PT1944291E - Álcool cíclico opticamente activo e método para a sua produção - Google Patents

Álcool cíclico opticamente activo e método para a sua produção Download PDF

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Masaki Okamoto
Akira Sakuragi
Yoshikazu Mori
Muneki Kishida
Higashijima Takanori
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

ΕΡ 1 944 291/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Álcool cíclico opticamente activo e método para a sua produção"
CAMPO TÉCNICO 0 presente invento diz respeito a um composto álcool ciclico opticamente activo (um composto 4- hidroxitetrahidroquinolina opticamente activo) útil como intermediário sintético para compostos farmacêuticos e a um método para a sua preparação. Além disso, o presente invento diz respeito a um método para preparação de um composto naftaleno opticamente activo, compreendendo a utilização do composto álcool opticamente activo.
ESTADO DA ARTE
Geralmente, do ponto de vista das actividades farmacológicas pretendidas, dos efeitos secundários e afins, é desejável que os compostos farmacêuticos com um centro assimétrico na molécula sejam usados na sua forma opticamente activa em vez de na forma racémica. Um composto naftaleno racémico (referência bibliográfica associada a patentes 1) representado pela fórmula geral (A-2):
[A-2] o qual é conhecido por possuir actividade inibidora da fosfodiesterase cAMP-especifica e ser útil como fármaco anti-asmático e afins, possui um átomo de carbono assimétrico na molécula, e portanto considera-se que o composto é para ser aplicado em uso clínico na forma opticamente activa. É 2
ΕΡ 1 944 291/PT conhecido que o composto [Ά-2] pode ser obtido fazendo reagir um composto representado pela fórmula [B—1]:
[EM] com o composto 4 (1H)-quinolina representado pela fórmula [B-2] :
O ’M‘
H reduzindo posteriormente o produto da reacção com borohidreto de sódio (Referência bibliográfica associada a patentes 1) . Contudo, a forma opticamente activa correspondente per se ou um método para preparação da mesma (métodos de resolução óptica da forma racémica, métodos de síntese assimétrica e similares) não foram até agora reportados.
Do ponto de vista de química de síntese, para a preparação de uma forma opticamente activa do composto [A— 2], é considerado um método que use um composto álcool cíclico opticamente activo (um composto tetrahidroquinolina opticamente activo) representado pela fórmula geral [Ib]:
OZ
H
[em que Z representa um grupo protector do grupo hidroxilo, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] como intermediário sintético, em lugar de usar o composto [B-2]. Contudo, o composto álcool cíclico opticamente activo per se 3 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ é um composto novo, e claro está que não foi reportado até agora qualquer método para a sua obtenção. Nestas circunstâncias, de modo a estabelecer um método de preparação de uma forma opticamente activa do composto [A-2] compreendendo a utilização do supramencionado composto álcool cíclico opticamente activo, é necessário desenvolver um método para preparar o álcool cíclico opticamente activo com elevada pureza óptica e bom rendimento.
Em geral, como método de preparação de compostos álcool opticamente activos, podem ser assumidos, por exemplo, os seguintes métodos : (1) um método que compreende submeter o composto cetona pro-quiral correspondente a redução assimétrica na presença de compostos oxazaborolideno opticamente activos (catalisador CBS) (Referências bibliográficas não associadas a patentes 1 e 2); (2) um método que compreende submeter o composto cetona pro-quiral correspondente a redução assimétrica na presença de um complexo assimétrico de metal de transição obtido a partir de um composto de metal de transição e um ligando assimétrico (Referência bibliográfica não associada a patentes 3); ou (3) um método que compreende submeter o composto cetona pro-quiral correspondente a acilação assimétrica com lipase (Referência bibliográfica não associada a patentes 4), etc. Contudo, no que diz respeito a compostos cetona cíclicos contendo um carbono carbonilo e um heteroátomo (átomo de azoto) no mesmo fragmento de anel tal como tetrahidroquinolinona, a hipótese da possível aplicação dos métodos de redução assimétrica ou acilação assimétrica tal como anteriormente mencionados não foi reportada até hoje.
Os presentes inventores têm estudado seriamente e como resultado, determinaram que um composto álcool opticamente activo [I] pode ser preparado com elevada pureza óptica e bom rendimento a partir do correspondente composto cetona cíclico [II] usando um catalisador de redução assimétrica tal como catalisador CBS, e realizaram o presente invento.
[Referência bibliográfica associada a patentes 1] Patente Europeia N ° 748805(Ver página 2) 4
ΕΡ 1 944 291/PT
[Referência bibliográfica não associada a patentes 1] EJ Corey et al., Journal of The American Chemical Society, Vol.109, pp.7925-7926 (1987) (ver página 7925) [Referência bibliográfica não associada a patentes 2] GJ Quallich et al., Tetrahedron Letters, vol.34, no.5, pp.785-788 (1993) (ver página 785) [Referência bibliográfica não associada a patentes 3] S. Hshiguchi et al., Journal of the American Chemical Society, Vol.117, pp.7562-7563 (1995) (ver página 7562) [Referência bibliográfica não associada a patentes 4] J. Uenishi et al., Journal of Organic Chemistry vol.63, pp.2481-2487 (1998) (ver página 2482, linhas 18 a 25 na coluna da esquerda)
DIVULGAÇÃO DO INVENTO
PROBLEMAS RESOLVIDOS PELO INVENTO 0 presente invento proporciona um método de preparação de um composto álcool ciclico opticamente activo (um composto 1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinol opticamente activo) útil como intermediário de síntese para compostos farmacêuticos tais como compostos naftaleno opticamente activos, com vantagem industrial, e o referido composto per se. Do mesmo modo, o presente invento proporciona um método de preparação de um composto naftaleno opticamente activo compreendendo o uso do referido intermediário de síntese opticamente activo, e o referido composto naftaleno opticamente activo per se.
MEIOS PARA RESOLUÇÃO DOS PROBLEMAS 0 presente invento diz respeito a um método de preparação de um composto álcool cíclico opticamente activo representado pela fórmula geral (I): 5 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ ΟΗ
ιπ Α [em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo amino, e * representa um átomo de carbono assimétrico]. o qual compreende um passo de submeter o composto cetona ciclico representado pela fórmula geral [II]:
O
[II J á [em que R possui o mesmo significado tal como anteriormente definido] a redução assimétrica (A) na presença de um composto oxazaborolideno opticamente activo (catalisador CBS) e um composto hidreto de boro, ou (B) na presença de um complexo assimétrico de metal de transição obtido a partir de um composto de metal de transição e um ligando assimétrico, e um dador de hidrogénio.
Além disso, o presente invento diz respeito a um método de preparação de um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [A]:
ÍA] [em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como definidos anteriormente]. 6 ΕΡ 1 944 291/PT ο qual compreende os passos de utilizar o composto álcool cíclico opticamente activo [I].
