KR20010102366A

KR20010102366A - 파록세틴의 제조방법

Info

Publication number: KR20010102366A
Application number: KR1020017010760A
Authority: KR
Inventors: 로씨렌조; 터체타스테파노; 돈나루마마리아
Original assignee: 뮐러 아르투어; 레코르다티 에스에이 케미칼 엔드 파마슈티칼 캄퍼니
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2001-11-15
Also published as: SK12042001A3; DE60002303D1; WO2000050422A1; YU60801A; BR0008220A; IL144883A; EP1153023A1; HK1040516A1; US6583287B1; DE60002303T2; NO20014078L; MXPA01008502A; ATE238295T1; CN1161353C; TR200102441T2; JP2002537394A; IL144883A0; PT1153023E; NO20014078D0; AU3158300A

Abstract

본 발명은 (a) 키랄 디포스핀성 리간드를 갖는 전이금속 컴플렉스에 의해 촉매화되는 수소화반응; (b) -OH 유도체화 및 친핵성 치환반응 (여기에서 치환체는 세사몰이다); (c) N-탈알킬화반응의 순서에 따라 4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 N-치환된 유도체를 처리하여 파록세틴을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 고도로 입체특이적이며, 목적하는 이성체 성분이 풍부한 중간체의 형성을 유도하여, 이것을 정량적 수율로 파록세틴으로 전환시킨다.

Description

파록세틴의 제조방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PAROXETINE}

파록세틴은 우울증의 치료를 위해서 광범하게 사용되는 화합물이다. 이 화합물의 구조식은 하기 화학식 I로 표시된다:

화학식 I의 분자는 피페리딘환 상에 각각 3 및 4 위치에서 두개의 키랄 중심을 함유한다. 4개의 존재가능한 이성체 중에서 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}피페리딘으로 공지되어 있는 절대배위3S,4R을 갖는 이성체 만이 약물학적으로 활성이 있다. 따라서, 파록세틴의 합성방법은 절대적으로 전술한 입체배좌 (conformation) 3S,4R (또는 4R-트랜스)의 4-(p-플루오로페닐)-3-{[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸}피페리딘 구조가 형성되도록 하여야 한다.

본 기술분야에서 공지되어 있는 몇가지 파록세틴의 합성방법은 하기 화학식 II의 중간체의 형성을 기본으로 한다:

상기 식에서, R은 알킬 그룹을 나타낸다.

이 중간체를 출발물질로하여, 화학식 I의 생성물은 (i) 피페리딘성 이중결합의 환원, (ii) 하이드록시메틸 그룹의 산소의 알킬화, 및 (iii) 질소에 결합된 알킬 그룹 R의 제거에 의해서 수득된다. 약물학적으로 활성인 입체배좌를 갖는 화학식 I의 생성물을 수득하기 위해서, 이 방법에서는 상응하는 라세미 혼합물로부터특정 이성체를 분리하고, 이것을 목적하는 입체배좌를 갖는 화학식 I의 유도체가 수득될 때 까지 처리하여야 한다.

예를들어, 특허출원 WO-A-9636636에는 화학식 II의 유도체를 광학활성 염으로 결정화시켜 두개의 광학이성체를 분리시키는 4-아릴피페리딘의 합성방법이 기술되어 있다. 두개의 광학이성체는 그후 각각 별도로 파록세틴으로 전환시킨다. 따라서, 이 방법은 이성체의 처리를 위한 별도의 독립적인 합성경로를 필요로하며, 그 결과로 상업적 규모로 스케일을 증가시키기가 어려울 수 있다.

또 다른 방법 (J. Labelled Compounds Radiopharm., 1993, 8, 785)에 따르면, 화학식 II의 유도체를 상기 방식에 따라 수소화 및 알킬화시키고, 이어서 부분입체이성체를 크로마토그라피에 의해서 분리시키는 한편, 에난티오머는 L-(+)-타르타르산에 의해서 결정화시킴으로써 분리한다. (-)-트랜스 이성체는 마지막으로 N-탈알킬화에 의해서 파록세틴으로 전환된다. 이 경우에는 두개의 별개의 이성체 분리사이클이 필요하며, 그 결과로 원치않는 이성체의 형태로 생성물의 상당한 손실이 일어난다. 따라서, 이 방법 역시 상업적 규모의 생산에 적용하기에는 어려울 수 있다.

특허출원 WO-A-9322284에 기술된 방법은 에스테라제-촉매화된 반응의 입체특이성을 기본으로 한다. 이 경우에는 효소가 트랜스 카복실산 전구체의 형성을 야기시키고, 이것으로부터 통상적인 방법에 의해서 (+)-트랜스 및 (-)-트랜스 형태를 분리시킨다. 후자의 형태에 대해 추가로 환원 및 알킬화를 수행하여 파록세틴을 수득한다. 이 방법의 잇점은 높은 입체특이성이며, 그의 단점은 효소의 가격 및불안정성이다. 전술한 반응은 일반적으로 느리며, 정확한 pH 및 온도조건 하에서 수행하여야만 한다.

