MXPA01002945A - Proceso para la manufactura de derivados de etanosulfonil-piperidina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos procesos para la preparacion de compuestos de las formulas generales (ver formula) en donde R1 -R4 son, independientemente uno del otro, hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, sulfonilamido-alquilo inferior, o acetamido; R5 û R8 son, independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo inferior, halogeno, trifluorometilo, o alcoxi inferior; y sus sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de las formulas I-a y I-b son bloqueadores selectivos del receptor subtipo (N-metil-D-aspartato) NMDA, que tienen una funcion principal en modular la actividad y plasticidad de las neuronas que hace de estos jugadores importantes en los procesos mediadores fundamentales del desarrollo de CNS incluyendo la formacion y funcion de aprendizaje y memoria.

Description

PROCESO PARA LA MANUFACTURA DE DERIVADOS DE ETANOSULFONIL-PIPERIDINA Campo de la Invención.

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de las fórmulas generales I-a I-b en donde R - R son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, sul fonila ido alquilo inferior, o acetamido ; R - R son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi inferior; y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables .

REF. NO. 127754 Particularmente, la presente invención concierne a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general I-a.

Los compuestos de las fórmulas I-a y I-b son bloqueadores selectivos del receptor subtipo (N-metil—D-aspartato) NMDA, que tienen una función principal en modular la actividad y plasticidad de las neuronas que hace de estos jugadores importantes en los procesos mediadores fundamentales del desarrollo de CNS incluyendo la formación y función de aprendizaje y memoria.

Anteceden-tes de la Invención.

Bajo condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de neurodegeneración, la sobreactivación de los receptores NMDA es un evento importante para activar la muerte celular neuronal. Los receptores NMDA se componen de miembros a partir de dos familias de subunidades, especialmente NR-1 (8 diferentes variantes unidas) y NR-2 (A hasta D) originarias de diferentes genes. Los miembros de las dos familias de subunidades muestran una distinta distribución en diferentes áreas cerebrales. Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 resulta en receptores NMDA, que muestran diferentes propiedades farmacológicas. Las posibles indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del receptor subtipo NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causada, por ejemplo, por infarto o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrópica ) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales, enfermedades tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión y dolor agudo/crónico.

Descripción de la Invención Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo en la WO 95/25721, por ejemplo por lo procesos descritos a continuación, que comprenden a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para un compue s t o de fórmula en donde los substituyentes son como se define anteriormente, y X significa un grupo de partida, y, si se desea , b) convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, y, si se desea , c) convertir una mezcla racémica en la etapa de la fórmula III o en la etapa de la fórmula I en compuestos enantioméricos Il-a, Ill-b o I-a, I-b respectivamente, de esta manera obteniendo compuestos ópticamente puros. Sin embargo, los procesos anteriores usualmente llevan a rendimientos del 10% o menos del compuesto deseado debido a la pobre eficiencia de los métodos empleados, esto es la resolución por cristalización de las sales diasteroméricas .

Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I-a y I-b pueden prepararse más efectivamente y con un rendimiento considerablemente mayor si se elaboran de conformidad con el esquema de reacción descrito a continuación: Esquema 1 F o el correspondiente enantiómero configurado cis, b, Ill-b y I-b, respectivamente en donde RJ R£ son como se definió anteriormente ; R; es un grupo protector amino, preferiblemente bencilo; R10 y R10' son independientemente un grupo protector de ácido carboxílico; Y y X representan independientemente un grupo de partida; y AZ significa un ácido mineral del grupo de HBF4, H2S04, HPF6, HBr, Hl, HCl, HSbF6 o HCI04, o un ácido orgánico fuerte del grupo de alquilo C?-8S03H, ácido pícrico, ácido fórmico, un ácido alquilcarboxílico inferior, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, o ácido trifluoroacético, o un ácido dicarboxílico, tal como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maléico, ácido tartárico o ácido ftálico.

El paso 5 (hidrogenación asimétrica) y el paso 6 (desprotección del anillo de nitrógeno) pueden invertirse (paso 6* y paso 5*) .

El nuevo proceso involucra varios pasos importantes tales como nuevos métodos para la preparación de los intermediarios de fórmula II y de fórmula III, especialmente por una nueva aproximación para la preparación enantioselect iva del intermediario de fórmula III, esto es, de los intermediarios de las fórmulas en donde los símbolos son como se definió anteriormente .

El nuevo proceso para la preparación de los intermediarios Ill-a y Ill-b involucra dos reacciones importantes: a) Un nuevo proceso para la preparación del compuesto de fórmula (4) o de una sal del mismo inicia con un derivado de glicina protegido (1) y un ácido butírico (2) . El nuevo proceso es considerablemente más corto y da rendimientos mucho mayores que los procesos convencionalmente usados descritos en Helv. Chim. Acta, 1954, 20, 178; J. Am. Chem. Soc., 1948, 71,896 o en J. Chem. Soc. Perkin Trans. ¡, 1998, 3673.

Esquema 2 (D (2) (3) (4) en donde significa un grupo de partida; significa independientemente un grupo protector de ácido carboxílico ; R; significa un grupo protector amino; preferiblemente bencilo; y AZ es como se definió anteriormente El compuesto de fórmula (4) se transforma entonces de conformidad con procedimientos estándares como se describen en el esquema de reacción 1, por la bencilación en la posición 4 del anillo de piperidina para formar un compuesto de fórmula (%) (paso 3) . La descarboxilación subsecuente y la formación de la sal estable proporciona un compuesto de la fórmula (6) (paso b) Tanto la base libre de la fórmula (6 y 6bis) y sus sales pueden someterse a la reacción de hidrogenación asimétrica, que procede con una resolución concomitante dinámica-cinética. Sin embargo, debido a la estabilidad limitada de la base libre, de conformidad con la invención, se somete preferencialmente una sal del mismo a la reacción de hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral homogéneo, una diamina quiral y una base orgánica o inorgánica (paso 5 y paso 5*, respec ivamente) .

Esquema 3 en donde R es un grupo protector amino, preferiblemente bencilo, AZ y R5 - R8 son como se definió anteriormente.

El grupo protector amino R puede removerse en el paso 6* antes de someter al compuesto desprotegido de la fórmula (6bis) a la hidrogenación asimétrica (paso 5 * ) ; en donde AZ y R" Rc son como se definió anteriormente Adicionalmente, la invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de intermediarios de fórmula (II) que se preparan convencionalmente partiendo de tiofenol substituido (8) y 2-bromoetanol y la subsecuente transformación con S0C12 para obtener el mutagenico superior y el (2-cloroet ilsufañil ) -benceno inestable substituido. El proceso nuevo y aumentado para la preparación de intermediarios de fórmula (II) evita la presencia de dicho mutagenico superior y el compuesto inestable: Esquema 4 Paso b (10) en donde X es un grupo de partida, preferiblemente un halógeno, y R1 - R' son como se definió anteriormente.

La invención de esta manera concierne con un nuevo proceso para la preparación de compuestos quirales de fórmula I-a y I-b, respectivamente, que comprende: Paso 1, hacer reaccionar un éster de ácido amino protegido (1) con un derivado de ácido butírico 4- substituido (2) en presencia de una base para formar un derivado de ácido butírico-alquiloxicarbonilmetilamino N protegido (3); las bases preferidas para la presente reacción son bases orgánicas tales como trietilamina, etil-disopropilamina, o bases inorgánicas tales como K2C0 o Na2C03. La reacción se lleva a cabo en un solvente polar inerte preferiblemente en dimetilformamida (DMF), dioxano o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y 120°C, preferiblemente a una temperatura de entre 40°C y 80°C.

Paso 2, ciclisar el derivado de ácido butírico alcoxicarbonilmet il amino protegido (3) en una condensación Dieckmann para proporcionar el carboxilato de alquilo 3-oxo-piperidina protegido (4) que se aisla como una sal de un ácido mineral o de un ácido orgánico fuerte, preferiblemente como la sal de clorhidrato la reacción se lleva a cabo en un solvente aromático apolar tal como tolueno a una temperatura de alrededor de 40°C hasta alrededor de 120°C, preferiblemente a una temperatura de alrededor de 85°C.