Um aspecto do presente invento é um método de preparação de um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [A]:
o qual compreende os seguintes passos de (a) a (c): (a) fazer reagir o composto representado pela fórmula geral [Ib]
[em que Z representa um grupo protector de grupo hidroxilo, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] com um composto representado pela fórmula geral [III]:
[em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de grupo carboxilo, e X representa um átomo de halogéneo.] 7 ΕΡ 1 944 291/PT para obter um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [IV] :
[IV] [em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; (b) reduzir o composto [IV] para obter um composto 2,3-bishidroximetilnaftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [V]:
[em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; e (c) remover o grupo protector Z do grupo hidroxilo do composto [V].
Uma concretização do presente invento é 1— [2 — [ (4S)—4 — hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis-(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno, sesquihidrato.
EFEITOS DO INVENTO
De acordo com o presente invento, um composto álcool cíclico opticamente activo (um composto 4-hidroxi- 8
ΕΡ 1 944 291/PT tetrahidroquinolina) útil como intermediário de sintese para compostos farmacêuticos tal como o composto naftaleno opticamente activo [A] que possui excelentes propriedades inibidoras da PDE4, pode ser produzido com vantagem industrial.
MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DO INVENTO
No composto cetona ciclico [II] que é um composto de partida (composto substracto) do presente invento, quando R é um grupo protector do grupo amino, o grupo protector pode incluir um grupo arilo inferior alquilcarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior tal como um grupo etoxicarbonilo ou um grupo ter-butoxicarbonilo, ou um grupo alcanoilo inferior opcionalmente substituído com halogéneo(s) tal como um grupo acetilo ou um grupo trifluoroacetilo. De entre estes, é preferido um grupo benziloxicarbonilo. (Método A)
Redução assimétrica de cetona ciclica com composto oxazaborolidina
Composto(s) oxazaborolidina a ser(em) usado(s) no presente invento significa derivados de 1,3,2-oxazaborolidina (doravante igualmente referidos como catalisador CBS) possuindo uma propriedade de catalisar transferência de hidrogénio estereosselectiva (transferência de hidreto) de compostos hidreto de boro para um carbono de carbonilo de um substracto (composto cetona). Um tal composto oxazaborolidina pode incluir, por exemplo, um composto representado pela seguinte fórmula geral [a]: H fh
9 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ [em que R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo, Ph representa um grupo fenilo, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] (Tetrahedron Letters, Vol.34, No.5, pp. 785-788 (1993)), e similares. Um composto preferido de fórmula geral [a] pode incluir, por exemplo, um composto representado pela fórmula geral [R-a]:
[em que os simbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.], e um composto representado pela fórmula geral [S-a]:
[em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]
Um exemplos especifico pode incluir compostos em butilo, grupo fenilo ou simi 2-metil-CBS-oxazaborolidina oxazaborolidina tal como fórmulas: do composto supramencionado [a] que R1 é grupo metilo, grupo Lares, etc. De entre estes, (R) -ou (S)-2-metil-CBS- representado pelas seguintes
10 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ
De acordo com o presente invento, ambos os compostos álcool opticamente activos podem facilmente ser obtidos utilizando um catalisador CBS (composto oxazaborolidina) dependendo adequadamente do composto pretendido. Por exemplo, o composto (4S)-álcool opticamente activo (I) pode ser obtido através de hidrogenação do composto (II) com composto (R)-oxazaborolidina [R-a], ao passo que o composto(4R)-álcool opticamente activo (I) pode ser obtido por hidrogenação do composto [II] com composto (S)-oxazaborolidina [S — a] .
Compostos boro hidreto podem incluir, por exemplo, diborano, complexo borano-tetrahidrofurano, complexo borano-dimetilsulfureto, complexo borano-1,4-oxatiano, complexo borano-dimetilanilina, complexo borano-dietilanilina, complexo borano-4-fenilmorfolina, catecolborano e similares. De entre estes, é preferido o complexo borano-tetrahidrofurano ou complexo borano-dimetilsulfureto. A reacção de redução assimétrica do composto cetona ciclico [II] utilizando catalisador CBS e compostos hidreto de boro pode ser conduzida na presença ou ausência de um solvente adequado.
Ao realizar a presente reacção um composto oxazaborolidina (por exemplo, o composto [a]), um composto hidreto de boro e o composto cetona ciclico [II] podem ser adicionados ao sistema reaccional simultaneamente, ou um complexo do composto oxazaborolidina e o composto hidreto de boro podem ser preparados previamente e posteriormente o composto cetona ciclico [II] pode ser adicionado aos mesmos.
Como solvente, pode ser usado qualquer solvente desde que não tenha influência na reacção de redução assimétrica. Um tal solvente pode incluir tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, tolueno, éter ciclopentilmetilico, 1,2-dimetoxi etano e similares. A quantidade de catalisador CBS é de 0,001 a 3 equivalente(s) em relação à quantidade de composto cetona ciclico [II], preferencialmente 0,01 a 0,3 equivalente. A quantidade de composto hidreto de boro a ser usada é de 0,1 a 11 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 10 equivalente(s) em relação à quantidade de composto cetona ciclico [II], preferencialmente 0,5 a equivalente(s). (Método A)
Redução assimétrica de cetona cíclica com complexo de metal de transição assimétrico
Como complexo de metal de transição assimétrico a ser utilizado no presente invento, pode ser usado, por exemplo, um complexo que é obtido a partir de um composto de metal de transição e um ligando assimétrico e possui a propriedade de catalisar a transferência de hidrogénio em redução assimétrica (hidrogenação de transferência assimétrica) do composto cetona cíclico [II] na presença de um dador de hidrogénio. O composto de metal de transição para preparar o complexo de metal de transição assimétrico pode incluir, por exemplo, um complexo metal de transição-areno, complexo metal de transição-olefina, complexo metal de transição-carbonilo e similares. Uma espécie metálica no referido composto pode incluir, por exemplo, ruténio, ródio, irídio, cobalto e similares. De entre estes, o ruténio é preferido. Exemplos específicos do composto de metal de transição podem incluir, por exemplo, complexos ruténio-areno tais como ( [RuC12 (C6H6) ]2) , ( [RuCl2 (C10H19) ]2) , ( [RuC12 (Ci2Hi8) I2) , ( [RuC12 (C9H12) ]2) , ( [RuC12 (C9H10O2) ]2) , ( [RuBr2 (C6H6) ]2) , ( [RuBr2 (C10H14) ] 2) , ( [RuBr2 (C9H12) ]2) , ( [RuI2(C6H6) ]2) , ou tetraclorobis(benzeno)diruténio tetraclorobis(p-cimeno)diruténio tetraclorobis(hexametilbenzeno)diruténio tetraclorobis(mesitileni)diruténio tetraclorobis(etilbenzoato) diruténio tetrabromobis (benzeno) diruténio tetrabromobis (p-cimeno) diruténio tetrabromobis(mesitileno)diruténio tetraiodobis(benzeno)diruténio tetraiodobis (p-cimeno) diruténio ( [Rul2 (C10H14) ] 2) tetraiodobis (mesitileno) diruténio ( [Rul2 (C9H12) ] 2) , etc. O ligando assimétrico para preparar o complexo de metal de transição assimétrico pode incluir, por exemplo, um composto alquilenodiamina opticamente activo representado pela fórmula geral [b] seguinte: 12 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ
R ΗΓη η! R- [bj R4—ΝΗ ΗΝ—R5 [em que R2 e R3 cada um representa de modo independente um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído, ou R2 e R3 considerados em conjunto formam um grupo cíclico, R4 e R5 cada um de modo independente representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo acilo, um grupo carbamoílo opcionalmente substituído, um grupo tioacilo, um grupo tiocarbamoílo opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituído ou um grupo arilsulfonilo opcionalmente substituído, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] e similares.