간략하면, 본 기술분야에서 공지된 분리방법은 원치않는 입체배좌를 갖는 이성체의 형태로 생성물의 상당한 손실을 야기시키거나 상기한 이성체의 전환을 위한 별도의 공정사이클을 필요로 한다. 특히, 본 기술분야에서 공지된 방법은 우선성 및 좌선성 성분들이 실질적으로 유사한 비율로 존재하는 라세미 혼합물의 분할을 수반하며, 그 결과로 분할된 생성물의 대략 반 정도는 버리거나 목적하는 형태로 별도로 전환시키여야 한다.

따라서, 목적하는 이성체를 고수율로 수득하는 파록세틴의 고도로 입체특이적인 합성방법을 개발할 필요성이 인식되었다. 특히, 이성체 분할사이클을 포함하지 않고 단일이성체의 별도의 특별한 처리를 필요로하지 않는 방법에 대한 필요성이 절실하다.

본 발명의 분야는 광학활성 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명에는 파록세틴의 합성을 위한 고도로 입체특이적인 방법이 기술되어 있다.

도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7 및 1.8은 각각 키랄 디포스핀성 리간드의 예를 나타낸 것이다:

1.1: BINAP

1.2: BIPHEMP

1.3: (5,5'-디클로로-6,6'-디메톡시-디페닐-2,2'-디일)-비스-(디페닐포스핀)

1.4: (비스-4,4'-디벤조푸란-3,3'-일)-비스 디페닐포스핀

1.5: 4,4'-비스디페닐포스핀-2,2'5,5'-테트라메틸-3,3'-디티오펜

1.6: PYRPHOS

1.7: DIOP

1.8: BDPP

발명의 상세한 설명

본 발명의 목적은 파록세틴의 합성방법을 제공하는 것이다. 이 방법은

a) R이 (C₁-C₅)알킬, (C₁-C₅)카복시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택된 그룹인 화학식 II의 화합물을 전이금속과 키랄 디포스핀성 리간드의 컴플렉스를 촉매로 사용하여 수소화시켜 화학식 III의 4R-에난티오머적으로 풍부한 화합물을 생성시키고;

b) 화학식 III의 화합물을 -OH 그룹을 이탈그룹으로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키고, 이어서 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)과 친핵성 치환반응시켜 화학식 IV의 4R-에난티오머적으로 풍부한 유도체를 생성시키고;

c) 화학식 IV의 화합물을 N-탈알킬화시켜 화학식 I의 파록세틴을 생성시키는 단계를 포함한다:

[화학식 I]

[화학식 II]

화학식 II에서 R은 바람직하게는 에틸 그룹을 나타낸다. R이 임의로 치환된 페닐 또는 벤질을 나타낸다면, 치환체는 바람직하게는 (C₁-C₅)알킬이다.

단계 a)에서 수득한 화학식 III의 화합물은 피페리딘환 상에 각각 3 및 4 위치에서 두개의 비대칭 중심을 함유한다. 이 생성물은 4R-에난티오머적으로 풍부한 시스 IIIa 및 트랜스 IIIb 이성체의 혼합물로서 수득되며, 여기에서 두개의 이성체 (시스 및 트랜스)는 각각 피페리딘환의 4 위치에서 탄소원자 상에 절대배위 R을 갖는 형태로 주로 존재한다. 용어 "4R-에난티오머적으로 풍부한"은 적어도 80%의 총괄 (overall) 에난티오머적 과량 (또한 총괄 "ee"라고도 칭한다)을 의미한다. 에난티오머적 과량은 문헌 (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3rd Ed., Chapter 4, p. 107 (John Wiley & Sons) (1985))에 기술된 바와 같이 계산한다.

수소화반응 (단계 a)에서 사용되는 촉매는 키랄 디포스핀성 리간드를 갖는 전이금속 컴플렉스의 부류에 속하는 화합물이다. 이러한 촉매는 반응 입체특이성을 제공하며, 화학식 III의 4R-에난티오머적으로 풍부한 유도체의 생성을 가능하게 한다. 이러한 부류의 구성원은 키랄 디포스핀성 리간드를 갖는 모든 전이금속 컴플렉스이다. 이 컴플렉스에서, 금속은 키랄 리간드에 배위결합하여 이중결합의 고도로 입체특이적인 수소화에 대해 촉매작용을 할 수 있는 키랄 컴플렉스를 제공한다. 바람직한 전이금속은 루테늄, 로듐 및 이리듐이다.

키랄 디포스핀성 리간드의 예는 도 1에 제시된 화학식에 속하는 화합물이다.

키랄 디포스핀성 리간드를 갖는 전이금속 컴플렉스의 예는 특허출원 EP-A-366390에 기술된 화학식 RuX_l(L)_m[BINAP]Y_n의 화합물, 또는 EP-A-245959에 기술된 화학식의 화합물이다. 바람직한 컴플렉스는 화합물 {RuCl(p-시멘)[BINAP]}Cl; RuHCl[BINAP]₂; Ru₂Cl₄[BINAP]₂NEt₃; Ru[BINAP](OAc)₂; Ru[BINAP](CF₃CO₂)₂및 하기 화학식의 화합물:

및 화합물 {Ru(p-시멘)Cl[BINAP]}⁺Cl^-과 같은 화학식 {Ru(p-시멘)X[BINAP]}⁺X^-의 화합물 (여기에서 X는 할로겐 원자를 나타낸다)이다.