Paso 3, bencilar la sal de carboxilato de alquilo 3-oxo-piperidina protegida (4) . Esta reacción es bien conocida en la técnica y puede llevarse a cabo por ejemplo en presencia de una base y un solvente apropiado, tal como por ejemplo con tert . -butóxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) , con NaH en THF, NaOC2H5 en etanol, K2C03 en THF o en dimetilformamida (DMF).

Paso 4, descarboxilación del carboxilato de alquilo 3-oxo-piperidina N protegido bencilado (5) . La reacción de descarboxilación se lleva a cabo por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo calentando en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. La sal resultante se identifica por la fórmula (6) o (6bis) .

Paso 5 y 5*, hidrogenación asimétrica de la sal de fórmula (6) o (6bis) en presencia de un complejo de rutenio con un ligando de fosfina quiral, una diamina quiral y una base orgánica o inorgánica .

Típicamente, en los pasos 5 y 5* esta el hecho de que los substratos (6) y (6bis) son compuestos racémicos que contienen protones ácidos débiles en los átomos de carbono quirales. Durante la hidrogenación asimétrica, el catalizador quiral convierte solo al primero de los enantiómeros de (6) o (6bis) . En el tiempo medio, debido a la inestabilidad del centro quiral, el otro enantiómero se racemiza in situ por la base. Ya que el enantiómero deseado de (6) y (6bis) a hidrogenarse se genera continuamente de uno indeseado, finalmente puede obtenerse el 100% de rendimiento del enantiómero deseado simple de los productos (7a) o (Ill-a) .

Se ha encontrado que la sal del derivado de piperidina de la fórmula (6) es estable y puede hidrogenarse en rendimiento altos ópticos y químicos por el proceso de conformidad con la invención. La hidrogenación puede también ejecutarse con la sal del derivado de piperidina desprotegido de la fórmula (6bis) .

La hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un complejo de fosfina de rutenio representado por la fórmula Ru(E)2(L) (A) IV en donde E es un átomo de halógeno; L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina quiral.

Los complejos del tipo IV pueden prepararse específicamente, aislando y caracterizando análogamente a los métodos descritos en Angew. Chem. Int. Ed, 1998, 37, 1703-1707 y en las referencias citadas en la presente, o pueden prepararse "in situ" de los componentes como se describen en la referencia anteriormente mencionada, y pueden emplearse sin aislamiento intermediario en la hidrogenación asimétrica catalítica. Cuando los complejos del tipo IV se preparan "in situ", la cantidad de ligando de difosfina quiral (L) usada en la reacción puede variar desde 0.5 hasta 2.5 equivalentes en relación al rutenio, preferiblemente desde 0.8 hasta 1.2 equivalentes. La analogía a la cantidad de diamina quiral puede variar desde 0.5 hasta 2.5 equivalentes en base a la cantidad del complejo de rutenio, preferiblemente de 1 hasta 2 equivalentes .

Los ligandos de difosfina quiral apropiados son conocidos en la técnica. Tales ligandos son por ejemplo, derivados de difenil-fosfina atropisoméricos o binaftil-fosfina . Los ligandos adicionales que pueden ser útiles en la presente hidrogenación son l,2-bis(2,5-dimetilfosfolano) benceno como se describe en USP 5,171,892; 1- [2- (difenilfos fino ) -ferrocenil ] etil-di-tert . -butilfosf ina como se describe en EP 0 564 406; l-[2-(di- ( 4 -trifluoromet il ) fenil) -fosfino) ferrocenil ] etil-di-fenil-fosfina como en EP 0 646 590; 4 , 12-bis ( difenilfos fino ) -[2.2] paraciclofano (Tetrahedron Letters 1998, 39, 4441-4444); 4, 4' -Bisdifenil fosfina-2, 2', 5,5'-tetrametil-3, 3' -ditiofeno (WO 96/01831); 2,2'-Bis-( di fenilfosfinil) -3, 3' -dibenzo [b] tiofeno (WO 96/01831); (2R,2'R)-Bis ( difenilfos fino ) - (IR, 1' R) -diciclopentano y enantiómero (WO 97/47633); 1,2-bis{ (lR,2R,4R,5R)-2, 5-bis-isopropil-8-fenilfosfabiciclo[2.2.1] -heptil }benceno y enantiómero (WO 97/47633); 2 , 2 ' , 3 , 3 ' -tet rafenil-4 , 4 ' , 5 , 5 ' -tetramet il-6, 6' -bis-fosfanorborna-2, 5-dienil (Chem Eur Journal 1997, 3, 1365-1369); (aR-aR')-2,2'-Bis(a-N. N-dimet ilaminopropil ) - (S, S) -1, 1 ' -bis (difenilfosfino ) -ferroceno y enantiómero (Tetrahedron; Asymmetry 1999, 10, 375-384); y ((5,6), (5',6')-Bis (metilendioxi) bifenil-2,2'-diil]bis (difenilfosfina) (EP 850945) .

Los ligandos de disfosfina quiral de las fórmulas descritas a continuación se usan preferiblemente en donde R y R son independientemente uno del otro, alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico.

Los residuos preferidos R11 R12 son a) b)3,5-Xyl c) 3,5-¡Pr d) 3,5-tBu e) 3,5-CF3 f) 3,5-Et Los ligandos de difosfina quiral especialmente preferidos son (S)-o (R)-(3,5-Xyl)-MeOBIPHEP BIPHEMP (S)- o (R)-(3,5-iPr)-MeOBIPHEP Los ligandos de difosfina anteriormente mencionados se conocen en la técnica y pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en EP 0 398 132 y WO-92/16535 (MeOBIPHEP; 3,5-iPr-MeOBIPHEP), en EP 0 104 375 (BIPHEMP) y en EP 0 580 331 (BINAP) .

Con objeto de obtener altos rendimientos del producto configurado cis de la fórmula Ill-a y Ill-b, respectivamente, en una pureza óptica alta, es esencial que las reacciones se lleven a cabo en presencia de una diamina quiral que está en una configuración "diferente" a la del complejo quiral, esto es, es importante que la difosfina sea (S) y la diamina sea (R,R) o que la difosfina sea (R) y la diamina sea (S,S), la reacción se lleva a cabo en presencia de diaminas quirales como se describe a continuación: V, DPEN VI, DACH VII, DTBEN VIII, OABN Las diaminas quirales apropiadas adicionales son propano- y butanodiaminas . Una diamina quiral especialmente preferida es DPEN (V), (R,R) o (S , S ) -1 , 2-difeniletilendiamina . Las diaminas quirales están comercialmente disponibles o pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos.

La hidrogenación se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico que es inerte bajo las condiciones de reacción. Como tales solvente pueden mencionarse, en particular, alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, trifluoroetanol o mezclas de tales alcoholes con hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, hexafluorobenceno y similares o con éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano. Los solventes preferidos para la reacción son alcoholes inferiores, especialmente preferido es el isopropanol. La reacción se lleva a cabo a una concentración de alrededor de hasta 50%, idealmente alrededor de 5 hasta 30%.

El substrato para la relación molar de catalizador (relación S/C) es de 10-1,000,000, preferiblemente 100-800,000. La hidrogenación se lleva a cabo a una presión de 105-108 Pa, idealmente a una presión de alrededor de 105 hasta 107 Pa y a una temperatura de alrededor de 0°C hasta 50°C, idealmente a 20°C hasta 40°C.

La cantidad de base presente en la reacción es de 1.0-0.001, preferiblemente 0.05-0.2 mol equivalentes con respecto al substrato además de un mol equivalente de base que es necesario para neutralizar la sal acida del substrato de fórmula (6) 0 (6bis), respectivamente.

Las bases preferidas usadas en la hidrogenación asimétrica son, por ejemplo, bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas preferidas son hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalino terreo, carbonatos, hidrógeno carbonatos, alcoholatos o silanolatos tales como por ejemplo LiOH, LiOCH3, LiOC2H5, LiOCH(CH3)2, LiOC(CH3)3, NaOH, NaOCH3, NaOC2H5, NaOCH(CH3)2, NaOC(CH3)3, KOH, KOCH3, KOC2H5, KOCH(CH3)2, KOC(CH3)3, KOSi(CH3)3, o Cs2C03, las bases inorgánicas preferidas son alcoholatos, especialmente KOC(CH3)3. Las bases orgánicas preferidas son aminas terciarias tales como trietilamina , etil-diisopropi lamina, tripropilamina y similares.

