CN1161353C - 帕罗西汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
描述了制备帕罗西汀的方法，其中按照下列反应次序对4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(II)的N-取代衍生物进行处理：用手性二膦酸配体的过渡金属催化氢化反应；(b)-OH衍生化反应及亲核取代，取代剂为芝麻酚；(c)N-酰化反应。此过程具有高度的立体选择性，可以导致富含所需异构体成分中间体的形成，后者可以定量地转化为帕罗西汀。
Description
发明领域
本发明涉及光学活性化合物的合成。这里描述了帕罗西汀高度立体特异性的合成方法。
现有技术
帕罗西汀被广泛用于治疗抑郁症。
该化合物的结构如下式(I)：
式(I)分子在哌啶环的3和4位上分别含有两个手性中心。在四种可能的异构体中，已知仅有具有绝对构型的
3S，4R，又称为4R-反式-4-(对-氟苯基)-3-{[3，4-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲基}哌啶具有药理活性。因此帕罗西汀的合成方法必须生成前述的3S，4R(或4R-反式)4-(对-氟苯基)-3-{[3，4-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲基}哌啶结构。一些已知的帕罗西汀的合成方法是基于中间体式(II)的形成：
其中的R代表烷基。由此中间体开始，通过以下步骤得到式(I)化合物：(i)还原哌啶的双键，(ii)使羟甲基基团上的氧烷基化，并且(iii)，除去连接到氮原子上的烷基R。为了获得具有药理学活性构型的产物(I)，该方法需要从相应的外消旋混合物中分离出特定的异构体，对其进行处理直至得到具有所需构型的式(I)衍生物。
例如专利申请WO-A-9636636公开了4-芳基哌啶的合成，其中的式(II)衍生物通过与光学活性的盐进行结晶被拆分成两个光学异构体。然后将两个光学异构体分别转化为帕罗西汀。因此此过程需要分离及异构体处理的独立合成路线，所以其规模很难上升为商业化生产。
根据另一个方法(J.Labelled Compounds Radiopharm.，1993，8，785)，按照上述方案使式(II)衍生物进行氢化和烷基化；然后通过层析分离非对映异构体，同时用与L-(+)酒石酸进行结晶分离对映体。(-)-反式异构体通过N-去烷基化反应最终转化为帕罗西汀。在这种情况下需要两种专门的异构体分离过程，其结果导致产物以不需要的异构体形式有相当量的损失。因此此方法很难应用于商业化规模的生产。
在专利申请WO-A-9322284中公开的方法是基于酯酶催化反应的立体专一反应。在这种情况下，酶带来了反式羧酸前体的形成，并且可用常规的方法分离出(+)-反式和(-)反式形式。后者进一步进行还原和烷基化反应，得到帕罗西汀。这个方法的优点是具有高度的立体专一性；它的缺点是酶的费用及其不稳定性。所述的反应速度较慢，并且必须在精确的pH和温度条件下进行。
简而言之，已知的分离方法可以引起产物以不需要的异构体形式有相当量的损失或者所述的异构体转化需要的分离过程。具体讲，已知的方法必须进行外消旋混合物的拆分，其中的右旋和左旋存在的比例实际上非常接近，结果大约半数的拆分产品被丢弃或独立地转化为需要的形式。
因此仍有需要开发具有高度立体专一性的帕罗西汀的合成方法，其中能以较高的产率得到需要的异构体。尤其紧迫的是需要开发出不涉及异构体拆分过程以及不需要单独处理单一异构体的方法。
附图描述
图1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8：手性二膦酸配体的
实施例：
1.1：BINAP
1.2：BIPHEMP
1.3：(5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-二苯基-2，2’-二基)-双-(二苯基膦)
1.4：(双-4，4’-二苯并呋喃-3，3’-基)-双二苯基膦
1.5：4，4’-双二苯基膦-2，2’，5，5’-四甲基-3，3’-二噻吩
1.6：PYRPHOS
1.7：DIOP
1.8：BDPP
发明详述
本发明的目的是提供帕罗西汀的合成方法。该方法包括以下步骤：
a)化合物(II)的氢化，其中R为选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)羧基烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基的基团，所述的氢化反应由手性二膦酸配体的过渡金属复合物来催化，生成了富含4R-对映体的化合物(III)：