상기 언급한 바와 같이, 이들 컴플렉스는 모두 키랄성이며, 각각의 컴플렉스에 따라 단지 하나의 키랄 형태, 예를들어 (S)BINAP 또는 (R)BINAP이 4R-풍부한 생성물을 생성시킨다: 이 형태는 미리 결정할 수는 없지만, 하나의 에난티오머 형태의 리간드 (예를들어, (S)-BINAP)를 사용하여 화학식 II의 화합물의 선별 수소화시험을 수행하고, 수소화된 생성물이 에난티오머적으로 4R 또는 4S 형태가 풍부한지 여부를 검사함으로써 용이하게 선택할 수 있고; 파록세틴의 합성에서는 4R-풍부한 형태를 생성시키는 에난티오머 리간드가 사용된다.

키랄 디포스핀성 리간드를 갖는 전이금속 컴플렉스는 그대로, 또는 예를들어 폴리머 매트릭스 상에 지지된 형태로 사용될 수 있다.

수소화반응은 일반적으로 1 내지 150 기압 및 60℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 기압 및 100℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 10 기압 및 120℃에서 알콜성 및/또는 할로겐화 용매 중에서 수행한다. 상기한 용매의 비제한적인 예는 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 사이클로헥산올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소이다.

본 발명의 더 특이적인 구체예에 따르면 실질적으로 4S-형태를 함유하지 않는 화학식 III의 수소화된 생성물을 수득할 수 있다: 이 표현은 화학식 IIIa 및 IIIb의 이성체 각각이 적어도 95%의 4R 형태의 고유한 에난티오머적 과량으로 존재하는 것을 의미하며; 총괄 에난티오머적 과량 IIIa + IIIb는 또한 ≥95%이다. 이것의 실현이 가장 바람직한데, 이는 원치않는 에난티오머 형태로 생성물이 손실되는 것을 최소화하거나 실질적으로 피함으로써 공정의 단순성, 선택성 및 경제적 수익성을 증가시킬 수 있기 때문이다. 반응조건은 실질적으로 상술한 바와 같은데, 즉 1 내지 150 기압 및 60℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 기압 및 100℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 10 기압 및 120℃이다; 그러나, 적어도 95%의 상기 언급한 에난티오머적 과량을 얻기 위해서는 용매를 디클로로메탄, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 사이클로헥산올 및 이들의 혼합물 중에서 선택하여야 하고, 컴플렉스는 {RuCl(p-시멘)[(S)-BINAP]}Cl, RuHCl[(S)-BINAP]₂및 Ru₂Cl₄[(S)-BINAP]₂(NEt₃) 중에서 선택된다. 추가의 잇점으로, 수소화반응이 용매로서 이소프로판올의 존재하에서 {RuCl(p-시멘)[(S)-BINAP]}Cl에 의해서 촉매화되는경우에, 상기 언급한 실질적인 에난티오머 순도는 생성물 II의 III으로의 극단적으로 바람직한 전환율 [5 시간의 반응시간에서 100%]과 관련이 있는데, 이 요소는 추가로 상기 언급한 잇점에 유의적으로 부가된다.

단계 a)로부터 생성된 화학식 III의 화합물은 다음 반응 (단계 b)에서 시스-트랜스 혼합물 (IIIa + IIIb)로서 사용된다. 단계 b)는 우선 적절한 시약과의 반응에 의해서 화학식 III의 화합물의 -OH 그룹을 이탈그룹으로 변환시킴으로써 수행된다. 이러한 공정에 바람직한 시약은 토실클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드이다. 이러한 시약은 불활성 용매 (예를들어, 톨루엔과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소) 및 염기성 화합물 (예를들어, 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 무기 염기 또는 염기성 염)의 존재하에 -20℃ 내지 +25℃ (바람직하게는 0℃-5℃) 범위의 온도에서 화학식 III의 화합물에 첨가한다. 이 반응으로 하기 화학식의 활성화된 중간체가 생성된다:

이 생성물은 염기성 매질중에서 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)을 첨가함으로써 주로 트랜스 형태인 화학식 IV의 4R-에난티오머적으로 풍부한 화합물로 변형된다. 세사몰은 알콜성 용매, 바람직하게는 4-메틸펜탄-2-올과의 액체 혼합물로서 벤젠설포닐클로라이드 또는 메탄설포닐클로라이드 또는 토실클로라이드에 대하여 1:1의 당량비로 첨가한다. 혼합물은 편리하게는 2 내지 4 시간의 기간 동안 가열-환류시켜 화학식 IV의 4R-에난티오머적으로 풍부한 트랜스-부분입체이성체, 및 결정화에 의해서 제거되는 소량의 시스 부분입체이성체를 생성시킨다.

화학식 IV의 생성물은 주로 트랜스 형태로 수득되는 한편, 실험부분에 제시된 HPLC 분석데이타에 의해서 나타나는 바와 같이 미리 생성된 4R 에난티오머적으로 풍부한 상태는 거의 완전하게 유지된다.

단계 c)는 질소원자에 결합된 알킬 그룹 R을 제거하는 것이다. 반응은 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 수행된다. 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 IV의 생성물을 CH₂Cl₂중에서 페닐클로로포르미에이트와 혼합시키고 실온에서 1 내지 6 시간 동안 반응시킨다. 결국에는 하기 화학식의 카르밤산 유도체가 수득되며, 이것은 그후에 KOH로 가수분해시킨다:

단계 c)의 종료시에는 에난티오머적으로 그의 4R 형태 (파록세틴)가 풍부한 하기 화학식 V의 화합물이 수득된다:

4S 배위를 갖는 소량의 이성체 부분이 존재하는 경우에 이것은 결정화에 의해서 제거된다. 이렇게하여 순수한 화학식 I의 파록세틴이 수득된다.