Na fórmula geral [b] , R2 e R3 representam um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído tal como um grupo metilo, grupo clorometilo, grupo etilo, grupo n-propilo ou grupo isopropilo; um grupo arilo opcionalmente substituído tal como grupo fenilo, grupo naftilo, grupo 4-metilfenilo, grupo 3,5-dimetilfenilo ou grupo 4-metoxifenilo; um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído tal como grupo furilo ou grupo piridilo; ou R2 e R3 considerados em conjunto formam um grupo cíclico tal como grupo tetra-etileno (estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupo(s) seleccionado a partir de um grupo alcoxi inferior (grupo metoxi, grupo etoxi ou similares) e um átomo de halogéneo (um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor ou similar) ) , R4 e R5 representam, de modo independente, um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo ou grupo isopropilo; um grupo acilo tal como um grupo acetilo, grupo propionilo ou grupo benzoílo; um grupo carbamoílo opcionalmente substituído tal como grupo carbamoílo, grupo metilcarbamoílo ou grupo fenilcarbamoílo; um grupo tioacilo tal como o grupo tioacetilo, grupo tiopropionilo ou grupo tiobenzoílo; um grupo tiocarbamoílo 13 ΕΡ 1 944 291/PT opcionalmente substituído, tal como grupo tiocarbamoílo, grupo metiltiocarbamoílo ou grupo feniltiocarbamoílo; um grupo alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituído tal como grupo metanossulfonilo, grupo trifluorometanossulfonilo ou grupo etanossulfonilo; um grupo arilsulfonilo opcionalmente substituído tal como grupo benzenossulfonilo, grupo toluenossulfonilo, grupo 2,4,6-mesitilsulfonilo, grupo 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilo, grupo 4-metoxibenzenossulfonilo, grupo 4-clorobenzenossulfonilo ou grupo 2-naftilsulfonilo.
De entre os supramencionados ligandos assimétricos (o composto [b]), é preferido um composto em que um de R e R e um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o outro é um grupo arilsulfonilo opcionalmente substituído.
Como composto [b] mais preferido, pode ser mencionado, por exemplo, um composto alquilenodiamina opticamente activo representado pela seguinte fórmula geral [b1]:
[em que Anel A, Anel B e Anel C cada um de modo independente representa um anel benzénico opcionalmente substituído com 1 a 5 grupo(s) seleccionado(s) a partir de um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo e um grupo alcoxi inferior, R41 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e * representa um átomo de carbono assimétrico.].
Exemplos específicos dos supramencionados compostos diamina opticamente activos podem incluir, por exemplo, (5.5) - ou (R,R)-N-tosil-1,2-difeniletilenodiamina; (S,S)— ou (R,R)-N-metil-N'-tosil-1,2-difeniletilenodiamina; (S,S)— ou (R,R)-N-p-metoxifenilsulfonil-1,2-difeniletilenodiamina; (5.5) — ou (R,R)-N-p-clorofenilsulfonil-1,2- difeniletilenodiamina; (S,S)— ou (R,R)-N-p-mesitilsulfonil- 14 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 1.2- difeniletilenodiamina; ou (S,S) — ou (R,R)-N-(2,4,6-tri-isopropilfenil)sulfonil-1,2-difeniletilenodiamina, etc.
De entre os ligandos assimétricos acima mencionados, são preferidos os (S,S) ou (R,R)-N-tosil-1,2-difenil-etilenodiaminae [(S,S)- ou (R,R)-TsDPEN].
De acordo com o presente invento, ambos os compostos álcool opticamente activos podem ser facilmente obtidos usando o ligando assimétrico dependendo adequadamente do composto pretendido. Por exemplo, o composto (4S)-álcool [I] opticamente activo pode ser obtido utilizando (S,S)-N-tosil- 1.2- difeniletilenodiamina, enquanto que o composto (4R)-álcool [I] opticamente activo pode ser obtido utilizando (R,R)-N-tosil-1,2- difeniletilenodiamina. 0 supramencionado complexo de metal de transição assimétrico pode ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, um método descrito em Journal of the American Chemical Society, Vol.117, pp.7562-7563 (1995), etc. Nesta vez, por exemplo, por utilização de um composto complexo de ruténio-areno e o composto de diamina (b1] opticamente activo, pode ser obtido um complexo de metal de transição assimétrico representado pela seguinte fórmula geral [C]:
[Em que Y representa um átomo de halogéneo, Ar representa um grupo arilo opcionalmente substituído, e os outros símbolos têm o mesmo significado tal como definido acima.] pode ser obtido.
Na fórmula geral [C], um átomo de halogéneo representado por Y pode incluir um átomo de cloro, um átomo de iodo, um átomo de bromo e similares. Além disso, quando Ar é um grupo 15 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ arilo substituído, ο referido grupo arilo pode incluir, por exemplo, um grupo fenilo substituído com 1-6 grupo(s) alquilo inferior(es), etc. A reacção de redução assimétrica do composto cetona cíclico [II] com o complexo de metal de transição assimétrico, obtido como acima mencionado pode ser conduzida na presença de um dador de hidrogénio, na presença ou ausência de base, e na presença ou ausência de um solvente adequado.
Na realização da presente reacção de redução assimétrica, é preferido, tal como mencionado anteriormente, que seja previamente preparado um complexo de metal de transição assimétrico e, em seguida, o composto cetona cíclico [II] ser adicionado ao mesmo. No entanto, um composto de metal de transição, um ligante assimétrico e o composto cetona cíclico [II] pode ser adicionados a um sistema reaccional em simultâneo.
Um dador de hidrogénio pode incluir, por exemplo, um alcanol inferior tendo átomo (s) de hidrogénio na posição cx (metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol e similares) ou compostos de ácido fórmico (ácido fórmico, éster de ácido fórmico, formato de amónio e similares). Entre estes, é preferido o isopropanol.
Uma base pode incluir, por exemplo, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de lítio, metóxido de sódio ou isopropóxido de potássio, e aminas orgânicas tais como trimetilamina ou trietilamina.