b)使化合物(III)与能将-OH基团转变为离去基团的试剂进行反应，接着用芝麻酚(3，4-亚甲基二氧基苯酚)进行亲核取代，生成富含4R-对映体的(IV)衍生物：
c)化合物(IV)的N-去烷基化，生成帕罗西汀(I)：
在式(II)中，R优选代表乙基。如R代表任意取代的苯基或苄基，则取代基优选是(C1-C5)烷基。
得自步骤(a)的式(III)化合物在哌啶环的3和4位上分别含有两个不对称的手性中心。所述产物以富含4R-对映体的顺式(IIIa)和反式(IIIb)异构体混合物的形式得到，其中每一种异构体(顺式和反式)主要以哌啶环4-位碳原子具有R绝对构型的形式存在。术语“富含4R-对映体”的含义是指总对映过量(又称总“ee”)至少为80％。按照J.March“高等有机化学：第3版，第4章，p.107(John Wiley & Sons)(1985)中所描述的方法，计算了对映过量。
在氢化反应(步骤a)中使用的催化剂属于手性二膦酸配体的过渡金属复合物。所述的催化剂负责反应的立体专一性，并且可以获得富含4R-对映体的式(III)衍生物。这一类的成员均为手性二膦酸配体的过渡金属复合物。在所述复合物中，金属与手性配体协调，得到能够催化双键高度立体专一氢化的手性复合物。优选的过渡金属为钌、铱和铑。
手性二膦酸配体的实施例是那些具有图1中所示通式的化合物。
手性二膦酸配体的过渡金属复合物的实施例是在专利申请EP-A-366390中所描述的具有式RuX1(L)m[BINAP]Yn的化合物，或在EP-A-245959中所描述化合物。优选的复合物有：{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)[-BINAP]}Cl；RuHCl[BINAP]2；Ru2Cl4[BINAP]2NEt3；Ru[BINAP](OAc)2；Ru[BINAP](CF3CO2)2以及下式化合物：
以及{Ru(对-邻异丙基苯甲烷)X[BINAP]}+X-，其中X代表卤原子，例如化合物{Ru(对-邻异丙基苯甲烷)Cl[BINAP]}+Cl-。
如上所述，所有这些复合物均是手性的；根据每个复合物的情况不同，其中仅有一个手性形式，例如(S)BINAP或(R)-BINAP产生富含4R的产物：这种构型事先不可以测定，但可以很容易地通过以下方法来选择：使用一种对映形式的配体(例如(S)-BINAP)与式(II)化合物进行筛选氢化实验，检查氢化产物是否为富含4R还是4S的对映形式。在帕罗西汀的合成中，将采用导致富含4R对映形式的对映配体。
手性二膦酸配体的过渡金属复合物可以其本身形式使用或采用支持形式，例如连接到聚合物基质上。
典型地，氢化反应于1-150大气压、60-150℃下，于醇性溶剂和/或卤代溶剂中进行。更优选的是在5-15大气压、100-130℃下进行，最优选的是在10大气压、120℃下进行。上述溶剂非限定性的实例有：乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环己醇、二氯甲烷、三氯乙烷和四氯化碳。
根据本发明更特定的实施方案，可以获得实质上不含4S-形式的氢化产物(III)：这个表达的含义是每一个(IIIa)和(IIIb)异构体的4R构型对映过量至少达到95％；(IIIa)+(IIIb)的总对映过量也大于等于95％。这种结果是最优选的，原因是它使产物以不需要形式异构体存在的损失降至最小或实质上基本可以避免损失，因此提高了方法的简便性、选择性及经济性。反应条件如上所述，即1-150大气压和60-150℃，更优选的是在5-15大气压和100-130℃，最优选的是在10大气压和120℃。然而为了获得上述大于95％的对映过量，所选择的溶剂如下：二氯甲烷、正丙醇、异丙醇、异丁醇、环己醇以及它们的混合物。所选择的复合物如下：{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl；RuHCl[(S)-BINAP]2；Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3)。作为进一步的优势，当氢化反应以异丙醇作为溶剂，由{RuCl(对一邻异丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl进行催化时，前述的实质对映纯度与非常好的产品(II)向产品(III)的转化速率有关[5小时内达到100％]，这一因素进一步显著地增加了上述讨论的优势。
在下一步反应中，采用得自步骤a)的式(III)化合物的顺-反混合物(IIIa+IIIb)。步骤b)首先需要通过与合适的试剂反应，将式(III)化合物的-OH基团转变为离去基团。优选地用于此反应的试剂是甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯。在-20℃至+25℃(优选的是0-5℃)的温度范围内，于惰性溶剂(例如芳香或脂肪烃，如甲苯)和碱性化合物(例如有机碱，如三乙胺，或无机碱或碱性盐)存在下，将所述的试剂加到式(III)化合物中。此反应可以获得下式的活性中间体：