La hidrogenación asimétrica del paso 5 puede llevarse a cabo ya sea en grupos o de una manera continua .

Paso 6, desprotección del compuesto de fórmula (7a) o del isómero (7b) bajo condiciones estándares dependiendo del grupo N protegido, por ejemplos por la hidrogenación del compuesto N bencilado en presencia de Pd/C para formar la amina desprotegida Il-a y Ill-b, respectivamente.

Paso 6*, se refiere a la desprotección del compuesto de fórmula (6) análogamente al paso (6), para el compuesto (6bis) que se somete entonces subsecuentemente a la hidrogenación asimétrica (paso 5* discutido anteriormente) .

Paso 7, tratar el intermediario de sulfona de fórmula II con una base para formar el correspondiente derivado de sulfona de vinilo que se hace reaccionar subsecuente mente con el derivado de piperidina de la fórmula Ill-a o Ill-b para el producto deseado de fórmula I-a o I-b, respectivamente. La reacción se lleva a cabo en presencia de bases tales como trietilamina, en solventes tales como CH2C12.

Como ya se ha mencionado previamente, las sulfonas de fórmula II se preparan usualmente por la halogenación del tioéter de hidroxi de fórmula (9) para formar el clorotioéter altamente tóxico e inestable que se oxida subsecuentemente entonces para formar el intermediario de fórmula II. La invención ahora proporciona un nuevo proceso para producir este intermediario de fórmula II, ver Esquema 4 que evita la formación de intermediarios altamente tóxicos. El proceso de conformidad con la invención consiste de los siguientes pasos: Paso a) se le retiran los protones a un derivado de tiofenilo substituido (8) en presencia de una base inorgánica u orgánica fuerte y se hace reaccionar subsecuentemente con 2-haloetanol para formar el tioéter de fórmula (9); Paso b) oxidación del tioéter (9) en presencia de un agente oxidante tal como ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA), H202/AcOH, Kmn04, tBuOOH, NMO/Os0 u oxane® para rendir la sulfona correspondiente de fórmula (10); y Paso c) , remplazar el grupo hidroxi del derivado de sulfona por un átomo de halógeno, por ejemplo, con SOX'2, en donde X' es halógeno, por ejemplo, cidro, bromo o yodo en presencia de piridina en diclorometano.

El término "sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere tanto a grupos hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 hasta 10 átomos de carbono; mientras que el término "alquilo inferior" se refiere tanto a grupos de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 hasta 5 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tert. -butilo y similares.

El término "alquil-sulfonamido inferior" se refiere a grupos de sulfonamido substituidos con grupos "de alquilo inferior" como se define anteriormente .

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico que tiene de 3 hasta 7 átomos de carbono. Tales grupos son, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares.

El término "fenilo opcionalmente substituido" se refiere a grupo fenilo no substituidos o fenilo mono, di- o trisubstituidos con substituyentes tales como alquilo inferior, grupos alcoxi o alquilo halogenado tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo o substituidos con halógeno, hidroxi, amino, dialquilamino o acetamino, o substituidos con fenilo o trialquilsililo y similares .

Como se usa en la presente, "anillo heterocíclico" se refiere a anillos de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos hetero elegidos de O, S y N. Los ejemplos de anillos heterocíclicos preferidos son furano, tiofeno, pirrólo, piridina y pirimidina. Los anillos heterocíclicos pueden ser substituidos o no substituidos con substituyentes como se define por "fenilo substituido".

Como se usa en la presente, el término "grupo de partida" se refiere a los grupos funcionales fácilmente substituidos convencionalmente usados tales como halógeno, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o residuos de ácido orgánico tales como derivados de ácido sulfónico, por ejemplo, sulfonato de p-tolueno, brosilato, metilsulfonato, triflato (trifluoromet ilsulfonato) y similares.

La substitución nucleofílica de los grupos de partida (pasos 1 y 7) se lleva a cabo por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo en solventes orgánicos inertes bajo condiciones básicas, "solventes orgánicos inertes" se refiere a solventes polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimet ilsulfoxido (DMSO), o a alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, o a éteres cíclicos tales como dioxano o tetrahidrofurano (THF) , o a hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, o a hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o a nitrilos, tales como acetonitrilo, o a mezclas de los solventes nombrados. Como bases se usan bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas preferidas son hidróxidos de metal alcalino o alcalino terreo, carbonatos, hidrógeno carbonatos, alcoholatos o silanolatos. Las bases orgánicas preferidas son aminas terciarias tales como trietilamina, etildiisopropilamina, tripropilamina y similares.

El término "grupo protegido amino" se refiere en el alcance de la presente invención a grupos tales como aquellos empleados en la química péptida por ejemplo para bencilo, tert . -butoxicarbonilo, aliloxi carbonilo y similares y similares; a un grupo alcoxicarbonilo substituido tal como tricloroetoxicarbonilo etcétera; a un grupo aralcoxi carbonilo opcionalmente substituido, por ejemplo, p-nit robenciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo; a un grupo aralquilo tal como tritilo o bencidrilo; a un grupo alcanoilotal como formilo o acetilo; a un grupo halógeno-alcanoilo tal como cloroacetilo , bromoacetilo, yodoacetilo o trifluoroacetilo; o a un grupo protector sililo tal como el grupo trimetilsililo . El amino protector especialmente preferido son bencilo, tert . -butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Z) para el paso de hidrogenación (paso 5) para el enantioselectivo mayor es esencial que el nitrógeno protegido sea básico, por lo tanto el bencilo es un grupo protector especialmente preferido.

El término "grupo protector de ácido carboxílico" se refiere en el alcance de la presente invención a grupos protectores usados convencionalmente para reemplazar el protón ácido de un ácido carboxílico. Los ejemplos de tales grupos se describen en Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter %, p . 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981) .

Preferiblemente, estos ejemplos incluyen metoximetilo, metiltiometilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 2- (trimetilsilil ) etilo, metilo, etilo, isopropilo, tert . -butilo , alilo, bencilo, trifenilmetil ( tritil ) , bencidrilo, p-ni trobencilo , p-metoxibencilo, trimet ilsililo , triet ilsililo , tert . -butiIdimet ilsililo, i-propil-dimetilsililo. Preferiblemente son bencidrilo, tert . -butilo , p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y alilo. Los grupos protectores carboxílicos especialmente preferidos son metilo, etilo, tert. -butilo o bencilo.

Los grupos protectores apropiados y métodos para su disociación serán familiares para cualquier persona hábil en la técnica, no obstante del curso que pueda ser usado solo aquellos grupos protectores que pueden disociarse completamente por métodos bajo las condiciones de las cuales no se afectan otros elementos estructurales en los compuestos.

El término "ácido de oxígeno o ácido complejo" significan el alcance de la presente invención ácidos del grupo H2S0 , HC104, HBr0 , H104, HN03, H3P04, CF3S03H o C6H5S03H así como complejos de halógeno con los elementos boro, fósforo, arsénico, antimonio o bismuto. Son representativos preferidos los HC104, CF#S03H, HPF6, HBF4, HB(Ph)4, HB (3, 5- (CF3)2-C6H3) 4, HSbF6 y HasF6 con HSbF6 y HBF4 siendo los más preferidos.