본 발명에 기술된 방법의 단계 a)에서 시약으로 사용된 화학식 II의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 다양한 기술에 의해서, 예를들어 WO-A-9636636에 기술된 바와 같이 1-메틸-4-플루오로스티렌을 포름알데히드 및 에틸렌아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 용이하게 수득할 수 있다.

또 다른 방법으로, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 수득할 수도 있다:

4-플루오로보르모벤젠과 마그네슘을 반응시켜 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 VI를 수득하고, 여기에 1-알킬-4-피페리돈을 가한다. 형성된 생성물은 1-알킬-4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘 VII이며, 이것을 수성 H₂SO₄와 함께 가열-환류시킴으로써 피페리딘환의 3-4 위치에서 탈수시켜 1-알킬-4-(p-플루오로페닐)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 VIII을 수득한다. 이 생성물은 최종적으로 동일한 반응매질 내에서 수성 포름알데히드를 첨가함으로써 화학식 II의 생성물로 전환시킨다 (프린스 반응 (Prins's reaction)).

본 발명의 방법에서, 촉매적 수소화반응 a)는 파록세틴 (4R) 형성에 유용한 에난티오머의 백분율 양을 크게 증가시키며, 반응 b)는 화학식 III의 화합물을 시스 및 트랜스 형태 둘다로 사용할 수 있다. 이렇게함으로써 원치않는 이성체로서 버려지는 생성물의 양은 매우 작게되고, 이에 따라 파록세틴의 수율은 커진다.

또한, 본 발명의 잇점은 본 기술분야에서 공지된 전술한 방법들에서 필요한 것과는 달리, 본 발명은 시스 및 트랜스 이성체에 대해서 독립적인 합성경로를 수행하는 것을 피할 수 있다는 점이다.

본 발명의 또 다른 잇점은 전술한 에난티오머적 과량이 온화한 압력 (5 내지 15 기압)에서 수득될 수 있다는 점이며, 이러한 조건하에서 공정은 용이하게 상업적 규모로 스케일을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 추가의 잇점은 높은 에난티오머적 과량이 또한 작은 촉매/기질 비에서도, 즉 1/200 내지 1/1000 범위의 비에서도 수득될 수 있다는 점이다. 소량의 촉매를 사용하는 것은 공정투자비용을 작게 하는데 바람직하다.

이하의 실시예는 본 발명을 설명하는 방식으로 나타낸 것이며, 제한적인 것은 아니다.

실험부

A) 1-에틸-4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘 VII [R = Et]의 합성

THF 중에서 마그네슘 및 4-플루오로브로모벤젠으로부터 통상의 방법으로 제조된 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (1.0 당량, 0.31 moles)의 약 0.9 M 용액을 적정하고, 0℃로 냉각시키고, THF (60 ㎖) 중의 시판 1-에틸-4-피페리돈 (1 당량, 0.31 moles)의 맑은 용액을 약 45 분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료되면 반응을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다.

반응혼합물을 5℃로 냉각시키고 20% NH₄Cl 용액 360 ㎖를 가하였다. 첨가가 끝나면, 상을 분리시키고 유기상을 증발건고시켰다. 수성상을 톨루엔 250 ㎖ 씩으로 2회 추출하였다. 잔류물을 증발시키고 톨루엔상을 합하여 20% NH₄Cl 용액 420 ㎖로 세척하였다.

유기상을 농축시키고 냉각시켰다. 이렇게하여 수득된 침전을 여과한 후에, 연황색 고체생성물 40.9 g을 분리시켰다. 그의 HPLC 분석 (Column Symmetry Shield RP8, 용출제 아세토니트릴:완충액 = 90:10 (H₃PO₄와 함께 pH 2.5에서 KH₂PO₄0.025 M), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 215 ㎚)은 98%의 분석치, > 98%의 순도 및 58%의 수율을 나타내었다.

반응의 조생성물은 그대로 다음 반응에서 사용하였다.

조생성물에 대하여 이하의 GLC/MS 및 H¹-NMR 분석을 수행하여 화합물 VII에 대하여 다음과 같은 파라메터를 지정하였다.

¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 7.55-7.44 (2H, m, 방향족 H); 7.01 (2H, m, 방향족 H); 4.4-3.6 (1H, br s, -OH); 3-1.75 (8H, br m, H 피페리딘환); 2.59 (2H, q, J= 7.3 Hz, 에틸성 -CH₂); 1.18 (3H, t, J= 7.3 Hz, 에틸성 -CH₃).

MS, m/z (%): 223 (M⁺, 19), 208 (85), 190 (43), 122 (34), 109 (26), 95 (35), 94 (20), 84 (100), 71 (16), 57 (26), 56 (26).