在碱性介质中加入芝麻酚(3，4-亚甲基二氧基苯酚)，上述产物可以转化为富含4R对映体的式(IV)化合物，主要以反式存在。作为与醇性溶剂(优选的是4-甲基戊-2-醇)的液体混合物，相对于苯磺酰氯或甲磺酰氯或甲苯磺酰氯而言，需要以1∶1的当量比例加入芝麻酚。优选地，混合物加热回流2-4小时得到富含4R对映体的反式非对映异构体(IV)以及小量的顺式非对映异构体，其可以通过结晶消除掉。
主要得到反式的产物(IV)，正如实验部分中HPLC分析数据所显示的，前述得到的富含4R对映体的产物几乎完全被保留。
步骤c)包括与氮原子相连的烷基R的消除。反应可用本领域已知的技术进行。根据优选的实施方案，产物(IV)与氯甲酸苯酯在二氯甲烷中进行混合，并使之在室温下反应1-6小时。反应结束时，得到下式的氨基甲酸衍生物：
其接着进行水解
在步骤c)结束时，得到式(V)化合物：
其富含4R对映体(帕罗西汀)。如果存在小量的4S构型产物，可以通过结晶消除，从而得到纯的帕罗西汀(I)。
在这里所述的步骤a)中所采用的作为试剂的化合物(II)可以通过本领域各种已知的方法很容易地获得，例如按照WO-A-9636636所述的方法，使1-甲基-氟苯乙烯与甲醛和乙胺盐酸盐进行反应。
另外，还可以按照下列路线所示方法得到式(II)化合物：
使4-氟代溴苯和镁进行反应，得到4-氟苯基溴化镁(VI)，向其中加入1-烷基-4-哌啶酮。生成的产物为1-乙基-4-(对-氟苯基)-4-羟基哌啶(VII)，后者与硫酸水溶液加热回流在哌啶环的3-4位脱水，得到1-烷基-4-(对-氟苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(VIII)。通过在相同的反应介质中加入甲醛水溶液可以使上述产物最终转化为式(II)产品(Prins’s反应)。
在本发明方法中，催化氢化a)大大提高了可用于制备(4R)构型帕罗西汀的对映体的百分数量，反应b)允许使用顺式和反式的化合物(III)。其结果是所丢弃的不需要的异构体的量非常之低，从而使得帕罗西汀的产率提高。
进一步地，本发明的优点在于其避免了随后的顺式和反式异构体的独立合成途径，正如前述已知方法中所需要的。
本发明的另一个优点在于可在中等压力下(5-15大气压)获得前述的对映过量，在这些条件下方法很容易达到商业化的规模。
本发明更进一步的优势在于即使采用较低的催化剂/底物比例(例如1/200至1/1000)，也能获得较高的对映过量。较低量催化剂的使用可以降低方法的投资。
下列实施例仅仅是为了说明本发明，并不限制本发明。
实验部分
A)1-乙基-4-(对-氟苯基)-4-羟基-哌啶(VII)R＝Et]的合成将按照通常方法，从镁和4-氟代溴苯制备得到的大约0.9M 4-氟苯基溴化镁(1.0当量，0.31mole)的THF溶液进行研制，冷却至0℃，在大约45分钟内滴加有市售的1-乙基-4-哌啶酮(1当量，0.31mole)的THF澄清溶液(60ml)。加入完毕后，反应在室温下保持1小时。
将混合物冷却至5℃，加入360ml 20％的氯化铵溶液。加入完毕，溶液分相，将有机相蒸发至干。水相用两份250ml的甲苯提取。蒸发残余物，合并甲苯层，并用420ml 20％的氯化铵溶液洗涤。浓缩并冷却有机相。过滤所得到的沉淀，得到40.9g浅黄色固体产品。其HPLC分析(柱子：Symmetry Shield RP8，洗脱液∶乙腈∶缓冲液＝90∶10(磷酸二氢钾0.025M，用磷酸调节pH至2.5)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)显示，含量为98％，纯度大于98％，产率为58％。
反应粗产品可就此用于下一步反应。
对粗产品进行了下列GLC/MS和H1-NMR分析。下列为化合物(VII)的参数：
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.55-7.44(2H，m，aromatic H)7.01(2H，m，aromatic H)；4.4-3.6(1H，brs，-OH)；3-1.75(8H，brm，H piperidinic ring)；2.59(2H，q，J＝7.3Hz，ethylic-CH2)；1.18(3H，t，J＝7.3Hz，ethylic-CH3).MS，m/z(％)：223(M+，19)，208(85)，190(43)，122(34)，109(26)，95(35)，94(20)，84(100)，71(16)，57(26)，56 (26).