Se usan las siguientes abreviaciones en la descripción de los ejemplos: MeOBIPHEP: (6,6' - Dimetoxibifeni 1-2, 2' - diil) bis (difenilfosfina) BIPHEMP (6,6' -dimetilbifenil-2, 2' - diil) bis (difenilfosfina) BINAP [ (l,l'-Binaftil)-2,2'- diil] bis (difenilfosfina) mTol-MeOBIPHEP: (6,6' -dimetoxibifeni 1-2, 2' - diil) bis [bis (m-tolil) - fosfina ] (3, 5-Xil) -MeOBIPHEP (6,6' -dimetoxibifeni 1-2, 2' - diil)bis[bis(3, 5-dimet i 1- fenil) fosfina] (3, 5-Et) -MeOBIPHEP: (6,6' -dimetoxibifenil-2 , 2' - diil) bis [bis (3, 5-dietil- fenil] fosfina] 3, 5-iPr) -MeOBIPHEP (6,6' -dimetoxibifeni 1-2, 2' - diil) bis [bis (3, 5-diiso- propilfenil) fosfina] (3, 5-CF3) -MeOBIPHEP (6,6' -dimetoxibifeni 1-2 , 2 ' - diil) bis [bis (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) fosfina] (3, 5-iPr, 4-MeO) - (6,6' -dimetoxibifeni 1-2, 2' -MeOBIPHEP: diil) bis [bis (3, 5-diiso- propil-4 - metoxifenil) fosfina] (3, 5-Me, 4-MeO) - (6,6' -dimetoxibifeni 1-2 , 2 ' -MeOBIPHEP: diil) bis [bis (3, 5-dimet i 1-4- metoxi-fenil ) fosfina] 3, 5-tBu) -MeOBIPHEP (6,6' -dimetoxibifeni 1-2 , 2 ' - diil) bis [bis (3, 5-tert. Butilfenil) fosfina] (3, 5-TMS) -MeOBIPHEP (6,6' -dimetoxibifeni 1-2, 2' - diil) bis [bis (3, 5-trimet il- sililfenil) fosfina] COD: 1, 5-cicloactadieno DPEN: 1 , 2-difeniletilendiamina DACH: Trans-1, 2-diaminociclohexano DTBEN: 1 , 2-di-tert . - butileti lendiamina DABN 2,2' -diamino-1, 1' - binaftaleno DCEN 1,2-diciclohexano- etilendiamina DAIPEN: 1, 1-di- (p-metoxifenil) -2- isopropiletilendiamina S/C Relación molar substrato a catalizador S/base Relación molar substrato a base Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención: Ejemplo 1 (paso 1) Preparación del éster etilo del ácido 4-(bencil-etoxicarbonilmetil-amino) -butirico .

Ej emplo 1.1 Se trata una solución de 4.9 ml (25.8 mmoles) de éster etilo N-bencilglicino y 7.7 ml (51.7 mmoles) de et il-4-bormobut irato en 40 ml de dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente con 9.0 ml (64.3 mmoles) de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta hasta 65°C y se agita por 23 horas, enfriando subsecuentemente hasta temperatura ambiente y evaporando el DMF. El residuo se trató con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Las fases se separan después de la extracción, la fase orgánica se lava dos veces con un total de 100 ml de agua y la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1) para rendir 7.1 g (88.8%) del producto como un aceite amarillo. MS (ISP) : 308 (100, [M+H]+) Ej emplo 1.2 A una solución de 2.57 litros (17.25 mmoles) de etil- -bromobut irato en 10 litros de dioxano, se le agregó a 100°C 1.72 kg (8.54 moles) de éster etilo de N-benciloglicina . La mezcla de reacción se trató bajo temperatura de reflujo gota a gota durante un periodo de 6 horas con 3.10 litros (22.24 moles) de trietilamina y se agitó subsecuentemente bajo temperatura de reflujo por 16 horas, la suspensión se enfrió hasta 50°C y se trato con 10 litros de tolueno, se agitó a 0°C por una hora, y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró para rendir 3.08 kg del producto crudo .

Ejemplo 2 (paso 2) Preparación del clorohidrato de rae-etilo N-bencil-3-oxo-4-piperidinacarboxilato Ej emplo 2.1 Una solución de 2.8 g (9.1 mmoles) de éster etilo del ácido 4 - (bencil-etoxicarbonilmet ilamino ) -butírico en 18 ml de tolueno, se trató a temperatura ambiente con 980.0 mg (13.7 mmoles) de etóxido de sodio. La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C y se agitó por 3.5 horas, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en 50 ml de agua con hielo, se trató con 50 ml de tolueno y se extrajo subsecuentemente. La fase acuosa se extrajo con un total de 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó dos veces con un total de 100 ml de agua y la fase orgánica combinada se seco sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida para rendir 2.2 g del producto crudo. Este producto crudo se trató con 3.7 ml de una solución de HCl en alcohol de metilo al 20% - peso y el solvente se removió subsecuentemente bajo presión reducida para rendir 2.4 g del producto crudo como cristales blancos. Los cristales se disolvieron bajo temperatura de reflujo en 30 ml de isopropanol y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a está temperatura por 2 horas. Los cristales formados se separaron en un embudo de filtro y se lavaron con 3 ml de isopropanol (4°C) y se secó para rendir 1 8 g (67.5%) del producto como cristales blancos. MS (ISP) : 262 (100, [M+H]+) .

Ej emplo 2.2 Una solución de 2.02 kg (5.60 moles) del éster etilo del ácido 4- (bencil-etoxicarbonilmet ilamino ) -butírico crudo del ejemplo 1.2 en 10 litros de tolueno se trató a temperatura ambiente con 0.79 kg (11.03 moles) de etóxido de sodio (exotérmico) . La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C y se agitó por 3.5 horas, la suspensión de está manera formada se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 5 litros de tolueno y 0.5 kg de dicalito speedex. Después de la neutralización agregando lentamente 0.7 litros de ácido acético, la suspensión se filtró. El filtrado se concentró hasta un volumen de 9 litros y se trató con 1.4 litros (6.86 mol) de HCl en etanol (4.9 M) . Después de la formación de cristales el etanol se intercambió bajo presión reducida agregando 8 litros de tolueno. La suspensión de está manera formada se trató con 5 litros de tolueno, se agitó a 0°C por 16 horas y se filtró subsecuentemente. Los cristales se secaron hasta rendir 1.62 kg (94%) del producto.

Ejemplo 3 (paso 3) Preparación del éster etilo del ácido rac-1,4 dibencil-3-oxo-piperidina- -carboxílico Una mezcla de 38.3 g (341.0 mmoles) de tert.-butoxido de potasio y 625 ml de tetrahidrofurano absoluto, se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas, la solución lechosa resultante se enfrió hasta 0°C y entonces se agregó 50.0 g (168.0 mmoles) de clorohidrato de carboxilato de etilo N-bencil-3-oxo-4-piperidina por medio de un embudo de goteo en polvo. La temperatura se mantuvo debajo de los 5°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 1 hora resultando en una solución amarilla. Después de enfriar hasta 0°C, se agregó una solución de 30.2 g (176.0 mmoles) de bromuro de bencilo en 20.0 ml de tetrahidrufurano absoluto gota a gota en 0.5 horas. Se observó una temperatura máxima de 2°C. la mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó lentamente 200 ml de una solución de cloruro de amonio saturada. Después de la extracción y la fase de separación, la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica de lavó dos veces con 100 ml de una solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó para rendir 58.3 g (99.3%) del producto crudo. MS (ISP) : 352 (100, [M+H]+) , 174 (15) .

Ejemplo 4 (paso 4) Preparación del clorohidrato de rac-1, dibenci 1-3-oxo-piperidina Una solución de 118.0 g (336 mmoles) del éster etilo del ácido rac-1 , 4-dibencil-3-oxo-piperidina-4-carboxí lico crudo en 118.0 ml de etanol absoluto, se enfrió hasta 0°C, y se agregó cuidadosamente subsecuentemente 405 ml (4.9 moles) de ácido clorhídrico al 37%. La temperatura de reacción se mantuvo de bajo de los 7°C. Finalmente, la mezcla se calentó bajo temperatura de reflujo por 19 horas. A la solución café obscura se le agregó algunos cristales del clorohidrato de rac-1 , -dibencil-3-oxo-piperidina, entonces la mezcla se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 2 horas, los cristales resultantes, después de la recuperación en un embudo Buchner y de lavar dos veces con 60 ml de agua desionizada, se secaron para rendir 102.2 g del producto crudo. Se agregó entonces 400 ml de acetato de etilo al producto crudo y la mezcla se mantuvo a temperatura de reflujo por 2 horas y se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente. La suspensión beige resultante se filtró, los cristales se lavaron dos veces con 50 ml de acetato de etilo y se secaron para rendir 82.2 g (78% durante los dos pasos) del producto . MS (ISP): 280 (100, [M+H]+), 262 (9) . P. f . 202 - 203°C.