B) 1-에틸-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 II [R = Et]의 합성

수성 H₂SO₄(물 40 ㎖ 및 H₂SO₄29.7 g) 중의 화합물 VII [R=Et] (10.0 g; 44.8 mmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (물 중의 37%) 4.0 g (49.3 mmol)을 가하고, 6 시간 동안 자석교반 하에서 가열-환류시켰다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH의 30% 수용액 60.9 ㎖로 염기화하여 반복해서 추출하였다. 유기추출물을 합한 다음 물로 1회 세척하고 농축시켰다.

황색-오렌지색 점성오일의 형태인 잔류물을 이소프로판올 75 ㎖로 희석하고, 화합물 II의 하이드로클로라이드를 침전시키기 위해서 가스상 HCl을 가하였다. 이렇게하여 수득한 현탁액을 여과하고, 이소프로판올로 세척하여, 생성된 고체를 물에 용해시키고 pH 12에 도달할 때 까지 30% NaOH를 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 증발시켰다. 이렇게하여 다시 > 96%의 HPLC 순도 (Column Symmetry Shield RP8, 용출제 아세토니트릴:완충액 = 90:10 (H₃PO₄와 함께 pH 2.5에서 KH₂PO₄0.025 M), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 215 ㎚)를 갖는 화합물 II 6.32 g을 수득하였다. 화합물 II의 수율은 60%였다.

화합물 II는 다음과 같이 특정화되었다:

융점: 58-60℃

¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 7.37-7.29 (2H, m, 방향족 H); 7.01 (2H, t, J= 8.6 Hz, 방향족 H); 6.07 (1H, d, J= 3 Hz, 올레핀성 H); 5.2 (1H, br s, -OH); 3.89 및 2.60 (7H, m); 2.53 (2H, q, J= 7 Hz, 에틸성 CH₂); 1.16 (3H, t, J= 7 Hz,CH₃).

MS, m/z (%): 235 (M⁺, 29), 204 (100), 202 (36), 176 (21), 160 (21), 149 (25), 135 (37), 133 (39), 109 (85), 84 (17), 56 (68).

C) {RuCl(p-시멘)[(S)-BINAP]}Cl ^- 의 존재하에서 4R 시스- 및 4R 트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸피페리딘 IIIa 및 IIIb [R = Et]의 합성

테트라하이드로피리딘 II [R=Et] (35.5 g; 150.9 mmol)를, CH₂Cl₂:MeOH (1:1) 21 ㎖ 중의 (S)-BINAP (0.378 mmol, 0.235 g)의 용액을 [RuCl₂(p-시멘)]₂(0.188 mmol, 0.115 g)와 혼합시키고 혼합물을 2 시간 동안 가열-환류시킴으로써 미리 생성된 {RuCl(p-시멘)[(S)-BINAP]}Cl^-의 존재하에 120℃에서 10 기압의 작업업력 하에 이소프로판올 300 ㎖ 중에서 수소화시켰다. 연속적인 샘플의 GLC 분석 (모세관 칼럼 AT-35)에 의해 조절되는 반응을 120℃에서 2 시간 후에 중지시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 (Celite) 상에서 여과하고 감압하에서 농축시켜 생성물 33.2 g (수율: 88%)을 수득하였다.

수득된 조생성물을 HPLC (키라덱스 (Chiradex) β-사이클로덱스트린 머크 (Merck), 용출제: 메탄올:완충액 15:85 (pH 6 까지 Na₂HPO₄가 첨가된 NaH₂PO₄1.38 g/ℓ), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 215 ㎚)에 의해서 분석하고, 에난티오머적 과량을 시스 및 트랜스 부분입체이성체 둘다에 대해서 측정하였다. 다음과 같은 결과가수득되었다:

트랜스 ee ≥99%; 시스 ee ≥99%.

시스/트랜스 비 55:45; 총괄 ee ≥99%.

시스 및 트랜스 부분입체이성체를 분리하여 분석을 목적으로 실리카겔 상에서 MPLC 정제하여 특정화시켰다.

4R-시스 부분입체이성체는 다음의 데이타를 가졌다: 융점 50-53℃;¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 7.44-7.20 (2H, m, 방향족 H), 7.15-6.90 (2H, m, 방향족 H), 5.8-4.5 (1H, br s, -OH), 3.9-1.6 (10H, m, 피페리딘환 + 헥소사이클릭 CH₂), 2.25 (2H, q, J= 7.2 Hz, 에틸성 CH₂), 1.13 (3H, t, J= 7.2 Hz, 에틸성 CH₃); MS, m/z (%): 237 (M⁺, 23), 222 (43), 206 (17), 133 (11), 114 (29), 109 (20), 84 (16), 72 (17), 58 (100).

4R-트랜스 부분입체이성체는 다음의 데이타를 가졌다: 융점 90-92℃;¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 7.3-7.1 (2H, m, 방향족 H), 7.16-6.85 (2H, m, 방향족 H), 3.5-3.0 (4H, m, 피페리딘환), 2.7-2.2 (4H, m, 피페리딘환 + 헥소사이클릭 CH₂), 2.15-1.65 (5H, m, 피페리딘환 + 에틸성 CH₂), 1.14 (3H, t, J= 7.2 Hz, 에틸성 CH₃); MS, m/z (%): 237 (M⁺, 34), 222 (76), 206 (16), 133 (14), 114 (34), 109(27), 84 (21), 72 (22), 58 (100).

D) Ru ₂ Cl ₄ [(S)-BINAP] ₂ (NEt ₃ )의 존재하에서 4R-시스- 및 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸피페리딘 IIIa 및 IIIb [R = Et]의 합성

테트라하이드로피리딘 II [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol)를, 톨루엔 2 ㎖ 중의 [RuCl₂(COD)]_n(14.9 ㎎, 0.0531 mmol)의 현탁액에 (S)-BINAP 및 Et₃N (0.032 ㎖)을 가하고 12 시간 동안 가열-환류시키고 혼합물을 증발건고시킴으로써 미리 생성된 Ru₂Cl₄[(S)-BINAP]₂(NEt₃)의 존재하에 120℃에서 10 기압의 작업업력 하에 이소프로판올 40 ㎖ 중에서 수소화시켰다. 반응을 120℃에서 5 시간 후에 중지시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에서 증발시킨 후에 생성물 4.3 g (수율: 84%)을 수득하였다.

IIIa 및 IIIb 부분입체이성체 둘다의 에난티오머적 과량은 HPLC 분석 (키라덱스 β-사이클로덱스트린 머크, 용출제: 메탄올:완충액 15:85 (pH 6 까지 Na₂HPO₄가 첨가된 NaH₂PO₄1.38 g/ℓ), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 215 ㎚)에 의해서 측정하였다. 다음과 같은 결과가 수득되었다:

트랜스 ee ≥99%; 시스 ee ≥98%.

시스/트랜스 비 50:50; 총괄 ee ≥99%.

E) RuHCl[(S)-BINAP] ₂ 의 존재하에서 4R-시스- 및 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸피페리딘 IIIa 및 IIIb [R = Et]의 합성

테트라하이드로피리딘 II [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol)를, EtOH 3 ㎖ 중의 [RuCl₂(COD)]_n(14.9 ㎎, 0.0531 mmol)의 용액에 (S)-BINAP (74.0 ㎎, 0.120 mmol) 및 Et₃N (0.017 ㎖)을 가하고 6 시간 동안 가열-환류시키고 혼합물을 증발건고시킴으로써 미리 생성된 RuHCl[(S)-BINAP]₂의 존재하에 120℃에서 10 기압의 작업업력 하에 이소프로판올 40 ㎖ 중에서 수소화시켰다. 반응을 120℃에서 5 시간 후에 중지시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에서 증발시킨 후에 생성물 4.2 g (수율: 83%)을 수득하였다.

트랜스 ee ≥99%; 시스 ee ≥99%.

시스/트랜스 비 50:50; 총괄 ee ≥99%.

F) Ru[(S)-BINAP](OAc) ₂ 의 존재하에서 4R-시스- 및 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸피페리딘 IIIa 및 IIIb [R = Et]의 합성

테트라하이드로피리딘 II [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol)를, 문헌 (Inorg. Chem. 27, 1988, 566-569)에 기술된 방법에 따라 [RuCl₂(COD)]_n및 (S)-BINAP으로부터 미리 생성된 Ru[(S)-BINAP](OAc)₂(48.0 ㎎, 0.057 mmol)의 존재하에 120℃에서 10 기압의 작업업력 하에 이소프로판올 40 ㎖ 중에서 수소화시켰다. 반응을 120℃에서 18 시간 후에 중지시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에서 증발시킨 후에 생성물 3.6 g (수율: 71%)을 수득하였다.

트랜스 ee ≥43%; 시스 ee ≥94%.

시스/트랜스 비 10:90; 총괄 ee ≥89%.

G) Ru[(S)-BINAP](CF ₃ CO ₂ ) ₂ 의 존재하에서 4R-시스- 및 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸피페리딘 IIIa 및 IIIb [R = Et]의 합성

테트라하이드로피리딘 II [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol)를, Ru[(S)-BINAP](OAc₂)₂를 CH₂Cl₂에 용해시키고 트리플루오로아세트산을 가하고 12 시간 동안 교반하에 유지시키고 증발시키고 톨루엔 및 헥산에 재용해시키고 결정화시킴으로써미리 생성된 Ru[(S)-BINAP](CF₃CO₂)₂(50.0 ㎎, 0.031 mmol)의 존재하에 120℃에서 10 기압의 작업업력 하에 이소프로판올 40 ㎖ 중에서 수소화시켰다. 반응을 20 시간 후에 중지시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에서 증발시킨 후에 생성물 3.7 g (수율: 73%)을 수득하였다.

트랜스 ee ≥69%; 시스 ee ≥93%.

시스/트랜스 비 34:66; 총괄 ee ≥85%.

에난티오머 선택적 수소화반응에 의해서 수득된 결과는 이하의 표에 요약하였다.

컴플렉스	수율 (%)	ee (IIIa) (%)	ee (IIIb) (%)	총괄 ee (%)

실시예 C	88	99	99	99
실시예 D	84	99	98	99
실시예 E	83	99	99	99
실시예 F	71	43	94	89
실시예 G	73	69	93	85

수득된 총괄 ee는 모든 시험에서 결코 85% 이하가 아니었으며, 특히 바람직한 리간드 및 용매를 사용하여 수행한 실시예 C, D, E의 경우에는 총괄 ee 및 특정 IIIa- 및 IIIb-ee 모두가 98-99%인 것을 볼 수 있다.

에난티오머 선택성에 대한 용매 효과를 검사하기 위해서 상이한 알콜성 또는 할로겐화 용매를 사용하여 실시예 C를 반복하였다. 수소화 온도는 120℃였으며, 반응은 5 시간 후에 중지시켰다. 결과는 이하의 표에 요약하였다.

용매	전환율 (%)	ee (IIIa) (%)	ee (IIIb) (%)

CH₂Cl₂	62	98	99
i-PrOH	100	99	99
n-PrOH	59	95	98
i-BuOH	80	96	98
사이클로헥산올	93	98	96

상기에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 용매는 적어도 95%의 ee를 제공하였다. i-PrOH의 경우에는 99%의 ee 이외에도 매우 높은 전환율 (5 시간에 100%)이 관찰되었다.

H) 4R-시스- 및 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸)피페리딘 IV [R = Et]의 합성

전술한 실시예에 따라 수득한 에난티오머 IIIa 및 IIIb의 혼합물 (40.0 g, 169 mmol)의 톨루엔 용액 240 ㎖를 실온에서 교반하에 트리에틸아민 (1.7 당량, 286 mmol, 21.0 ㎖)과 혼합시키고, 이어서 톨루엔 (40 ㎖) 중의 메탄설포닐클로라이드 (1.2 당량, 202 mmol, 15.6 ㎖)의 용액을 1 시간에 걸쳐서 적가하였다.

혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하고 여과하였다. 액체상을 물로 세척하고, 생성된 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 (47.2 g)을 톨루엔 (240 ㎖)에 용해시키고, 4-메틸펜탄-2-올 (100 ㎖) 중의 세사몰 용액 (IIIa 및 IIIb의 혼합물에 대하여 1.0 당량, 169 mmol, 23.3 g)으로, 및 10 M NaOH 수용액 (IIIa 및 IIIb의 혼합물에 대하여 1.2 당량, 201 mmol, 20.3 ㎖)으로 연속해서 처리하였다. 생성된 불균질 혼합물을 3 시간 동안 가열-환류시켰다. 그후, 반응혼합물을 중성이 될 때 까지 물로 3회 세척하고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 다시 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 합하여 감압하에서 농축시켰다. 점성오일 잔류물 (55.0 g)의 GLC 분석 (SE-30 모세관 칼럼)으로 시스 및 트랜스 부분입체이성체 IV가 10:90의 비로 존재하는 것으로 밝혀졌다.

잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 가스상 HCl을 가하였다. 4R-트랜스 부분입체이성체 (하이드로클로라이드) 만이 74% 수율 (125 mmol; 49.1 g)로 침전하였다.

그후, 하이드로클로라이드를 물에 용해시키고 30% NaOH로 염기화하고 수성상을 톨루엔으로 추출함으로써 유리염기로 재전환시켰다. 유기상을 증발시켜 4R-트랜스 부분입체이성체 유리염기를 수득하였다 (44.1 g). 수율: 99%.

HPLC (키라덱스 β-사이클로덱스트린 머크, 용출제: 메탄올:완충액 40:60 (AcOH에 의해서 pH를 4.1로 조정한 1% 트리에틸아민), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 290 ㎚)에 의해서 측정한 부분입체이성체의 에난티오머 순도는 > 99%였다.

¹H 및¹³C 스펙트럼의 기록, 1H-1H COSY, 이종핵 이동상관관계 (Heteronuclear Shift Correlation), 이종핵 이동상관관계 장거리 (Long Range) 및 NOESY 시험을 포함한 AMX-600 BRUKER 분광계 상에서 측정한 NMR 분석으로 두개의 반응생성물에 대한 정확한 입체화학이 지정되었다. 연황색 시럽인 생성물 4R-트랜스 유리염기는 다음과 같은 흡광도를 갖는다:¹H NMR (CDCl₃), δ (ppm): 7.16 (2H, m, H 플루오로페닐), 6.96 (2H, m, H 플루오로페닐), 6.62 (1H, d, J= 8.8 Hz, H 세사몰), 6.34 (1H, d, J= 2.4 Hz, H 세사몰), 6.13 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz, H 세사몰), 5.87 (2H, s, O-CH₂-O), 3.58 (1H, dd, J= 9.5 및 2.8 Hz, CH₂-O), 3.45 (1H, dd, J= 9.5 및 6.8 Hz, CH₂-O), 3.31 (1H, m, CH-N), 2.45 (3H, m, 에틸성 CH₂+ 피페리딘 CH), 2.20 (1H, m, 피페리딘 CH), 2.1-1.7 (4H, m, 피페리딘 CH), 1.17 (3H, t, J= 7.2 Hz, CH₃). MS, m/z (%): 357 (M⁺, 2), 220 (13), 205 (16), 137 (7), 109 (14), 98 (10), 82 (12), 72 (100), 58 (23).

I) 파록세틴 하이드로클로라이드 I의 합성

디클로로메탄 (135 ㎖) 중의 4R-트랜스-4-(p-플루오로페닐)-3-하이드록시메틸-1-에틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페녹시메틸)피페리딘 IV [R=Et] (26.5 g, 74.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (22 ㎖) 중의 페닐클로로포르미에이트 (22.6 g, 144 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 맑은 황색용액을 실온에서 3 시간 동안 유지시킨 후에, 1 M NaOH 150 ㎖로, 및 6 M HCl 150 ㎖ 씩으로 2회 세척하였다. 유기상을 증발건고시키고, 톨루엔 (190 ㎖)으로 재용해시켰다. 그후, 생성된 혼합물을 여과하고 고체 KOH 19.2 g (343 mmol)을 가하여 2 시간 동안 가열-환류시켰다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 150 ㎖를 가하였다. 유기상을 분리하여, 수성상을 물 100 ㎖ 씩으로 2회 재추출하고 증발건고시켰다.

잔류물을 이소프로판올 (85 ㎖)에 용해시키고 37% HCl을 가하였다. 이렇게하여 파록세틴 하이드로클로라이드를 침전시키고, 여과하고 세척하여 건조시켰다. 이렇게해서 파록세틴 하이드로클로라이드 21.9 g (59.3 mmol)을 분리시켰다. 이 생성물을 HPLC (Symmetry Shield RP8, 용출제 아세토니트릴:완충액 70:30 (H₃PO₄와 함께 pH 2.5인 KH₂PO₄0.025 M), 유속 1 ㎖/분, 검출기 UV 290 ㎚)로 분석하여 99%의 분석치 및 99.9%의 순도를 가지며, 수율은 80%인 것으로 밝혀졌다. 분광학적 데이타는 문헌의 데이타와 일치하였다.

Claims

b) R이 (C₁-C₅)알킬, (C₁-C₅)카복시알킬, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 벤질 중에서 선택된 그룹인 화학식 II의 화합물을 전이금속과 키랄 디포스핀성 컴플렉스의 컴플렉스를 촉매로 사용하여 수소화시켜 화학식 III의 4R-에난티오머적으로 풍부한 화합물을 생성시키고;

b) 화학식 III의 화합물을 -OH 그룹을 이탈그룹으로 변환시킬 수 있는 시약과 반응시키고, 이어서 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)과 친핵성 치환반응시켜 화학식 IV의 4R-에난티오머적으로 풍부한 유도체를 생성시키고;

c) 화학식 IV의 화합물을 N-탈알킬화시켜 화학식 I의 파록세틴을 생성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로하여, 파록세틴을 합성하는 방법:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]
제 1 항에 있어서, R이 에틸을 나타내는 방법.
제 1 항 및 2 항 중의 어느 하나에 있어서, 키랄 디포스핀성 리간드와 전이금속의 컴플렉스에서 전이금속이 루테늄, 이리듐 및 로듐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 3 항 중의 어느 하나에 있어서, 키랄 디포스핀성 리간드와 전이금속의 컴플렉스가 하기 화학식의 화합물

또는 화학식 {RuX(p-시멘)[BINAP]}⁺X^-의 화합물 (여기에서 X는 할로겐 원자이다), 또는 RuHCl[BINAP]₂; Ru₂Cl₄[BINAP]₂NEt₃; Ru[BINAP](OAc)₂; Ru[BINAP](CF₃CO₂)₂중에서 선택된 화합물, 또는 하기 화학식 중의 하나에 상응하는 화합물

중에서 선택되는 루테늄 컴플렉스인 방법.
제 1 항 내지 4 항 중의 어느 하나에 있어서, 키랄 디포스핀성 리간드와 전이금속의 컴플렉스가 단계 a)의 수소화 혼합물 중의 동일반응계에서 제조되는 방법.
제 1 항 내지 5 항 중의 어느 하나에 있어서, 수소화반응이 알콜성 또는 할로겐화 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 60℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 150 기압의 압력하에 수행되는 방법.
제 6 항에 있어서, 수소화반응이 5 내지 15 기압의 압력하에 100℃ 내지 130℃의 온도에서 수행되는 방법.
제 7 항에 있어서, 수소화반응이 10 기압의 압력하에 120℃의 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 8 항 중의 어느 하나에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 알콜성 또는 할로겐화 용매가 디클로로메탄, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 사이클로헥산올 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 키랄 디포스핀성 리간드와 전이금속의 컴플렉스가 {RuCl(p-시멘)[(S)-BINAP]}⁺X^-, RuHCl[(S)-BINAP]₂및 Ru₂Cl₄[(S)-BINAP]₂(NEt₃) 중에서 선택되는 루테늄 컴플렉스인 방법.
제 1 항 내지 9 항 중의 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 -OH 그룹을 이탈그룹으로 변환시킬 수 있는 시약이 불활성 용매 및 염기성 화합물의 존재하에 -20℃ 내지 +25℃ 범위의 온도에서 화학식 III의 화합물에 첨가되는 방법.
제 10 항에 있어서, 불활성 용매가 톨루엔이고 염기성 화합물이 트리에틸아민인 방법.
제 1 항 내지 11 항 중의 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 사용되는 -OH 그룹을 이탈그룹으로 변환시킬 수 있는 시약이 토실클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드 및 메탄설포닐클로라이드로부터 선택되는 방법.
제 1 항 내지 12 항 중의 어느 하나에 있어서, 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)이 염기의 존재하에서 알콜성 용매와의 혼합물로 첨가되며, 생성된 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 가열하는 방법.
제 1 항 내지 13 항 중의 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서의 N-탈알킬화반응이 화학식 IV의 생성물을 페닐클로로포르미에이트와 반응시키고, 형성된 생성물을 염기로 처리함으로써 수행되는 방법.