B)1-乙基-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(II)[R＝Et]
的合成
向化合物(VII)[R＝Et](10.0g，44.8mmol)的硫酸水溶液(40ml水和29.7g硫酸)中加入4.0g(49.3mmol)甲醛溶液(37％的水溶液)，在磁力搅拌下加热回流6小时。冷却至室温，用60.9ml 30％的氢氧化钠水溶液进行碱化，重复提取。合并的有机提取物用水洗涤一次并进行浓缩。
用75ml异丙醇稀释以黄色粘稠油状物存在的残余物，加入气态HCl，以使化合物(II)的盐酸盐沉淀。过滤得到的悬浮液，用异丙醇洗涤，将所得固体溶于水中，加入30％的氢氧化钠水溶液，直至达到pH＝12。用甲苯提取得到的混合物，蒸发有机相。再次得到6.32g化合物(II)，HPLC纯度大于96％(柱子：Symmetry Shield RP8，洗脱液∶乙腈∶缓冲液＝90∶10(磷酸二氢钾0.025M，pH2.5，带有磷酸)，流速1ml/分钟，检测器UV215nm)，化合物(II)的产率为60％。
化合物(II)的特征如下：
m.p.58-60℃；
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.37-7.29(2H，m，aromatic H)；7.01(2H，t，J＝8.6Hz，aromatic H)；6.07(1H，d，J＝3Hz，olephinic H)；5.2(1H，brs，-OH)；3.89 and 2.60(7H，m)；2.53(2H，q J＝7Hz，ethylic CH2)；1.16(3H，t，J＝7Hz，CH3)MS， m/z(％)：235(M+，29)，204(100)，202(36)，176(21)，160(21)，149(25)，135(37)，133(39)，109(85)，84(17)，56(68).
C)在{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl
-
存在下，4R顺-
知4R反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)的
合成
在{RuCl(
对-邻异丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-存在下，在10个工作大气压和120℃下，于300ml异丙醇中对四氢吡啶(II)[R＝Et](35.5g，150.9mmol)进行氢化，所述的{RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)[(S)-BINAP]}Cl-是事先用(S)-BINAP(0.378mmol，0.235g)的21ml二氯甲烷∶甲醇＝1∶1溶液与[RuCl(对-邻异丙基苯甲烷)]2(0.188mmol，0.115g)混合得到，混合物加热回流2小时。用连续样品的GLC分析控制反应(毛细柱AT-35)，在120℃下反应2小时后终止反应。使生成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到33.2g产品(产率：88％)。
得到的粗品用HPLC进行分析(Chiradex β-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液15∶85(磷酸二氢钠138g/l，与磷酸氢二钠一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)，对顺式和反式非对映异构体测定了对映体过量情况，得到下列结果：
反式，ee大于等于99％；顺式，ee大于等于99％。
顺/反比例∶55∶45；总ee大于等于99％。
将顺和反式非对映异构体分离，为了进行分析，在硅胶上进行MPLC纯化，
其特性如下：
4R-顺式非对映异构体具有m.p.50-53℃，并且
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.44-
7.20(2H，m，aromatic H)；7.15-6.90(2H，m，aromatic H)；5.8-4.5(1H，brs，-OH)；3.9-1.6(10H，m，piperidinic ring+hexocyclic CH2)；2.25(2H，q，J＝7.2Hz，ethylicCH2)；1.13(3H，t，J＝7.2Hz，ethylic CH3).MS，m/z(％)：237(M+，23)，222(43)，206(17)，133(11)，114(29)，109(20)，84(16)，72(17)，58(100).
4R-反式非对映异构体具有m.p.90-92℃，并且
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.3-
7.1(2H，m，aromatic H)；7.1-6.85(2H，m，aromatic H)；3.5-3.0(4H，m，piperidinicring)；2.7-2.2(4H，m，piperidinic ring+hexocyclic CH2)；2.15-1.65(5H，m，piperidinic ring+ethylic CH2)；1.14(3H，t，J＝7.2Hz，ethylic CH3).MS，m/z(％)：237(M+34)，222(76)，206(16)，133(14)，114(34)，109(27)，84(21)，72(22)，58(100).
D)在Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)存在下，4R顺-和4R反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Rt]的合成
在Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)存在下，在10个工作大气压和120℃下，于40ml异丙醇中对四氢吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)进行氢化，所述的Ru2Cl2[(S)-BINAP]2(NEt3)是事先将(S)-BINAP和Et3N(0.032mmol)加到[RuCl2(COD)]n(14.9mg，0.0531mmol)的2ml甲苯悬浮液中得到的，混合物加热回流12小时，然后将混合物蒸发至干。在120℃下反应5小时后终止反应。使生成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到4.3g产品(产率：84％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非对映异构体的对映过量情况(Chiradexβ-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液15∶85(磷酸二氢钠138g/l，与磷酸氢二钠一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)，得到下列结果：
反式，ee大于等于99％；顺式，ee大于等于99％。
监顺/反比例：50∶50；总ee大于等于99％。
E)在RuHCl[(S)-BINAP]2存在下，4R顺-和4R反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成
在RuHCl[(S)-BINAP]2存在下，在10个工作大气压和120℃下，于40ml异丙醇中对四氢吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)进行氢化，所述的RuHCl[(S)-BINAP]2是事先将(S)-BINAP(74.0mg，0.120mmol)和Et3N(0.017mmol)加到[RuCl2(COD)]n(14.9mg，0.0531mmol)的3ml乙醇溶液中得到的，混合物加热回流6小时，然后将混合物蒸发至干。在120℃下反应5小时后终止反应。使生成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到4.2g产物(产率：83％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非对映异构体的对映过量情况(Chiradexβ-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液15∶85(磷酸二氢钠138g/l，与磷酸氢二钠一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)，得到下列结果：
反式，ee大于等于99％；顺式，ee大于等于99％。
顺/反比例：50∶50；总ee大于等于99％。
F)在Ru[(S)-BINAP](OAc)2存在下，4R-顺-和4-反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成
在Ru[(S)-BINAP](OAc)2(48.0mg，0.057mmol)存在下，在10个工作大气压和120℃下，于40ml异丙醇中对四氢吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)进行氢化，所述的Ru[(S)-BINAP](OAc)2是根据无机化学27，1988，566-569中所述的方法，从[RuCl2(COD)]n和(S)-BINAP制备得到的。在120℃下反应18小时后终止反应。使生成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到3.6g产物(产率：71％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非对映异构体的对映过量情况(Chiradexβ-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液15∶85(磷酸二氢钠138g/l，与磷酸氢二钠一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)，得到下列结果：
反式，ee大于等于43％；顺式，ee大于等于94％。
顺/反比例：10∶90；总ee大于等于89％。
G)在Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2存在下,4R-顺-和4R-反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基哌啶(IIIa)和(IIIb)[R＝Et]的合成
在Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2(50.0mg，0.031mmol)存在下，在10个工作大气压和120℃下，于40ml异丙醇中对四氢吡啶(II)[R＝Et](5.0g，21.4mmol)进行氢化，所述的Ru[(S)-BINAP](CF3CO2)2如下制备：将Ru[(S)-BINAP](OAc2)2溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，搅拌12小时，蒸发，再次溶解于甲苯和己烷中，使之结晶。继续反应20小时后终止反应。使生成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到3.7g产物(产率：73％)。
用HPLC分析(IIIa)和(IIIb)非对映异构体的对映过量情况(Chiradexβ-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液15∶85(磷酸二氢钠138g/l，与磷酸氢二钠一起加入，上至pH＝6)，流速1ml/分钟，检测器UV 215nm)，得到下列结果：
反式，ee大于等于69％；顺式，ee大于等于93％。
顺/反比例：34∶66；总ee大于等于85％。
通过对映选择氢化得到的结果总结于下表中：
| 复合物 | 产率(％) | ee(IIIa)(％) | ee(IIIb)(％) | 总ee(％) |
| 实施例C | 88 | 99 | 99 | 99 |
| 实施例D | 84 | 99 | 98 | 99 |
| 实施例E | 83 | 99 | 99 | 99 |
| 实施例F | 71 | 43 | 94 | 89 |
| 实施例G | 73 | 69 | 93 | 85 |
由表可见，在所有的实验中，总ee不低于85％；特别地，在采用优选的配体和溶剂的实施例C，D，E中，总ee和特定的(IIIa)和(IIIb)的ee为98-99％。
为了考察溶剂对对映选择性的作用，用不同的醇或卤代溶剂重复实施例C。氢化反应的温度为120℃，反应5小时后终止反应。结果总结于下表中：
| 溶剂 | 转化(％) | ee(IIIa)(％) | ee(IIIb)(％) |
| 二氯甲烷 | 62 | 98 | 99 |
| 异丙醇 | 100 | 99 | 99 |
| 正丙醇 | 59 | 95 | 98 |
| 异丁醇 | 80 | 96 | 98 |
| 环己醇 | 93 | 98 | 96 |
如上所见，所有溶剂给出的ee至少为95％。在使用异丙醇的情况下，除了ee为99％之外，还观察到非常高的转化率(在5小时内达到100％)。
H)4R-顺-和4R-反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基-3-(3，4-亚甲
基二氧基苯氧甲基)哌啶(IV)[R＝Et]的合成
室温并搅拌下，将由前述实施例得到的240ml对映体(IIIa)和(IIIb)的混合物(40.0g，169mmol)的甲苯溶液与三乙胺(1.7当量，286mmol，21.0ml)进行混合，然后在1小时之内，将甲磺酰氯(1.2当量，202mmol)的甲苯(40ml)溶液滴加到其中。
混合物在25℃下搅拌3小时并过滤。液相用水洗涤，有机相减压浓缩。将残余物(47.2g)溶于甲苯(240ml)中，依次用芝麻酚溶液(1.0当量，就(IIIa)和(IIIb)的混合物而言，169mmol，23.3g)的4-甲基戊-2-醇(100ml)溶液、10M NaOH水溶液(1.2当量，就(IIIa)和(IIIb)的混合物而言，201mmol，20.3ml)进行处理。生成的多相混合物加热回流3小时，混合物用水洗涤3次直至达到中性为止，分出有机相。水相再次用甲苯提取。合并有机相，减压浓缩。对粘性油状残余物(55.0g)的GLC分析(SE-30毛细柱)表明，存在顺式和反式非对映异构体(IV)，其比例为10∶90。
将残渣溶于异丙醇中，加入气体HCl。仅4R-反式非对映异构体(盐酸盐)有沉淀，产率74％(125mmol；49.1g)。
通过溶解于水，将盐酸盐再转化为游离碱，用30％NaOH碱化，用甲苯提取水相。蒸发有机相，得到4R-反式非对映异构体游离碱(44.1g)。产率：99％。
由HPLC(Chiradex β-环糊精，Merck，洗脱液∶甲醇∶缓冲液40∶60(1％三乙胺，用AcOH使之pH达到4.1)，流速1ml/分钟，检测器UV290nm)测定得到的上述非对映异构体的对映纯度大于99％。
借助AMX-600 BRUKER光谱仪进行NMR分析，包括1H和13C光谱的记录，1H-1H COSY，杂核位移相关，杂核位移相关长范围以及NOESY实验，允许为两个反应产物指定校正的立体化学。产物4R-反式游离碱(浅黄色浆状物)具有如下的吸收：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.16(2H，m，H fluorophenyl)；6.96(2H，m，H fluorophenyl)；6.62(1H，d，J＝8.8Hz，H sesamol)；6.34(1H，d，J＝2.4Hz，H sesamol)；6.13(1H，dd，J＝8.8 and2.4Hz，H sesamol)；5.87(2H，s，O-CH2-O)；3.58(1H，dd，J＝9.5 and 2.8Hz，CH2-O)；3.45(1H，dd，J＝9.5 and 6.8Hz，CH2-O)；3.31(1H，m，CH-N)；2.45(3H，m，ethylic CH2+piperidinic CH)；2.20(1H，m，piperidinic CH)；2.1-1.7(4H，m，piperidinic CH)；1.17(3H，t，J＝7.2Hz，CH3).MS，m/z(％)：357(M+，2)，220(13)，205(16)，137(7)，109(14)，98(10)，82(12)，72(100)，58(23).
I)
帕罗西汀盐酸盐(I)的合成
将4R-反-4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1-乙基-3-(3，4-亚甲基二氧基苯氧甲基)哌啶(IV)[R＝Et]的二氯甲烷(135ml)溶液冷却至0℃，在15分钟内滴加氯代甲酸苯酯(22.6g，144mmol)的二氯甲烷溶液(22ml)。澄清的黄色溶液在室温下保持3小时，然后用150ml 1M NaOH以及两份150ml 6M HCl进行洗涤。有机相蒸发至干，将残余物再次溶于甲苯(190ml)中。过滤生成的混合物，加入19.2g(343mmol)固体KOH，回流2小时。将混合物冷却至室温，加入150ml水。分出有机相，水相用两份100ml水进行再提取，蒸发至干。
将残余物溶于异丙醇中(85ml)，加入37％HCl。沉淀出帕罗西汀盐酸盐，过滤，洗涤并干燥，分离出21.9g(59.3mmol)帕罗西汀盐酸盐。该产品经HPLC(柱子：Symmetry Shield RP8，洗脱液∶乙腈∶缓冲液＝70∶30(磷酸二氢钾0.025M，用磷酸调节pH至2.5)，流速1ml/分钟，检测器UV 290nm)分析显示，含量为99％，纯度为99.9％，产率为80％。光谱数据与文献数据一致。
Claims (3)
1.帕罗西汀的制备方法，其包括以下步骤：
a)化合物(II)的氢化，其中R为乙基，所述的氢化反应于1.01×106帕斯卡、120℃下，在醇性溶剂或卤代溶剂或它们的混合物中进行，所述的氢化反应通过手性二膦酸配体的过渡金属复合物来催化，所述过渡金属复合物选自下列化合物：{RuX(对-邻异丙基苯甲烷)[BINAP]}X-，其中的X为卤原子；RuHCl[BINAP]2；Ru2Cl4[BINAP]2(NEt3)；Ru[BINAP](OAc)2；或Ru[BINAP](CF3CO2)2，从而生成了如下反应示意图所示的4R-对映体(III)，其对映体过量为至少80％：
b)使化合物(III)与能将-OH基团转变为离去基团的甲磺酰氯试剂，于-20℃至+25℃的温度范围内及惰性溶剂及碱性化合物三乙胺存在下进行反应，接着用芝麻酚进行亲核取代，其中所述芝麻酚是在碱性化合物NaOH存在下以与醇性溶剂混合物的形式加入的，生成的混合物加热2-4小时，从而生成如下反应示意图所示的4R-对映体的衍生物(IV)：
c)使用氯代甲酸苯基酯进行化合物(IV)的N-去烷基化，然后用碱处理生成的产物，生成帕罗西汀(I)：
其中，BINAP的结构如下所示：
2.权利要求1中所述的方法，其中步骤b)中所述的惰性溶剂为甲苯。
3.权利要求1中所述的方法，其中所述的醇性溶剂或卤代溶剂选自二氯甲烷、正丙醇、异丙醇、异丁醇、环己醇及它们的混合物，和所得到的4R-对映体的对映体过量至少为95％。
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