Ejemplo 5 (paso 5) Preparación del cis-1 , 4-dibencil-3-hidroxi-piperidina Ej emplo 5.1 En una caja de manipulación con guantes (conteniendo 02 < = 2ppm) se cargó un matraz con una medida de 20 ml con 14.03 mg de [RuCl2((S)-3, 5-Xil-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] (0.050 mmoles) y se rellenó hasta la marca de graduación con 20 ml de isopropanol. La solución catalizadora amarilla clara se agitó con una barra de agitación magnética por 20 minutos a temperatura ambiente. El complejo Ru se preparó por la reacción de (S)-3, 5-Xil-MeOBIPHEP, [ RuCl2 ( COD) ] n y (R,R)-DPEN análogamente en Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707. En la caja de manipulación con guantes se cargó un matraz de vidrio con 41.06 g (0.130 mol) de clorohidrato de 1 , 4-dibencil-piperidin-3-ona, 205 ml de isopropanol y 17.51 g (0.156 mol) de tert . -butilato de potasio. La suspensión resultante se agitó por 10 minutos y se transfirió en un autoclave de acero inoxidable de agitación de 380 ml seguido por 4.0 ml de solución catalizadora, S/C =50,000. El autoclave se selló entonces y se conectó a una linea de hidrogenación. La hidrogenación se llevó a cabo mientras se agitaba a temperatura ambiente a una presión de 4xlOd Pa. Después de 3 horas, la mezcla de hidrogenación (una suspensión amarilla) se removió del autoclave. Se filtró una muestra de esto, se evaporó hasta secarse y se analizó como sigue : Se disolvió una muestra de 25 mg en 0.8 ml de piperidina y se silato con 0.2 ml de una solución de N , O-bis- ( trimetilsilil ) -acetamida (BSA) comercial + trimet ilclorosilano al 5% (TMS) . El análisis cromatográfico de gas en una columna PVMS/54 Permaphase mostró la conversión completa y una relación cis/trans de 99:1. Tiempos de retención: 10.65 minutos (trans-l,4-dibencil-piperidin-3-ol) , 10.80 minutos (cis-1, 4 -dibencil-piperidin-3-ol ) , 11.15 minutos ( rac-1 , 4 -dibencil-piperidin-3-ona ) .

Se tomó una muestra de ca .0.6 ml de la mezcla de reacción en una mezcla de agua/acetato de etilo y se trató con una solución de cloruro de amonio al 5%. La fase orgánica se secó (Na2S04) . El análisis HPLC de una alícuota conteniendo ca . 5-10 mg del producto confirmó que la relación cis/trans fue de 99:1 y mostró una pureza enantiomérica (ee) de (S,S)-cis-1 , -dibencil-piperidin-3-ol para ser del 91%. Columna :2 x Chiralpak AS, (250x4.6 mm) , Daicel Chemicals Industries, Cat No. 20025; Fase móvil: 1% (v/v) etanol en n-hexano; flujo 1.2 ml/minuto; presión 6xl05 Pa. Los siguientes tiempos de retención se observaron: 11.2 minutos para el producto cis- (R, R) ; 12.5 minutos para el producto cis- (S, S) ; 17.5 y 19.5 minutos para el material de partida (dos enantiómeros), 17.5 y 19.5 minutos para el producto trans (dos enantiómeros ) .

Ej emplo 5.2 (a escala) En una caja de manipulación con guantes (conteniendo 02 < = 2ppm) se cargó un matraz con una medida de 100 ml con 68.3 mg de rRuCl2((S)-3, 5-Xil-MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] (0.0633 mmol) y se rellenó hasta la marca de graduación con isopropanol. La solución catalizadora amarilla clara se agitó con una barra de agitación magnética por 20 minutos a temperatura ambiente y entonces se transfirió en un dispositivo de adición de catalizador. Se cargó un autoclave agitado C4 de 12 litros Hastelloy con 1.00 kg (3.17 moles) del clorohidrato de rac-1, 4-dibencil-piperidin-3-ona, 5 litros de de isopropanol y 426.36 g (3.8 moles) de tert . -but ilato de potasio y se selló, S/C = 50,000. El autoclave se selló entonces, la atmósfera se intercambió con argón y finalmente el autoclave se conectó a una línea de hidrogenación. La hidrogenación se llevó a cabo mientras se agitaba a temperatura ambiente a una presión total de 4xl06 Pa. Después de 4 horas, la mezcla de hidrogenación (una suspensión amarilla) se removió del autoclave. Una muestra de esto se filtró, se evaporó hasta secarse y se analizó como se describe en el ejemplo 5.1: conversión completa, producto cis/trans 99:1:0.6, 91% ee (producto cis con configuración (S,S)) .

Ejemplos 5.3-5.12 Se llevaron a cabo los experimentos en la Tabla 1 de manera análoga al Ejemplo 5.1 usando varias difosfinas quirales con configuración S.a> Tabla 1 a autoclave de 185 ml, escala de 1.3 g, c=5% b) autoclave de 185 ml, escala 10 g, c=10% c) además de un equivalente molar para la neutralización del clorohidrato . d) complejo de rutenio preparado in situ a partir de [RuCl2 (difosfina) (DMF) n] +DPEN. e) del producto cis con configuración (S,S) . f) complejo de rutenio preparado in situ a partir de [RuCl2 ( (S) -BIPHEMP) (benceno) ] Cl y (R,R)-DPEN Ejemplos 5.13-5.15 Los experimentos en la Tabla 2 se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones: autoclave de 185 ml, escala de 1.3 g, c = 5% en isopropanol, 20°C, 4xl06 Pa de hidrógeno. El catalizador de rutenio se preparó en una caja de manipulación con guantes agitando el complejo [ RuCl2 ( ( S ) -3 , 5-Xil-MeOBIPHEP) (DMF)n] con 1 equivalente molar de la diamina quiral a temperatura ambiente por 1 hora.

Tabla 2 Exp Diamina S/C S/base %Conv. /h Cis/tr %eea) No. quiral ans 5.13 (R, R) -DPEN 1000 2.5 100/4 99/1 90 5.14 , R) -DTBEN 100 0.25 100/4 99/1 TT" 5.15 (R, R) -DACH 1000 2.5 100/3 99/1 a ) ee del producto cis con configuración (S,S) Ejemplos 5.16-5.22 Los experimentos en la Tabla 3 se llevaron a cabo de manera análoga al Ejemplo 5.1 usando varias condiciones. Catalizador: [ RuCl2 ( ( S ) -3 , 5- Xil-MeOBIPHEP) (R, R) -DPEN) ] , base, KOtBu, S/base 5c!, autoclave de 185 ml, escala de 9.5 g.

Tabla 3 b) autoclave de 380 ml, escala 41g; c) además de un equivalente molar para la neutralización del clorohidrato; dl ee del producto cis con configuración (S,S); el S/base = 10 Ej emplo 5.23 De manera análoga al Ejemplo 5.1, se hidrogenó asimétricamente 41.06 g del clorohidrato de rac- 1, 4-dibencil-piperidin-3-ona en presencia de 1.4 mg de [RuCl2 ( ( S ) -3 , 5- iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] , S/C = 100,000 por 16 horas para proporcionar después del trabajo el ( S , S ) -cis- 1 , 4-dibencil-piperidin-3-ol del 97% ee.

Ejemplo 5.24 De manera análoga al Ejemplo 5.23, pero a una temperatura de 30°C, se hidrogenó asimét icamente 41.06 g del clorohidrato de rae- 1 , 4 -dibenzi 1-piperidin-3-ona en presencia de 3.0 mg de [RuCl2 ( (S ) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R, R) -DPEN) ] , S/C 50,000, para proporcionar después del trabajo 96% ee del (S , S ) -cis-1 , 4-dibenci l-piperidin-3-ol .

