25°C i filtrirana. Tekuća faza je prana vodom i nastala organska faza je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak (47.2 g) je otopljen u toluenu (240 mL) i dodana je otopina sezamola (1.0 ekviv. prema smjesi (IIIa) i (IIIb), 169 mmol, 23.3) u 4-metilpentan-2-olu (100 mL) i 10 M vodena otopina NaOH (1.2 ekviv. prema smjesi (IIIa) i (IIIb), 201 mmol, 20.3 m L). Nastala heterogena smjesa je refluksirana 3 h. Reakcijska smjesa je zatim prana tri puta vodom do neutralne reakcije i organska faza je odijeljena. Vodena faza je ponovo ekstrahirana toluenom. Organske faze su spojene i uparene pri sniženim tlaku. GLC analiza (SE-30 kapilarna kolona) viskoznog uljastog ostatka (55.0 g) je pokazala prisutnost cis i trans dijastereomera (IV) u omjeru 10:90.
Ostatak je otopljen u izopropanolu i dodan je plinoviti HCI. Taloži se samo 4R-trans doasteroizomer (hidroklorid) i iskorištenju od 74% (125 mmol, 49.1 g). Hidroklorid je zatim ponovo preveden u slobodnu bazu otapanjem u vodi, zaluživanjem s 30% NaOH i ekstrakcijom vodene faze toluenom. Organska faza je uparena pri čemu je dobiveno 4R-trans dijastereoizomera u obliku slobodne baze (44.1 g). Iskorištenje 99%.
Enantiomerna čistoća rečenih diasteroizomera je određena HPLC analizom (Chiradex β-ciklodekstrin Merck, eluent metanol/pufer 40:60 (1% trietilamin kojem je pH doveden na 4.1 s AcOH) protok 1/mL/min, detektor UV 215 nm) je pokazala >99%. NMR analiza je provedena na AMX-600 BRUKER spektrometru uključujući snimanje 1H i 13C, 1H-1H, COSY, heteronuklearnu korelaciju pomaka, heteronuklearnu korelaciju pomaka vellikog dosega i NOESV testove, koji su omogućili da se odredi struktura slobodne baze u obliku blijedog uja, a koje ima sljedeće apsorpcije:
1HNMR (CDCl3), δ (ppm): 7.16 (2H, H, fuorfenil), 6.62 (1H, d. J=8.8 Hz, H sezamola), 6.34 (1H, d, J=2A Hz, H sezamola), 6.13 (1H, dd, J=8.8 i 2.4 Hz, H sezamola), 5.87 (2H, s, O-CH2-O), 3.58 (1H, dd, J=9.5 i 2.8 Hz, CH2-I), 3.45 (1H, dd, J=9.5 i 6.8 Hz), CH2O), 3.31 (1H, m, CH-N), 2.45 (3H, m. etilni CH2 + pieridinski CH), 2.2 (1H, m. piperidinski CH), 2.1-1.7 (4H, m. piperidinski CH), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz, CH3).
MS m/z (%): 357 (M+ 2), 220 (13), 205 (16), 137 (7), 109 (14), 98 (10), 82(12), 72(100), 58(23).
l) Sinteza paroksetin hidroklorida (I)
U otopinu 4R-trans-4-(pfluofenil)-3-hidroksimetil-1-etil-3-(3,4-metilendioksi-fenoksimetil)piperidina (IV) [R=Et] (26.5, 74.1 mmol) u diklormetanu (135 m L) ohlađenu na 0°C je kroz 15 minuta dokapana otopina fenilkorformijata (22.6, 144 mmol) u diklormetanu (22 mL). Bistra žuta otopina je održavana pri sobnoj temperaturi 3 h i prana je sa 150 mL 1M NaOH i s dva obroka po 150 mL 6M HCl. Organska faza je uparena do suha i ponovo je otopljena u toluenu (190 mL). Nastala smjesa je zatim filtrirana i dodano je 19.2 (343 mmol) čvrstog KOH u 150 mL vode. Organska faza je odijeljena i vodena faza je ponovo ekstrahirana s dva obroka po 100 mL vode i uparena je do suha.