Na reacção de redução assimétrica do presente invento, o dador de hidrogénio acima referido (um alcanol inferior, etc.) serve igualmente como solvente, de modo que não é particularmente necessário utilizar outros solventes. No entanto, se for utilizado um solvente, o solvente pode incluir, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tolueno, clorobenzeno, tetrahidrofurano e similares. 16
ΕΡ 1 944 291/PT A quantidade do complexo de metal de transição assimétrico na presente reacção de redução assimétrica é de 0,005 a 1 equivalente em relação à quantidade do composto cetona cíclico [II], de preferência 0,01 a 0,1 equivalente. A quantidade do dador de hidrogénio a ser utilizado é de 1 a 1000 equivalente (s) em relação à quantidade do composto cetona cíclico [II], de preferência 5 a 300 equivalentes. A quantidade de base a ser utilizada é de 0,1 a 5 equivalente(s) em relação ao composto [II], de preferência 0,3 a 1 equivalente. A presente reacção pode ser realizada de -20 a 80°C, de preferência de 0 a 50°C. O tempo da presente reacção de redução assimétrica, que pode ser diferente dependendo das condições reaccionais, é de 3 a 24 horas, de preferência 15 a 20 horas. A separação/purificação da substância pretendida (um composto álcool ciclico opticamente activo) na reacção de redução assimétrica do presente invento pode ser conduzida de acordo com os métodos convencionalmente utilizados. Por exemplo, no caso da redução assimétrica com catalisador CBS, o composto álcool opticamente activo pretendido pode ser obtido por opcionalmente adicionar de água, ácido clorídrico e similares à solução de reacção para inactivar o catalisador e, em posteriormente, extraindo/concentrando o produto da reacção com solvente adequado (acetato de etilo, tolueno, etc.), e dissolvendo o resíduo resultante numa quantidade mínima de solvente tal como clorofórmio, seguido de cromatografia em coluna ou cristalização num solvente adequado. Também no caso da redução assimétrica com complexo de metal de transição assimétrico, o composto álcool opticamente activo pretendido pode ser obtido, por exemplo, de acordo com modo similar.
Como composto álcool opticamente activo obtido pelo presente invento, pode ser mencionado, por exemplo, um composto álcool cíclico opticamente activo representado pela fórmula geral [S — 1] : 17
ΕΡ 1 944 291/PT
OH
í s-IJ i [em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo amino.] ou a fórmula geral [R—1]:
QH
á ou seus sais. R é de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo benziloxicarbonilo.
As operações de separação/purificação podem ser efectuadas após a introdução prévia opcional de um grupo protector adequado para o grupo hidroxilo na posição 4 do composto de álcool [I]. 0 grupo protector do grupo hidroxilo na posição 4 pode incluir, por exemplo, grupo ter-butildimetilsililo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo trietilsililo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo benzilo, um grupo acetilo e similares. Entre estes, o grupo ter-butildimetilsililo é o preferido. É igualmente possível submeter o produto de reacção a separação/purificação após a remoção do grupo protector da posição 1 através de métodos convencionais após a introdução do grupo protector no grupo hidroxilo da posição 4. 0 grupo protector na posição 1 pode incluir, por exemplo, um grupo aril-alquilcarbonilo inferior tal como o grupo benziloxicarbonilo, um grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como um grupo etoxicarbonilo ou um grupo ter-butoxicarbonilo, ou um grupo alcanoílo inferior opcionalmente substituído com halogéneo(s) tal como um grupo acetilo ou um grupo trifluoroacetilo, etc. Entre estes, o grupo benziloxicarbonilo é o preferido.
Ao utilizar o composto álcool cíclico [I] opticamente activo obtido tal como anteriormente mencionado, o composto 18 ΕΡ 1 944 291/PT naftaleno [A] opticamente activo pode ser preparado, por exemplo, de acordo com os seguintes procedimentos.
Nomeadamente, o composto [A] pode ser preparado de acordo com os seguintes passos: (i) introduzir um grupo protector do grupo hidroxilo na posição 4 do composto álcool ciclico [I] opticamente activo para preparar um composto representado pela fórmula geral
[Ia I N á [em que Z representa um grupo protector do grupo hidroxilo, e os outros simbolos têm o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; (ii) quando o substituinte (R) na posição 1 do composto [Ia] for um grupo protector do grupo amino, remover o grupo protector para preparar um composto tetrahidroquinolina opticamente activo representado pela fórmula geral [Ib]:
OZ
m
H
[em que os simbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; (iii) fazer reagir o composto [Ib] com um composto representado pela fórmula geral [III]:
19 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ [em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo carboxilo, e X representa um átomo de halogéneo.] para preparar um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [IV]:
[em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; (iv) reduzir o composto [IV] para preparar um composto 2,3-bishidroximetilnaftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [V]:
m [em que os símbolos possuem o mesmo significado tal como anteriormente definidos.]; e (v) remover o grupo protector Z do grupo hidroxilo a partir do composto [V]. 0 grupo protector do grupo carboxilo pode incluir, por exemplo, um grupo alquilo inferior e similares.
Passo (i) : A introdução do grupo protector (Z) do grupo hidroxilo na posição 4 do composto álcool cíclico [I] opticamente activo pode ser realizada de acordo com os 20 ΕΡ 1 944 291/PT procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto [Ia] com um grupo ter-butildimetilsililo como grupo protector pode ser preparado através de reacção do composto [I] com um grupo hidroxilo na posição 4 com halogeneto de ter-butildimetilsililo (por exemplo, cloreto de ter-butildimetilsililo) num solvente adequado (N,N-dimetilformamida, etc.), na presença de base (imidazol, etc.), de 0°C a 50°C, durante 30 minutos até 3 horas.
Passo (ii) : Quando a posição 1 do composto [Ia] é um grupo protector do grupo amino, a remoção do grupo protector pode ser realizada de acordo com procedimentos convencionais. Por exemplo, a remoção do grupo protector do composto [Ia] tendo um grupo benziloxicarbonilo como grupo protector pode ser realizada submetendo o composto a reacção de hidrogenação catalítica sob a condições: na presença de catalisador (paládio em carvão, etc.) , num solvente adequado (etanol, etc.), sob atmosfera de hidrogénio (1 atm a 3 atm), de 0°C a 50°C, durante 30 minutos até 3 horas.
Além disso, a remoção do grupo protector do composto [Ia] tendo um grupo ter-butoxicarbonilo como grupo protector pode ser efectuada fazendo reagir o referido composto com um ácido (ácido clorídrico, etc.) num solvente adequado (éter, etc.) de 0°C a 50°C durante 30 minutos até 3 horas. A remoção do grupo protector do composto [IV] tendo um grupo acetilo ou um grupo trifluoroacetilo como grupo protector pode ser realizada por hidrólise do referido composto com uma base (hidróxido de sódio, etc.) num solvente adequado (etanol hidratado, etc.) de 0°C a 50°C durante 30 minutos até 3 horas.
Passo (iii) : A reacção entre o composto [Ib] e o composto [III] pode ser realizada, por exemplo, em solvente, na presença de catalisador de paládio, base e ligando fosfina. O composto [Ib] pode incluir, por exemplo, um composto com seguinte fórmula geral [S-Ib]: 21 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ
[em que Ζ1 representa grupo ter-butildimetilsililo.] ou um composto da seguinte fórmula geral [R-Ib]:
[em que Z1 representa grupo ter-butildimetilsililo.].
Pode ser utilizado qualquer solvente, desde que não tenha qualquer influência na presente reacção. Um tal solvente pode incluir, por exemplo, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, 1-butanol, acetonitrilo, ou combinação dos mesmos, etc. Catalisador de paládio pode incluir, por exemplo, acetato de paládio, cloreto de paládio, bis (acetilacetonato)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio, 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio e similares. A base pode incluir, por exemplo, alcóxido inferior de metal alcalino tal como ter-butóxido de sódio, base inorgânica tal como carbonato de césio e carbonato de potássio, e similares. 0 ligando fosfina pode incluir, por exemplo, tetrafluoroborato de tri-(ter-butil)fosfónio, tetrafluoroborato de di-(ter-butil)fosfónio, tetrafluoroborato de tri-(n-butil)fosfónio-, tri-(ter-butil) fosfina e similares. A quantidade do composto [Ib] a ser utilizada é de 1,0 a 2,0 equivalente(s), preferencialmente 1,1 a 1,5 equivalentes em relação ao composto [III] . A quantidade do catalisador de paládio a ser utilizada é de 0,01 a 1 equivalente, de preferência de 0,02 a 0,2 equivalente em relação ao composto [Ib] ou ao composto [III] . A quantidade da base a ser utilizada é de 0,5 a 5 equivalente(s) , de preferência 1 a 2 22 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ equivalentes(s) em relação ao composto [Ib] ou ao composto [III] . A quantidade do ligando fosfina a ser utilizada é de 0,01 a 0,5 equivalente, de preferência de 0,02 a 0,1 equivalente em relação ao composto [Ib] ou ao composto [III] . A temperatura reaccional da presente reacção é de 25 a 150°C, de preferência 80 a 120°C. O tempo de reacção, que pode ser diferente dependendo das condições de reacção, é geralmente de 10 minutos a 8 horas, de preferência 30 minutos a 6 horas.
Passo (iv) : A redução do composto [IV] pode ser realizada num solvente na presença de um agente de redução. Qualquer solvente pode ser utilizado, desde que não tenha qualquer influência na presente reacção. Um tal solvente pode incluir, por exemplo, metanol, tetrahidrofurano, etanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,2-dimetoxi etano, ou combinação dos mesmos, etc. O agente redutor pode incluir, por exemplo, hidreto metálico tal como boro-hidreto de sódio, hidreto bis(2-metoxietoxi)aluminato de sódio e hidreto de alumínio lítio, etc. A quantidade do agente redutor a ser utilizada é de 1-30 equivalente (s), de preferência 5 a 20 equivalentes em relação ao composto [IV]. A temperatura reaccional da presente reacção é de 0 a 60°C, de preferência 15 a 40°C. O tempo de reacção, que pode ser diferente dependendo das condições de reacção, é geralmente de 10 minutos a 8 horas, de preferência 30 minutos a 5 horas.
Passo (v) : A remoção do grupo protector Z do composto [V] pode ser realizada, tal como a reacção de remoção do grupo protector do grupo amino no passo acima (ii) , dependendo da variedade do grupo protector, através de modos convencionais, tais como hidrólise (quando o grupo protector é um grupo acetilo), tratamento com ácido (quando o grupo protector é o grupo trietilsililo ou grupo ter-butoxicarbonilo) e redução (quando o grupo protector é um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo benzilo). De igual modo, quando o grupo protector é o grupo ter-butildimetilsililo, o grupo protector pode ser facilmente removido, por exemplo, 23 ΕΡ 1 944 291/PT através da reacção em ácido acético na presença de fluoreto de tetrabutilamónio.
De acordo com o presente invento, pode ser obtido um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [A]:
[em que * representa um átomo de carbono assimétrico.] e seus hidratos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um desses compostos naftaleno opticamente activos é 1-[2-[ (4 S)-4-hydroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimethoxinaftaleno e seus hidratos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um desses compostos naftaleno opticamente activos é 1-[2-[(4R)-4-hidroxy-l,2,3,4-tetrahydroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno e seus hidratos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Incidentalmente, o composto de partida [II] no presente invento pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método descrito no Journal of Medicinal Chemistry, Vol.8, pp.566-571 (1965). Além disso, o composto de partida [III] pode ser preparado, por exemplo, de acordo com o método descrito na Patente Europeia N° 748805.
Na presente especificação, "um alquilo inferior" representa um alquilo com 1 a 6 um átomo (s) de carbono, "um alcoxi inferior" representa um alcoxi com 1 a 6 átomo(s) de carbono, "um alcanoílo inferior" representa um alcanoílo com 24 ΕΡ 1 944 291/PT 2 a 7 átomos de carbono, "um arilo" representa um arilo monocíclico ou bicíclico com 6 a 10 membros, "um heterociclo aromático" representa um heterociclo aromático com 5 a 10 membros com 1 ou mais hetero átomo(s) seleccionado a partir de átomo de enxofre, átomo de oxigénio e átomo de azoto.
EXEMPLOS
No que se segue, o presente invento é explicado em maior detalhe através dos exemplos que se seguem, mas os exemplos não limitam o presente invento.
Exemplo 1 (1) 5,04 g de 4-oxo-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolina foram dissolvidos em 20 mL de tetrahidrofurano a 25°C. À solução foram adicionados 5,6 mL de cloreto de benziloxicarbonilo, 15 mL de água e 4,73g de carbonato de potássio sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas. À solução reaccional foi adicionado acetato de etilo, e a fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio e posteriormente filtrou-se. O filtrado foi concentrado e o residuo foi dissolvido em 35 mL de álcool isopropílico sob aquecimento. A solução foi arrefecida gradualmente, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração sob arrefecida com gelo condição. Os cristais resultantes foram lavados com 25 mL de álcool isopropílico arrefecido e, em seguida secou-se a 50°C durante 16 horas para dar origem a 8,98g de l-benziloxicarbonil-4-oxo-l, 2,3, 4-tetra- hidroquinolina (rendimento 93%). MS (APCI) m/z: 282 [M H]+ IR (ATR) v = 1708, 1683 cm'1 1H-RMN (CDC13) δ: 8,00 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,51 (dt, J =1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,43-7,34 (m, 5H ), 7,19 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,25-4,22 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H) (2) A uma mistura de 1,0 mL de solução de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina e 5 mL de tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota 1,4 ml de complexo borano-tetrahidrofurano 1,0M a 25°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. À solução reaccional foi adicionada gota a gota uma solução de 281 mg do composto 25 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ obtido em (1) em 7 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos. À solução reaccional foram adicionados gota a gota 1 mL de metanol e, posteriormente a solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 10 mL de diclorometano e 10 mL de tampão ftalato (pH 4,0). A fase aquosa foi removida da mistura e, em seguida, adicionou-se água à mistura. A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de magnésio e foi posteriormente filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; hexano/acetato de etilo= 2/1) para dar origem a 283 mg de (4S)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina (rendimento: quantitativo, pureza óptica: 97% ee) . MS (APCI) m/z: 301 [M + H]+ IR (ATR) v= 3417, 1686 cm'1 1H-RMN (CDC13) δ: 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,23 (m, 7H) , 7,10 (dt, J= 1,3, 7,4 Hz, 1H) , 5,27 (d, J= 12 Hz, 1H) , 5,22 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,79 (dd, J= 9,5, 4,6 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H) , 3,73-3, 65 (m, 1H) , 2,14-1,99 (m, 2H) , 1,79 (d, J= 4,9 Hz, 1H)
Do igual modo, a pureza óptica (excesso enantiomérico: ee) da substância objectivo foi medida de acordo com as seguintes condições (No Exemplo adiante, salvo indicado de outra forma, a pureza óptica foi medida do mesmo modo).
Coluna usada: CHIRALPAK AD-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Fase móvel: etanol/n-hexano = 20/80 (3) A uma solução de 28,33g do composto obtido em (2) em 424 mL de N,N-dimetilformamida foram adicionados 40,85g de imidazol e 45,22g de terc-butildimetilsililo, à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A solução reaccional foi concentrada e, em seguida ao resíduo foram adicionados 280 ml de acetato de etilo e 140 ml de água, que foi lavado. A fase orgânica foi lavada com 140 ml de solução aquosa de ácido cítrico a 10%, 140 ml de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 3% e 57mL de solução salina a 20%, secou-se em sulfato de magnésio posteriormente secou-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a 39, 28g de (4 S)—1 — 26
ΕΡ 1 944 291/PT benziloxicarbonil-4-ter-butildimetilsililoxi-l, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina (rendimento: 98,8%). (4) A uma solução de 39,28g do composto obtido em (3) em 393 mL de etanol foram adicionados l,96g de paládio em carvão em atmosfera de azoto e, em seguida a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. A solução reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano/acetato de etilo = 30/1 a 20/1) para dar origem a 14,82g de (4S)-4-ter- butildimetilsililoxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (rendimento: 56,9%, pureza óptica: 98,8% ee).
[a]D28= -128, 6° (metanol, c = 1,10) 1H-RMN (CDCls) δ: 7,13 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,04 (t, J= 6,9 Hz, 1H) , 6,63 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6,48 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,78 (t, J =4,4 Hz, 1H), 3,7-3,9 (br, 1H), 3,41-3,45 (m, 1H) , 3,24-3,28 (m, 1H) , 1,18-1,94 (m, 2H) , 0,91 (s, 9H) , 0,15 (s, 3H), 0,10 (s, 3H)
De igual modo a pureza óptica (excesso enantiomérico: ee) da substância objectivo foi medido de acordo com as seguintes condições.
Coluna usada: CHIRALCEL OJ-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Fase móvel: metanol/n-hexano = 1/99
Exemplo 2 A uma mistura de 0,5 mL de solução de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina e 3 mL de diclorometano foram adicionados gota a gota 0,07 ml de complexo borano dimetilsulfureto 1,0M, a 25 0 C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. À solução foi adicionada gota a gota uma solução de 141 mg de l-benziloxicarbonil-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina em 2,5 mL de diclorometano durante cerca de 10 minutos. Além disso, foram adicionados à solução reaccional 0,07 ml de complexo borano dimetilsulfureto 1,0M e uma solução de 141 mg de l-benziloxicarbonil-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina em 2,5 mL de diclorometano alternadamente num total de 4 vezes . À solução reaccional foram adicionados gota a gota 1 mL de metanol, e a solução reaccional foi concentrada. Ao resíduo resultante foram adicionados 10 mL de 27 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ diclorometano e 10 mL de tampão ftalato (pH 4,0), e a fase aquosa foi removida e posteriormente foi adicionada água. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, e, em seguida, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado através cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano/acetato de etilo= 4/1) para dar origem a 559 mg de (4 S)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (rendimento: 99%, pureza óptica: 96% ee) . MS (APCI) m/z: 301 [M + NH4] +
Exemplo 3 147 mg de 4-oxo-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolina foram tratado do mesmo modo tal como no Exemplo 1 (2) para dar origem a 135mg de (4S)-4-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina (rendimento : 90%, pureza óptica: 96% ee). MS (ESI) m/z: 150 [M + H]+ IR (ATR) v= 3231 cm'1 1H-RMN (CDCI3) δ : 7, ,21 (dd , J= 7, 4, 1,5 Hz, 1H) , 7,10- 7,05 (m, 1H) , 6,67 (dt, J= 1, 0, 7, , 4 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J Oh V Γ- II , 1,0 Hz , 1H) r 4, 78-4,73 (m, 1H) , 3,41 (dt, J =3,1, 12Hz , 1H) , 3,29-3,2 3 (m , 1H) , 2,06- -1, 99 (m, 1H), 1, . 96-1,75 (m, 2H)
Do mesmo modo, a pureza óptica (excesso enantiomérico: ee) da substância objectivo foi medida de acordo com as condições seguintes.
Coluna usada: CHIRALCEL OJ-H (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. )
Fase móvel: etanol n-hexano = 10/90
Exemplo 4
Uma mistura de 30,6 mg de [Rul2 (p-cimeno) ] 2, 73,3mg de (S,S)-TsDPEN e 25 mL de álcool isopropílico foi aquecida numa corrente de azoto a 80°C durante 1 hora. A solução reaccional foi arrefecida a 25°C, e, posteriormente à solução reaccional foram adicionados 281 mg de l-benziloxicarbonil-4-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 28,lmg de hidróxido de potássio e 10 mL de álcool isopropílico em série . A mistura foi agitada a 25°C durante 23 horas. À solução reaccional foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico 0,1 N e a mistura foi 28 ΕΡ 1 944 291/PT agitada e, em seguida concentrada sob pressão reduzida, e ao residuo foram adicionados 10 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio e, em seguida filtrou-se. O filtrado foi concentrado, e o residuo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (solvente; hexano/acetato de etilo= 4/1) para dar origem a 270 mg de (4 S)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina (pureza óptica: 99% ee, rendimento: 95%).
Exemplo 5 l-benziloxicarbonil-4-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina (281mg), [RuCl2(benzeno)]2 (25,0mg) e (S,S)-TsDPEN (73,3 mg) foram tratados do mesmo modo tal como no Exemplo 4 para dar origem a 244 mg de (4 S)-l-benziloxicarbonil-4-hidroxi- 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina (pureza óptica: 97% ee, rendimento: 86%).
Exemplo 6 (1) Uma solução de 20,00g de 1-(2-bromo-4-piridil)-2,3-bis(metoxicarbonil)-6,7-dimetoxinaftaleno em 200 mL de tolueno foi sonicada sob pressão reduzida, e em seguida à solução foram adicionados 975 mg de acetato de paládio, 1009 mg de tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfónio, 13,72g de (4S)-4-(ter-butildimetilsililoxi)-1,2, 3,4-tetra-hidroquinolina e 6,26g de ter-butóxido de sódio à temperatura ambiente. Após reposição da pressão com azoto, a mistura foi agitada a 100°C durante 4 horas. Após radiação, foram adicionados à solução reaccional 100 mL de solução aquosa de cloreto de amónio saturado, 100 mL de água e 100 mL de acetato de etilo, e a mistura foi filtrada através de Celite®. A Celite® foi lavada com 100 mL de acetato de etilo e, em seguida a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com 100 g de solução salina a 20%, secou-se em sulfato de magnésio, e em seguida concentrou-se. O residuo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (n-hexano/acetato de etilo= 5/1 a 4/1) para dar origem a 22,31 g de 1-[2-[ (4S)-4-(ter-butildimetilsililoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(metoxicarbonil)-6,7-dimetoxinaftaleno (Rendimento: 80%). MS (APCI) m/z: 643 [M + H]+ [a]D28= -62 0 (metanol, c = 1) 29
ΕΡ 1 944 291/PT (2) A uma solução de 21,21 g do composto obtido em (1) em 212 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 8,74 g de borohidreto de sódio, à temperatura ambiente, e, em seguida, à solução foram adicionados gota a gota 16.9 mL de metanol a 60°C durante 2 horas. Além disso, à solução reaccional foram adicionados 8,74 g de borohidreto de sódio, à mesma temperatura, e foram adicionados gota a gota 16,9 mL de metanol durante 2 horas. Após radiação, à solução reaccional foram adicionados 212 g de solução salina a 20%, que foi extraída com 212 mL de acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com 212 mL de acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 212 g de solução salina a 20%, secas em 10,6 g de sulfato de magnésio e, em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano/acetato de etilo = 1/1 a 2/1) para dar origem a 17,86g de 1-[2-[(4S)-4-(ter-butildimetilsililoxi)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)- 6,7-dimetoxinaftaleno (Rendimento: 92%). MS (APCI) m/z: 587 [M + H]+ [a]D28= -77° (metanol, c = 1) (3) A 17,00g do composto obtido em (2) foram adicionados 8,3 mL de ácido acético e 289 mL de solução de fluoreto de tetrabutilamónio-tetrahidrofurano 1M em banho de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À solução reaccional foram adicionados mais 145 mL de de solução de fluoreto de tetrabutilamónio-tetrahidrofurano 1M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. À solução reaccional adicionou-se solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 6% e solução salina a 25%, a qual foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram secos em sulfato de magnésio e, em seguida, filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente: clorofórmio/metanol = 99/1 a 96/4) para dar origem a 10,4 g de 1-[2-[(4S)-4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno (Rendimento: 72%) como produto em bruto. A uma solução de 10,2 g do composto em 30,6 mL de etanol foram adicionados 10,6 mL de água a 40°C. Após precipitação de cristais, foram 30
ΕΡ 1 944 291/PT ainda adicionados 306 mL de água e a mistura foi arrefecida. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com 20,6 mL de água e, em seguida secou-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente para dar origem a 8,66g de 1-[2-[(4 S)-4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno sesquihidrato (rendimento: 85%, pureza óptica: 99,9% ee) sob a forma de cristais. MS (APCI) m/z: 493 [M + H]+ [a]D22 = -92,2° (metanol, c = 1)
Teor de água: 5,35% (método de Karl Fischer) 1H-RMN (CDC13) δ: 8,46 (t, J= 5,3 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 6, 6 Hz, 1H), 7 ,37-7, 39 (m, 2H), 7, 18 (s, 1H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,05- •7,10 (m, 1H) , , 6,85- 6, 95 (m, 1H) , 6,8 : 0 — 6,85 (m, 1H) , 6, 71 (d, J= 14 ,8 Hz, 1H), 4 ,79-4,93 (m, 3H) , 4,58- 4,70 (m, 2H) , 4,22- -4,25 (m, 1H) , 4,00 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 3 , 88- 3, 99 (m 1, 1H), 3, 78 (d, J= 17.9Hz , 3H) , 3, 03 -3, 11 (br, 2H) , 2,03 -2, 16 (M, 3H)
Do mesmo modo, a pureza óptica (excesso enantiomérico: ee) da substância objectivo foi medida de acordo com as seguintes condições.
Coluna usada: OA-4900 SUMICHIRAL (Sumika Chemical
Analysis Services, Ltd.)
Fase móvel: ácido n-hexano/etanol/tetrahidrofurano/ácido trifluoroacético = 350/100/50/1
Exemplo de Referência (1) A uma solução de 500g de 3,4-dimetoxibenzaldeido em 2,5L de metanol foram adicionados gota a gota de 529g de bromo à temperatura ambiente (sob arrefecimento, se necessário) ao longo de 1 hora, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas. À solução reaccional foram adicionados gota a gota 2,5 L de água, e precipitaram cristais. À suspensão de cristais foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% à temperatura ambiente para ajustar o pH a cerca de 9 a 10, e posteriormente arrefeceu-se. Os cristais precipitados foram recolhidos através de filtração e lavados com água e, em seguida secou-se a 50°C durante 12 horas para dar origem a 718,78g de 6-bromo-3,4-dimetoxibenzaldeído (rendimento: 98%). 31 ΕΡ 1 944 291/ΡΤ (2) A uma suspensão de 612,68 g do composto obtido e, (1) , foram adicionados 397,88g de ortoformato de trimetilo e 612 mL de metanol e 4,76g de ácido p-toluenossulfónico, e a mistura foi submetida a refluxo sob aquecimento durante 3 horas. Após radiação, foi adicionado à mistura 2,70g de solução de metilato de sódio-metanol a 28%, a qual foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em 1,2 L de tolueno, e em seguida, concentrado, e o resíduo foi novamente dissolvido em 1,2 L de tolueno e posteriormente concentrado para dar origem a 762,85 g de 6-bromo-3,4-dimetoxibenzaldeído dimetilacetal (rendimento: quantitativo). (3) A uma solução de 2,91g do composto obtido em (2) em 9 ml de tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota 6,25 mL de solução de n-butil lítio-hexano 1,6 M em atmosfera de azoto sob arrefecimento com banho de gelo seco-acetona, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. À solução reaccional foi adicionada gota a gota uma solução de 1,86 g de 2-bromo-4-f ormilpiridina em 9 ml de tetrahidrofurano, e a mistura foi agitada durante 1 hora. À solução reaccional foram adicionados 30 mL de solução aquosa de cloreto de amónio saturado, a qual foi extraída com 30 mL de acetato de etilo. A fase aquosa foi novamente extraída com 30 mL de acetato de etilo, e os extractos foram combinados e lavados com solução salina saturada, sendo posteriormente secos em sulfato de magnésio, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 100 mL de clorofórmio, e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; n-hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1/1) para dar origem a 2,53g de 3,4-dimetoxi-6-(2-bromo-4-piridil)(hidroxi)metilbenzaldeído dimetilacetal (rendimento: 64%) . (4) Uma mistura de 4,00 g do composto obtido em (3), l,59g de fumarato de dimetilo, 20 mL de xileno e 2 g de ácido acético foi submetida a refluxo sob aquecimento durante 2 horas. Após radiação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados 8 ml de tolueno, o qual foi concentrado. Ao resíduo resultante foram adicionados 8 ml de acetonitrilo e, em seguida adicionou-se gota a gota 32
ΕΡ 1 944 291/PT 3,55g de trifluoreto de boro-éter dietílico em banho de gelo-água. A mistura foi refluxada sob aquecimento durante 2 horas. Após radiação, a solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo foram adicionados 28 ml de clorofórmio, o qual foi arrefecida em gelo. À mistura foram adicionados gota a gota 3,41g de de amónia aquosa 25% a 25°C ou temperatura inferior, e a mistura foi posteriormente agitada de 45 a 50°C durante 15 minutos. À solução reaccional foram adicionados 24 mL de água, e posteriormente a fase orgânica foi lavada com 20 mL de água e 28 g de solução salina a 20%, secou-se em sulfato de magnésio, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foram adicionados 12 mL de metanol e a mistura foi aquecida. A solução foi arrefecida, e os cristais precipitados foram recolhidos através de filtração para dar origem a 3,67g de 1-(2-bromo-4-piridil)-2,3-bis(metoxicarbonil)-6,7-dimetoxinaftaleno (rendimento: 79,7%) sob a forma de cristais.
UTILIZAÇÃO NA INDÚSTRIA
De acordo com o presente invento, um composto álcool cíclico opticamente activo útil como intermediário sintético para compostos farmacêuticos, tais como um composto naftaleno opticamente activo (inibidor da PDE4) pode ser preparado com vantagem industrial.
Lisboa, 2012-08-06

Claims (14)

  1. ΕΡ ι 944 291/PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de um composto álcool cíclico opticamente activo representado pela fórmula geral [I]: OH
    [em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo amino, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] que compreende um passo de submeter um composto cetona cíclico representado pela fórmula geral [II]: [em que R tem o mesmo significado tal como definido anteriormente.] a redução assimétrica (A) na presença de um composto oxazaborolidina opticamente activo e de um composto hidreto de boro, ou (B) na presença de um complexo de metal de transição assimétrico obtido a partir de um composto de metal de transição e um ligante assimétrico, e um dador de hidrogénio.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a redução assimétrica é realizada na presença de um composto oxazaborolidina opticamente activo, e um composto hidreto de boro.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o composto oxazaborolidina opticamente activo é um composto representado pela fórmula geral [a]: .
    ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 2/7 [em que R1 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo, Ph representa um grupo fenilo, e * representa um átomo de carbono assimétrico.], e o composto hidreto de boro é diborano, complexo borano-tetrahidrofurano, complexo borano-dimetilsulfureto, complexo borano-1,4-oxatiano, complexo borano-dimetilanilina, complexo borano-dietilanilina, complexo borano-4-fenilmorfolina ou catecolborano.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o composto oxazaborolidina opticamente activo é um composto representado pela fórmula geral [Ra]:
    [R-a] [em que os símbolos têm o mesmo significado tal como anteriormente definidos.].
  5. 5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o composto oxazaborolidina opticamente activo é um composto representado pela fórmula geral [Sa]:
    [S-a] [em que os símbolos têm o mesmo significado tal como anteriormente definidos.].
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a redução assimétrica é realizada na presença de um complexo de metal de transição assimétrico obtido a partir de um composto de metal de transição e um ligante assimétrico, e um dador de hidrogénio. ΕΡ 1 944 291/PT 3/7
  7. 7. Ο método de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de metal de transição é tetracloro-bis(benzeno)diruténio, tetracloro-bis(p-cimeno)diruténio, tetracloro-bis(hexametilbenzeno)diruténio, tetracloro-bis (mesitileno) diruténio, tetracloro-bis(benzoato de etilo)diruténio, tetrabromo-bis(benzeno)diruténio, tetrabromo-bis(p-cimeno)diruténio, tetrabromo-bis (mesitileno)diruténio, tetra-iodo-bis(benzeno)diruténio, tetra-iodo-bis(p-cimeno)diruténio ou tetra-iodo-bis-(mesitileno) diruténio.
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o ligando assimétrico é um composto alquilenodiamina opticamente activo representado pela fórmula geral seguinte [b] : C*>) ir r ·)—^ R4—NH HN~~R5 [em que R2 e R3 cada um de modo independente representa um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo arilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído, ou R2 e R3 considerados em conjunto formam um grupo cíclico, R4 e R5 cada um de modo independente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo acilo, um grupo carbamoílo opcionalmente substituído, um grupo tioacilo, um grupo tiocarbamoílo opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonilo inferior opcionalmente substituído ou um grupo arilsulfonilo opcionalmente substituído, e * representa um átomo de carbono assimétrico.].
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o ligando assimétrico é um composto alquilenodiamina opticamente activo representado pela seguinte fórmula geral [bl] : ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 4/7
    [em que ο anel A, o Anel B e Anel C cada um de modo independente representa um anel de benzeno opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos(s) seleccionado(s) a partir de um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo e um grupo alcoxi inferior, R41 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e * representa um átomo de carbono assimétrico.].
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o ligando assimétrico é (S,S)—, ou (R,R)-N-tosil-1,2- difeniletilenodiamina; (S,S)—, ou (R,R)-N-metil-N'-tosil-1,2-difeniletilenodiamina; (S,S)—, ou (R,R)-N-p- metoxifenilsulfonil-1,2-difeniletilenodiamina; (S,S)-, ou (R,R)-N-p-clorofenilsulfonil-1,2-difeniletilenodiamina; (S,S)—, ou (R,R)-N-p-mesitilsulfonil-1,2- difeniletilenodiamina; ou (S,S)—, ou (R,R)-N-(2,4,6-tri- isopropilfenil)sulfonil-1,2-difeniletilenodiamina.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o dador de hidrogénio é um alcanol inferior tendo átomo(s) de hidrogénio(s) na posição a.
  12. 12. Método de preparação de um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [A]:
    que compreende os passos seguintes de (a) a (c): ΕΡ 1 944 291/PT 5/7 (a) fazer reagir um composto representado pela fórmula geral [Ib] :
    m H [em que Z representa um grupo protector do grupo hidroxilo, e * representa um átomo de carbono assimétrico.] com um composto representado pela fórmula geral [III]:
    [em que Ra e Rb são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo carboxilo, e X representa um átomo de halogéneo.] para se obter um composto naftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [IV]:
    [em que os símbolos têm o mesmo significado tal como definidos anteriormente.]; (b) redução do composto [IV] para se obter um composto 2,3-bishidroximetilnaftaleno opticamente activo representado pela fórmula geral [V]: ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 6/7
    [em que os símbolos têm o mesmo significado tal como definidos anteriormente.]; e (c) remoção do grupo protector Z do grupo hidroxilo do composto [V].
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o composto [Ib] é um composto com a seguinte fórmula geral [S-Ib] :
    c S-lbj [em que Z1 representa um grupo ter-butildimetilsililo.].
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o composto [Ib] é um composto com a seguinte fórmula geral [R-Ib] : QZl t R-Hj] H [em que Z1 representa um grupo ter-butildimetilsililo.]. ΕΡ 1 944 291/ΡΤ 7/7 15. 1—[2 — { (4S)-4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-l- il}-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno sesquihidrato. Lisboa, 2012-08-06
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