Ejemplos 5.25-5.21 Los experimentos en la Tabla 4 se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones: autoclave de 30 ml , 0.45 g de rac-1 , 4-dibencil-piperidin-3-ona, c = 10% en isopropanol, 20°C, 4xl06 Pa de hidrógeno. Catalizador: [RuCl2 ( (S ) -3 , 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] , S/C = 300, S/base = 5 (además de un equivalente molar para la neutralización del clorohidrato) .

Tabla 4 Experimento Base ¡Conv . /h Cis /trans ;ee No . 5.25 NaOC (CH3) 3 100/16 99/1 95 5.26 KOSi (CH3) 3 100/18 >99/l 76 5.27 KOCH3 100/18 >99/l 91 5.2í CS2CO3 95/18 99/1 87 a' ee del producto cis con configuración (S,S) .

Ejemplos 5.29-5.32 Los experimentos en la Tabla 5 se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones: autoclave de 185 ml , escala de 9.5 g, mezcla de ispropanol (23 ml) y un co-solvente (23 ml ) 20°C, 4xl06 Pa de hidrógeno. Catalizador: [RuCl2 ( (S ) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) ( (R,R) -DPEN) ] , S/C = 50'000, S/KOC(CH3)3 = 5 (además de 1 equivalente molar para la neutralización del clorohidrato) .

Tabla 5 ee del producto cis con configuración ( SmS ) . b) mezcla de isopropanol (18 ml ) y CH2C12 (1: ml) .

Ejemplo 6 (paso 6) Preparación del ( 3S , 4S ) -4 -bencil-piperidin-3- ol (trabajado después de la hidrogenación y desprotección del grupo amino) : Ej emplo 6.1 La mezcla de reacción del Ejemplo 5.1, se trató con 300 ml de acetato de etilo, 170 ml de agua, 50 ml de una solución de NH4C1 acuosa al 5% y NaCl sólido para saturar la fase acuosa. Después de la fase de separación, la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron dos veces con 150 ml de salmuera. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, el solvente se evaporó bajo presión reducida para rendir 35.6 g del material crudo como cristales amarillos ligeros. Este material se disolvió en 400 ml de etanol, se trató a temperatura ambiente con 6.7 g (6.3 mmoles) de Pd/C al 10 % y se agitó bajo H2 a 55% por 2 horas. La filtración y evaporación subsecuente del solvente proporcionó 25.3 g del producto crudo como un material amorfo. Este producto crudo se disolvió a 100°C en 100 ml de tolueno, se enfrió hasta 65°C y se trató con 125 ml de hexano. La suspensión de está manera formada se enfrió hasta 35°C y se trató nuevamente con 125 ml de hexano. La suspensión se agitó por 48 horas a 0°C y se filtró posteriormente para rendir 10.0 g (ee = 99.8%) del producto como cristales blancos. El licor madre (13.9 g) se disolvió a 90°C en 45 ml de tolueno tratado a 55°C con 55 ml de hexano, se enfrió hasta 45°C y se agregó nuevamente 55 ml de hexano. La suspensión se agitó 16 horas a temperatura ambiente y 3 horas a 0°C se filtró para proporcionar 9.7 g (ee = 99.9%) del producto como cristales blancos. (rendimiento general 81.5%) .

MS (El): 191 (100, [M]), 118 (76), 91 (44), 30 (100) . P.f. 91.5-92.5°C.

Ej emplo 6.2 (trabajado después de la hidrogenación, de la desprotección del grupo amino y la cristalización en presencia de un agente de resolución) La mezcla de reacción del Ejemplo 5.1 se trató con 10 ml de una solución NH4C1 acuosa al 5% y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen total de 50 ml . Este residuo se trató con 50 ml de agua, 16 g de NaCl, 50 ml de una solución NH4C1 acuosa al 5% y se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con 100 ml de salmuera, la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 105 ml de etanol, se trata a temperatura ambiente con 1.8 g (1.7 mmoles) de Pd/C al 10% y se agita bajo H2 a 55°C por 2.5 horas. La filtración y evaporación subsecuente del solvente proporciona 6.2 g del producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se disuelve en 180 ml de metanol y se trata a 65°C con una solución de 6.2 g (15.73 mmoles) de ácido (+)-di-O, O' -p-tolil-D-tartárico en 25 ml de metanol. La suspensión se enfría hasta temperatura ambiente, se agita 48 horas a esta temperatura, se enfría hasta 0°C y se agita por 2 horas. La suspensión se filtra para proporcionar 9.2 g (ee = 98.9%) de la sal como cristales blancos. Se disuelven 9.09 g de este producto en 460 ml de metanol, se agita 1 hora bajo temperatura de reflujo, se enfría lentamente hasta temperatura ambiente y se agita por 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se enfría hasta 0°C se trata con 460 ml de éter dietilo y se agita por 3 horas. La suspensión se filtra para rendir 8.65 g (72.5%) de la sal. 4.02 g de está sal se disuelven en 40 ml de CH2C12 y se trata con 20 ml de NaOH ÍN acuoso. Después de la extracción y la fase de separación, la fase acuosa se extrae dos veces con 20 ml de CH2C12 y la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve bajo presión reducida para rendir 2.0 g (100%, ee = 99.6%) del producto. El rendimiento general fue de 72.5%.

Ejemplo 7 (paso 7) Preparación del (3S , 4S) -4-bencil-l- [2- (4' hidroxi-bencenosulfonil) -etil] -piperidin-3-ol Ej emplo 7.1 Una solución de 5.5 g (24.4 mmoles) de 4-(2-cloro-etano-sulfonil ) -fenol en 50 ml de CH2C12 se trata a 37°C con 3.7 ml (26.4 mmol) de trietilamina y se agita por 3.25 horas. posteriormente, se agrega una solución de 4.5 g (22.0 mmoles) de ( 3S , 4S ) -4-bencil-piperidin-3-ol en 40 ml de CH2C12 durante un periodo de tiempo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a 37°C por 3 horas, se enfría hasta temperatura ambiente tratando con 80 ml de agua y NaCl sólido. Después de la extracción y la fase de separación, las fases acuosas se extraen tres veces con 70 ml de CH2C12. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S0 , se concentra hasta un volumen de 70 ml, se trata con 75 ml de tolueno y se concentra hasta un volumen de ca. 100 ml . Después de tres días a 0°C, la suspensión se concentra hasta 50 ml y se filtra para rendir 9.2 g del producto crudo como cristales blancos. La purificación cromatográfica en Si02 (CH2Cl2/tert . -butilmetil éter (tBME)= 19/1) proporciona 7.2 g (87.1 %) del producto como un polvo blanco. MS (ISP) : 398 (8, [M+Na]+), 376 (100, [M+H]+), 358 (12) . P.f. 155.5-156.2°C.

Ej emplo 7.2 Como en el Ejemplo 7.1, pero en lugar de purificación cromatográfica, el producto crudo se purifica por cristalización (disolviendo en metanol, posteriormente intercambiando el metanol por tolueno ) .

Ejemplo 8 (Paso a del Esquema de reacción 4) Preparación de 4 (2-hidroxi - etilsulfañil ) fenol Una solución de 5.0g (35.7 mmol) de 4-mercaptofenol en 50 ml de alcohol de metilo, se trato a - 5°C gota a gota durante un periodo de 30 minutos con 39.02 ml (39.2 ml ) de NaOH ÍN acoso, y se agito 1 horas a -5°C. Posteriormente, se agrego una solución de 5.2 ml (39.2 mml ) de 2-bromo etanol en 16.5 ml de alcohol metilo a -5°C gota agota durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agito por 21 horas a temperatura ambiente, se concentro y el residuo se trato con 10 ml agua y 30 ml de tBME. Después de la extracción y la fase de separación, la fase orgánica se lavo con 20ml de NaHC03 saturado y 20 ml de salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida para rendirse 6.03 g del producto crudo. El producto crudo se disolvió en 18 ml de tBME a 40°C y se trató subsecuentemente gota a gota con 25 ml de hexano. La suspensión de esta manera formada se agitó 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a 4°C. Los cristales se separaron en un embudo de filtro y se lavaron con 5 ml de hexano (4°C) para rendir 4.8g (77.7%) del producto como cristales blancos. MS(ISN) :229 (100, [M + OAc] " ), 169(29, [M - H~ ) . P. f . : 71.5-72.0°C .