Ostatak je otopljen u izopropanolu (85 m L) i dodan je 37% HCI. Paroxetin hidroklorid je taložen, filtriran, pran i sušen. Zatim je izolirano 21.9 (59.3 mmol) paroxetin hidroklorida. Produkt je analiziran HPLC (Symmetry Shield RP eluent acetobitril/pufer 70:30 (KH2PO4, 0.025 M pri pH 2.5 s H3PO4) protok 1/mL/min, detektor UV 290 nm) i nađeno je da ima test 99% i čistoću 99.9%, a iskorištenje 80%. Spektroskopski podaci su bili u skladu s literaturnim.
Claims (14)
1. Postupak sinteze paroxetina, naznačeno time da sadrži sljedeće korake:
a) hidriranje spoja formule (II) u kojoj je R odabran od sljedećih: (C2-H5)alkil, (C2-H5)karboksialkil i fenil koji može biti supstituiran, te benzil koji može biti supstituiran, a rečeno hidriranje je katalizirano kompleksom prijelaznog metala s kiratnim difosfinskim ligandima pri čemu nastaje 4R-enantiometno obogaćen spoj formule (III):
[image]
b) reakcijom spoja formule (III) s reagensom koji može transformirati -OH skupinu u izlaznu skupinu, nakon čega slijedi nukleofilna supstitucija sa sezamolom (3,4-metilendioksifenol) i nastaje 4R-enantiomerom obogaćeni derivat formule (IV);
[image]
c) N-deakiliranje spoja (IV) pri čemu nastaje paroxetin (l):
[image]
2. Postupak kao što je traženo u patetnom zahtjevu 1, naznačeno time da R predstavlja etil.
3. Postupak kao što je traženo u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 i 2, naznačeno time da je rečeni kompleks prijelazni metal s kiralnim difosfinskim ligandima, s tim da je prijelazni metal odabran iz skupine koju čine: rutenij, iridij i rodij.
4. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 3, naznačeno time da je rečeni kompleks prijelaznog metal s kiralnim difosfinskim ligandima kompleks rutenija odabran od spoja formule (I) opisan u EP-A-245959, ili spoj formule {Ru(p-cimen)X[BINAR]}X-, pri čemu je X atom halogena; ili spoj odabran od: RuHCI[BINAP]2; Ru2CI4[BINAP]2(NEt3); Ru[BINAP](OAc)2; Ru[BINAP](CF3CC>2)2 ili spoj koji odgovara jednoj od sljedećih formula:
[image]
[image]
[image]
5. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 4, naznačeno time da je prijelazni metal s kiralnim difosfinskim ligandima pripravljen in istu u smjesi za hidriranje u koraku a.
6. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 5, naznačeno time da se rečeno hidriranje izvodi pri tlaku od 1 do 150 atm u akoholnom ili halogeniranom otapalu ili njihovoj smjesi, a pri temperaturi od 60°C do 150°C.
7. Postupak kao što je traženo patetnom zahtjevu 6, naznačeno time da se rečeno hidriranje izvodi pri tlaku od 5 do 15 atm i pri temperaturi od 100°C do 130°C.
8. Postupak kao stoje traženo patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da se rečeno hidriranje izvodi pri tlaku od 10 atm i pri temperaturi od 120°C.
9. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1-8, naznačeno time da je rečeno alkoholno ili halogenirano otapalo odabrano od sljedećih: diklormetan, n-propanol, izopropanol, izobutanol, cikloheksanol i njihove smjese, a rečeni kompleks prijelaznog metal s kiralnim difosfinskim ligandima odabran od: {RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}-CI; RuHCl[(S)-BINAP]2; Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3).
10. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 9, naznačeno time da je rečeni reagens korišten u koraku b) koji je sposoban prevesti -OH skupinu u izlaznu skupinu, dodan pri temperaturama između -20°C i +25°C u prisutnosti inertnog otapala i bazičnog spoja.
11. Postupak kao što je traženo patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da se rečeno inertno otapalo toluen, a rečeni bazični spoj trietilamin.
12. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 11, naznačeno time da se rečeni reagens korišten u koraku b) koji je sposoban prevesti -OH skupinu u izlaznu skupinu odabran od sljedećih: tosil-klorid, benzensulfonil-klorid, metansulfonil-klorid.
13. Postupak kao što je traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 12, naznačeno time da je rečeni sezamol (3,4-metilemdiolsifenil) dodan u smjesi s alkoholnim otapalom ti prisutnosti baze i nastala smjesa je zagrijavana 2 do 4 sata.
14. Postupak kao stoje traženo u bilo kojem patentnom zahtjevu od 1 do 13, naznačeno time da je rečeno N-dealkiliranje u koraku c) izvedeno reakcijom produkta (IV) s fenilklorformijatom, te djelovanjem baze na nastati produkt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000364A IT1308629B1 (it) | 1999-02-23 | 1999-02-23 | Processo per la produzione di paroxetina. |
| PCT/EP2000/001430 WO2000050422A1 (en) | 1999-02-23 | 2000-02-22 | Process for the production of paroxetine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010608A2 true HRP20010608A2 (en) | 2002-08-31 |
Family
ID=11382007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010608A HRP20010608A2 (en) | 1999-02-23 | 2001-08-17 | Process for the production of paroxetine |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6583287B1 (hr) |
| EP (1) | EP1153023B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002537394A (hr) |
| KR (1) | KR20010102366A (hr) |
| CN (1) | CN1161353C (hr) |
| AT (1) | ATE238295T1 (hr) |
| AU (1) | AU759441B2 (hr) |
| BR (1) | BR0008220A (hr) |
| CA (1) | CA2361758A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20012997A3 (hr) |
| DE (1) | DE60002303T2 (hr) |
| DK (1) | DK1153023T3 (hr) |
| ES (1) | ES2195876T3 (hr) |
| HK (1) | HK1040516B (hr) |
| HR (1) | HRP20010608A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0105482A3 (hr) |
| IL (1) | IL144883A (hr) |
| IT (1) | IT1308629B1 (hr) |
| MX (1) | MXPA01008502A (hr) |
| NO (1) | NO319724B1 (hr) |
| PL (1) | PL349358A1 (hr) |
| PT (1) | PT1153023E (hr) |
| RU (1) | RU2242473C2 (hr) |
| SK (1) | SK12042001A3 (hr) |
| TR (1) | TR200102441T2 (hr) |
| TW (1) | TWI221473B (hr) |
| WO (1) | WO2000050422A1 (hr) |
| YU (1) | YU60801A (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2289650T3 (es) * | 2004-03-03 | 2008-02-01 | Chemi S.P.A. | Sal monosodica del acido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfonico amorfa y procedimiento para la preparacion de la misma. |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
| AU2013216123B2 (en) * | 2012-01-31 | 2016-10-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Paroxetine derivative |
| CN106831736A (zh) * | 2017-02-15 | 2017-06-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备帕罗西汀杂质的方法 |
| CN112521377A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-03-19 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法 |
| CN115260153B (zh) * | 2022-07-21 | 2023-10-27 | 威尚（上海）生物医药有限公司 | 一种6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0757758B2 (ja) | 1988-10-24 | 1995-06-21 | 高砂香料工業株式会社 | ルテニウム―ホスフィン錯体 |
| DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
| US5233084A (en) * | 1989-06-22 | 1993-08-03 | Monsanto Company | Method for preparing α-arylpropionic acids |
| FR2651152B1 (fr) * | 1989-08-23 | 1991-11-29 | Elf Aquitaine | Perfectionnement a la preparation de catalyseurs chiraux a base de complexes du ruthenium et du phosphore. |
| GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| DE4422672A1 (de) * | 1994-06-30 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Halogenierte Biphenyl-2,2'-diyl-bis-diphenylphosphine, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| HUP9900318A3 (en) * | 1995-05-17 | 2001-09-28 | Novo Nordisk As | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives |
| HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| EP0983239A1 (en) * | 1997-05-06 | 2000-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