Ejemplo 9 (Paso b del esquema de reacción 4) Preparación de 4- (2-hidroxi -etansulfonil ) enol Una solución de 5.0g (28.5mmol) de 4- (2-hidroxi-etilsulfonil ) -fenol en 25 ml alcohol de metilo, se trató a 10°C en partes durante 20 minutos con 26.3g (42.8mmol) de oxone®. La suspensión se agitó a temperatura ambiente (reacción exotérmica) de 2 horas, se filtró y el filtrado se trató con 1 ml de solución de sulfato de hidrógeno de sodio acuoso (38-40%) . El pH de la mezcla de, reacción ajustó a 7 con 2 ml de NaOH acuoso (28%), la suspensión se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con 20 ml de tolueno y subsecuentemente se evaporó el solvente. Este procedimiento se repitió dos veces para rendir 6.81 g del producto crudo como cristales blancos. MS (El) :202(9, [M], 174(13), 157(30), 109(32), 94(100) P.f.: 125.9-127.6°C Ejemplo 10 (Paso c del esquema de reacción 4) Preparación de 4 - (cloro-etansulfonil ) -fenol Una solución de 6.81 g de 4 - ( 2-hidroxi-etanolsul fonil )- fenol crudo en 35 ml CH2C12, se trató a temperatura ambiente con 5.3 ml (695.9 mmol) de piridina. A la mezcla de reacción se le agregó a 0°C gota a gota durante 15 minutos una solución de 4.2 ml (57.1 mmol) de cloruro de tionilo en 10 ml de CH2C12. Después de 65 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con 35 ml de salmuera, se extrajo y las fases orgánicas se lavaron dos veces con un total de 100 ml de solución de NaCl medio saturada acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 6.77 g del producto crudo. El producto crudo se disolvió en 2.5 ml CH2C12 y 25 ml de tolueno, se agitó 24 horas a 50°C, 24 horas temperatura ambiente y 48 horas a 0°C. La suspensión de esta manera formada se filtró para proporcionar 5.44 g (86.5% durante los 2 pasos) del producto como cristales blancos. MS (El) : 220 (17, [M],157(100), 109(18), 94(17),93(60), 6 5 (41) . P. f . : 72.5-73.5°C.

Ejemplo 11 (Paso 6* del esquema de reacción 1) Preparación del clorohidrato de rac-4benzil-piperidin-3-ona Una suspensión consistente de 50.0 g del clorohidrato de rac-1 , 4 -dibenzil-3-oxo-piperidina (0.158 mol), 0.50 litros de agua y 10.0 g de paladio en carbón mineral al 5% (Pd/C) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno hasta que se consumió hasta 3.5 litros de gas (1 hora) . Entonces se filtró completamente el Pd/C y se enjuagó con agua y el filtrado se evaporó y el residuo se tomó en isopropanol. La cristalización inició espontáneamente y se completó a 5°C durante la noche. El precipitado se filtró completamente, la torta filtro se enjuagó con isopropanol frío y se secó hasta un peso constante (0.2 mbar temperatura ambiente, 2 horas) para proporcionar 30 g de clorohidrato rac-4-benzil-piperidine-3-ona como cristales amarillos ligeros.

Análisis elemental C H N Cl (%) 63.86 7.15 6.212 15.71 (calculado ) 63.91 7.21 6.25 15.59 ( encontrado ) Ejemplo 12 (Paso 5* del esquema de reacción 1) Preparación de (S , S) -cis-4 -benzil-3-hidroxi piperidina Ej emplo 12.1 ^ _ . .

En una caja de manipulación con guantes (conteniendo 02 < = 2 ppm) se cargó un matraz con una medida de 20 ml con 7.82 mg de [RuCl2((s)~ (3, 5-iPr) -MeOBIPHEP) (R,R) -DPEN) ] (0.0060 mmol) y se rellenó hasta la marca de graduación con 20 ml de isopropanol. La solución catalizadora amarilla clara se agitó con una barra de agitación magnética por 20 minutos a temperatura ambiente. En. -la caja de manipulación con guantes se cargó un matraz de vidrio con 40.63 g (0.180 mol) de clorhidrato de rac-4 -benzil-piperidin-3-ona , 187 ml de isopropanol y 24.24 g (0.216 mol) de tert . -butilato de potasio. La suspensión resultante se agitó por 15 minutos y se transfirió en un autoclave de acero inoxidable con agitación de 380 ml , seguida por la solución catalizadora, S/C=30,000. El autoclave se selló entonces y se conectó a una línea de hidrogenación. La hidrogenación se llevó acabo mientras se agitaba a temperatura ambiente a una presión total de 4 x 106 Pa . Después de 22 horas, la mezcla de hidrogenación (una suspensión amarilla) se removió del autoclave y se filtró. Al filtrado naranja se le agregó 2.07 ml de ácido acético y 3.44 g de carbón mineral activo (CPL) . La suspensión se agitó bajo argón por 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado amarillo se evaporó hasta secarse a 42°C y 1 mbar. El residuo sólido amarillo se tomó en 600 ml de metiléter de tert.-butilo en 270 ml de ÍN HCl (0.27 mol) . La fase acuosa acida se lavó con 300 ml de metiléter de tert. -butilo y finalmente se trató con 46.3 ml de una solución NaOH al 28% (0.324 mol), para que el pH fuera de 11. La fase acuosa se extrajo con un total de 1 litro de metiléter de tert. -butilo y la fase de éter se extrajo con 0.60 litros de salmuera, se secó el sulfato de sodio y finalmente se evaporó hasta secarse a 42°C y 1 mbar. El residuo se tomó en 100 ml de tolueno y se evaporó nuevamente hasta secarse para dar 34.69 g del (S, S) -cis-4-benzil-3-hidroxi-piperidina crudo con 96.8% ee y una relación cis/trans de 98.6:1.4. La cristalización del producto crudo a partir de 120 ml de tolueno y 300 ml de hexano a 0°C, proporcionó, después de la filtración y el secado a 20°C/1 mbar, 19.35 g de ( S , S ) -cis-4 -benzil-3-hidroxi-piperidina como cristales blancos apagados con un p.f de 86-88°C.

Las muestras se analizaron como sigue Una muestra de 20 mg se transformó en su trifluoroacetato tratando con anhídrido trifuoroacético en piridina y analizando por cromatografía de gas en una columna quiral (BGB-174, disponible comercialmente de BGB Analitic AG, Laufrainweg 139, CH-4469 Anwil, 15m x 0.25mm, 100°C-220°C, programada con 2°C/minuto) . Tiempos de retención: 35.19 minutos (R, R) -cis-4benzil-3- hidroxi-piperidina, 35.78 minutos (S,S)-cis-4- bencil-3-hidroxi-piperidina, 37.87 y 39.20 minutos trans-4-bencil-3-hidroxi-piperidina.

Ej emplo 12.2 Los ejemplos de la Tabla 6 se han llevado acabo de manera análoga del Ejemplo 12.1 en un autoclave de 35 ml a una escala de 0.34 g en una relación substrato catalizador de 300 (Exp. No. 122.4) o en un autoclave de 185 ml a una escala de 9 g en una relación substrato a catalizador de 50'000 (Exp. No. 12.2.5-12.2.7) usando varias difosfinas quirales con configuración S.

Tabla 6 alCatalizador : RUC12 ( (S) (3,5-Xyl)- MeOBIPHEP) ( (S, S) -DPEN) . b! La difosfina empleada en este experimento fue racémica . c) Además de un equivalente molar para la neutralización del clorohidrato. d) Del producto cis con configuración (S,S) .

E em lo 12.3 Los Ejemplos de la Tabla 7 se han llevado acabo de manera análoga al Ejemplo 12.1 en un autoclave de 185 ml a una escala de 9 g a 20°C bajo una presión de hidrógeno de 40 bar, a una concentración del 20% por 20 horas, con S/base=5 (la base fue KOtBu) y una S/C = 50,000 usando [RuCl2 ( (S) - (3, 5-iPr) -MeOBIPHEP) ((R,R)-DPEN) como el catalizador. Se han cambiado varios parámetros.

Tabla 7 a) Del producto cis con configuración (S,S) . b) Este producto cis tuvo una configuración (R,R) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenció .

Claims (14)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Un método para la preparación de compuestos de las fórmulas I-a I-b caracterizado porque R^R4 son independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno hidroxi, amino, nitro, sul fonilamido alquilo inferior, o acetamido; R5-R8 son independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxi inferior; y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables; cuyo proceso comprende a) hacer reaccionar un éster de ácido amino protegido (1) con un derivado de ácido butírico o 4 sustituido (2) en donde R- es un grupo amino protector, preferiblemente bencilo; R10 y R10' son independientemente un grupo protector de ácido carboxílico; y representa un grupo de partida; en presencia de una base; b) ciclizar el derivado de ácido but í rico alcoxicarbonilmetil amino protegido (3) (3) en donde los símbolos son como se definió anteriormente; c) bencilar la sal de carboxilato alquil 3-oxo-piperidina protegida (4) en donde AZ significa un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte; d) descarboxilar el carboxilato del alquil 3-oxo-piperidina bencilado protegido (5) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de un ácido fuerte; e) hidrogenar asimétricamente la sal de la fórmula (6) en donde R es un grupo protector amino; en presencia de un complejo de rutenio con un ligando de difosfina quiral, una diamina quiral, y una base orgánica o inorgánica; f) desproteger el compuesto de fórmula de (7a (7b) (7a) (7b); en donde los símbolos son como se definió anteriormente; o alternativamente desproteger el compuesto de fórmula (6) ; y h) hidrogenar asimétricamente la sal de fórmula (6bis) y subsecuentemente i) hacer reaccionar el derivado de piperidina de la fórmula Ill-a o Ill-b HI-a III-b en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; con el derivado de sulfona de fórmula II en donde R*-R4 son como se definió anteriormente, X es un grupo de partida; que se trata previamente con una base para formar el correspondiente intermediario reactivo de vinil sulfona en presencia de una base para formar el compuesto deseado de fórmula I-a o I-b.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se preparan los compuestos de la fórmula general I-a.

3. Un método para la preparación de compuestos de fórmula (6) (6bis) caracterizado porque Rx-R4 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, sulfonilamido alquilo inferior, o acetamido; R5-RE son, independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxi inferior; Ri es un grupo protector amino; AZ significa un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte; cuyo proceso comprende a) hacer reaccionar el éster de ácido amino protegido (1) con un derivado de ácido butírico 4 sustituido en donde R; es un grupo protector amino, preferiblemente bencilo; R10 y R10' son independientemente un grupo protector de ácido carboxilico; Y representa un grupo de partida; en presencia de una base; b) ciclisar el derivado de ácido butírico alcoxicocarboni Imetil amino protegido (3) en donde los símbolos son como se definió anteriormente; c) benzilar la sal de carboxilato alquilo 3-oxo-piperidina protegida (4) en donde AZ significa un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte; d) descarboxilar el carboxilato de alquilo 3-oxo-piperidina bencilado protegido (5) en donde los símbolos son como se definió anteriormente; en presencia de un ácido fuerte; e) si se desea, desproteger el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula (6bis) .

4. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula Ill-a Ill-b caracterizado porque los símbolos son como se definió en la reivindicación 2; cuyo proceso comprende a) hidrogenar asimétricamente la sal de fórmula (6) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de un complejo de rutenio con un ligando de difosfína quiral, una diamina quiral y una base orgánica o inorgánica; y b) desproteger subsecuentemente del compuesto de fórmula (7a) o (7b) (7a) (7b) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; o alternativamente a) desproteger el compuesto de fórmula (6) para formar un compuesto de fórmula (6bis) en donde los símbolos son como se definió anteriormente; b) hidrogenar asimétricamente subsecuentemente la sal de fórmula (6bis) en presencia de un complejo de rutenio con un ligando de difosfina quiral, una diamina quiral una base orgánica o inorgánica.

5. El proceso de conformidad de reivindicación 4, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se caracteriza en que el complejo de rutenio es un complejo de fórmula Ru(E)2( ) (A) IV en donde E es un átomo de halógeno; L es un ligando de difosfina quiral; y A es una diamina quiral. los ligandos de difosfina quiral son ligandos de las fórmulas en donde R11 y R12 son independientemente uno del otro alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido *o un anillo heterocíclico; y la diamina quiral son compuestos de las fórmulas en donde tBu significa tert . -but ilo , Me es metilo y Cy se establece para ciciohexano.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R11 y R12 son independientemente uno del otro en donde iPr es iso-propilo y tBu es tert. -butilo

7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 5 6 6, caracterizado porque la diamina quiral es un compuesto de fórmula V.

8. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 5 hasta 7, caracterizado porque la configuración de la diamina quiral es "diferente" a la del complejo quiral, esto es, el ligando de difosfina quiral es (S) y la diamina es (R,R) o que la difosfina es (R) y la diamina es (S,S) .

9. El proceso de conformidad con cualesquiera de la reivindicaciones de 5 hasta 7, caracterizado porque la cantidad de diamina quiral usada en la reacción es de 0.5 hasta 2.5 equivalentes en base al complejo de Ru .

10. El proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4 hasta 9, caracterizado porque la base se presenta en una cantidad de 1.0-0.001 equivalentes de mol, preferiblemente 0.05-0.2 equivalentes de mol con respecto al substrato, además de 1 equivalente mol para la neutralización de la sal de ácido del substrato (6 o 6bis, respectivamente) .

11. El proceso de conformidad cualesquiera de la reivindicaciones de 4 hasta 10, caracterizado porque la base es tert . -butilato de potasio.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación - de los compuestas de las fórmulas I-a I-b caracterizado porque Rx-Rfl son independientemente uno del otro, hidrogeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, sulfonilamido , alquilo inferior, o acetamido; R5R£ son independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxi inferior; y sus' sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables; cuyo proceso comprende a) desprotonar un derivado de tiofenol substituido de fórmula (8) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de una base inorgánica u orgánica fuerte y reaccionar subsecuentemente con 2-haloetanol ; b) oxidar el tioéter de la fórmula (9) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de un agente oxidante; c) reemplazar el grupo hidroxi del derivado de sulfona de fórmula (10) en donde los símbolos son como se definió anteriormente; por un átomo de halógeno en presencia de piridina en diclorometano; y d) tratar el derivado de sulfona de fórmula II en donde R1 - R4 son como se definió anteriormente; y X' es halógeno; con una base para formar el correspondiente intermediario de sulfona vinilo reactivo de fórmula II* ir que se hace reaccionar con el derivado de piperidina de fórmula Ill-a Ill-b en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de una base.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de compuestos de fórmula caracterizado porque R1 - R4 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, sulfonilamido alquilo inferior, o acetamido; X' es halógeno; 10 cuyo proceso comprende a) desprotonar un derivado de tiofenol substituido de fórmula (8) 15 en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; *?' en presencia de una base inorgánica u orgánica fuerte y hacer reaccionar subsecuentemente con 2- 20 haloetanol; b) oxidar el tioéter de. la fórmula (9) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; en presencia de un agente oxidante; c) reemplazar el grupo hidroxi del derivado de sulfona de fórmula (10) en donde los símbolos son como se definió anteriormente ; por un átomo de halógeno en presencia de piridina en diclorometano.

14. Compuestos de fórmula (6) caracterizados porque los símbolos son como se definió en la reivindicación 1. Resumen de la Invención La presente invención se refiere a nuevos procesos para la preparación de compuestos de las fórmulas generales I-a I-b en donde R1 - R4 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, sulfonilamido-alqui lo inferior, o acetamido; R - R8 son, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi inferior; y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. oi / zW Los compuestos de las fórmulas I-a y I-b son bloqueadores selectivos del receptor subtipo (N-metil—D-aspartato) NMDA, que tienen una .función principal en modular la actividad y plasticidad de las neuronas que hace de estos jugadores importantes en los procesos mediadores fundamentales del desarrollo de CNS incluyendo la formación y función de aprendizaje y memoria.