| EP0920354B1 (en) * | 1997-05-20 | 2003-12-03 | Firmenich Sa | Ruthenium catalysts and their use in the asymmetric hydrogenation of weakly coordinating substrates |
-
1999
- 1999-02-23 IT IT1999MI000364A patent/IT1308629B1/it active
-
2000
- 2000-02-18 TW TW089102997A patent/TWI221473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 AU AU31583/00A patent/AU759441B2/en not_active Ceased
- 2000-02-22 CA CA002361758A patent/CA2361758A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 WO PCT/EP2000/001430 patent/WO2000050422A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 BR BR0008220-1A patent/BR0008220A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 KR KR1020017010760A patent/KR20010102366A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-22 EP EP00909228A patent/EP1153023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT00909228T patent/PT1153023E/pt unknown
- 2000-02-22 MX MXPA01008502A patent/MXPA01008502A/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 SK SK1204-2001A patent/SK12042001A3/sk unknown
- 2000-02-22 US US09/890,414 patent/US6583287B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 CN CNB008041873A patent/CN1161353C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 DK DK00909228T patent/DK1153023T3/da active
- 2000-02-22 PL PL00349358A patent/PL349358A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 TR TR2001/02441T patent/TR200102441T2/xx unknown
- 2000-02-22 IL IL14488300A patent/IL144883A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 CZ CZ20012997A patent/CZ20012997A3/cs unknown
- 2000-02-22 AT AT00909228T patent/ATE238295T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 YU YU60801A patent/YU60801A/sh unknown
- 2000-02-22 HU HU0105482A patent/HUP0105482A3/hu unknown
- 2000-02-22 RU RU2001125933/04A patent/RU2242473C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 DE DE60002303T patent/DE60002303T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-22 ES ES00909228T patent/ES2195876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 JP JP2000601002A patent/JP2002537394A/ja active Pending
-
2001
- 2001-08-17 HR HR20010608A patent/HRP20010608A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-22 NO NO20014078A patent/NO319724B1/no unknown
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101971.9A patent/HK1040516B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Asymmetric hydrogenation of nonaromatic cyclic substrates | |
| CN103080072A (zh) | 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法 | |
| AU2019346118A1 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 | |
| EP2029541B1 (en) | Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic beta-aryl or heteroaryl carboxylic acids | |
| JP2007531795A (ja) | エナンチオマーに富んだβアミノ酸誘導体の調製方法 | |
| EP3421455B1 (en) | Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib | |
| KR20090091326A (ko) | 촉매적 비대칭 수소화 방법 | |
| HRP20010608A2 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| Kong et al. | Synthesis of chiral lactams via asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated nitriles | |
| PT1944291E (pt) | Álcool cíclico opticamente activo e método para a sua produção | |
| CZ300544B6 (cs) | Deriváty chromanu, zpusob jejich prípravy a použití jako meziproduktu pro syntézu léciv | |
| Ronsisvalle et al. | Substituted 1-phenyl-2-cyclopropylmethylamines with high affinity and selectivity for sigma sites | |
| JP2002537394A5 (hr) | ||
| MXPA01002945A (es) | Proceso para la manufactura de derivados de etanosulfonil-piperidina. | |
| JP2021109847A (ja) | アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
| US7015320B2 (en) | Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams | |
| KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
| JP2001131157A (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 | |
| JPH05239054A (ja) | ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 | |
| KR100542868B1 (ko) | 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀을 함유하는 전이금속착물, 이의 중간체 화합물 및 상기 전이금속착물의 제조방법 | |
| JP2020131172A (ja) | 高立体選択的不斉アルドール反応を達成する有機分子触媒及びその利用 | |
| JPH02133A (ja) | ノルエフェドリン誘導体および光学活性な第２アルコールの製造法 | |
| JPH08333345A (ja) | 不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |