FR2640973A1 - - Google Patents
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Abstract
De nouveaux dérivés sulfaminés de la quinoléine ont une activité spasmolytique sur le muscle lisse des vaisseaux ainsi qu'une activité inhibitrice de l'agglutination plaquettaire et une activité inhibitrice pour la protéine kinase A, la kinase à chaîne légère de la myosine, la protéine kinase C et la protéine kinase II dépendant de la calmoduline, mais ont peu d'action sur la fonction cardiaque.
Description
La présente invention concerne des composés ayant une action spasmolytique
sur le muscle lisse des vaisseaux, un procédé pour leur préparation et leur utilisation. Des composés de la quinoléine ayant une activité spasmolytique sur le muscle lisse des vaisseaux sont décrits par exemple dans les brevets japonais non examinés (KOKAI) Nos. 60-81168, 61- 126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 et 63-211267; et US-A- 4456757, 4525589,
4560755, 4634770, 4678783, 47090032 et 4798897.
Parmi les composés décrits dans les références ci-dessus, certains ont une activité spasmolytique sur le muscle lisse satisfaisante, mais posent des problèmes en ce qui concerne la toxicité, la spécificité d'organe et la sécurité. En conséquence, la présente invention a pour buts.de fournir de nouveaux composés ayant une activité spasmolytique sur le muscle lisse satisfaisante et une faible toxicité, une spécificité d'organe élevée et une
grande sécurité.
La présente invention fournit plus particulièrement un composé représenté par la formule (I): R1
S02-N-R2
Yoo dans laquelle Y représente N, H C-N ou CH; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, un groupe formyle, un o10 groupe halophénylpropargyle, un groupe aralkyle éventuellement substitué ou un groupe phényle éventuellement substitué; et (1) R2 représente un groupe répondant à la formule (II):
R3R4
-W-- dH-(X)m-L-R6 R7 dans laquelle RP3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, un groupe formyle, un groupe halophénylpropargyle, un groupe aralkyle éventuellement substitué ou un groupe phényle éventuellement substitué; ou R1 et 3 forment ensemble un groupe alkylène inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle éventuellement substitué, un groupe amino- N-substitué éventuellement substitué, un groupe carboxy éventuellement substitué, un groupe polyfluoro-alkyle inférieur, un groupe cyano, un groupe hydroxyméthyle, un groupe méthylthio, un groupe méthylsulfinyle ou un groupe méthylsulfonyle; R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; ou R5 et R6 forment ensemble un groupe alkylènedioxy inférieur; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur; X représente un groupe vinylène ou un groupe éthynylène; Ar représente un groupe phényle, un groupe naphtyle ou un groupe hétérocyclyle; m représente un entier de 1 &.3; et W représente un groupe alkylène inférieur, un groupe
phénylène éventuellement substitué ou un groupe phénylène-
alkylène inférieur éventuellement substitué; ou (2) P2 représente un groupe répondant à la formule
(III):
Rl0 Ar-R 11 (CH2)n(III)
12 13
dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe amino éventuellement substitué, un groupe hydroxyle éventuellement substitué, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène; ou R1 et R10 forment ensemble un groupe alkylène inférieur; R1I représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur; R12 et R13 représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent ensemble - 0; Ar a la même signification que celle indiquée & propos de la formule (I}); n représente un entier de 1 à 3; et A représente le groupe > CR14R15 ou > NR14; dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy éventuellement substitué, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe acyle, un groupe carbonyle substitué, un groupe alcoxycarbonyle éventuellement substitué, un groupe carbamoyle substitué, un groupe amino éventuellement substitué, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe aralkyle ou un groupe hétérocyclyle; et R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, ou R15 et R14 représentent ensemble un groupe alkylènedioxy ou O; et les sels d'ammonium quaternaire du composé répondant à la formule (I), et les sels non toxiques du composé
répondant à la formule (I).
La présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un composé répondant à la formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe répondant à la formule (II) comprenant les étapes consistant à (1) faire réagir un composé répondant à la formule (IV): R1
P2-N-W-NH-R3
(IV)
dans laquelle Y, W, R1 et R3 ont les mèmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule (V): IR
R (V)
B-(X)m--R6V) dans laquelle B représente -CH2Hal ou -CO-R4, et les autres symboles ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 1; et si on le désire (2) réduire un composé préparé dans l'étape (1), et/ou si on le désire (3) alkyler ou formyler un composé préparé dans les
étapes (1) ou (2).
La présente invention fournit en outre un procédé pour la préparation d'un composé répondant & la formule (I) dans laquelle R représente un groupe répondant à la formule (II), comprenant les étapes consistant à: (1) faire réagir un composé représenté par la formule (VI):
R3R4 R5
H2-W-- H-(X)m -R7 (VI) "6 avec un composé représenté par la formule (VII) : 3H
X: (VII)
ou un de ses dérivés réactifs ou un de ses sels, dans laquelle tous les symboles des formules (VI) et (VII) ont les mêmes significations que cidessus, et si on le désire,
(2) alkyler un composé préparé & l'étape (1).
La présente invention fournit en outre un procédé pour la préparation d'un composé répondant & la formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un groupe répondant à la formule (III), comprenant les étapes consistant &: (1) faire réagir un composé répondant à la formule
(VIII)
R1 Ar - Rll HN
R1 \ XCH2)
R1 2'\ e (VIII) 2 13 avec un composé répondant à la formule (VII): SO 3H (VII) ou un de ses dérivés réactifs ou un de ses sels, dans laquelle tous les symboles des formules (VII) et (VIII) ont les mêmes significations que ci-dessus; et si on le désire, effectuer une ou plusieurs des étapes (2) à (8) suivantes, (2) hydrolyse pour former un groupe hydroxyle libre ou un groupe amino; (3) déprotection d'un groupe protecteur pour un groupe hydroxyle ou amino; (4) acylation ou (alcoxy substitué)- carbonylation d'un groupe hydroxyle ou d'un groupe amino; (5) alkylation d'un groupe hydroxyle ou d'un groupe amino; (6) amination ou hydroxylation d'un groupe carbonyle; (7) réduction d'un groupe nitro en un groupe amino; et
(8) carbonylation d'un acétal.
La présente invention fournit aussi une composition
pharmaceutique comprenant un composé décrit ci-dessus.
DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION PREFERES
Dans la définition de la présente invention, le groupe alkyle inférieur éventuellement substitué comprend un groupe alkyle inférieur non substitué et un groupe alkyle inférieur substitué. L'expression "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle contenant jusqu'à sept atomes de carbone, de préférence jusqu'à quatre atomes de carbone. Le groupe alkyle inférieur non substitué comprend un groupe alkyle inférieur linéaire et un groupe alkyle inférieur ramifié, et c'est par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,
tert-butyle, pentyle, hexyle et heptyle.
Dans la définition de Ri et de R3, les groupes alkyles inférieurs substitués comprennent un groupe amino (alkyle inférieur) éventuellement substitué, tel qu'un groupe amino-2 éthyle et amino-3 propyle, N,Ndiméthyl amino propyle, pipéridyle-4 (alkyle inférieur) tel que pipéridyle-4 propyle, un groupe morpholino (alkyle inférieur) tel qu'un groupe morpholino éthyle, et un groupe pipéridino (alkyle inférieur) tel qu'un groupe piridinoéthyle. Le groupe halophénylpropargyle comprend les fluoro-,chloro-, bromo- et iodo-phénylpropargyles et
c'est de préférence un groupe p-chlorophénylpropargyle.
Les groupes aralkyles éventuellement substitués comprennent un groupe aralkyle non substitué, par exemple un groupe phényle (alkyle inférieur) tel qu'un groupe benzyle et phényléthyle, et un groupe phényle substitué (alkyl inférieur) tel qu'un groupe p-méthoxybenzyle. Le groupe phényle éventuellement substitué comprend un groupe
phényle substitué tel qu'un groupe diméthoxy-3,4 phényle.
Le groupe alkylène formé par R1 et R3 est, par exemple, un
groupe méthylène, éthylène ou propylène.
Le groupe alkyle représenté par R4 est tel que
défini ci-dessus.
L'halogène représenté par R5 est un atome de fluor,
de chlore, de brome ou d'iode; de préférence de chlore.
Le groupe alkyle inférieur représenté par R est tel
que défini ci-dessus.
Le groupe hydroxy éventuellement substitué représenté par P comprend un groupe hydroxyle, et un groupe hydroxyle substitué, par exemple un groupe alcoxy
inférieur tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy ou propoxy.
Le groupe amino éventuellement N-substitué représenté par R5 est un groupe amino ou un groupe (alkyle
inférieur)amino tel qu'un groupe diméthylamino.
Le groupe carboxy éventuellement substitué représenté par R5 comprend un groupe carboxyle en soi, et un groupe carboxy substitué, par exemple, un groupe (alcoxy inférieur)carbonyle tel qu'un groupe
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et propoxycarbonyle.
Le groupe polyfluoro(alkyle inférieur) représenté
par Ri est par exemple un groupe trifluorométhyle.
L'atome d'halogène représenté par R6 est tel que
défini ci-dessus pour R,.
Le groupe alcoxy inférieur représenté par R6 est tel
que défini ci-dessus pour RL.
Le groupe alkylènedioxy inférieur formé par R5 et R6
est par exemple un groupe méthylènedioxy, éthylène-
dioxy-l,2, dipropylènedioxy-1,3, dipropylènedioxy-l,2 ou
analogue, et de préférence éthylènedioxy-l,2.
Le groupe alcoxy inférieur représenté par R7 est tel
que défini ci-dessus pour R5.
Le groupe alkylène inférieur représenté par W est, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, propylène-l,3
ou butylène-l,4.
Le groupe phénylène représenté par W est, par exemple, un groupe phénylène-l,2 ou phénylène-l,3. Le groupe phénylène (alkylène inférieur) représenté par W est, par exemple, un groupe phénylène-l,2 ou phénylène-l, 3 alkylène inférieur tel qu'un groupe phénylène-l,2 éthylène ou un groupe phénylène-l,3 éthylène. Le substituant facultatif pour la partie phénylène est par exemple un groupe (alcoxy inférieur) carbonyle tel qu'un groupe méthoxycarbonyle. Le groupe hétérocyclyle représenté par Ar est, par exemple, un groupe pyridyle-2, pyridyle-3 ou pyridyle-4, un groupe pyridyle tel qu'un groupe pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, un groupe pyrrolyle tel qu'un groupe pyrrolyle-2 ou pyrrolyle-3, un groupe thionyle tel qu'un groupe thionyle-2, thionyle-3 ou un groupe furyle
tel qu'un groupe furyle-2 ou furyle-3.
Le groupe amino éventuellement substitué représenté par R10 comprend un groupe amino libre et un groupe amino substitué. Dans le groupe amino substitué, les substituants sont par exemple un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou d'autres groupes alkyles inférieurs tels que définis ci-dessus, et un groupe sulfo substitué tel qu'un groupe isoquinoléinesulfo, naphtarènesulfo, méthanesulfo, toluènesulfo. En conséquence, le groupe amino substitué est par exemple un groupe isoquinoléine sulfonamide, N-(alkyle inférieur) isoquinoléinesulfonamide tel qu'un groupe N-méthyl-sulfonamide, naphtarènesulfonamide, N-(alkyle inférieur) naphtarènesulfonamide tel qu'un groupe N-méthylnaphtarènesulfonamide, méthanesulfonamide, N-(alkyle inférieur) méthanesulfonamide, N-méthyl méthanesulfonamide, toluènesulfonamide ou N-(alkyle inférieur) méthanesulfonamide tel qu'un groupe N-méthyl méthanesulfonamide. Le groupe amino substitué est en outre
le phtarimide.
Le groupe hydroxy substitué représenté par R0 comprend un groupe ester, éther et hydroxy protégé. Le groupe ester est par exemple un groupe sulfonyloxy substitué tel qu'un groupe isoquinoléinesulfonyloxy, toluènesulfonyloxy ou naphtarènesulfonyloxy, ou un groupe alcanoyloxy inférieur tel qu'un groupe acétoxy, proprionyloxy ou butanoyloxy. Le groupe éther est, par exemple, un groupe alcoxy inférieur tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy ou propoxy; un groupe aralkyloxy-tel qu'un groupe benzyloxy-; un groupe (alcanoyloxy inférieur) (alcoxy inférieur) tel qu'un groupe acétoxy méthoxy; ou un groupe hétérocycle-alcoxy inférieur tel qu'un groupe
pyridyle-2 méthoxy ou pyridyle-4 méthoxy.
Le groupe alkyle inférieur représenté par R10 est O10 tel que défini cidessus. L'atome d'halogène représenté par R1i est tel que défini cidessus. Le groupe alcoxy inférieur représenté par R10 est tel que défini ci-dessus pour;. L'atome d'halogène représenté par R10 est tel que défini ci-dessus pour R5. Le groupe hétérocyclique représenté par Ar2 est, par exemple, un groupe imidazolyle
tel qu'un groupe imidazolyle-4.
Le groupe hydroxyle substitué représenté par R14 est, par exemple, un groupe éther tel qu'un groupe alcoxy inférieur tel que défini ci-dessus, ou un groupe aralkyle éventuellement substitué, par exemple un groupe phényle (alkyle inférieur) éventuellement substitué sur le groupe phényle, tel qu'un groupe benzyle, phénylpropyle, méthyle-4 benzyle, dichloro-3,4 benzyle ou un groupe ester, par exemple un groupe alcanoyloxy inférieur tel
qu'un groupe acétoxy ou propanoyloxy.
Le groupe phényle substitué représenté par R14 est, par exemple, un groupe (alkyle inférieur) phényle, par exemple un groupe méthyle-3 phényle, un groupe (alcoxy inférieur) phényle tel qu'un groupe méthoxy-2, 3 phényle ou méthoxy-4 phényle, un groupe mono- ou di-halophényle tel
qu'un groupe chloro-4 phényle, dichloro-3,4 phényle.
Le groupe acyle représenté par R4 est, par exemple, un groupe acylphényle tel qu'un groupe benzoyle, ou un groupe aralkylcarbonyle tel qu'un groupe benzylcarbonyle
ou phénylpropylcarbonyle.
Le groupe alcoxycarbonyle substitué représenté par R1 est, par exemple, un groupe phényle (alcoxy inférieur) carbonyle tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle ou
tert-butoxy carbonyle.
Le groupe carbonyle substitué est, par exemple, un groupe arylcarbonyle tel qu'un groupe phénylcarbonyle, ou un groupe aralkylcarbonyle tel qu'un groupe benzylcarbonyle. Le groupe amino substitué R14 est, par exemple, un groupe alkylamino inférieur, une aralkylamine éventuellement substituée ou un groupe N,N-(alkyle inférieur) aralkylamino, par exemple, un groupe méthylamino, benzylamino, dichloro-3,4 benzylamino,
N-N-méthylbenzylamino ou N,N-méthyle dichloro-3,4 amino.
Le groupe arylsulfonyle R14 est, par exemple, un
groupe benzylsulfonyle, un groupe isoquinoléinesulfonyle.
Le groupe aralkylsulfonyle R14 est, par exemple, un
groupe benzylsulfonyle ou phénylpropylsulfonyle.
Le groupe aralkyle R14 est, par exemple, un groupe
benzyle ou phénylpropionyle.
Le groupe hétérocycle R14 est, par exemple, un groupe pyridyle tel qu'un groupe pyridyle-2 ou un groupe
pyrimidyle tel qu'un groupe pyrimidyle-2.
Comme les présents composés ont un atome d'azote, ils peuvent former des sels d'ammonium quaternaire, ou des sels tels que des sels non toxiques. Pour former un sel d'ammonium quaternaire, on met à réagir un composé de la présente invention avec, par exemple, de l'iodure de méthyle. Les sels de la présente invention sont de préférence des sels non toxiques, par exemple, des sels avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhidrique ou analogue, ainsi que des sels avec un acide organique tel que l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide fumarique, l'acide maléique,
l'acide malique ou analogue.
Dans un mode de réalisation pour la préparation des composés de l'invention, on fait réagir un composé répondant à la formule (IV) tel que décrit ci-dessus avec un composé représenté par la formule (V) tel que décrit ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré de cette variante, on fait réagir un composé répondant & la formule (IV), dans laquelle R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et, après la réaction, on transforme en dérivé l'intermédiaire obtenu, par exemple on l'alkyle ou le
formyle pour introduire R1 et/ou R3.
Dans un cas particulier, on fait réagir un isoquinoléinesulfonamide répondant à la formule (IV'): NH-(CH2)n -NH2 f C (IV') avec un composé répondant à la formule (V), et si nécessaire, on réduit l'intermédiaire obtenu. La réaction est effectuée par exemple dans un milieu tel que le méthanol, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le sulfoxyde de diméthyle, le diglyme, le benzène, à une température de 0' à 0l0C, de préférence à la température ambiante. La réduction est effectuée en utilisant par exemple du borohydrure de sodium, de l'hydrure d'aluminium et de lithium ou analogue, à une température de OC à
'C, de préférence à la température ambiante.
L'introduction de R1 et/ou de R3 peut être effectuée en utilisant un halogénure de R1 et/ou de R3, c'est-à-dire Hal-R1 ou Hal-R2 tout en éliminant l'halogénure d'hydrogène. Lorsqu'on utilise un halogénure d'alkylène, on obtient un composé dans lequel R1 et R3 sont liés. Pour l'introduction du groupe formyle, on fait réagir l'intermédiaire avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique. Les réactions cidessus sont effectuées par exemple dans du chloroforme, du diméthylacétamide, du diméthylformamide ou un autre solvant aprotique, à une température d'environ OC à
'C, de préférence à la température ambiante.
Dans un autre mode de réalisation pour la préparation des composés de l'invention, on fait réagir un
composé répondant à la formule (VI) avec un composé (VII).
Dans un mode de réalisation préféré, on fait réagir un composé répondant à la formule (VI) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, avec un composé répondant à la formule (VII), et, après la réaction, on alkyle
l'intermédiaire obtenu pour introduire R3.
Dans un mode de réalisation particulier, on fait réagir un composé répondant à la formule (VI'): R16
R
R5 H2 NHX- lAr-R7 (VI') R6 dans laquelle R16 est un substituant facultatif sur la partie phényle W, avec un composé répondant à la formule (VII) pour obtenir un composé représenté par la formule (I-a):
< R16
4 NS)<9sAr-R7 (I-a) NR6 La réaction est effectuée dans un milieu tel que la pyridine, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme ou analogue, à une température d'environ 0C à 40'C, de préférence de 20C à 30'C. On notera que le produit (Ia) est mis à réagir avec un composé qui introduit le substituant Ri et/ou R. Le composé qui introduit R1 et/ou R3 est, par exemple, un composé halogéné de R1 ou de R3, c'est-à-dire Hal-R1 ou
Hal-R dans lequel Hal représente un atome d'halogène.
La réaction est effectuée dans un milieu tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le dioxanne, le diéthoxyméthane, le méthanol, un éther tel que l'éther éthylique, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou analogue, en présence d'une base qui fixe l'halogénure d'hydrogène formé au cours de la réaction, par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylpipéridine ou la triéthylamine, ou une base minérale telle que le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium,
l'hydroxyde de sodium ou analogue.
La matière de départ-(VI) dans laquelle RP est un atome d'hydrogène peut être obtenue en faisant réagir un composé représenté par la formule (VIII) :
R4 R5
Hal-_H-(X)m-Ar-R7 (VIII) À6 avec un composé représenté par la formule (IX) :
H2N-W-NH2
Par exemple pour obtenir l'intermédiaire (VI'), on fait réagir un composé répondant à la formule (VIII'): R 7Hal<'NsPN.2-R (VIII') o avec un composé répondant à la formule (IX'): R16
Hé SNH (IX').
H2 NH2
Ces réactions peuvent être effectuées pratiquement dans les mêmes conditions que pour l'introduction de R1 et R3. Dans un autre mode de réalisation pour la préparation du composé (I) de l'invention, on fait réagir un composé répondant à la formule (VIII) avec un composé
répondant à la formule (VII).
La matière de départ (VIII) peut être obtenue en faisant réagir un composé représenté par la formule (X):
R10
!10 Rll -Ar (X)
H 1-OH
dans laquelle R17 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un composé répondant à la formule (XI): (CH2)m
H(XI).
Par cette réaction, on obtient le composé (VIII) dans lequel R2 et R3 forment ensemble =O. Une réduction de ce composé fournit le composé (VIII) dans lequel R12 et
R,3 représentent tous deux un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation particulier, on fait réagir un composé connu, la tyrosine, ayant un groupe amino protégé, et répondant i la formule (Xa) : : uoT;uAuTT ap ssodumoo sap suTe0Sz9o aTuaqqo anod (IIX) qsoduzoo np e. uIATng uoTT.OTTPom 'T 9n..D-.;; aTnsue;nad uo Oú (IIX),b,:4oad 0
A NZ
-os (y) : (IIX) ernmzo; vI ad $ussspalda qsodzoo un zTus;qo anod e-Auoj; nseuTglouTnbosT,p eanolqo oz0 np oMe. (eIIIA) a2T.TPPULaUTI a.tfnsua ssuapuoo uo OH
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959n od /I H- Iom H_ 9a595 Id : (mIIIA) aInnLo; uI xd 9;uesgmds= sTe pgmsauTun mTuaeqo mnod
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: ('IX).In=mo; uI.ed 9;uassadam 969;o.[d se soz,p suot;,i;uop suTzem4dTd sun osAe HO ('x) H H c/KngR
(2a) Hydrolyse pour éliminer le groupe isoquinolyl-
sulfonyle pour donner un groupe hydroxy libre sur le noyau phényle; (3a) Déprotection du noyau pipérazine; (4a) Acylation ou alkylation du groupe hydroxy libre; (4a) Acylation de l'atome d'azote de la partie pipérazine
(5a) Alkylation du groupe sulfonamide.
Pour préparer d'autres composés de la présente invention, on peut utiliser l'histidine, la phénylalanine, ou analogue,& la place de la tyrosine, et/ou la pipéridine, ou analogue, à la place de la pipérazine. De plus, on peut utiliser un composé N-alkylé à la place d'un composé N- protégé (IIa), et/ou un composé protégé sur le groupe hydroxy du composé (IIa). Les composés (VIIIa) ou (XII) peuvent être réduits pour transformer la structure carbonyle en chaine méthylène. La partie ortho du noyau phényle peut être liée à un groupe amino par une chaîne alkylène pour former une structure cyclique. Lorsqu'on utilise la pipéridine à la place de la pipérazine, la partie pipéridine peut être transformée en la partie correspondante ayant une structure d'acétal à sa position quatre. Après condensation avec un dérivé d'acide sulfonique, (8a) l'acétal peut être carbonylé, (6a) le carbonyle peut être transformé en groupe hydroxy ou en groupe amino, (4b) le groupe hydroxyle ou amino peut être acylé, ou (5b) le groupe hydroxyle ou amino peut être alkylé, pour donner certains des composés désirés de la
présente invention.
La réaction des composés (X) et (XI) est effectuée dans un milieu tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichlorométhane ou un autre solvant aprotique, à une température d'environ 0OC à 40*C, de préférence de 20C à 'C. La réaction du composé (VII) et du composé (VIII) est effectuée dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le diméthylformamide, ou analogue, en présence d'une base telle que la triéthylamine, etc., à une température d'environ OC à 40'C, de préférence de
'C à 30C.
L'hydrolyse de l'étape (2) est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne, un mélange de ceux-ci, le sulfoxyde de diméthyle, etc., en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium,
l'hydroxyde de potassium, ou analogue.
La reprotection de l'étape (3) est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le chloroforme,
l'acétate d'éthyle, ou analogue.
L'acylation de l'étape (4) est effectuée dans un solvant tel que le chloroforme, le tétrahydrofuranne, la pyridine, ou analogue, en présence d'une base telle que la triéthylamine. L'alkylation de l'étape (5) est effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le
chlorure de méthylène ou un mélange de ceux-ci.
L'hydroxylation de l'étape (6) est effectuée dans un solvant protonique tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium. L'amination de l'étape (6) est effectuée, après formation d'une imine, dans les mêmes conditions que pour l'hydroxylation. La réduction du groupe nitro dans l'étape (7) est effectuée dans un solvant, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, par hydrogénation catalytique en utilisant comme catalyseur un catalyseur de métal noble tel que le
palladium sur carbone.
La conversion du groupe acétal en groupe oxo est
effectuée par hydrolyse acide en solution aqueuse.
Exemples
La présente invention sera illustrée à présent par
les exemples non limitatifs suivants.
Dans les exemples, les points de fusion ont été * déterminés au moyen d'un appareil de mesure du point de fusion Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japon) en utilisant un capillaire; les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN-1H) ont été déterminés au moyen d'un appareil JEOL.JNM- FX200 (Nippon Denshi, Japon); les masses moléculaires ont été déterminées avec un spectromètre de masse du type JMS-D300 (Nippon Denshi, Japon); et les spectres d'absorption infrarouge (IR) ont été déterminés
au moyen d'un appareil (IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japon).
Exemple de référence 1. rN-(benzyloxycarbonyl)-
histidyll]-l Phényl-4 pipérazine On dissout 7,13 g de N,N'dibenzyloxycarbonyl histidine, 3,00 g de phényl-4-pipérazine et 16,1 g de N-hydroxybenzotriazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute au mélange 3,84 g de DCC (dicyclohexylcarbodiimide), puis on agite le tout à la température ambiante pendant 3 heures. On sépare par filtration la matière insoluble, on concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute au concentré 200 ml d'acétate d'éthyle pour reformer des cristaux, qui sont alors séparés par filtration. On lave successivement le filtrat avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans 60 ml de méthanol et, après addition d'une solution ammonium à 10 %-méthanol et agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on concentre la solution sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on soumet ensuite à une chromatographie sur gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (50:1 à 10:1) pour obtenir 6,61 g du composé en titre sous une
forme amorphe incolore. RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,81 - 3,20 (6H, m), 3,40 - 3,82 (4H, m), 4,95 (1H,
m), 5,09 (2H, s), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 - 6,97 (4H, m), 7,20 7,30 (2H, m), 7,34 (5H, s), 7,55 (1H, s).
Exemple de référence 2. [N-(tert-butoxycarbonyl)-
histidyli-. phényl-4 pipérazine
On dissout 6,61 g de [N-(benzyloxycarbonyl)histidyl]-
l-phényl-4-pipérazine dans 80 ml de mêthanol, et on ajoute à la solution 4 g de palladium à 5 % sur carbone comme catalyseur, en refroidissant à la glace, puis on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 20 heures, et on le filtre pour obtenir un filtrat que l'on concentre ensuite sous pression réduite pour obtenir 4, 26 g d'un résidu. On dissout le résidu dans 80 ml de diméthylformamide et on ajoute successivement à la solution 6,8 g d'anhydride de l'acide tertbutoxycarboxylique et 10 ml de triéthylamine, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 200 ml d'acétate d'éthyle, qu'on lave ensuite deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, qu'on sèche sur sulfate de magnésium et qu'on filtre pour obtenir un filtrat. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on dissout ensuite dans 100 ml de méthanol, et l'on ajoute à la solution
obtenue 20 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de-
sodium, puis on agite le tout à la température ambiante pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite à un tiers-de son volume initial et, après addition de 150 ml d'eau, on extrait deux fois le concentré avec 80 ml à chaque fois de chloroforme, on sèche la phase chloroformique obtenue sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1 à 20:1) pour obtenir 4,53 g du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-'H (CDC13, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,80 - 3,22 (6H, m), 3,40 - 3,83 (4H, m), 4.87 (1H, m), 5,46 (lH, large), 6,86 - 6,93 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,57
(1H, s).
Exemple de référence 3. r (tert-butoxvcarbonvl-amino)-
2 imidazol-3-vl-4(5) propvl1]-l phénvl-4 pipérazine On ajoute une solution de 1,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 38 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 4,56 g de chlorure d'aluminium dans 39 ml d'éther éthylique, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 20 minutes en refroidissant & la glace. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 4,53 g de [N-(tert-butoxy-carbonyl) histidyl]-l phényl-4 pipérazine dans 51 ml de tétrahydrofuranne et, en agitant pendant 1 heure en refroidissant à la glace, on ajoute au mélange réactionnel 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 25 %, suivie de 100 ml de chloroforme pour obtenir une suspension. On filtre la suspension en utilisant de la silice comme adjuvant de filtration pour obtenir un filtrat. Après avoir lavé la silice avec du méthanol à 20 % dans du chloroforme, on concentre les filtrats réunis sous pression réduite pour obtenir un résidu. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (40:1 & 10:1) pour obtenir 3,1 g du composé en titre sous
une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 1.44 (9H, s), 2,33 (1H, dd, J = 7,3, 12,2 Hz), 2, 47 (1H, dd, J = 7,8, 12,2 Hz), 2,64 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,97 (1H, m), 5,10 (lH, large),6,81 - 6,97 (4H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,58 (1H, s)
Exemple 1. N-{risoqcuinolyl-5 sulfonyl)imidazol-yl-
4(5)-méthyll-1 (phénvl-4 pipérazinyl)-2 éthyli-isoquinolyl-
sulfonamide On dissout 3,1 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 3 dans 10 ml d'acétate d'éthyle, et l'on ajoute à la solution 16 ml d'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 heures et on le fait évaporer à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 70 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml de chloroforme pour former une suspension, à laquelle on ajoute 6 g de chlorure de l'acide isoquinoléine sulfonique et 30 ml de triéthylamine et, après avoir agité à la température ambiante pendant 18 heures, on ajoute 150 ml d'eau et on extrait deux fois le tout avec 70 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 60:1) pour obtenir 1,86 g du composé en titre sous
une forme amorphe incolore. -
-1 IR (KBr) cm: 1618, 1600, 1490, 1380, 1325, 1210,
1170, 1132, 1073;
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,00 - 2,34 (6H, m), 2,59 - 2,81 (6H, m), 3,39 (1H, m), 6,74 - 6,89 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19 - 7,29 (3H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 - 8,46 (3H, m), 8,52 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,77 (1H, d, J
= 6,3 Hz), 9,36 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Exemple 2. N-r(imidazolyl-4(5) méthvl-1 phényl-4 pipérazinvl-2 éthvlisoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 250 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 1 dans un mélange de 1 ml de tétrahydrofuranne et de 5 ml de méthanol, et l'on ajoute à la solution 1 ml d'hydroxyde de sodium 4N. Après avoir agité à la température ambiante pendant 10 minutes, on ajoute au mélange 20 ml d'eau, que l'on extrait ensuite deux fois avec un mélange de 10 ml de chloroforme et 2 ml d'isopropanol. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) et du chloroforme/méthanol/triéthylamine (20:1:0,2) pour obtenir 163 mg du composé en titre sous une forme
amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1 1615, 1600, 1490, 1448, 1320, 1225,
1153, 1130;
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,06 - 2,44 (6H, m), 2,67 - 2,90 (5H, m), 3,02 (1H, dd, J = 5,4, 10,0 Hz), 3,25 (1H, m), 6,74 - 6,90 (4H, m), 7,19 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8, 47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,52 (lH, dd, J
= 1,0, 7,32 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,38 (1H, s).
Exemple 3. N-f-r(isoouinolyl-5 sulfonyl)imidazol-l
vl-4(5) méthyl]-1 (phénylpipérazinyl)-2 éthyl}-N-méthyl-
isoguinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,45 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 1 dans 20 ml de diméthylformamide, et on ajoute successivement à la solution 120 mg d'hydrure de sodium à % et 0,2 ml d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace, puis, après avoir agité pendant 30 minutes en refroidissant à la glace, on ajoute 30 ml d'eau. Après extraction du mélange réactionnel avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (80:1) pour obtenir 616 mg du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1 1618, 1600, 1490, 1380, 1320, 1210,
1170, 1140, 1080;
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,35 - 2,47 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz) , 2,80 (3H, s), 2,85 - 2,97 (5H, m), 4,36 (1H, m), 6,82 - 6,89 (3H, m), 7, 08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7, 75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 8,25 - 8,29 (2H, m), 8,37 - 8,45 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8, 76 (1H,
d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Exemple 4. N-r(imidazolyl-4(5) méthyl-1 phényl-4 pipérazinyl-2 éthyll-Nméthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 450 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 3 dans un mélange de 2 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml de méthanol, et l'on ajoute à la solution 1 ml d'hydroxyde de sodium 4 N. Après avoir agité à la température ambiante pendant 10 minutes, on traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple 2 pour obtenir 299 mg du composé en titre sous une forme
amorphe incolore.
IR (KBr) cm- 1 1595, 1490, 1448, 1320, 1225, 1150, 1128; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,45 - 2,65 (6H, m), 2,89 (3H, s), 2,90 - 3,08 (6H, m), 4,37 (1H, m) , 6,68 (1H, s), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,32 (3H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,62 (1H, d,
J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s).
Exemple de référence 4. Ester benzylioue de la N-(tert-butoxycarbonyl)dibenzy-loxy-3,.4 phénvlalanine On dissout 21,12 g de N-(tertbutoxycarbonyl) DOPA dans 200 ml de diméthylformamide et, après avoir ajouté 50 g de bromure de benzyle et 40 g de carbonate de potassium, on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures. Après addition de 400 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave l'extrait deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu de l'hexane pour faire cristalliser le composé en titre, qu'on lave, filtre et
sèche pour obtenir 30,0 g de cristaux incolores.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 1,42 (9H, s), 2,99 (2H, d, J = 14,14 Hz), 4,59 (1H, m), 4,98 (1H, large), 5,05 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J =
7,8 Hz), 7,20 - 7,50.
Exemple de référence 5. N-(tert-butoxycarbonvyl)l-
dibenzvloxy-3.4 phénylalanine On dissout 30,0 g des cristaux obtenus dans l'exemple 4 dans 600 ml d'éthanol et, après addition de 65 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %, on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, et on ajoute 1000 ml d'eau. On ajuste le mélange réactionnel à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec 800 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour faire cristalliser le composé en titre, que l'on filtre alors et lave à l'hexane pour obtenir 25,2 g
de cristaux incolores.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 1,40 (9H, s), 3,02 (2H, m), 4,49 (1H, brs), 4,88 (1H, s large), 5,11 (4H, s), 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz),
6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,45 (10H, m).
Exemple de référence 6. 1-FN-(tert-butoxvcyarbonvl)-
dibenzyloxv-3,.4 phénvlalaninyl]-phényl-4 pipérazine On dissout 5,67 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 5, 1,9 g de Nphénylpipérazine et 1,53 de N-hydroxybenzotriazole dans 80 ml de chlorure de méthylène et, après addition de 2,4 g de DCC, on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On sépare par filtration la matière insoluble obtenue et on la lave à l'acétate d'éthyle. On concentre les filtrats réunis sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 6,39 g du composé en titre sous une forme amorphe incolore. RMN-1H(CDCl3, 6 ppm): 1, 44 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2.76 - 3,10 (6H, m), 3,30 (1H, m), 3,61 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,42 (1H, large, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,79 - 6.91
(5H, m), 7,20 - 7,48 (12H, m).
Exemple de référence 7. l-frN-ótert-butoxycarbonvl-
amino)1-2 (dibenzvloxv-3.4 phénvyll)-3 Dropvli-l Iphényl-4 pivérazine On dissout 3,66 g du produit amorphe incolore obtenu
dans l'exemple de référence 6 dans 50 ml de tétrahydro-
furanne et, après addition de 700 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant 90 minutes en refroidissant à la glace et on ajoute de l'eau au mélange jusqu'à ce que cesse le
dégagement de mousse. Puis on ajoute au mélange réaction-
nel 80 ml de chloroforme pour former une suspension, que l'on filtre ensuite en utilisant du gel de silice comme
adjuvant de filtration pour éliminer la matière insoluble.
On concentre le filtrat obtenu sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (3:1) pour obtenir 2,67 g du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-IH (CDC13, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,24 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,90 (1H, m) 4,58 (1H, s large), 5,13 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,70
(1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,80 - 6,93 (5H, m), 7,20 -
7,46 (12H, m). ExemDle de référence 8. [Amino-2 (dibenzyloxy-3,4 Dhényl-3 Dropyvl-l phényl-4 pipérazine On dissout 4,35 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 7 dans 20 ml d'acétate d'éthyle et, après avoir ajouté 30 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 80 ml de chloroforme, puis on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroformeméthanol (100:1 à 30:1) pour obtenir 1,64 g
du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,27 - 2,68 (SH, m), 3,10 - 3,20 (5H, m), 5,10 (2H, s large), 5,14 (2H,s), 5,17 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6, 81 - 6,94 (5H, m),
7,22 - 7,46 (12H, m).
Exemple 5. N-{[rdibenzyloxy-3,.4 phényl)méthyl]-l (phényl-4 pipérazinyl-2 éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 640 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 8 dans 15 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la solution 1 ml de triéthylamine et 350 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle en refroidissant à la glace et, après avoir agité pendant 1 heure en refroidissant à la glace, on ajoute 50 ml d'eau, et on extrait deux fois le mélange avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir 470 mg du composé en titre sous une
*forme amorphe incolore.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,08 - 2,24 (6H, m), 2,64 - 2,91 (6H, m), 3>30 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 - 6,89 (3H, m), 7,21 - 7, 43 (12H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8>44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = ,9 Hz), 9,34 (1H, s). Exemple 6. N-{ r (dibenzvloxv3,.4 phénvl méthvll-l (phényl-4 pipérazinvl-2 éthyll-N-méthyl-isoauinonvl5 sulfonamide On dissout 470 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 5 dans 8 ml de diméthylformamide, et l'on ajoute successivement à la solution 30 mg d'hydrure de sodium à % et 0,1 ml d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace et, après avoir agité pendant 2 heures en refroidissant à la glace, on ajoute du chlorure de sodium saturé et on extrait le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir 413 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDCl3, 6 ppm): 2,34 (1H, dd, J = 6,35, 13,2 Hz), 2,42 - 2,60 (5H, m), 2,65 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2, 86 (3H, s), 2,99 (4H, m), 4,22 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J= 2,0, 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J= 2,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,53 (13H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 5,9 Hz),
8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,24 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 7. N-f r (dihydroxv-3.4 phénvl)méthvll-l
(phényl1-4 pipérazinyl)-2 éthyll-N-méthyl-isoquinolvl-
sulfonamide On dissout 310 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 6 dans 2 ml de 1,2-éthanedithiol, et l'on ajoute à la solution 1 ml de trifluorure de bore/éther éthylique et, après avoir agité & la température ambiante pendant 18 heures, on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait deux fois le mélange réactionnel avec un mélange de chloroforme et de méthanol (10:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 20:1) pour obtenir 148 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm 1600, 1495, 1448, 1328, 1230, 1155,
1130;
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,41 (1H, dd, J = 10,25, 14,65 Hz), 2,50 - 2,98 (7H, m), 3,01 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,06 (1H, m), 6.12 (1H, dd, J = 20, 8,3 Hz), 6,20
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 -
6,95 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 6, 8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9.,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,25
(1H, s).
Exemple 8. N-f r (dihvdroxy-3,4 Dhénvl méthyl]-l (phényl-4 pipérazinyl)-2 éthvl}-isoquinolvl-5 sulfonamide On traite le composé amorphe obtenu dans l'exemple 5 conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 7 pour obtenir le composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm1 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1220,
1150, 1128;
RMN-1 H(CDC13, 6 ppm): 2,30 - 2,60 (6H, m), 2,74 - 3,02 (6H, m), 3,36 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,36 (1H, s), 6, 76 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,65 (lH, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H,
d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple de référence 9. Dibenzvloxy-6.7 r(phénvl-4 pipérazinyl)méthyll-3 tétrahydro-1.2,3,4 isocuinoléine On dissout 1,00 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 8 dans 2 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute à la solution 0,25 ml de formol & 37 %. Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute au mélange 600 mg d'acide chlorhydrique 12 N, que l'on agite ensuite à la température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 20 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 585 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-lH (CDC13, 6 ppm): 2,28 - 2,38 (8H, m), 3,02 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3, 95 (2H, s), 5,11 (4H, s), 6,63 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,80 - 6,95 (3H, m), 7,20 - 7,46
(12H, m).
Exemple 9. Dibenzyloxv-6,7 (isoauinolyl-5 sulfonvll-2 [r(phénvl-4 pipérazinyl)méthyll-3 tétrahydro-1,2,3.4 isocuinoléine On dissout 580 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 9 dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à la solution 1 ml de triéthylamine et 400 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HC1 en refroidissant à la glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et, après avoir ajouté 20 ml d'eau, on l'extrait deux fois avec 10 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir 610 mg du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2, 31 (1H, dd, J = 7.8, 11,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 11,6 Hz), 2,53 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 2,0, 16,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,2, 16,2 Hz), 3,05 (4H, m), 4,26 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,49 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,95 (12H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (H!,d, J = 7,81 Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J= 6,4 Hz),
9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 10. Dihvdroxy-6.,7 (isoauinolyl-5 sulfon1ll-2 r (pDhénvl-4 p1ipérazinyl)méthyl1]-3 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine A 314 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 9, on ajoute 2 ml de 1,2éthanedithiol et 1 ml de trifluorure de bore/éther éthylique, et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec un mélange de chloroforme et de méthanol (1:1), on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (50:1 à 20:1)) pour obtenir 213 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm -: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1225,
1150, 1130;
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,35 - 2,80 (8H, m), 3,11 (4H, m), 4,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,55 (1H, m), 6,45 (2H, s), 6,80 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8, 59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,25
(1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple de référence 10. [N-(tert-butoxycarbonyl)-p-
nitrophénvlalanyl-1 phényl-4 Dipérazine On met en suspension 7,03 g de pnitrophénylalanine dans 70 ml de 1,4-dioxanne, et on ajoute & la suspension 28 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et 7, 5 g de dicarbonate de di-tert-butyle, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et 7 ml d'acide chlorhydrique 12 N au mélange réactionnel, que l'on extrait ensuite par 150 ml d'acétate d'éthyle, et on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 6,0 g de N-phénylpipérazine et 5,5 g de N-hydroxybenzotriazole, et en outre 7,6 g de DCC. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on filtre le mélange réactionnel pour éliminer la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite, puis on
dissout le résidu obtenu dans 200 ml d'acétate d'éthyle..
On lave successivement la solution avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:2) pour obtenir 11,1 g du
composé en titre sous la forme de cristaux jaune pâle.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 1,40 (9H, s), 2,83 - 3,20 (6H, m), 3.37 (1H, m), 3, 57 - 3,70 (3H, m), 3.84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6.85 - 6,95 (3H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemple 11. rN-(isoauinolyl-5 sulfonvyl)-p-nitro-
phénvlalanyll-1 phénvl-4 pipérazine On dissout 11,0 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 10 dans 100 ml d'acétate d'éthyle et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure et on le concentre à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 200 ml de bicarbonate de sodium saturé et on extrait deux fois le mélange avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on aplique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (80:& à 10:1) pour obtenir l'amine libre. On dissout l'amine libre dans 100 ml de chlorure de méthylène et on ajoute successivement à la solution 8,5 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 20 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures et, après addition
d'eau, on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme.
On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour obtenir 9,66 g du composé en titre sous forme
de cristaux incolores.
Point de fusion: 184-188C (décomposition); IR (KBr) cm: 1660, 1600, 1520, 1420, 1345, 1325,
1230, 1150, 1135;
RMN-'H(CDC13, 6 ppm): 2,72 - 3,06 (6H, m), 3,20 - 3,61 (4H, m), 4,46 (1H, m), 6,06 (1H, large), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7.82
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 -
8,29 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemple 12. [N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-N-méthyl-P-
nitrophénvlalanyl]-l phényl-4 pipérazine On disout 5,87 g des cristaux obtenus dans l'exemple 11 dans 60 ml de diméthylformamide et on ajoute successivement à la solution 500 mg d'hydrure de sodium à % et 1,5 ml d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace. Après avoir agité pendant 2 heures en refroidissant à la glace, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, que l'on extrait par 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir
5,93 g du composé en titre sous une forme amorphe jaune.
-1 IR (KBr) cm. 1640, 1600, 1535, 1445, 1340; 1225,
1150, 1125;
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,60 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,83 (1H, m), 2, 92 - 3,06 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 3,46 3,63 (2H, m), 3,70 - 3,88 (2H, m), 5,23 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J =
6,4 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 13. rp-amino-N-(isoquinolyl-5 sulfonyll-N-
méthvlalanyll-1 phényl-4 pipérazine On dissout 6,08 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 2 dans 70 ml de méthanol, et on ajoute à la solution 5 ml d'acide chlorhydrique 12 N et 30 ml d'eau, puis 5 g de palladium à 5 % sur carbone. On agite le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes et on le filtre pour éliminer la matière insoluble, puis on concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute au résidu m1 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, après quoi on extrait le mélange deux fois avec ml de chloroforme.On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite à une colonne de gel de silice et que l'on élue dans du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir 3,32 g du composé
en titre sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm-1: 1635, 1600, 1495, 1445, 1325, 1220,
1150, 1125;
RMN-'H (CDC13, 6 ppm): 2,47 - 2,56 (2H, m), 2,87 - 3,22 (4H, m), 3,14 (3H, s), 3X33 - 3,75 (4H, m), 5)14 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8t3 Hz), 6,80 - 6t92 (5H, m), 7,22 --7,34 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J =
6,4 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 14.
On traite 3,75 g des cristaux préparés dans l'exemple 11 conformément au mode opératoire décrit
dans l'exempple 13 pour obtenir 2,17 g de [p-amino-
N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)phénylalanyl]-l phényl-4 pipé-
razine sous forme de cristaux jaunes.
IR (KBr) cm-1 1635, 1600, 1495, 1440, 1320, 1225,
1155, 1135;
RMN-1H(CDC1l3, 6 ppm): 2,41 (1H, m), 2,59 - 3t07 (6H, m), 3,17 (1H, m), 3, 33 (1H, m), 3,51 (1H, m), 4>35 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 913 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7j8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30
- 8,35 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 579 Hz), 9,30 (1H, s).
Exemple 15. rN-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-D-(p-toluène-
sulfonvlamino)phénylalanyll-1 phénvl-4 vipérazine On dissout 200 mg des cristaux obtenus dans l'exemple 14 dans 5 ml de pyridine, on ajoute à la solution 90 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 1 heure, en refroidissant à la glace et on le verse dans ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange deux fois avec 15 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du chloroforme/méthanol (80:1
à 50:1) pour obtenir 128 mg du composé en titre.
IR (KBr) cm- 1: 1635, 1600, 1335, 1225, 1155, 1090; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,30 (3H, s), 2,65 - 2,80 (4H, m), 2,83 - 3,04 (2H, m), 3,17 - 3,50 (4H, m), 4,33 (1H, m), 6,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,70 - 6,83 (6H, m), 6,93 (1H, t, J= 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, d, J= 8,3 Hz), 7,26 - 7,36 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8t3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 8,30
(2H, m), 8,64 (AH, large), 9,31 (1H, large).
Exemple 16.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple , excepté que l'on utilise 200 mg du chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 300 mg des cristaux obtenus dans l'exemple 14, et que l'on effectue l'élution avec du chloroforme/méthanol (40:1 à 20:1) pour obtenir 372 mg de [N(isoquinolyl-5 sulfonyl)-p-(isoquinolyl-5
sulfonylamino)phénylalanyl]-l phényl-4 pipérazine.
IR (KBr) cm 1: 1630, 1600, 1340, 1225, 1155, 1135; RMN-1H(CDCl3, E ppm): 2,35 - 3,07 (9H, m), 3>30 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,67 - 6,84 (6H, M), 6j89 - 6,96 (2H, m), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 718 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7>8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8>3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,31 - 8,36 (2H, m), 8;54 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,17 (1H, s), 9,26 (1H, s),
,06 (1H, s).
ExemDle 17.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 15, excepté que l'on utilise comme matières de départ mg de chlorure de naphtaryl-1 sulfonyle et 360 mg des cristaux obtenus dans l'exemple 14, et qu'on effectue l'élution en utilisant du chloroforme/méthanol (80:1 & 50:1), pour obtenir 385 mg de [N-(isoquinonyl-5
sulfonyl)-p-(naphtaryl-1 sulfonylamino)phénylalanyl]-
phényl-4 pipérazine.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,40 - 2,74 (6H, n), 2,80 - 3,04 (3H, m) 3j33 (1H, m), 4,24 (1H, m), 6,68 - 6,82 (6H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 - 7,57 (5H, m), 7,65 (1H, M), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7.3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8, 65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 9,22 (1H, s),
9,88 (1H, s).
Exemple 18.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple , excepté que l'on utilise comme matières de départ 0,07 m1 de chlorure de méthanesulfonyle et 360 mg des cristaux obtenus dans l'exemple 14 et qu'on effectue l'élution en utilisant du chloroforme/méthanol (50:1 à :1), pour obtenir 356 mg de [N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-p-(méthanesulfonylaminophénylalanyl]-l phényl-4 pipérazine. IR (KBr) cm-!: 1635, 1600, 1330, 1225, 1150; RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,38 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,70 - 2, 90 (6H, m), 3,04 - 3,21 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J= 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7;00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7)20 - 7)30 (3H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8132 (1H, dd, J = 1;0, 7,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8>69 (1H, d,
J = 6,4 Hz), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s).
Exemple 19. [N-isoauinolyl-5 sulfonyl)-p-méthane-
sulfonvlamino-N-méthylphénylalanvl-l phénvl-4 pipérazine On dissout 700 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 13 dans 7 ml de pyridine, et on ajoute à la solution 0,13 ml de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant à la glace, puis on agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant à la glace et on le verse dans ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange deux fois avec 30 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour
obtenir 790 mg du composé en titre.
IR (KBr) cm 1: 1635, 1595, 1325, 1220, 1145; pMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,48 2,59 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 - 3,10 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 9,8, 13,2 Hz), 3,44 - 3,80 (4H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz) , 6,80 - 6,93 (4H, m), 7,04 (4H, s), 7,26 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz) 8,42 (1H, d, J= 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9>36
(1H, s).
Exemple 20.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 19, excepté que l'on utilise comme matières de départ 360 mg de chlorure de naphtaryl-l sulfonyle et 700 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 13, et qu'on effectue l'élution en utilisant du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 770 mg de [N-(isoquinolyl-5
sulfonyl)-N-méthyl-p-(naphtaryl-l sulfonylamino)phényl-
alanyl]-phényl-4 pipérazine. IR (KBr) cm-1: 1635, 1595, 1440, 1330, 1220, 1150, 1120; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,42 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 2,85 - 3,17 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,32 - 3,73 (4H, m), 5,04 (1H, dd, J = 5,4,
,3 Hz), 6,73 - 6,96 (7H, m), 7,05 (1H, large), 7,30 -
7,41 (3H, m) 7,54 - 7,70 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J 1>0, 7,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,62 - 8,68
(2H, m), 9,32 (1H, s).
ExemDle 21.
On répète le même mode opératoire que dans l'-exemple-
19, excepté que l'on utilise 320 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle. HCl comme agent de sulfonation, 500 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 13, 5 ml de pyridine et du chloroforme/méthanol (80:1 & 50:1) comme éluant, pour obtenir 498 mg de [N-(isoquinolyl-5
sulfonyl)-p-(isoquinolyl-5 sulfonylamino)-N-méthylphényl-
alanyl]-l phényl-4 pipérazine IR (KBr) cm 1: 1640, 1595, 1330, 1225, 1155, 1135 RMN-'H(CDC13, 6 ppm): 2,44 (1H, dd, J = 4,9, 13,'2 Hz), 2,61 (1H, m) , 2,85 - 3,26 (5H, m), 3,05 (3H, s), 3,40 - 3,70 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz),' 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,97 (5H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8e3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,64 (1H, d, J= 6,4 Hz), 8,67 (1H, d, J= 694 Hz), 9, 29 (1H, s), 9,34 (1H, s)
Exemple 22.
On répète le même opératoire que dans l'exemple 19,
excepté que l'on utilise 300 mg de chlorure de p-toluène-
sulfonyle comme agent de sulfonation, 700 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 13, 10 ml de pyridine comme éluant et du chloroforme/méthanol (100:1), pour obtenir
812 g de [N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-N-méthyl-p-(p-
toluènesulfonylamino)phénylalanyl]-l phényl-4 pipérazine.
IR (KBr) cm 1: 1635, 1595, 1440, 1325, 1220, 1150; RMN-1H(CDCl3, 6 ppm): 2,32 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,9, 12>7 Hz), 2,68 (1H, m), 2,90 - 3,03 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,42 - 3,73 (3H, m), ,12 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,79 - 6,97 (7H, m), 7Y17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7>61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8>31 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6>4 Hz), 9,35
(1H, s).
Exemple 23. {N-(isocuinolvl-5 sulfonvyl)-p-rN'-
(isocuinolyl-5 sulfonvl)-N'-méthylamino]-N-méthylphényl-
alanvl-l Iphényl-4 pipérazine On dissout 306 mg du produit de l'exemple 21 dans ml de diméthylformamide, et on ajoute à la solution 25 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 0,1 ml d'acide iodhydrique en refroidissant à la glace, puis on agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant à la glace. Apres addition de 30 ml de chlorure de sodium saturé, on extrait le mélange avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1) pour obtenir 266 mg du
composé en titre.
IR (KBr) cm 1 1640, 1600, 1445, 1340, 1225, 1150, 1130; RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,41 - 2,61 (2H, m), 2,83 - 3,09 (3H, m), 3,07 (6H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,7, 13,2 Hz), 3,43 (1H, m), 3,56 - 3.71 (3H, m) 5,18 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 - 6,91 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 - 8,23 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8>46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H,
s), 9,37 (1H, s).
Exemple 24.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 23, excepté que l'on dissout 594 mg du produit de l'exemple 19 dans 6 ml de diméthylformamide et qu'on ajoute à la solution 60 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 0,1 ml d'iodure de méthyle, pour obtenir 450 mg de
[N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-p-(N'-méthanesulfonyl-N'-
méthylamino)-N-méthylphénylalanyl]-l phényl-4 pipérazine.
IR (KBr) cm 1 1635, 1595, 1445, 1335, 1225, 1150, 1140; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,36 (1H, m), 2,50 (1H, dd,
J = 3,9, 12,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,96 -
3,16 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 10,7, 12,7 Hz) , 3,37 - 3,62 (3H, m), 3,78 (1H, m), ,20 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz),
9,37 (1H, s).
Exemiple 25.
On répète le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 23, excepté que l'on dissout 587 mg du produit de l'exemple 20 dans 6 ml de diméthylformamide et qu'on ajoute à la solution 50 mg d'hydrure de sodium à % et 0,1 ml d'iodure de méthyle, et qu'on effectue l'élution en utilisant du chloroforme/méthanol (100:1)
pour obtenir 490 mg de {N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-N-
méthyl-p-[N'-méthyl-N'-(naphtaryl-l sulfonyl)amino]phényl-
alanyl}-l phényl-4 pipérazine.
IR (KBr) cm 1 1640, 1600, 1440, 1330, 1220, 1150, 1125; RMN-1H(CDCl3, 6 ppm): 2,47 (1H, dd, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,80 - 3,07 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,38 (1H, m) , 3,51 - 3,65 (3H, m), 5,17 (1H, dd, J = 4.4, ,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (4H, s), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8, 8Hz), 7,38 - 7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 - 8,37 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz),
9,36 (1H, s).
Exemple 26 On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 23, excepté que l'on dissout 650 mg du produit de l'exemple 22 dans 10 ml de diméthylformamide et qu'on ajoute à la solution 60 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 0,1 ml d'iodure de méthyle, et qu'on effectue l'élution en utilisant du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir
603 mg de {N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)-N-méthyl-p-[N'-
méthyl-N'-(p-toluènesulfonyl)amino]phénylalanyl)}-l phényl-4 pipérazine. IR (KBr) cm 1 1640, 1600, 1440, 1335, 1220, 1145; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2, 37 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,55 (1H, m), 2,80 - 3,10 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3, 40 (1H, m), 3,50 - 3,68 (3H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7, 05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, dj, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J - 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8-3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J= 6,4 Hz), 8, 70 (1H, d, J=
6,4 Hz) 9,36 (1H, s).
Exemple de référence 11. (N-benzyloxycarbonyl-
tvrosvl)-1 (tert-butoxycarbonyl)-4 pipérazine On dissout 21,31 g de Nbenzyloxycarbonyltyrosine et 11,79 g de N-(tert-butoxycarbonyl)pipérazine dans un solvant mélangé constitué de 200 ml de chlorure de méthylène et de 100 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute à la solution 14 g de DCC. Après agitation à la température ambiante pendant 40 heures, on sépare par filtration la matière insoluble qui précipite, on concentre le filtrat sous pression réduite et on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir 23,9 g du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 1>45 (9H, s), 2,80 - 3>02 (4H, m), 3,14 - 3,39 (4H, m), 3,49 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 12 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12 Hz), ,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, large), 6,72 (2H, d, J
- 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (5H, s).
Exemple 27. rN.O-bis(isoquinolyl-5 sulfonyl)tyrosyl]-l (tertbutoxycarbonyl)-4 vipérazine On dissout 1,00 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 11 dans 20 ml de méthanol, on ajoute à la solution 500 mg de palladium à 5 % sur carbone, et on agite le mélange sous atmosphère
d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 5 heures.
Après avoir éliminé la matière insoluble par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute successivement au résidu obtenu 30 ml de tétrahydrofuranne, 630 mg de chlorure d'isoquinolyl-5
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sulfonyle.HCl et 1,4 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 50 heures, puis, après avoir ajouté 400 ml d'eau, on l'extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique alors le résidu obtenu mur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1 à :1) pour obtenir 1,38 g du composé en titre sous une
forme amorphe jaune.
RMN-1H(CDCl3, 6 ppm): 1,45 (9H, s), 2,53 - 3,18 (10H, m), 4,29 (1H, m), 6, 05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz.), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 - 8>31 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J =
6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,43 (1H, s) -
Exemple 28. rNO-bis(isoauinolyl-5 sulfonvl)tvrosyl-1 pipérazine On dissout 366 mg du composé amorphe préparé dans l'exemple 27 dans 3 ml de chloroforme, et on ajoute à la
solution 5 ml d'acide chlorhydrique 3 N/acétate d'éthyle.
Après avoir agité à la température ambiante pendant 1 heure, on concentre le mélange sous pression réduite, et on ajoute au résidu obtenu 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange deux fois avec 30 ml d'un solvant mélangé constitué de chloroforme/méthanol (5:1), on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 301 mg d'une préparation
brute du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
- RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,11 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,43 (2H, m), 2,70 2,83 (4H, m), 2,90 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,3, 8>3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 - 8,31 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,32
(1H, s), 9%43 (1H, s).
Exemple 29. Benzyloxycarbonvl-l rN-(isoquinolyl-5 sulfonyl)tyrosyl]-4 pipérazine On dissout 620 g du produit brut obtenu dans l'exemple 28 dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute successivement à la solution 0,29 ml de chlorure de benzyloxycarbonyl et 3,04 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace. Après avoir agité pendant 2 heures en refroidissant à la glacer on ajoute au mélange réactionnel 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, que l'on extrait ensuite deux fois avec 20 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans 6 ml de méthanol et, après avoir ajouté 2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 50:1) pour obtenir 336 mg du composé en titre sous forme de
cristaux incolores.
Point de fusion: 137-141'C.
IR (KBr) cm-: 1700, 1630, 1510, 1417, 1318, 1218,
1148, 1128; -
RMN-1H(CDC13-CD30D, 6 ppm): 2,60 - 2,77 (2H, m), 2,80 - 3,55 (8H, m), 4, 25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,12 (1H, s), 6,29, 6,74 (Total 2H, chaque d, chaque J = 8,3 Hz), 6,60, 7,01 (Total 2H, chaque d, chaque J 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, d, J ,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz) , 9,25 (1H, s).
Exemple 30.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 29 pour obtenir la [N-(isoquinolyl-5 sulfonyl)tyrosyl]-l
phénylacétyl-4 pipérazine sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm- 1 1620, 1510, 1435, 1320, 1228, 1152, 1130; RMN-1H (DMSO-d6, 6 ppm): 2,20 - 3,45 (10H, m), 3,67, 370 (Total 2H, chaque s), 4,32, 4,82 (Total 1H, chaque m), 6,45, 6,65 (Total 2H, chaque d, chaque J - 8,3 Hz), 6,82, 7,00 (Total 2H, chaque d, chaque J = 8,3 Hz); 7,13 - 7,39 (5H, m), 7,60 - 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,42 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,18 (1H, large), 9,39 (1H, large).
Exemple 31.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 29 pour obtenir la [N-isoquinolyl-5 sulfonyl)-tyrosyl]-l (phényl-3 propionyl)-4 pipérazine sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 172-178C; IR (KBr) cm 1630, 1510, 1440, 1320, 1225, 1150, 1128; RMN-1H(CDC13-CD3OD, 6 ppm): 2> 50 - 3,47 (14H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6, 62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7.15 - 7,34 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8, 17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 - 8,33 (2H,
m), 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemple 32. rN.O-bis(isocuinolyl-5 sulfonvll-
tvrosyll]-1 (rhényl-3 propyl-4 pipérazine On dissout 301 mg du produit brut obtenu dans l'exemple 28 et 95 mg de bromure de phényl-3 propyle dans ml de diméthylformamide, et on ajoute à la solution 66 mg de carbonate de potassium et 72 mg d'iodure de sodium. Après avoir agité à 80'C pendant 7 heures, on ajoute au mélange réactionnel 30 ml de chlorure de sodium saturé, que l'on extrait ensuite par 40 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (40:1) pour obtenir 216 mg du composé en titre sous une
forme amorphe jaune.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 1,60 - 1,95 (6H, m), 2,06 - 2,29 (2H, m), 2,53 - 3, 20 (8H, m), 4,28 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6>86 (2H, d, J = 8,3 iz), 7,14 - 7,35 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,29 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28
(1H, s), 9,42 (1H, s).
Exemple 33. [N-(isoquinolyl-5 sulfonvl-tyrosyl]-l (phénvl-3 propvl) Di6érazine On dissout 216 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 32 dans 3 ml de méthanol, et on ajoute à la solution 0,6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2 N. On chauffe le mélange sous reflux pendant heures et, après avoir ajouté 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois avec 20 ml d'un solvant mélangé constitué de chloroforme/isopropanol (5:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite et on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice, puis on l'élue avec du chloroforme/méthanol (40:1 & 10:1) pour obtenir 74 mg du composé en titre sous
uen forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128; RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 1,65 - 1,83 (2H, m), 2,00 - 2,37 (6H, m), 2,57 - 2,80 (4H, m), 3,02 - 3,42 (4H, m), 4,31 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz),
8,23 - 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, large), 9,33 (1H, large).
Exemple de référence 12. rN-(tert-butoxvcarbonvl)-
tyrosyll-1 phényl-4 pipérazine On dissout 19,7 g de N-(tertbutoxycarbonyl)tyrosine,
12,5 g de N-phénylpipérazine et 16,1 g de N-hydroxybenzo-
triazole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 18,7 g de DCC dans 50 ml de tétrahydrofuranne pendant 20 minutes, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 1 heure. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer la matière insoluble, on lave ensuite avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les filtrats et on les concentre sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave la solution trois fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu à une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:2 à 1:1) pour recueillir les fractions désirées, qui sont ensuite réunies et concentrées sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on laisse la solution reposer une nuit dans un réfrigérateur, puis on la filtre pour éliminer la matière insoluble. On concentre le filtrat sous pression réduite, on le soumet à une distillation azéotropique avec du benzène et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 40,0 g du composé en
titre sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1: 1700, 1620, 1220; RMN-1H(DMSO.d6, 6 ppm): 1,33 (9H, s), 2> 6 - 3,1 (6H, m), 3,4 - 3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 6,80 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7>9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8, 2 Hz), 7,22 (2H, dd, J =
7,3, 7,9 Hz), 9,16 (1H, s).
Exemple de référence 13. [(tert-butoxycarbonvl-
amino)-2 (p-hydroxyphényl)-3 propyll-l Dhénvl-4 Dipérazine En refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 50 minutes, à une solution de 8,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 230 ml de tétrahydrofuranne, une solution de 28,0 g de chlorure d'aluminium dans 230 ml d'éther; au bout de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue une solution de 40,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 12 dans 230 ml de tétrahydrofuranne pendant 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et, après avoir ajouté 300 ml de tétrahydrofuranne, on l'agite pendant 25 minutes. On filtre ensuite le mélange pour éliminer la matière insoluble qui est alors lavée avec du tétrahydrofuranne. On concentre les filtrats réunis sous pression réduite, on applique le résidu obtenu à une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/ méthanol (20:1) pour recueillir des fractions que l'on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute ensuite ml d'acétate d'éthyle au résidu pour faire cristalliser un produit. On filtre le produit pour le recueillir et on le lave cinq fois avec la liqueur mère et cinq autres fois avec du n-hexane, puis on le sèche sous pression réduite pour obtenir 24,1 g du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 199-202'C (décomposition) RMN-1H (DMSO-d6, 6 ppm): 1,33 (9H, s), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,09 (4H, s large), 3,72 (1H, m), 6,5 - 7,0 (7H, a), 7,20 (2H, t, J = 8,3 Hz), 9,10 (1H, s);
IR (KBr) cm 1: 1690, 1500, 1230.
ExemDle de référence 14. ramino-2 (D-hvdroxvDhénvl)-3 propyl]-l phényl-4 pipérazine A une suspension de 23,6 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 13 dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte & goutte 215 mi d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle pendant 30 minutes et, après avoir agité pendant 90 minutes, on élimine l'acide chlorhydrique en excès du mélange réactionnel sous pression réduite. Après extraction avec ml d'eau, on extrait la couche d'acétate d'éthyle séparée avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On réunit les couches aqueuses et on les neutralise à pH 7,4 avec du bicarbonate de sodium, on recueille les cristaux obtenus, on les lave à l'eau et au benzène et on les sèche sur pentoxyde de phosphore dans un dessicateur sous pression réduite pour obtenir 16,9 g du
composé en titre sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: > 270C; IR (KBr) cm-: 1600, 1470, 1230; RMN-1H (DMSO-d6, 6 ppm): 2,2 - 3,5 (13H, m), 6,7 - 6,8 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8,00 (2H, s large,
9,411 (1H, s large).
Exemple 34. N-(fr-(isocuinolvl-5 sulfonyloxvy)-
benzyll-1 (phényl-4 pipérazinv)l-2 éthvli-isocuinolvl-5 sulfonamide A une suspension de 22,96 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 14 dans 700 ml de
tétrahydrofuranne, on ajoute 51,01 g de chlorure.
d'isoquinolyl-5 sulfonyl.HCl, en refroidissant & la glace, pendant 5 minutes, puis on ajoute goutte à goutte 103 ml de triéthylamine pendant 30 minutes. Après l'avoir laissé se réchauffer à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 460 ml d'eau glacée, et on extrait le tout avec 920 ml et 230 ml de chloroforme. On lave les extraits réunisavec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de
magnésium et on les concentre à sec sous pression réduite.
On applique le résidu amorphe obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour obtenir 45,5 g du composé en titre
sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm-1: 1600, 1500, 1130; RMN-lH(CDC1l3, 6 ppm): 2,0 - 3,0 (12H, m) , 3,30 (1H, m), 5,51 (1H, s large), 6,7 - 7,8 (11H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6, 1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz)
8,81 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Exemple 35. N-f rp-(isoqcuinolyl-5 sulfonvloxvy-
benzyll-i (óhénvl-4 pipérazinvl)-2 éthyll-N-méthyl-
isoqcuinolyl-5 sulfonamide A une solution de 25,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 34 dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute en trois portions 1,75 g d'hydrure de sodium à 60 % et, au bout de 5 minutes, on ajoute également goutte à goutte 3,14 ml d'iodure de méthyle pendant 2 minutes, puis on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée, et on extrait le tout avec 200 ml, 200 ml et 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis trois fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 20, 0 g du
composé en titre sous une forme amorphe jaune.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6e8, 12>2 Hz), 2,39 - 2,52 (5H, m) , 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,89 - 3,01 (5H, m), 4, 18 (1H, -m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,83 (1H, d, J = ,9 Hz), 9, 27 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz) IR (KBr) cm 1 1620, 1500, 1370, 1325, 1130 Exemple 36. N-r(p-hvdroxybenzvl)-l (phényl1-4 pipérazinvl)-2 éthvll1-N-méthyl-isoouinolyl-5 sulfonamide A 17,7 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple
, on ajoute 240 ml de méthanol, 60 ml de tétrahydro-
furanne et 29 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N, et on chauffe le mélange sous reflux pendant minutes, puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange trois fois avec 200 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/ méthanol (50:1) et l'on obtient à partir de l'éluat 10,9 g d'un produit amorphe jaune. On ajoute au produit 54 ml d'éthanol et on agite le mélange & la température ambiante pendant 1 heure, puis en refroidissant à la glace pendant minutes pour former des cristaux que l'on recueille, on lave trois fois avec de la liqueur mère et deux fois avec du benzène et on sèche sous pression réduite pour obtenir 8,2 g du composé en titre sous la forme de cristaux jaune pale. Point de fusion: 201C; RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,49 (1H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 2,52 - 2,77 (7H, m), 2>95 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (1H, m), 6,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7>60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 1)0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, s); IR (KBr) cm-1 1600, 1510, 1445, 1320, 1205, 1150, 1125. Exemple 37. On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 34 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, pour obtenir le
N-[-(p-hydroxybenzyl)-l (phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl]-
isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,25 - 2-,55 (6H, m), 2,65 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,82 - 3,0 (4H, m), 3,37 (1 H, quintette, J = 6,85 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,57 Hz), 7,26 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8)43 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,59 (1H, d,
J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 38. N-r(p-méthoxvbenzyl)-l (phényl-4 pipérazinvl)-2 éthvll-Nméthvl-isocuinolvl-5 sulfonamide On dissout 1,51 g des cristaux obtenus dans l'exemple 36 dans 20 ml d'un solvant mélangé constitué de diméthylformamide/tétrahydrofuranne (1:1) et on ajoute à la solution 140 mg d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation pendant environ 30 minutes. Lorsque la formation de mousse est terminée, on ajoute 490 mg d'iodure de méthyle et on agite encore le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après l'addition de glace, on extrait le mélange réactionnel trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu à une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 1,55 g
du composé en titre sous la forme d'une huile brun clair.
RMN-1H(CDC13, 6 ppm): 2,45 (1H, dd, J = 7,1, 13,8 Hz), 2,6 (5H, m), 2,65 (1H, m), 2,88 (1H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,9 (5H, m), 7,25 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,22 (1H, s); -1
IR (KBr) cm: 1600, 1510, 1320, 1240, 1150, 1130.
Exemple 39.
On répète les mêmes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et dans l'exemple 34, excepté qu'on utilise le chlorhydrate de (pyrimidyl-2)-l pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine, pour obtenir le N-{[p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy-benzyl]-1 [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-isoquinolyl-5
sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
PMN-1H (CDCl3, 6 ppm): 1)8 - 1,96 (2H, m), 1,96 -
2,24 (4H, m), 2,8 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 13,7, 4, 57 Hz), 3,0 - 3,47 (5H, m), 5,49 (1H, large),6,47 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6, 70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8)57 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 - 8X35 (5H, m), 8,37 - 8,48 (2H, m) 8,52 (1H, d, J = 5,71 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6, 28 Hz) 9,37
(1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 40.
On traite le composé amorphe de l'exemple 39 comme il a été décrit dans l'exemple 37, pour obtenir le N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore. RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,05 - 2,55 (6H, m), 2>66 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 3,2 - 3,7 (SH, m), 6, 42 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,46 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,27 (2H, d, J = 4,57 Hz), 8,35 - 8,50 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,71 Hz), 9,31 (1H, s)
Exemple 41.'
On traite le composé amorphe de l'exemple 39 comme il a été décrit dans l'exemple 35 pour obtenir le
N-([p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l [(pyrimidyl-
2)-4 pipérazinyl]Jthyl)}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide
sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 2,15 - 2,36 (5H, m), 2,44 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,56 (4H, m), 4,17 (1H, quintette, J = 6,85 Hz), 6,48 (1H, t, J = 4,85 Hz) , 6,63 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,58 (1H, t, J = 6,85 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6,85 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,18 - 8, 38 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemple 42.
On traite le composé amorphe de l'exemple 41 comme il a été décrit dans l'exemple 36, pour obtenir
le N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(pyrimidyl-2)-4 pipérazinyl]-
éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe incolore.
* IR (KBr) cm-1: 1585, 1510, 1355, 1325, 1255, 1130; RMN-H (CDC13, 6 ppm): 2.4 - 2.65 (6H, m), 2.70 3u (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 13,13, ,71 Hz), 3,03 (3H, s), 3,77 (4H, t, J 4,57 Hz), 4,04 (1H, m), 6, 28 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,49 (1H, t, J = ,14 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,62 (1H, t, J = 742 Hz), 8,11 (1H, d, J- 6,28 Hz), 8)15 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5314 Hz), 8,32 (1H, dd, J =
7,42, 1'0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple 43
On répète le même mode opératoire que dans les exemples de référence 12 à 14 et les exemples 34 et 35,
excepté qu'on utilise la N-(tert-butoxycarbonyl)phényl-
alanine à la place de la N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine, pour obtenir le N-[benzyl-l (phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl]-N-méthyl- isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe jaune pâle.
IR (KBr) cm 1: 1595, 1490, 1300, 1220, 1120; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,45 (1H, dd, J = 6,6, 13 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 8, 13 Hz), 2,55 (5H, m), 3,0 (5H, m), 4,3 (1Ht m), 6,84, 6,9 (Total 3H, m), 7,0 (5H, s large)7,25 (2H, m), 7,5 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz), 8>2 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, d, J =
8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,23 (1H, s).
Exemple 44
On répète les mêmes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et l'exemple 34, excepté qu'on utilise la N-(pyridyl-2) pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine pour obtenir le N-{[p- isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l [(pyridyl-2)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}- isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. - IR (KBr) cm 1 1615, 1590, 1480, 1430, 1370, 1310,
1150, 1130;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,93 - 2,21 (6H, m), 2,77
(1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,83 - 3,00 (3H, m), 3,02 -
3,19 (2H, m), 3,29 (1H, m), 5,46 (1H, large), 6,47 (lH,d, J = 8,8 Hz), 6, 62 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 1,0, 8,8, 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,35 (1H,
d, J = 1,0 Hz), 9,42 (1H, s).
Exemple 45
on traite le produit de l'exemple 44 comme il a été décrit dans l'exemple 35, pour obtenir le N-{[p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l [(pyridyle2)-4 piperazinyl]éthyl{(-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide IR (KBr) cm : 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1130; tRMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,23 - 2,50 (6H, m), 2,69 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,88 (1H, dd,
J = 14,2, 10,2 Hz), 3,30 (4H, m), 4,18 (1H, m), 6,55 -
6,65 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 - 8,27 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28
(1H, s), 9,41 (1H, s).
Exemple 46 On traite le produit de l'exemple 45 comme il a été décrit dans l'exemple 36, pour obtenir le
N-{[p-hydroxybenzyl)-1[(pyridyle-2)-4 piperazinyl]éthyl}-
N-méthvl-isoquinolyl-5 sulfonamide IR (KBr) cm-: 1590, 1475, 1445, 1320, 1230, 1150, 1125; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,48 (1H, dd, J = 3,4, 9,4 Hz), 2, 50 - 2,75 (6H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,9, 14,7 Hz), 3>02 (3H, s), 3,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,06 (1H, m), 6,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 - 6,66 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 1,0,
7,3, 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,10 -
8,16 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 1,0O, 4,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28
(1H, s).
Exemple 47
On répète les mémes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et les exemples 34 à 36 excepté qu'on utilise la N-(mchlorophényl)pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine, pour obtenir le N-{[m-chlorophényl)-4 pipérazinyl]-2 (p-hydroxybenzyl)-l éthyl}-Nméthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune pàle IR (KBr) cm-l 1590, 1320, 1230, 1130; PRMNlH(CDC13, & ppm): 2;5 (1H, dd, J = 12)0, Hz), 2,5 - 2)8 (2H, m), 2,6 - 2,7 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4)5, 13>8 Hz), 3,0 (3H, s), 3,15 (4H, m), 4>0 (1H, m), 6,22 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, t, J 8,0 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, d, J =
7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple 48
On répète les mêmes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et l'exemple 34 excepté qu'on utilise la N-(p-fluorophényl) pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine, pour obtenir le N-{[pfluorophényl)-4 pipérazinyl]-2 [p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]éthyl1])-isoquinolyl-5 sulfonamide
sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm- 1610, 1500, 1370, 1320, 1210, 1130,
860, 820;
RMN1H(CDCl3, 6 ppm): 2,0 - 2,3 (5H, m), 2,4 -
2,9 (6H, m), 3,3 (1H, m), 6,6 - 6,75 (4H, m), 6,85 - 7,0 (4H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8e2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8, 3 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8j5 (1H, d, J = 6,1), 8,65 (1H, d, J = 6J1 Hz),
8,8 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,3 (1H, s), 9,4 (1H, s).
Exemple 49
On méthyle le composé amorphe obtenu dans l'exemple 48 conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple , pour obtenir le N-{[pfluorophényl)-4 pipérazinyl]-2 [p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]éthyl} -N-méthyl- isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune pâle. IR (KBr) cm-: 1620, 1510, 1370, 1330, 1210, 1140 RMN1H(CDCl3, 6 ppm): 2,3 (lH, dd, J = 12,1, 6,5 Hz), 24,5 (4H, m), 2,4 - 2,6 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J - 13,8, 7,8 Hz), 2,75 - 3,0 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,63 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 6,7 - 7,0 (6H, m), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,4 Hz) , 8,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, d, J = 0, 7 Hz), 9,40 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemple 50
Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, on dissout 160 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 49 dans 2 ml de méthanol, et on ajoute à la solution 0,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N, puis on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant 2 heures, on le
refroidit et on l'extrait trois fois avec du chloroforme.
On purifie l'extrait sur une colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme/méthanol (100:2), pour obtenir le N-{ (p-hydroxybenzyl)-l-[pfluorophényl)-4 pipérazinyl]-2
[p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]éthyl}-N-méthyl-
isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune pâle. IR (KBr) cm1 1610, 1500, 1320, 1230, 1150, 1130,
820;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 -
2,8 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 2,75 (4H, m), 3,05 (1H, m), 3,1 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (2H, dd, J = 8j3, 10,1 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, dd, J = 7;6, 8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, d, J= 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J =
7,3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
Exemple 51
On répète les mêmes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et les exemples 34 à 36 excepté qu'on utilise la N-(mméthylphényl)pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine, pour obtenir le N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(m-méthylphényl)-4 pipérazinyl]-2
éthyl}-N-méthyl-
isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune pâle. IR (KBr) cm1 1600, 1440, 1320, 1210, 1190, 1150, 1120; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,30 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 11,6, 7,1 Hz), 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,9 (3H, s), 3,1 (4H, m), 4,3 (1H, m), 6,8 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7,3 (1H, m), 7,55 (1H, t, J= 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8;2 - 8,3 (2H, complex), 8,58 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9>25 (1H, s).
Exemple 52
On répète successivement les mêmes modes opératoires que dans les exemples 12 à 14 et l'exemple 34 excepté qu'on utilise la N-(pméthoxyphényl)pipérazine à la place de la N-phénylpipérazine, pour obtenir le
N-{([p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l [(p-méthoxy-
phényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide
sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm 1: 1615, 1500, 1360, 1130; RMNJ1H(CDC13, 6 ppm): 1,96 - 2,22 (6H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2>77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3>27 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5, 50 (1H, large), 6,70 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, t,-J-= 7,8 Hz), 7j,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 - 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8>81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36
(1H, s), 9,42 (1H, s).
- Exemple 53
On traite le composé amorphe de l'exemple 52 par l'iodure de méthyle conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 35, pour obtenir le N-{[p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l [(p-méthoxyphényl)-4 pipérazinyl]- 2 éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe jaune.
IR (KBr) cm 1: 1665, 1615, 1505, 1365, 1320, 1130; RMN7H (CDC13, 6 ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12,2 Hz), 2,37 - 2,51 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7, 3, 14,2 Hz), 2,85 (3H, s), 2,78 - 2,97 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (1H, m) , 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1;0, 7>3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9>41 (1H, d, J
= 1,0 Hz).
Exemple 54
On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 53 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, pour obtenir le
N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(p-méthoxyphényl)-4 pipérazinyl]-
2 éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous la forme de cristaux jaunes, Point de fusion: 157-160'C (décomposition); IR (KBr) cm-1 1615, 1510, 1445, 1320, 1305, 1240
1125;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,46 - 2,74 (7H, m), 2,88 - 3,02 (5H, m), 3,00 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,06 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0,
7,3 Hz), 8>50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemple 55
On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 52 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 37, pour obtenir le
N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(p-méthoxyphényl)-4 pipérazinyl]-
2 éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous la forme de cristaux jaunes, Point de fusion: 200-208'C (décomposition) IR (KBr) cm -: 1615, 1590, 1510, 1450, 1340, 1230,
1150, 1130, 1025;.
PMN1H (CDC13, 6 ppm): 2>20 - 2,44 (6H, m), 2,58 - 2,82 (6H, m), 3,33 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,55 (1H, large)6,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64
(1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 56 On répète successivement les mêmes modes opératoires que dans les exemples de référence 12 à 14 et les exemples 34 et 35, excepté qu'on utilise la N-(méthoxy-2 phényl)pipérazine à la place de la Nphénylpipérazine pour obtenir le N-{[p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l
[(p-méthoxyphényl-2)-4 pipérazinyl]-éthyl}-N-méthyl-
isoquinolyl-5 sulfonamide et on soumet 800 mg du composé à' une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, pour obtenir 54.mg de
N-{(p-hydroxybenzyl)-l [(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl]-
2 éthyl)-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe jaune pale.
IR (KBr) cm- l: 1610, 1590, 1500, 1320, 1230, 1130; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,5 (1H, dd, J = 13,8, 10,0 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (1H, m) 2, 7 (4H, m), 3,0 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,8 - 7,1 (4H, m), 7,6 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,4, 1,0 Hz), 9,30 (1H, s). ExemDle 57 On fait réagir l'amino-2 (p-hydroxyphényl)-3 propyl]-l phényl-4 pipérazine sous forme de cristaux obtenue dans l'exemple de référence 14 avec du chlorure de naptharyl-l sulfonyle conformément au mode opératoire de l'exemple 34, et on traite le prQduit ainsi obtenu par l'iodure de méthyle conformément au mode opératoire décrit
dans l'exemple 35, pour obtenir le N-méthyl-N-{[p-(x-
naphtarènesulfonyloxy)-benzyl]-l (phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl)-naphtarènesulfonamide sous une forme amorphe incolore. (CDC13, 6 ppm): 2, 26 (1H, dd, J = 12,56, pMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,26 (1H, dd, J = 12;56, 6, 85 Hz), 2,42 (4H,m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,85 (3H, s), 2,92 (4H,m), 4,12 (1H, quintette, J = 6,85 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,46 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 8,0, 1.0 Hz), 7,77 - 7,90 (2H, m), 7,90 8,07 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 8,45 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 9,14 Hz) ExemDle 58 On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 57 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, pour obtenir le
N-[(p-hydroxybenzyl)-l (phényl-4 pipérazine)-2 éthyl]-N-
méthyl-&-naphtarènesulfonamide sous une forme amorphe incolore. -1 IR (KBr) cm 1 1595, 1315, 1310, 1225, 1150, 1120; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,37 (1H, dd, J = 13>70, 6,85 Hz), 2,47 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 14>28, 6,85 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, m), 4,27 (1H, quintette, J = 6,85 Hz), 5,10 (1H, large), 6,57 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,78 - 6,89 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7j25 (2H, t, J = 7,99 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,50 - 7, 63 (2H, m), 7>86 (1H, dd, J = 7j99, 1,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8, 22 (1H, dd, J
= 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz).
Exemple de référence 15 f{[amino-2 (p-hydroxv)-
phénvyllDproDpyll-1 benzvloxvcarbonvl-4 iDpérazine
on dissout 1,41 g de (N-tert-butoxycarbonyl-
tyrosyl)-l (benzyloxycarbonyl)-4 pipérazine préparée conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple de référence 11 dans 5,6 ml d'acétate d'éthyle absolu, et on ajoute goutte à goutte à la solution 11,25 ml d'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétate d'éthyle, en agitant, en refroidissant à la glace, pendant deux minutes, puis on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le solvant sous pression réduite, et on ajoute au résidu 20 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. On extrait le mélange par 30ml, puis par 20 ml d'un solvant mélangé constitué de chloroforme/méthanol (9:1), on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le
sèche sur sulfate de magnésium et on le filtre.
On fait évaporer le filtrat sous pression réduite pour obtenir une mousse incolore. On applique la mousse à une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (6:1), pour obtenir environ 700 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,2 - 2,8 (8H,m), 3,19 (AH, m), 3,50 (7H, s large), 5,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J
= 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J - 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).
Exemple 59. N-f(benzvloxycarbonvl-4 pipérazinvll-2
rD- (isoauinolvl-5 sulfonyloxv)benzvll-1 éthvl)-iso-
guinolvl-5 sulfonamide On dissout 680 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 15 dans 18 ml de tétrahydrofuranne absolu, et on ajoute à la solution 1,27 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl, puis on ajoute goutte à goutte 3,20 ml de triéthylamine en agitant, en refroidissant & la glace, pendant une minute, et on agite
le mélange à la température ambiante pendant 150 minutes.
On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de chloroforme, on le lave à l'eau et on extrait les eaux de lavage avec ml de chloroforme. On lave les extraits organiques réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les filtre, puis on fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1), pour obtenir 987 mg-du composé en titre sous une
forme amorphe jaune jaune pâle.
IR (KBr) cm: i700, 1620, 1500, 1370, 1230, 1130;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,8 - 2,2 (6H, m), 2,7 -
3)4 (7H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (1H, s large), 6,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 - 7,4 (bH, m), 7,62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7, 69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 - 8,5 (5H, s large), 8,52 (1H, d, J - 6,2 Hz) 8,68 (1H, d, J 6,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s),
9,41 (1H, s).
Exemple 60. N-{(benzyloxycarbonyl-4 pipérazinvl)-2
"- (isoauinolyl-5 sulfonyloxy)benzvl-l1 éthyll-N-
méthvl isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 852 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 59 dans 8,5 ml de diméthylformamide absolu, et on ajoute à la solution 59 mg d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, en refroidissant à la glace, puis on ajoute en outre 113 p1 d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures en refroidissant à la glace. Apres avoir ajouté 30 ml d'eau glacée, on extrait le mélange réactionnel par 30 ml, 20 ml et 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1), pour obtenir 679 mg du
composé en titre sous une forme amorphe jaune jaune pâle.
IR (KBr) cm: 1700, 1620, 1500, 1370, 1240, 1130; DMN H (CDCL3, 8 ppm): 2, 23 (5H, s large), 2,3 - 2,9 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,25 (4H, s large), 4, 09 (1H, m), ,11 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (5H, s large), 7,5 -7,7 (2H. ml. 8.12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,1 8,3 (4H, m), 8)56 (2H, m), 8>84
(1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Exemple 61. N-{r(benzènesulfonyl)-4 tpipérazinvll-2
[rp-(isocuinolyl-5 sulfonyloxy)benzyll-l éthyl}-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide A 480 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple , on ajoute 3 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30 % dans de l'acide acétique, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 80 minutes. Puis on ajouite au mélange 50 ml d'éther, que l'onagite. On recueille le précipité obtenu, on le lave à l'éther et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 567 mg de N-{[p- isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l pipérazinyl-2 éthyl}-N-méythyl- isoquinolyl-5 sulfonamide.HBr sous forme
de cristaux incolores.
RMN'H (DMSO -d6 + D20, s ppm): 3,06 (3H, s), 3,46 (12H, s large), 4,24 (1H, s large), 6,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8.5 - 8j,8
(5H, m), 9,05 (1H, d, J - 6,4 Hz), 9,86 (2H, s large).
On met en suspension 550 mg des cristaux ainsi obtenus dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu et, après avoir agité en refroidissant à la glace, on ajoute à la suspension 84 p1 de chlorure de benzènesulfonyle et 767 pi de triéthylamine, puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 140 minutes. On ajoute alors 30 ml de chloroforme et 20 ml d'eau au mélange réactionnel et, après séparation des couches, on extrait la couche aqueuse avec 20 ml de chloroforme. On réunit les couches chloroformiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur
sulfate de magnésium et on les filtre.
On fait évaporer le filtrat sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1), pour obtenir environ 331 mg du composé en titre sous une
forme amorphe Jaune pâle.
IR (KBr) cm 1 1620, 1500, 1440, 1330, 1170;
PMN1H (CDC13, 6 ppm): 2j1 - 2>5 (6H, m), 2,5 -
2,8 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,7 lez), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J - 7,8 Hz), 7,5 - 7,8 (6H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,49 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,17 (1H, s), 9,42 (1H, s) Exemple 62. N-{r(benzènesulfonyll-4 DiDérazinyll-2 rR-hvdroxy)benzvll-1 éthvli-N-méthvl isoguinolvl-5 sulfonamide On dissout 221 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 61 dans une solution mélangée constituée de 2,69ml de méthanol et de 0,66 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute à la solution 0,33 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3,5 heures, et on ajoute au mélange 30 ml de chloroforme et 20 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 %, puis on sépare les couches obtenues. On extrait la couche aqueuse avec 20 ml de chloroforme, on réunit les couches chloroformiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les filtre. On fait évaporer le filtrat sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 146 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm -: 1620, 1510, 1440, 1320, 116Q; PN1H (CDC13, S ppm): 2,3 -2,5 (2H, m), 2,60 (4H, s large), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,01 (4H, s large), 3,92 (1H, s large), 6,21 (2H, d J = 8,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,4 - 7,8 (6H, m), 8>03 (1H, d, J = 6, 1 Hz), 8>09 (1H, d, J = 82 Hz), 8;24 (1H, dd, J = 1s2, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8>68 (1H,
s large), 9,23 (1H, s large).
ExemDle de référence 16. O-benzyl-N-benzyloxy-
carbonyltyrosinol On dissout 27,25 g de l'ester méthylique de la o-benzylN-benzyloxycarbonyltyrosine dans un solvant mélange constitué de 185 ml d'éthanol et de 122 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute à la solution 5, 8 g de chlorure de lithium et 5,2 g de borohydrure de sodium, en refroidissant à la glace. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures, et après avoir ajouté 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois par 300 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir ,4g du composé en titre sous forme de cristaux
incolores.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,79 (2H, d, J - 7,4 Hz), 3,51 - 3,79 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,93 (1H, large), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7,11
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 - 7,46 (5H, m).
Exemple de référence 17. rBenzyloxvcarbonvlamino-2 fo-benzyloxvDhénvl)-3 propyll-1 (tert-butoxycarbonvl) -4 pipérazine On dissout 5,6 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 16 dans 70 ml de tétrachlorure de carbone et, après avoir ajouté 4,5 g de triphénylphosphine, on chauffe le mélange sous reflux pendant 20 heures. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer la matière insoluble, on concentre le filtrat sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (6:1) pour obtenir. 4,96 g de chlorure de benzyloxycarbonylamino2 (p-benzyloxyphényl)-3 propyle sous forme de cristaux incolores. PRMNH(CDC1l3, 6 ppm): 2,76 - 2,90 (2H, m), 3,56 - 3,80 (2H, m), 4,39 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,05, 5,13 (Total 2H, chaque s), 6,85, 6,89 (Total 2H, chaque d, chaque J - 8,3 Hz), 7,00, 7,09 (Total 2H, chaque d, chaque
J = 8,3 Hz), 7,23 - 7,45 (5H, m).
On dissout 4,1 g des cristaux ci-dessus et 2,23 g de N-(tertbutoxycarbonyl)pipérazine dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute & la solution 1,8 g d'iodure de méthyle et 1,66 g de carbonate de potassium et on agite le mélange & 120'C pendant 3 heures. Après avoir ajouté ml d'une solution aqueuse saturé de chlorure de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 2,69 g du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,45 (9H, s), 2,22 - 2,49 (6H, m), 2,82 (2H, m), 3, 36 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,83 (1H, large)8,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6, 88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m).
Exemple 63 N-{f(tert-butoxvcarbonvl)-4 RiDérazinvll-
2 rp-(isoauinolvl-5 sulfonyloxy)benzyll-l éthvli-
isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,6 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 17 dans 25 ml de méthanol et on
ajoute à la solution 1,0 g de palladium à 5 % sur carbone.
On agite le mélange en atmosphère d'hydrogène pendant 20
heures et on le filtre pour éliminer la matière insoluble.
On concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu obtenu dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 2,8 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 4 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'eau, on extrait le mélange deux fois avec 70 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour obtenir 1,27 g du composé en titre sous une forme amorphe jaune. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1, 40 (9H, s), 1,75 - 2,18 (6H, m), 2,15 - 3,07 (6H, m), 3,27 (1H, m), 5;35 (1H, large) 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s),
9,43 (1H, s).
Exemple 64
On dissout 940 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 63 dans un solvant mélangé constitué de 7,5 ml de tétrahydrofuranne et de 7,5 ml de diméthylformamide, et on ajoute successivement à la solution 67 mg d'hydrure de sodium & 60 % et 0,11 ml d'iodure de méthyle en refroidissant & la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Apres avoir ajouté ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel avec 40 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (60:1) pour obtenir 723 mg de N-{[(tert-butoxycarbonyl)-4
pipérazinyl]-2 [p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]éthyl{-
N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,44 (9H, s), 2,21 (5H, m), 2,40 (1H, dd, J = 69, 12,6 Hz) , 2;15 (1H, dd, J = 7,4, 14,3 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 6,9, 14,3 Hz), 2,84 (3H, s), 3,17 (9H, m), 4,12 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 - 8,30 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29
(1H, s), 9,42 (1H, s).
Exemple 65
A 720 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 64, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétate d'éthyle, on agite le mélange & la température ambiante pendant une heure et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au mélange 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 20 ml d'un
solvant mixte constitué de chloroforme/isopropanol (5:1).
On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre à sec sous pression réduite pour obtenir 620 mg de N-)[p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy) benzyl]-l éthyl}- pipérazinyl-2{-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide soUS une
forme amorphe jaune.
RMNIH (CDC13, 6 ppm): 2,18 - 2r28 (5H, m), 2,37 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz) , 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 14,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J = 5,4, 14,8 Hz), 4,13 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42
(1H, s).
Exemple 66
On dissout 620 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 65 dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la solution 0,29 ml de chloroformiate de benzyle et 0,4 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures en refroidissant à la glace et, après avoir ajouté 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre à sec sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (60:1) pour obtenir 660 mg d'un produit amorphe jaune pale présentant le même spectre de
RMN-1H que celui du composé de l'exemple 60.
Exemple 67
On dissout 650 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 66 dans 6 ml de méthanol, et on ajoute & la solution 2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures et, après avoir ajouté 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois avec 200 ml d'un solvant mélangé constitué de chloroforme/isopropanol (5:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 50:1) pour obtenir 386 mg de N(benzyloxycarbonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-hydroxybenzyl) éthyl]-N-méthylisoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe jaune.
IR (KBr) cm-l 1693, 1510, 1425, 1320, 1235, 1120; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2, 39 - 2,55 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 6,4, 12,7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,4, 14,6 Hz), 2,97 (3H, s), 3,44 (4H, m), 4,03 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (5H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8, 26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27
(1H, s).
Exemple 68
Dans le composé amorphe obtenu dans l'exemple 63, on élimine le groupe protecteur de la partie pipérazine conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 65, et on traite l'intermédiaire déprotégé conformément aux modes opératoires décrits dans les exemples 66 et 67 pour
obtenir le N-(benzyloxycarbonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-
hydroxybenzyl)-l éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide.
IR (KBr) cm-: 1670, 1510, 1425, 1320, 1230, 1150,
1125, 993;
RMN'H(CDC13, 6 ppm): 2,07 - 2,23 (4H, m), 2,30 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 7/8, 13,2 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 6,8, 14;2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 64, 1412 Hz), 3>00 - 3,38 (5H, m), 5,09 (2H, s), 6,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7;33 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J= 7, 3, 8,3 Hz) 8,21 (1H, d, J= 8,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J =1,0,
7,3 Hz), 8t61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 69
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 68, excepté que l'on utilise du chlorure de phénylpropionyle à la place du chloroformiate de benzyle, pour obtenir le N-{(p-hydroxybenzyl)-l[(phényl-3 propyl)-4
pipérazinyl]-2 éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide.
- IR (KBr) cm-: 1610, 1510, 1445, 1320, 1150, 1130, 993; RMN1H(CDC13, 6 ppm): 2,00 - 2,20 (4H, m), 2,26 (1H, dd, J = 5,9, 12,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 7,8, 12,7 Hz), 2,46 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,77 (2H, m) 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,00-3,41 (5H, m), 5,24 (1H, large), 6.43
(2H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8>3 Hz), 7>13 -
7,34 (5H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7;3, 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8, 34 (1H, d, J= 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd,
J = 1,0, 7,3 Hz), 8,63 (1H, large, 9,12 (1H, large).
Exemple 70 On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 68, excepté que l'on utilise de l'isocyanate de phényle à la place du chloroformiate de benzyle, pour obtenir le N-[(p-hydroxybenzyl)l[(phénylaminocarbonyl-4 pipérazinyl]-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une
forme amorphe jaune.
RMN1H (CDC13 + CD30D, 6 ppm): 2,37 (1H, du, J =
8,8, 14,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,73 -
3,20 (4H, m), 3,40 - 3,95 (7H, m), 6,12 (2H, d, J =
8,3 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, m), 7,25 -
7,38 (4H, m), 7/67 (1H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8, 31 (1H, d, J - 6,8 Hz), 8,53 (1H, large), 9,23 (1H, large)
Exemple 71
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 68, excepté que l'on utilise de l'isocyanate de benzyle & la place du chloroformiate de benzyle, pour
obtenir le N-[(-benzylaminocarbonyl)-4 pipérazinyl]-2 (p-
hyrodybenzyl)-l éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. RMN1H (CDC13 - CD30D, 6 ppm): 2,40 - 2,71 (2H, m), 2,76 - 3,23 (4H, m), 3,40 - 3,80 (7H, m), 4,39 (2H, s), 6,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, t, J = 718 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d J = 6,9 Hz), 8,52 (1H, large), 9,23 (1H, large)
Exemple 72
On dissout 200 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 67 dans 5 mi de chloroforme, on ajoute à la solution 1 ml de méthanol, et aussi une solution de diazométhane dans l'éther en refroidissant à la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes, puis on le concentre. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 50:1), pour obtenir 103 mg de N[(benzyloxycarbonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-méthoxybenzyl)-l
dthyl]-N-méthyl isoquinolyl-5 sulfonamide.
IR (KBr) cm 1 1692, 1508, 1420, 1320, 1235, 1120; RMN'H (CDC13, 6 ppm): 2, 32 - 2,45 (5H, m), 2,53 - 2,65 (2H, m), 2,78 - 2,90 (1H, m) 2,92 (3H, s), 3,37 - (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,55 (1H, t, J = 7>8 Hz) , 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8t18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7> 3 Hz), 8,55
(1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemiple 73 On traite le produit de l'exemple 68 conformément au mode opératoire de l'exemple 72, pour obtenir le N-[(benzyloxycarbonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-méthoxybenzyl)-l
éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,97 - 2,17 (4H, m), 2,19 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz) , 2,28 (1H, dd, J = 6,8, 13>7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 6X8, 14,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,34 (1H, rm), 3, 74 (3H, s), 5107 (2H, s), 5,36 (1H, large), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6, 85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7)3, 7,8 Hz), 8>18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J =
1,0, 7,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s).
Exemple 74. N-f(benzovl-4 pipérazinvl)-2 [rp-
(isoouinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl1-1 éthvli-N-méthyl-
isoauinolyl-5 sulfonamide On met en suspension 764 mg des cristaux de l'intermédiaire obtenu dans l'exemple 61 dans 7 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la suspension 135 mg de chlorure de benzoyle et, 5 minutes plus tard, 1,1 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 1 heure. Après avoir ajouté du chloroforme et de l'eau, on extrait le mélange réactionel trois fois avec 30 ml de chloroforme et on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre à sec sous pression réduite. On applique 0,82 g du résidu jaune pâle obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 198 mg
du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1620, 1370, 1130; RMN1H(CDCl3, 6 ppm): 2,2 - 2,8 (10H, m), 2,84 (3H, s), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,14 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 8,6 (14H, m),
8,84 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,30 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Exemple 75. N-r(benzoyl-4 pipérazinvl)-2 (p-hvdroxv-
benzyl)-l éthyl]-N-méthyl-isoauinolvl-5 sulfonamide A 349 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 74, on ajoute 4 ml de méthanol, 1 ml de tétrahydrofuranne et 0,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et, après avoir chauffé sous reflux pendant 2 heures, on ajoute au mélange réactionnel du chloroforme, de l'eau et du chlorure de sodium. On extrait trois fois le mélange réactionnel avec 30 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 0,25 g d'une huile jaune. On applique l'huile jaune sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm-1 1610, 1440, 1120; RMNIH (CDC13, 6 ppm): 2,6 - 2,9 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,2 3,9 (4H, m), 4,00 (1H, m), 6,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (5H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8, 15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz) , 9,29 (1H, s) Exemple 76 On répète successivement les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans les exemples 74 et 75, excepté que l'on utilise 470 mg des cristaux d'intermédiaire de l'exemple 61 et 113 mg de chlorure de benzylsulfonyle à-la place du chlorure de benzoyle, pour obtenir 116 mg de N-[(benzylsulfonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-hydroxybenzyl)-l éthyl]-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme
amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1610, 1320, 1150; lRMN1H (CDC13, a ppm):2,3 - 2,9 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,0 - 3e2 (4H, m), 4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (SH, s), 7,60 (1H, t, J= 7,9 Hz), 8>07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8;22 (1H, d, J =
7X9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s).
Exemple 77
On répète successivement les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans les exemples 74 et 75, excepté que l'on utilise 382 mg des cristaux d'intermédiaire de l'exemple 61 et 133 mg d'isoquinolyl-5 sulfonamide.HCl à la place du chlorure de benzoyle, pour obtenir le N-{(p-hydroxybenzyl)l [(isoquinolyl-5 sulfonyl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl5 sulfonamide
sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1 1610, 1320, 1150; RMN1H (CDC13, s ppm): 2,3 - 2,8 (8H, m), 2s90 (3H, s), 3;0 - 3,2 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,.6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,0 - 8s1 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 8,3 - 815 (2H, m), 8>53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,70 (1H, d, J
= 6,1 Hz), 9,19 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Exemple 78
On répète successivement les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans les exemples 59 et 60, excepté qu'on utilise du chlorure d'xnaphtarènesulfonyle à la place du chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl, pour obtenir le
N-{(benzyloxycarbonyl)-4 pipérazinyl)-2 [p-(o-naphtarène-
sulfonyloxy-benzyl]-2 éthyl}-N-méthyl-,-naphtarène-
sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1 1700, 1365, 1130, 860, 765; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,05 - 2, 25 (5H, m), 2,41 (1H, dd, J = 13j13, 6,85 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,05 - 3,25 (4H, m), 4,05 (1H, quintette, J = 6185 Hz), 5,11 (2H, s), 6;57 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,25 - 7,60 (9H, m), 7)60 - 8,20
(8H, m), 8,42 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 7,99 Hz).
Exemple 79
On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 78 à une hydrolyse alcaline conformément au mode
opératoire de l'exemple 62, pour obtenir le N-[(benzyloxy-
carbonyl-4 pipérazinyl)-2 (p-hydroxybenzyl)-l éthyl]-N-
méthyl-x-naphtarènesulfonamide sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm-1 1695, 1670, 1310, 1240, 1120; RMN1H(CDC13, 6 ppm): 2,15 - 2,4 (5H, m) , 2,48 (1H, dd, J = 12)56, 7,42 Hz), 2,6 - 2,85 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3, 15 - 3,35 (4H, m), 4,20 (1H, quintette, J = 6,85 Hz), 5,10 (2H, s), 5,13 (1H, large), 6,58 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7;99 Hz), 7,33 (5H, s), 7,44 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7747 - 7,63 (2H, m), 7;8 - 7,93 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8115 (1H, dd, J
6,85, 1,0 Hz), 8,45 - 8,6 (1H, m).
Exemple 80. N-{ rp-(isocquinolyl-5sulfonvl-
oxybenzyl]-l (phényl-4 homoDipérazinyl)-2 éthyli-
isoquinolyl-5 sulfonamide On applique le même mode opératoire que celui de
l'exemple 34, excepté que l'on utilise la [amino-2 (p-
hydroxyphényl)-3 propyl]-i phényl-4 homopipérazine à la place de la [amino-2-(p-hydroxyphényl)-2 propyl]-l phényl-4 pipérazine, pour obtenir le composé en titre sous
une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm -: 1620, 1600, 1365, 1135; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,10.- 2,36 (7H, m), 2,63 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13>7 Hz), 2,99 - 3,29 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, f t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 --8,38 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz),
8,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
*Exemple 81
On traite le composé amorphe obtenu dans l'exemple par l'iodure de méthyle conformément au mode opératoire de l'exemple 35, pour obtenir le N-([p-isoquinolyl-5
sulfonyloxy)benzyl]-l (phényl-4 homopipérazine)-2 éthyl}-
N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. IR (KBr) cm-1 1620, 1600, 1500, 1365, 1135; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,70 (2H, m), 2, 37 (1H, dd, J = 8)8, 11,7 Hz), 2>40 - 2,65 (6H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,23 - 3,42 (4H, - 10 m), 3,98 (1H, m), 6,51 6165 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 8)3 Hz), 7,59-(1H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,18 - 8,26 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 1.0, 6>3 Hz), 8,84 (1H, d, J =
6,3 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1.0 Hz).
On soumet les composés amorphes obtenus dans les exemples 80 et 81 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 36, pour obtenir les
deux composés suivants.
Exemple 82. N-r(p-hvdroxybenzyl)-l (phényl-4 homo-
Dipérazinvl)-2 éthyll-isocruinolvl-5 sulfonamide Cristaux jaunes; Point de fusion: 170 - 178'C (décomposition) IR (KBr) cm 1 1615, 1600, 1505, 1365, 1320, 1205,
1155, 1130;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1;79 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,50 - 2,72 (7H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 - 3,45 (4H, m), 6,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J= 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 1.0, 7,3 Hz),
8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s large).
Exemple 83. N-[(p--hyrodxvbenzyl)-1 (phényl1-4 homo-
pipérazinvll-2 éthyl1-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide Jaune amorphe IR (KBr) cm-i: 1615, 1600, 1500, 1360, 1320, 1210,
1150, 1125;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1193 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 9,8, 14,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 8,8, 12,7 Hz),
2,70 (2H, m), 2,80 - 2,92 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,46 -
3,53 (4H, m), 3,85 (1H, m), 6,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8, 3 Hz), 6,65 (1H,-t, J = 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8, 12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s)
Exemple de référence 18. N-tert-butoxycarbonvl-
hvdroxv-4 pipéridine
On dissout 7,14 g de pipéridone-4.monohydrate.
chlorhydrate dans 50 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau,. et on ajoute à la solution 25 ml de
diisopropyléthylamine et 9,5 g de dicarbonate de di-tert-
butyle à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. Après lui avoir ajouté de l'eau et l'avoir saturé avec du chlorure de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 300 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 9,6 g de résidu, que l'on dissout ensuite dans 100 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 1,83 g de borohydrure de sodium, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 90 minutes dans les mêmes conditions, puis pendant 30 minutes à la température ambiante. Après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on alcalinise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 600 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer sous pression réduite et on soumet le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:1), pour obtenir
8,03g du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,35 - 1,6 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 3,03 (2H, ddd, J = 13,13,
,28, 4,00 Hz), 3,75 - 3,95 (3H, m).
Exemple de référence 19. (p-méthylbenzyloxv)-4 pipéridine On dissout 2,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 18 dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 0,48 g d'hydrure de sodium à 60 % dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, et, après avoir ajouté 1,54 g de chlorure de p-méthylbenzyle, on l'agite encore pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace,on le sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec 150 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (5:1) pour obtenir 1,27 g de N-tert-butoxycarbonyl- p- méthylbenzyloxy-4 pipéridine. On dissout ce composé dans 3 ml d'acétate d"éthyle et, après avoir ajouté 12 ml d'acide chlorhydrique 3N dans de l'acétate d'éthyle à la température ambiante, en agitant encore pendant 17 heures, on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans de l'eau, on alcalinise la solution avec du bicarbonate de potassium, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on fait évaporer le solvant sous pression réduite pour obtenir 830 mg du
composé en titre sous une forme amorDhe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1J55 - 1,8 (2H, m), 19 -
2;15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, ddd, J = 13>13, 10,28, 4,00 Hz), 3, 17 (2H, ddd, J = 11,42, 7,42, 4,00 Hz), 3,56 (1H, septet, J = 3,71 Hz), 4, 50 (2H, s), ,01 (1H, large), 1,74 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,22 (2H, d,
J = 7,99 Hz).
Exemple de référence 20. Ester méthylique de la N-tert-butoxycarbonyl-o(méthoxyéthoxyméthyl)-2 tvrosine
On dissout 13,39 g d'ester méthylique de la N-tert-
butoxycarbonyltyrosine dans 65 ml de tétrahydrofuranne et ml de diméthylformamide, et on ajoute à la solution 1,9g d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes,
et, après addition de 5,4 g de chlorure de méthoxyéthoxy-
méthyle en refroidissant à la glace, on l'agite pendant 15 heures en le laissant se réchauffer à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on le sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec 800 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on fait évaporer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (4:1) pour obtenir 13,85 g du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,46 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,95 (1H, m), 5, 24 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,04 (2H, d, J =
9,71 Hz).
Exemple de référence 21. (N-tert-butoxycarbonyl-
amino)-2 chloro-l [p-(tmnéthoxy-2 éthoxyméthoxv) phényll-3 propane On dissout 13,85 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 20 dans 90 ml d'éthanol et 60 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute & la solution 3,11 g de chlorure de lithium et 2,77 g de borohydrure de sodium, en agitant, dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, et, après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on alcalinise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 800 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant sous pression réduite, pour obtenir 11,73 g de N-tert-butoxycarbonyl-o-(méthoxy-2 éthoxyméthyl) tyrosinol. On dissout ce composé dans 120 ml de tétrachlorure de carbone, et on ajoute à la solution 0lg de triphénylphosphine. On chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures et on le chauffe encore à 80C pendant 17 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) suivi par de l'hexane/acétate d'éthyle (4:1), pour obtenir 7,22 g du composé en titre
sous une forme amorphe incolore.
RMN H (CDC13, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,75 -
2;9 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,4 - 3,65 (4H, m), 3,75 -
3,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,26 (2H, s),
6,99 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Exemple de référence 22. N-f(tert-butoxvcarbonyl-
amino)-2 [p-méthoxy-2 éthoxyméthoxy)phénvl-3 provpyll-(p-méthvlbenzoylox2) -4 Dipéridine On dissout 1,56 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 21 dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 0,83 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 19, 0,67 g de carbonate de potassium et 0,67 d'iodure de sodium, et on agite le mélange à 100'C pendant deux heures puis, après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois avec 150 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 490 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. RMNiH (CDC13, 6 ppm): 1,42 (9H, s), 1,5 - 1, 75 (3H, m), 1,75 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 - 2, 95 (4H, m), 3,25 3,5 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,5 - 3,65 (2H, m), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,49 (2H, s), 4,64 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,14 (2H, d, J =
9,71 Hz), 9,23 (2H, d, J = 9,71 Hz).
ExemDle 84. N-{rp-isoquinolyl-5 sulfonvloxy)-
benzvll-l r (p-méthylbenzyloxy)-4 pipéridino]-2 éthyli-isoqcruinolyl-5 sulfonamide On dissout 490 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 22 dans 1 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute à la solution 5 ml d'acide chlorhydrique 3N dans de l'acétate d'éthyle à la température ambiante, en agitant, puis on agite le mélange réactionnel pendant une heure. Après avoir fait évaporer le solvant, on alcalinise le résidu obtenu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sature le mélange avec du chlorure de sodium, on le lave avec une faible quantité de méthanol et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant pour obtenir un résidu comprenant de
la N-[amino-2 (p-hydroxyphényl)-3]propyl-(p-méthylbenzyl-
oxy)-4 pipéridine. On dissout le résidu dans 7 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 545 mg de chlorure d'isoquinolyl-5- sulfonyle.HCl et 450 mg de triéthylamine à la température ambiante, en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on fait évaporer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 572 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,0 - 1,33 (3H, m), 1,33 -
1,54 (1H, m), 1,59 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,25 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2, 71 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,28, 4,57 Hz), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,18 (1H, t, J = 7,42 Hz), 9,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7, 99, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz),
9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Exemple 85. N-f(p-hvdroxvphénvl)-l r (p-méthyl-
benzyloxy)-4 Dipéridino]-2 éthyll-isoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 400 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 84 dans 2,5 ml de méthanol et 2,5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide citrique puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 100ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 172 mg du composé en titre sous une forme
amorphé incolore.
RMN'H (CDCl3, 6 ppm): 1,2 - 1,75 (4H, m), 1,85 -
2,15 (2H, m), 2,2 - 2,58 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 -
2,85 (2H, m), 3,15 - 3,4 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,8 (2H, large),6,42 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7, 19 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,33 - 8,50 (2H, m), 8,58 (1H, d, J =
6,28 Hz), 9,33 (1H, s).
Exemple 86.
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple
84, excepté que l'on utilise la N-{(tert-butoxycarbonyl-
amino)-2 -[p-(méthoxy-2 éthoxyméthoxy)phényl]-3 propyl}-
dichloro-3,4 benzoyloxy)-4 pipéridine à la place de la
N-{(tert-butoxycarbonylamino)-2 [p-(mêthoxy-2 éthoxy-
méthoxy)phényl3-3 propyl}-(p-méthylbenzyloxy)-4 pipéridine pour obtenir le N-{[p-isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l
(dichloro-3,4 benzyloxy)-4 pipéridino)-2 éthyl}-
isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe
-25 incolore.
RMNIH (CDC13, 6 ppm): 0,95 - 1,17 (1H, m), 1,17 - 1,34 (2H, m), 1,34 - 1, 91 (2H, m), 1,91 - 2,30 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,13, 7,42 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,20 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,14, 1,71 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,14 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7, 42 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6, 28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s);
IR (KBr) cm 1: 1615, 1375, 1130, 860.
Exemple 87
On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 86 à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire de l'exemple 85, pour obtenir le N{(p-hydroxybenzyl)-l [(dichloro-3,4 benzyloxy) pipéridino]-2 éthyl)isoquinolyl-5 sulfonamide sous une
forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm- 1 1615, 1375, 1130, 860;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,2 - 1,8 (4H, m), 1,9 -
2,2 (2H, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 2,62 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 14,28, 6,28 Hz), 3,29 (2H, m), 4,33 (2H, large), 4,39 (2H, s) , 6,38 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,57, 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7, 67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,40 (1H, dd, J =
7,42, 1,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Exemple de référence 23 On répète le même mode opératoire que dans l'exemple de référence 21, excepté qu'on utilise l'ester méthylique
de la N-Benzyloxycarbonyl-o-benzyltyrosine à la place de.
l'ester méthylique de la N-tert-butoxycarbonyl-o-
(méthoxy-2 éthoxyméthyl)tyrosine, pour obtenir le benzyl-
oxycarbonylamino-2 (p-benzyloxyphényl)-3 chloro-l propane
sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,7 - 2,95 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J = 11,42, 3,43 Hz), 3,63 (1H, dd, J =.11,42, 4,00 Hz), 4,13 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15 (2H, d, J =
7,99 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m).
Au composé amorphe ainsi obtenu, on ajoute de la N-phénylpipérazine, et l'on répète le même mode opératoire que dans l'exemple de référence 21 pour obtenir la N{(benzyloxycarbonylamino)-2(p-benzyloxyphényl)-3 propyl}l phényl-4 pipérazine soUS une forme amorphe incolore. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,34 (2H, d, J = 6,85 Hz), 2,4 - 2,7 (4H, m), 2,75 - 3,0 (2H, m), 3, 14 (4H, t, J = 5914 Hz), 3,99 (1H, m), 4,90 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,10 {2H, B), 6,75 - 7,0 (5H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,2 = 7,5 (12H, m) Exemple 88. N-<r(p-benzyloxy)benzvll-l (phénvl-4 DiDérazinvlléthvl}isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 500 mg de la phényl-4 pipérazine-l substituée obtenue dans l'exemple 23 dans 1 ml d'acide acétique, et on ajoute à la solution 2 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique, puis on agite le mélange pendant 10 minutes et on le verse sur de la glace. Après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, on alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 150ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol
(30:1) pour obtenir 235 mg de {amino-2 (p-benzyloxy-
phényl)-3 propyl)-l phényl-4 pipérazine. On dissout 235 mg de ce composé dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute à la solution 195 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 178 mg de triéthylamine à la température ambiante, en agitant, puis on agite le mélange pendant 16 heures. Après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et on l'extrait deux fois avec 150 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on en fait évaporer le solvant sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir 280 mg de N-{[benzyloxy)-4 benzyl]-l (phényl-4 pipérazinyl)-2 éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une
forme incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,7 - 3,0 (6H, m), 3,37 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,5 (1H, large) 6,71 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,81 (3H, t, J = 8,57 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7>24 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,46 (1H, d,
J = 6,85 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Exemple 89 N-{r(dichloro-3.4 benzovloxy)-4
pipéridino]-2 rp-(isocuinolyl-5 sulfonvloxy)-
benzyl1éthyli-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,70 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 86 dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 93 mg d'hydrure de sodium, en agitant, dans un bain de glace, et, après avoir agité pendant 10 minutes, on retire le bain de glace. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, et, après avoir ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec de l'eau et on extrait les eaux de lavage avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice (gel de silice: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH), et on l'élue avec du méthanol à 1% dans du chloroforme pour obtenir 1,30 g du composé en titre sous
une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,30 - 1,52 (2H, m), 1>60 - 1,78 (2H, m), 1,95 - 2, 12 (2H, m), 2,15 - 3>00 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,31 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,42 (2H, s), 6,58 (2H, large), J - 8,5 Hz), 6,87 (2H, d large, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 - 7,65 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 - 8, 31 (3H, m), 8,32 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,54 (1H, d large J - 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28
(1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 90 N-fr(dichloro-3,4 benzyloxy)-4
pipéridino]-2 (D-hvdroxvbenzvll-l éthvll-N-méthvl-
isocruinolvl-5 sulfonamide On dissout 1,04 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 89 dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle, on ajoute à la solution une solution de 152 mg d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'eau et on agite le mélange à 80'C pendant 2 heures. Après avoir ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave deux fois le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau et on extrait les eaux de lavage avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution. aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 1% dans du chloroforme pour obtenir 650 mg du composé en
titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,50 - 1,67 (2H, m), 1,75 - 1,94 (2H, m), 2,15 - 2, 30 (2H, m), 2,40 - 2,96 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,47 (2H, s), 6,26 (2H, d large), J - 8,5 Hz), 6,61 (2H, d large, J - 8, 5 Hz), 6,90 - 7,10 (1H, large), 7,16 (1H, dd, J - 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,09 (1H, d large, J = 6,1 Hz), 8,14 (1H, d large), J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,28 (1H, s large) Exemple 91. N-{ r (dichloro-3,.4 benzvloxy)-4
pipéridinel-2 (p-méthoxvbenzvl)-l éthyl1-N-méthyl-
isoouinolvl-5 sulfonamide On dissout 350 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 90 dans 10 ml de diméthylformamide, et on ajoute à la solution 82,8 mg d'iodure de méthyle en agitant dans un bain de glace. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis, après avoir retiré le bain de glace, on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnei 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange trois fois avec 50 ml d'eau. On extrait l'eau de lavage avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 1 % dans du chloroforme pour obtenir 297 mg
du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
IR (CHC13) cm 1: 2910, 2835, 1615, 1585, 1322,
1125, 986;
RpMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,38 - 1,60 (2H, m), 1,69 - 1,85 (2H, m), 2,06 - 2, 22 (2H, m), 2,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,3 Hz), 2,51 - 2,76 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7, 56 (lH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,08 (1H, d large, J - 8,3 Hz), 8,29 (lH, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J - 6,3 Hz), 9,23 (1H,
s large).
Exemple 92
On répète successivement les mêmes modes opératoires que dans les exemples 34 et 35, excepté qu'on utilise la [amino-2 (p-hydroxyphényl)-3 propyl]-l phényl-4 pipéridine à la place de la [amino-2 (p-hydroxyphényl)- 3 propyl]-l phényl-4 pipérazine, pour obtenir le N-{[p-isoquinolyl-5
sulfonyloxy)benzyl]-l (phényl-4 pipéridino)-2 éthyl)-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,15 - 1,75 (4H, m), 1,80 - 2,10 (2H, m), 2,20 - 2,50 (3H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 6,85 Hz), 6,62 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 7,16 - 7,40 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz) , 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,26 (3H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 93
On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 92 à une hydrolyse alcaline conformément au mode
opératoire de l'exemple 36, pour obtenir le N-[(p-hydroxy-
benzyl)-l (phényl-4 pipéridino)-2 éthyl]-N-méthyl-
isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm -: 1615, 1515, 1325, 1125; RMN1H (CDC13, S ppm): 1,55 - 1,95 (5H, mn), 2,22 (2H, dt, J = 6,28, 1,7 Hz), 2,35 - 2,60 (3H, m), 2,70 (1H, dd, J = 12,56, 5,71 Hz), 2,8 - 3,25 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,98 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7, 42 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,29 (l1H, s)
Exemple 94
On répète successivement les même modes opératoires que dans les exemples 34 et 35, excepté qu'on utilise la [amino-2 (p-hydroxyphényl)-3 propyl]-l éthylènedioxy-4,4 pipéridine & la place de la [amino-2 (p-hydroxyphényl)3 propyl]-l phényl-4 pipérazine, pour obtenir le N-{(éthylènedioxy-4,4 pipéridino)-2 [p-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]éthyl}-N-méthylisoquinolyl-5
sulfonamide sous forme amorphe incolore.
RMN1H(CDC13, 6 ppm): 1,4 - 1,6 (4H, m), 2,22
(1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,25 - 2,5 (5H, m), 2,6 -
2,8 (1H, m), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,90 (4H, s), 4,11 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz) , 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J =
6,28 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Exemple 95. N-{[(p-isocuinolvl-5 sulfonvloxvI
benzvll-l (oxo-4 pipéridino-2)éthvll-N-méth l-
isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 2,57 g du produit de l'exemple 94 dans ml d'acide chlorhydrique 3N et, après avoir chauffé sous reflux pendant 6 heures, puis refroidi, on alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 200ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer les solvants, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir 2,22 g du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2.1 - 2,25 (4H, m), 2,31
(1H, dd, J = 13,13, 6.85 Hz), 2,4 = 2,65 (6H, m), 2,65 -
2,85 (1H, mn), 2,79 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,71 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,71 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,10 - 8,20 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8, 76 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,20
(1É, s), 9,34 (1H, s).
Exemple 96. N-f[(N'-benzyl-N'-méthvl-amino)4
pipéridino]-2 r-óisocquinolyl-5 sulfonvyloxv)-
benzvll-1 éthvll-N-méthvl- isocuinolvl-5 sulfonamide On dissout 1,0 g du produit. de l'exemple 95 dans 15m1 de méthanol, on ajoute à la solution 270 mg de benzylméthylamine et 120 mg de cyanoborohydrure de sodium la température ambiante, en agitant, puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 150 ml de chloroforme. On sèche.l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 380 mg du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,0 - 1,45 (2H, m), 1,45 -
1,65 (1H, m), 1,65 - 2,0 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,15 -
2,45 (3H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,28 (5H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,25 (1H, d,- J = 6,28 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8, 34 (1H, dd, J= 7,42, 1,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz),
8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Exemple 97. N-f r (N-benzvl-N-méthylamino)-4
pipéridino]-2 (p-hvdroxvbenzyl)-l éthyli-N-méthvl-
isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 380 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 96 dans 2 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de méthanol, on ajoute à la solution 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures et on le refroidit. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide citrique puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium, on le lave avec une faible quantité de méthanol et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 147 mg du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,35 - 1,95 (4H, m), 1,95
- 2,25 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3 - 2,7 (4H, m), 2,75 -
3,15 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7, 57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,86 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,32 (1H, d, J =
7,33 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple 98
On répète successivement les mêmes modes opératoires que dans les exemples 96 et 97, excepté qu'on utilise de la benzylamine à la place de la benzylméthylamine, pour
obtenir le N-([(N-benzylamino)-4 pipéridino]-2 (p-
hydroxybenzyl]éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide
sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1X2 - 1,6 (2H, m), 1,7 -
2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 - 2,7 (4H, m), 2,7 - 3,5 (3H, m), 3, 0 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,24 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6, 56'(2H, d, J = 7,99 Hz), 7,32 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (1H, d, J =
7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemple 99. N-f(hvdroxy-4 pipéridinol-2
[rD-isoauinolvyl 5 sulfonyloxylbenzvyl]-l éthvll-N-
méthvl-isoauinolyl-5 sulfonamide On dissout 200 mg du composé morphe obtenu dans l'exemple 95 dans 5 ml de méthanol, on ajoute à la solution, par portions successives, 35,2 mg de borohydrure de sodium & la température ambiante, en agitant, on agite le mélange pendant deux heures et on le fait évaporer pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:4), pour obtenir 116 mg du
composé en titrA mous la forme d'une huile jaune pâle.
IR (KBr) cm-: 1620, 1500, 1370, 1320, 1130, 860;
RPN1H (CDC13, 6 ppm): 1,2 - 1X4 (2H, m), 1,5 -
1,8 (4H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,6, 7,3 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 12,7, 7,1 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 13,8 7,0 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,55 (1H, s large), 2,83 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,1 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = ,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,2, 3,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,83 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,28 (1H, s), 9,4 (1H, s).
Exemple 100. N-f(hvdroxy-4 Dipéridino)-rt-
(isoauinolvl-5 sulfonvloxv)benzyl1-1 éthyl1-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 150 mg de l'huile obtenue dans l'exemple 99 dans 3 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1 ml d'unesolution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %, on chauffe le mélange réactionnel sous reflux pendant deux heures et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on acidifie le résidu obtenu avec de l'acide citrique, puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange trois fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, et on soumet le résidu obtenu à une chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice et on le sépare par le chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 87 mg du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1610, 1510, 1320, 1150, 1125;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,8 -
2,0 (2H, m), 2,1 - 2,4 (4H, m), 2,3 - 2,6 (1H, m), 2,7 (1H, dd, J = 12.7, 4.8 Hz), 2.8 (1H, dd, J = 14.6, 4,7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 12, 2,5 Hz), 2, 99 (3H, s), 3,7 (1H, m), 3,9 (1H, m), 6,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,5 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,0 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, dd,
J = 7,3, 1.0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemple 101. N-r(p-hvdroxybenzvl)-l (hydroxv-4 pipéridino)2-éthyll-Nméthyl-isoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 100 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 100 dans 5 ml d'un mélange acétate d'éthyle/méthanol (1:1), on ajoute à la solution un excès de diazométhane dans l'éther et on laisse le mélange réactionnel reposer une nuit à la température ambiante. On fait évaporer le solvant présent dans le mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu obtenu à une chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice et on le sépare par le chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 80,4 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1510, 1320, 1240, 1150, 1120, 1030;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1.3 - 1,5 (2H, m), 1,7 -
2,0 (4H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 (1H, dd, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 10,0, 6,9 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,8, 6,3 Hz), 2,6 - 2,75 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,6 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,5 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6.84 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8, 3 (1H, d, J =
7.3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemple 102. N-[(p-acétoxybenzyl)-l (acétoxy-4 Ripéridino)-2 éthyl]-Nméthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 230 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 100 dans 2 ml de pyridine, on ajoute à la solution 1 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante. On ajoute au mélange 20 ml d'eau glacée, on agite le mélange pendant une heure et on l'extrait deux fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (10:1) pour obtenir 234,3 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1760, 1730, 1360, 1320, 1240, 1215,
1200, 1030;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,58 (3H, s), 2,03 (3H,
s), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), 1,4 - 1,8 (4H, m), 2,2 -
2,9 (4H, m), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,8 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,5 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,27 (1H, s).
Exemple 103
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple
84, excepté qu'on utilise de la N-{(tert-butoxycarbonyl-
amino)-2 [p-méthoxy-2 éthoxyméthoxy)phényl]-3 propyl}-
acétoxy-4 pipéridine préparée par synthèse d'une manière similaire à la place de la N-{(tert-butoxycarbonylamino-2
[p-(méthoxy-2 éthoxyméthoxy)phényl]-3 propyl}- (p-méthyl-
benzyloxy)-4 pipéridine, pour obtenir le N-{[acétoxy-4 pipéridino]-2 [p(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzyl]-l éthyl}- isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
RMNIH (CDCl3, 6 ppm): 0,8 - 1,05 (1H, m), 1,2 -
1,55 (3H, m), 1,6 - 2,15 (5H, m), 1,99 (3H, s), 2,15 -
2,33 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,22 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,43 (1H, large), 6,70 (2H, d, J 8,57 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7, 39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,29 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s),
9,43 (1H, s).
Exemple 104. N-([hydroxv-4 pipéridinol-2 [p-
(isoquinolyl-5 sulfonyloxy)benzvl1-1 éthyll-
isoauinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,5 g du produit obtenu dans l'exemple 103 dans 8 ml de méthanol, on ajoute & la solution 8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lN, on agite le mélange pendant 2 heures et, après avoir ajouté de
l'eau, on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme.
On lave l'extrait avec solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 800 mg du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 0,6 - 0,9 (1H, m), 1,05 -
1,3 (1H, m), 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,5 - 1,9 (3H, m), 1,9 -
2,2 (2H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 1,82, 4,57 Hz), 3,19 (1H, m), 3,46 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8, 41 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42
(1H, s).
Exemple 105. N-dichloro-3,4 benzyl-N-r(P-hvdroxv-
benzvyl)-l (hydroxv-4 pipéridino)-2 éthyli]-
isoouinolvl-5 sulfonamide On dissout 400 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 104 dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 130 mg de. chlorure de dichloro-3,4 benzyle et 28 mg d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, en refroidissant à la glace, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. Après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 100 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1)
pour obtenir 228 mg de N-(dichlorà-3,4 benzyl)-
N-{(hydroxy-4 pipéridino)-2 [p-(isoquinolyl-5 sulfonyl-
oxy)benzyl]-l éthyl}-isoquinolyl-5 sulfonamide.
On dissout 228 mg du composé ci-dessus dans 1,5 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures puis on le refroidit et, après dilution & l'eau, on l'acidifie avec de l'acide citrique puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 162 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,2 - 1,6 (2H, m), 1,6 -
2,0 (3H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,4 - 2,9 (5H, m), 3,5 (1H, m), 4,21 (1H, q. J = 6,08 Hz), 4,44 (1H, d, J= 16,36 Hz), 4,66 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6, 51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8. 30, 1,96 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,33 (1H, dd, J =
7,32, 0,98 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,86 Hz), 9,21 (1H, s).
Exemple 106. N-[(p-hydroxybenzyl)-l (hydroxv-4 pipéridino)-l éthvl]-N-pméthvlbenzvl-isoquinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple , excepté que l'on utilise le chlorure de méthyl-4 benzyle à la place du chlorure de dichloro-3,4 benzyle pour obtenir le composé en titre sous une forme amorphe
incolore.
RMN'H (CDC13 + CD30D, 6 ppm): 1,2 - 1,55 (2H, m), 1,55 - 2,15 (5H, m), 2, 33 (3H, s), 2,33 - 2,85 (5H, m), 3,5 (1H, m), 3,98 (1H, q, J = 6,59 Hz), 4,52 (1H, d, J = ,63 Hz), 4,78 (1H, d, J = 15,62 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8, 05 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,56 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,57 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,06 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,48 (1H, d, J =
6,35 Hz), 9,20 (1H, s).
Exemple 107. N (hvdroxv-4 pipéridino) -2 rp-
óisoquinolvl-5 sulfonvloxy)benzyl]-1 éthyl}-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide On traite le composé amorphe obtenu dans l'exemple 103 par l'iodure de méthyle conformément au mode opératoire de l'exemple 89 et on soumet le produit intermédiaire à une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire de l'exemple 104, pour obtenir 1 même
produit que dans l'exemple 99.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,20 - 1.42 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2, 22 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,43 - 2, 60 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,84 (3H, S), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 3,58 (1H, m), 4,10 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m),-8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = ,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9, 42 (1H, s)
Exemple de référence 24 - (N-benzyloxvcarbonvl-
tyrosvyl)-l phényl-4 pipérazine On dissout 12,3 g de Nbenzyloxycarbonyltyrosine et 6,6 g de N-phénylpipérazine dans 150 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la solution 8,4 g de DCC, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On sépare par filtration la matière insoluble qui précipite, on concentre le filtrat sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1 à 1:2) pour obtenir 10,5 g du composé en titre sous une
*forme amorphe incolore.
RMN1H(CDC1l3, 6 ppm): 2,63 (1H, m), 2,88 - 3,24 (6H, m), 3,48 (1H, m), 3, 68 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 12, 7 Hz), 5,34 (1H, large), 5,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (2H, 4, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J =
7,3 Hz), 7,34 (5H, s).
Exemple 108. rNO-bis(isocuinolyl-5 sulfonvl)-
tyrosyll-l phénvl-4 pipérazine On dissout 4,59 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 24 dans 50 ml de méthanol, on ajoute à la solution 3 g de palladium à 5 % sur carbone et on agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène. On sépare par filtration la matière insoluble, on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu que l'on met ensuite en suspension dans 50 ml de chloroforme. On ajoute successivement à la suspension 5,7 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.CHl et 10 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace, puis on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté ml d'eau, on extrait deux fois le mélange avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:1 à 30:1), pour obtenir 5,46 g du composé en titre sous une forme
amorphe jaune.
RMN'H (CDC13, 6 ppm): 2,50 - 2,90 (7H, m), 2,92 - 3,17 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,99 (1H, large 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,3, 8, 3 Hz), 8,09 - 8,31 (5H, m), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5, 9 Hz), 8,81
(1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Exemple 109. rN,O-bis(isoquinolyl-5 sulfonvyl)-
N-méthyltvrosvll-1 phénvl-4 pipérazine On dissout 2,27 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 108 dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à la solution 160 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 0,3 ml d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace, puis on agite le mélange pendant 90 minutes en refroidissant à la glace. Apres avoir ajouté 80 ml d'eau, on extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec 80 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (60:1) pour obtenir 1,8 g du composé en titre sous une
forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm -: 1668, 1475, 1360, 1130; RMN'H (CDC13, 6 ppm): 2,45 (1H, dd, J = 4,6, 13,1 Hz), 2,63 (1H, m), 2,82 - 3,07 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,65 (4H, m), 5,11 (1H, dd, J = 4,6, 10,3 Hz), 6, 76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J = 8,6 Hz) , 7,29 (2H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (2H, d, J= 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8, 51 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J =
6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,40 (1H, s).
Exemple 110. rN-(isoquinolyl-5 sulfonyl!-N-
méthyltyrosvll]-l phénvl-4 pipérazine On met en suspension 1,15 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 109 dans 20 ml de méthanol, on ajoute à la solution 2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on chauffe le mélange sous reflux pendant 90 minutes. Après avoir ajouté 100 ml d'eau, on extrait le mélange réactionnel deux fois avec ml de chloroforme et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium puis on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (80:10 à 50:1), pour obtenir 820 mg du composé en titre sous une forme
amorphe incolore.
IR (KBr) cm-1 1638, 1590, 1440, 1326 1150; RMN'H (CDC13, 6 ppm): 2,56 (1H, dd, J = 5,4, 12,7 Hz), 2,61 (1H, m), 2,90 - 3,22 (3H, m), 3,15 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,51 - 3,71 (4H, m), 5,13 (1H,.dd, J = ,9, 9,8 Hz), 5,53 (1H, large), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1, 0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5,9 Hz),
8,66 (1H, D, J - 5,9 Hz), 9,33 (1H, large).
Exemple 111 On soumet le produit de l'exemple 108 A une hydrolyse alcaline conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 110, pour obtenir la [N-isoquinolyl-5 sulfonyl)tyrosyl]-l phnéyl-4 pipérazine sous une forme
amorphe jaune.
IR (KBr) cm -: 1630, 1590, 1510, 1440, 1325, 1220,
1150, 1128;
RMN1'H (CDC13 - CD30D, 6 ppm): 2,60 (1H, m), 2,72 - 2,77 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,10 - 3,43 (3H, m), 4,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,60
(1H, d, J = 6.4 Hz), 9,24 (1H, s).
Exemple de référence 25.
N-Benzyloxycarbonylhomopipérazine A 230 ml de diméthylformamide, on ajoute 25 g d'homopipérazine et 5,4 g de bicarbonate de sodium, puis ml d'eau suivie d'une addition goutte à goutte de 10 g de chlorure de benzyloxycarbonyle, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir fait évaporer le diméthylformamide sous pression réduite, on extrait le mélange trois fois avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (9:1) pour obtenir 9 g du composé en titre sous la forme d'un
liquide liquoreux Jaune.
IR (KBr) cm-1 1695, 1420; RMNH (CDC13, 6 ppm): 1,8 (2H, m), 2,8 - 3,0
(4H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 5,15 (2H, s), 7,4 (5H, s).
Exemple de référence 26. r[N-tert-butoxvcarbonyl)-
N-méthyvll-1 tyrosyl-benzyloxycarbonyl-4 homo-
piPérazine
On dissout 1,0 g de N-tert-butoxycarbonyl-N-méthyl-
tyrosine dans 70 ml de chlorure de méthylène et, après avoir ajouté 793 mg de N-benzyloxycarbonylhomopipérazine et avoir ajouté en une seule fois 837 mg de DCC à la température ambiante en agitant, on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, et l'on ajoute du benzène au résidu obtenu. On sépare par filtration la matière insoluble, on applique le filtrat sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (6:4 & 6:5) pour obtenir 1,06 g du composé en titre sous
la forme d'une huile jaunâtre claire.
Le dérivé acétylé de ce composé présente les
propriétés suivantes.
IR (KBr) cm1 1760, 1695, 1215, 1200; PMNIH (CDC13, 8 ppm): 1,3, 1,4 (Total 9H, chaque
s), 1,85 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,82 (3H, s large), 2,7 -
2,9 (2H, m), 3,0 - 3,8 (8H, m), 5,15 (2H, s large), 7,0
(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s large).
Exemple de référence 27. {(D-acétoxvvhényl)-3' rN-(tert-butoxvcarbonvl)-Nméthylamino]-2' propvl}-1 benzyloxvcarbonvl-4 homopipérazine On dissout 3, 56 g du produit obtenu dans l'exemple de référence 26 dans 60 ml de tétrahydrofuranne absolu, on ajoute à la solution 20 ml de borane 1,0 M dans du tétrahydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans 10 ml de pyridine. On ajoute à la solution 5 ml d'anhydride acétique et on laisse le mélange reposer une nuit à la température ambiante. Après addition de glace, on agite le mélange pendant 30 minutes et on l'extrait deux fois avec ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le sovant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 2,0 g du
composé en titre sous une forme amorphe jaune pâle.
IR (KBr) cm 1 1760, 1690, 1215, 1200; RMN1H (CDC13, s ppm): 1,25, 1,27 (Total 9H, chaque s), 1,6 - 1,9 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,4 - 2,8 (11H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,13 (2H, s large), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,25, 7,33 (Total 5H,
chaque s).
Exemple 112. N-r(p-acétoxvbenzvl)-î (benzvl-
oxvcarbonvl-4 homopiRérazinvl)-2 éthvll-N-méthyl-
isoauinolvl-5 sulfonamide On dissout 1 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 27 dans 28 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la solution 2 ml de lutidine-2,6
puis 2 ml de trifluorométhanesulfonate de tert-butyl-
diméthylsilyl, en agitant, à la température ambiante et on agite le mélange ractionnel pendant 16 heures. Après addition de glace, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 70 ml d'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On ajoute au résidu obtenu 20 ml de tétrahydrofuranne et 4,28 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans du têtrahydrofuranne, en agitant, puis on agite le mélange
réactionnel à la température ambiante pendant 40 minutes.
Apres avoir ajouté de la glace, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 70 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer pour éliminer le sovant sous pression réduite.
On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (95:5 à :10), pour obtenir 723 mg de [(p-acétoxyphényl)-3'
(N-méthyl-
amino)propyl]-l benzyloxycarbonyl-4 homopipérazine.
RNMH (CDC13, $ ppm): 1,8 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,35 - 3,8 (9H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,1 (2H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 (2H,
large, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).
On dissout 723 mg du composé ci-dessus dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute au mélange 401 mg de triéthylamine puis 564 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant une nuit & la température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 70 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 796 mg du
composé en titre sous une forme amorphe jaune nâle.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,7 (2H, m), 2,3 (3H, s),
2,7 - 2,8 (8H, m), 2,90, 2,91 (Total 3H, chaque s), 3,3 -
3,55 (4H, m), 4,1 (1H, m), 5,1 (2H, s), 6,7 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34, 7,36 (Total 5H, chaque s), 7,53, 7,55 (Total 1H, chaque t, J - 7,6 Hz),8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,18 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,55 (1H,
d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
Exemple 113. N-r(benzyloxycarbonvl-4 homo-
pipérazinyl)-2 (D-hvdroxvbenzyl)-l éthvyll-2 N-
méthvl-isoauinolyl-5 sulfonamide On dissout 400 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 112 dans 10 ml de méthanol, on ajoute à la solution 2 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et on agite le mélange pendant 10 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique, puis on l'alcalinise avec un solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 50ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:2) pour obtenir 339 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. IR (KBr) cm 1: 1700, 1330, 1210, 1150, 1120; RMN1H (CDC13, S ppm): 1,8 (2H, m), 1,37, 1,38 (Total 1H, chaque dd, J - 10,0, 13,8 Hz), 1,55 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,0 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,8 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,17 (2H, d, J - 8,0 Hz), 6,50, 6,51 (Total 2H, chaque d, J = 8,0 Hz), 7,49,, 7,50 (Total 1H, chaque t, J - 7,7 Hz),8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s),
7,35 (5H, s).
Exemple 114
On dissout 220 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 113 dans 2 ml d'acide acétique, on ajoute à la solution 6 ml d'acide bromhydrique A 25 % dans de l'acide acétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 40 ml d'éther sec pour former un précipité blanc, que l'on alcalinise ensuite avec un solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et que l'on extrait deux fois avec 20ml de chloroforme/isopropanol (5:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le sovant sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:80 à 30:70) pour obtenir 67 mg de N-[p-hydroxy)-l benzyl- homopipérazinyl-2 éthyl]-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamine sous la forme
d'une huile jaune clair.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,75 (2H, m), 2,3 - 3,0 (12H, m), 2,93 (3H, s), 3, 96 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,1Hz), 8,1 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemple de référence 28. BenzYloxvcarbonVl-l (N-tertbutoxyvcarbonvltvrosvl)-4 homopipérazine On dissout 15,29 g de N-tertbutoxycarbonyltyrosine et 12,73 g de N-benzyloxycarbonylhomopipérazine dans 280ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 8,09 g d'hydrate d'hydroxy-l benzotriazole et 11,77 g de DCC à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel pour éliminer le sovant sous pression réduite, on ajoute au résidu du benzène, on filtre la matière insoluble par aspiration et on la lave avec du benzène. On réunit les couches benzéniques et on les fait évaporer sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 26,42 g dix
compose en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H(CDCl3, 6 ppm): 1,41 (9H, s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,75 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,7 (8H, m), 4,67 (1H, m), 5,10, 5,12 (Total 2H, chaque s), 5,25 (1H, m), 6,0 (1H, large), 6,68, 6,72 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz), 7, 02, 7,03 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz),
7,32, 7,34 (Total 5H, chaque s).
Exemple 115. N-{ [ (benzvloxycarbonvl-4}homo-
pipérazinvll-2 [rp-(isoacuinolvl-5 sulfonvloxv) benzyll-1 éthyliisoouinolvY-5 sulfonamide On dissout 3,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 28 dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute & la solution 24 ml de borane 1M dans du tétrahydrofuranne et on agite le mélange en atmosphère
d'azote & la température ambiante pendant 15 heures.
Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu obtenu 3 g de bicarbonate de potassium. On agite le mélange pendant 30 minutes & la température ambiante et on l'extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, pour obtenir la Benzyloxycarbonyl-l [(tert-butoxycarbonylamino)2 (p-hyddroxyphényl)-3
propyl]-4 homopipérazine.
On dissout ce composé dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 30 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite, on alcalinise le résidu obtenu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 200ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, pour obtenir 2,43 g de [amino-2 (p-hydroxyphényl)3 propyl]-l benzyloxycarbonyl-4
homo- pipérazine. On dissout cet intermédiaire dans 65 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à
la solution 4,03 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 8,9 ml de triéthylamine à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 16 heures. Après addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange avec 300 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 2,26 g du composé en titre sous une forme amorphe
incolore.
RPMN1H(CDC13, 8 ppm): 1,43 (2H, m), 2,2 (6H, m), 2,73 (2H, m), 2,9 - 3,4 (5H, m), 5,07 (2H, s), 5,34 (1H, large), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84, 6,86 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,33 (Total 5H, chaque s), 7,63 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 - 8,45 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 6,57, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz),
9,31, 9,34 (Total 1H, chaque s), 9,42 (1H, s).
Exemple 116 On dissout 1,0 g du produit obtenu dans l'exemple dans 5 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on chauffe le mélange sous reflux pendant deux heures, puis on le refroidit. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide citrique, puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium, on dissout alors la matière insoluble formée dans du méthanol. On extrait deux fois la solution avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 458 mg de N((benzyloxycarbonyl-4
homopipérazinyl)-2 (p-hydroxybenzyl)-l éthyl}-isoquinolyl-
5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDCl3, S ppm): 1,72 (2H, s large), 2,3 - 2,9 (8H, m), 3,1 - 3,7 (5H, m), 5,12 (2H, s), 6,27 (2H, d, J = 7,32 Hz), 6,57 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,6 (1H, large), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,08 Hz), 8,52 (1H, s large), 9,28 (1H, s large)
Exemple 117. N-[rp-(isoauinolyl-5 sulfonvloxvy)-
benzyll-l homoDipérazinvl-2 éthyll- isocuinolvl-5 sulfonamide A 1,0 g du produit obtenu dans l'exemple 115, on ajoute 6 ml d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique, à la température ambiante, en agitant, et on agite encore le mélange pendant 24 heures. Après addition de 100 ml d'éther, on agite le mélange réactionnel pendant minutes pour former un sel, que l'on recueille ensuite par filtration, lave à l'éther et sèche dans un dessicateur. On dissout le sel dans de l'eau, on alcalinise la solution avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait avec du sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on obtient ainsi 830 mg du composé en titre sous une forme
amorphe incolore.
RMN1H(CDC13, 6 ppm): 1,37 (2H, m), 2,1 - 2,9 (12H, m), 3,22 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,82 Hz) , 7,66
(1H, t, J = 7,82 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,23 -
8,36 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,81 (1H, d, J =
6,35 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Exemple 118 - N-{frp-(isoquinolyl-5 sulfonyloxy) - benzvl]-l (óhénvl-3 pronionyl)-4 homopipérazinyl1-2 éthvll-isoquinolyl-5 sulfonamide on dissout 420 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 117 dans 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la solution 125 mg de chlorure de phényl-3 propionyle et 100 mg de triéthylamine à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 17 heures. On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice- et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 400 mg du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,46 (2H, m), 1,9 - 2,4
(6H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 - 2,82 (2H, m), 2,82 -
2,98 (2H, m), 2,98 - 3,12 (1H, m), 3,12 - 3,33 (3H, m), 3,4 (1H, t, J = 6, 28 Hz), 6,61, 6,63 (Total 2H, chaque d, J - 8,57 Hz), 6,82, 6,85 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (SH, m), 7,64 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,28 Hz), 8,1 - 8,45 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33, 9,34 (Total 1H, chaque s),
9,42 (1H, s).
Exemple 119.-N-f(p-hvdroxybenzvl)-1 rphénvl-3
proDionv1)-4 homopiipérazinvll-2 éthvll-
isoouinolyl-5 sulfonamide On dissout 400 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 118 dans 2 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 4 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide citrique, puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium pour former une matière insoluble, que l'on dissout alors dans une faible quantité de méthanol et que l'on extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 230 mg du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H(CDC13, 6 ppm): 1,64 (2H, m), 2,3 - 2,85 (10H, m), 2,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,15 - 3,6 (5H, m43, 6,31, 6,35 (Total 2H, chaque d, J - 8,30 Hz) , 6,57, 6,61, (Total 2H, chaque d, J = 8,30 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,65
(1H, t, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,23 Hz), 8,25 -
8,4 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Exemple de référence 29. Benzyloxvcarbonyl-l
(N-tert-butoxycarbonyl-o-méthyl)-4 tyrosyl-
homopipérazine On dissout 5,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 28 dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 0,41 g d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, en refroidissant à la glace, puis on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. Apres avoir ajouté 1,43 g d'iodure de méthyle, on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures et, après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait deux fois avec 300 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 3,76 g du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN-1H (CDC13, 6 ppm): 1,41 (9H, s), 1,65 - 2,0 (2H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,65 (8H, m), 3,77 (3H, s), 5,68 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,33
(5H, s).
Exemple de référence 30
(N-tert-butoxycarbonyl-o-méthyl)-1 tyrosyl-phénvl-
acétyl-4 homopipérazine On dissout 1,02 g du composé amorphe obtenu danà l'exemple de référence 29 dans 25 ml de méthanol, on ajoute à la solution 250 mg de palladium à 5 % sur carbone en refroidissant à la glace et, après avoir réchauffé le mélange à la température ambiante, on effectue la réduction catalytique pendant 6 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec du méthanol et on fait évaporer la solution méthanolique pour obtenir
800g de N-tert-butoxycarbonyl-o-méthyl)tyrosilhomo-
pipérazine. On dissout 400 mg du composé dans 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la solution 195 mg de chlorure de phénylacétyle et 190 mg de triéthylamine, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (50:1) pour obtenir 433 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. PMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,41 (9H, s), 1,6 - 2,0 (2H, m), 2,7 - 3,75 (12H, m), 3,77, 3,78 (Total 3H, chaque s), 4,65 (1H, m), 5,13, 5,24 (Total 1H, chaque d, J = 9,14 Hz), 6,78, 6,79 (Total 2H, chaque d, J = 9,71 Hz), 7,08, 7,11 (Total 2H, chaque d, J = 9,71 Hz), 7,28
(5H, m).
Exemple 120. rN-(isoquinolvl-5 sulfonyl)-o-méthvll-l tvrosvl-phénylacétyl4 homopipérazine On dissout 433 mg du composé obtenu dans l'exemple de référence 30 dans 1 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 4 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait deux fois la solution avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu 6 ml de tétrahydrofuranne ainsi que 275 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle. HCl et 1,2 ml de triéthylamine la température ambiante, en agitant et on continue à agiter le mélange pendant 18 heures. On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 439 mg du composé
en titre BoUS une forme amorphe incolore.
RMN1H- (CDC13, 6 ppm): 1,5 - 1,9 (2H, m), 2,4 -
2,9 (3H, m), 2,9 - 4,0 (9H, m), 3,67, 3,68, 3,70 (Total 3H, chaque s), 4, 18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 6,25 - 6,5 (2H, m), 6,7 (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,54, 7,56 (Total 1H,
chaque t, J = 7,81 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,81 Hz), 8,15 -
8,3 (2H, m), 8,63 (1H, m), 9,22, 9,26 (Total 1H,
chaque s).
Exemple 121. rN.,O-diméthvl-N-(isocuinolvl-5 sulfonyl)-l tvrosvylhénvlacétvl-4 homopipérazine On dissout 439 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 120 dans 2,5 ml de têtrahydrofuranne et 2,5 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 30 mg d'hydrure de sodium à 60 % en refroidissant à la glace, puis on chauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. Après addition de 110 mg d'iodure de méthyle, on continue à agiter le mélange réactionnel pendant 16 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel deux fois avec 50 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 348 mg du composé
en titre sous une forme amorphe incolore.
PRMNE1H(CDC13, 6 ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,2 -
4,0 (12H, m), 3,03, 3,07, 3,08, 3,19 (Total 3H, chaque s), 3,71, 3,73, 3, 75 (Total 3H, chaque s), 4,9 (1H, m), 6,5 - 6,78 (2H, m), 6,78 - 7,0 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,1 - 8,33 (2H, m),
8,42 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,32 (1H, m).
Exemple 122. Benzvloxvcarbonyl-l rN,O-bis isoouinolyl-5 sulfonyl)tyrosyll] -4 homopipérazine On dissout 6,44 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 28 dans 6 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 60 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après addition de benzène, on le concentre à nouveau sous pression réduite pour obtenir le chlorhydrate de la benzyloxycarbonyl-l tyrosyl-4 homopipérazine sous une
forme amorphe.
On ajoute à cet intermédiaire 130 ml de tétrahydrofuranne ainsi que 7,88 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 18 ml de triéthylamine, et on agite le mélnange pendant 18 heures à la température ambiante. On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 700 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (30:1) pour obtenir 5,50 g du composé en titre sous une forme amorphe incolore. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,65 (2H, m), 2,4 - 3,8 |10H, m), 4,17 (1H, m), 5,1 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,52 Hz), 6,47, 6, 51 (Total 2H, chaque d, J - 8,55 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,29, 7, 33 (Total 5H, chaque s), 7,58, 7,60 (Total 1H, chaque t, J - 8,06 Hz), 8, 1 - 8,3 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8, 84 (1H, d, J = 5,37 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41
(1H, s).
Exemple 123. Benzyloxycarbonvl-1 [N-isoquinolyl-5 sulfonvl)tyrosvl-4 homopiDérazine On dissout 5,50 g du composé obtenu dans l'exemple 122 dans 30 ml de méthanol et 30 ml de tétrahydrofuranne on ajoute & la solution 60 ml d'hydroxyde de sodium 1N on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures puis on le refroidit. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide citrique, puis on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium, on dissout la matière insoluble obtenue avec une faible quantité de méthanol et on extrait deux fois la solution avec 400 mi de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir
3,1 g du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1 (CDC13 + CD30D, 6 ppm): 1,82 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, dt, J = 6,85, 5,71 Hz), 3,1 - 3,8 (8H, m), 4,16 (1H, m), 5,12, 5,13 (Total 2H, chaque s), 6,14, 6,17 (Total 2H, chaque d, J - 8,55 Hz), 6,52, 6,53 (Total 2H, chaque d, J - 8,55 Hz), 7,33, 7,35 (Total 5H,
chaque s)7,61 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,2 -
8,45 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,21 (1H, s).
Exemple de référence 31 On traite la N-benzyloxycarbonyltyrosine et la Ntert-butoxycarbonylhomopipérazine conformément au mode opératoire de l'exemple de référence 28, pour obtenir la (N-benzyloxycarbonyl)-l tyrosyl-tert-butoxycarbonyl-4 homopipérazine sous une forme amorphe incolore RMN1H(CDC13, 6 ppm): 1,42, 1,44 (Total 9H, chaque s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 - 3,8 (10H, m), 4,75 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5, 13 (1H, d, J = 11,42 Hz), ,5 (1H, m), 6,72 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,34 (5H, s).
Exemple de référence 32. (O-acétal-N-benzyloxv-
carbonvl)-il tyrosyl-tert-butoxycarbonyl-4 homopipérazine On dissout 690 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 31 dans 7 ml de pyridine, on ajoute & la solution 3,5 ml d'anhydride acétique à la température ambiante, en agitant, et on continue à agiter le mélange pendant 18 heures. Après avoir versé le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium pour l'alcaliniser, on extrait le mélange deux fois avec 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 670 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,41, 1,43 (Total 9H, chaque s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,8 - 3,7 (10H, m), 4,7 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,21
(2H, d, J = 7,42 Hz), 7,34 (5H, s).
Exemple de référence 33. (0-acétyl-N-benzyloxy-
carbonvl)-l tvrosyl-(phényl-3 pro"vl)-4 homopipérazine On dissout 670 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 32 dans 2 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 7 ml d'acide chlorhydrique 3N dans l'acétate d'éthyle à la température ambiante, en agitant, on continue à agiter le mélange pendant 30 minutes, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le sature avec du chlorure de sodium, et on l'extrait deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous
pression réduite pour obtenir 460 mg de (O-acétyl-N-
benzyloxycarbonyl-l tyrosylhomopipérazine.
On dissout ce composé dans 6 ml de diméthyl-
formamide, on ajoute à la solution 150 mg de carbonate de potassium, 160 mg d'iodure de sodium et 210 mg de bromo-l phnéyl-3 propane à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 20 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 430 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RJMN1I (CDC13, 6 ppm): 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,3 - 2,7 (6H, m), 2,9 - 3,8 (6H, m), 4,84 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,12 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,6 (1H, m), 6,97 (2H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz),
7,1 - 7,3 (7H, m), 7,33 (5H, s).
Exemple de référence 34. (Phényl-3 propvl)-l tyrosyl-4 homopipérazine On dissout 430 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 33 dans 5 ml de méthanol, on ajoute & la solution 120 mg de carbonate de potassium à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 70 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide citrique et on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 395 mg de (N-benzyloxycarbonyl-l tyrosyl-(phényl-2 propyl-4) homopipérazine / On dissout ce composé dans 15 ml de méthanol, on ajoute à la solution 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 mg de palladium à 5 % sur carbone en refroidissant à la glace. Après avoir chauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, on effectue la réduction catalytique dans une atmosphère d'hydrogène pendant 8 heures. On filtre le catalyseur de palladium sur carbone par aspiration et on le lave avec du méthanol. On réunit les filtrat, on les fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, et on ajoute au résidu
obtenu une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on dissout la matière insoluble qui précipite par addition d'une faible quantité de méthanol et on extrait le mélange deux fois avec 80 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (20:1) pour obtenir 180 mg du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,75 (4H, m), 2,3 - 2,8 (10H, m), 2,92 (1H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m), 3,86 (1H, q,
J = 6,28 Hz), 6,65, 6,66 (Total 2H, chaque d, J -
8,57 Hz), 6,99, 7,00 (Total 2H, chaque d, J - 8,57 Hz)
7,1 - 7,35 (5H, m).
ExemDle 124. rN-(isoquinolyl-5 sulfonyl)tyrosvll-l (Dhénoxv-3 propyl -4 homopipérazine On dissout 180 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 34 dans 4 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute & la solution 137 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 0,2 ml de tétraéthylamine à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 15 heures. Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on alcalinise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium, on rend la matière insoluble qui précipite huileuse par addition d'une faible quantité de méthanol et on extrait deux fois le mélange avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et sur une plaque de chromatographie sur couche mince préparative et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (10:1) pour obtenir mg du composé en titre sous une forme amorphe
incolore.
RMN1H (CDCl3 + CD3OD, 6 ppm): 1,76 (4H, m), 2,3 -
2,8 (10H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,22 (1H, m), 6,17, 6,19 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz), 6,53, 6,56 (Total 2H, chaque d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,57, 7,59, (Total 1H, chaque t, J = 8,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,15 - 8,35 (2H, m), 8,53 (1H, dd, J = 6,28,
1,0 Hz), 9,18 (1H, s).
Exemple 35. [N-tert-butoxvcarbonyl)-p-nitro-
phénylalanyl]-1 (p-méthoxyphényl)-4 pipérazine
On dissout 9,00 g de N-(tert-butoxycarbonyl)-
p-nitrophénylalanine dans 120 ml de tétrahydrofuranne, Oml de chlorure de méthylène et 100 ml de chloroforme, et on ajoute successivement à la solution 7,68 g de dichlorhydrate de la N-(p-méthoxyphenyl)pipérazine et 4,,44 g de N-hydroxybenzotriazole monohydrate ainsi que ml de triéthylamine et 6 g de DCC, et on agite le mélange A la température ambiante pendant 18 heures. On concentre le mélange réactionnel à un tiers de son volume initial sous pression réduite et, après avoir ajouté 200ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 2,5 %, on l'extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour faire cristalliser un produit, qu'on lave avec du méthanol pour obtenir 10,75 g
du composé en titre sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,40 (9H, s), 2,73 (1H, m), 2,87 - 3,00 (3H, m), 3, 04 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 3,35 (1H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,4 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (4H, s), 7,38
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemple de référence 36. rN-(tert-butoxycarbonyl)-
p-aminophényll-l (D-méthoxyphénvl)-4 pipérazine On dissout 10,75 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 35 dans un solvant mélangé constitué de 100 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de méthanol, on ajoute à la solution 5 g de palladium à 5 % sur carbone et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante en atmosphère d'hydrogène. Apres séparation de la matière insoluble par filtration on concentre le filtrat sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (200:1 à 100:1), pour obtenir 10,08 g du composé en titre sous une forme amorphe
incolore.
RMN1H(CDC13, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,42 (1H, m), 2,75 - 3,00 (4H, m), 3, 13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,43 (1H, large), 6,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Exemple de référence 37. r-(p-aminophényl)-3 (tert-
butoxycarbonylamino)-2 propyl--1 (p-méthoxyphényl-4 pipérazine On met en suspension 2,54 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 75 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute également goutte à goutte, sur une durée de 20 minutes, en refroidissant & la glace, une solution de 10,08 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 36 dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Dans les mêmes conditions, on agite le mélange pendant 1 heure et, après avoir mis fin & la réaction en ajoutant une faible quantité d'eau, on ajoute ml d'une solution auqueuse de carbonate de potassium à % et 200 ml de chloroforme au mélange réactionnel que l'on filtre ensuite pour éliminer la matière insoluble en
utilisant un gel de silice comme adjuvant de filtration.
On lave la matière insoluble avec du méthanol & 20 % dans du chloroforme, on réunit les filtrats et on les concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On- applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 7,72 g du
composé en titre sous une forme amorDhe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,30 (2H, d, J - 6,8 Hz), 2,48 - 2,68 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,59 (1H, large), 6,62 (2H, d, J - 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (2H,
d, J = 8,3 Hz).
Exemple de référence 38..rtert-butylcarbonvlamino)-2 (p-phtalimidephényll3 Propyl]-1 (p-méthoxvihénvll-4 pipsrazine On dissout 7,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple de référence 37 dans 70 ml de chloroforme, on ajoute à la solution 2,66 g d'anhydride phtalique. On chauffe le mélange sous reflux pendant une heure, on le concentre sous pression réduite, et, après addition de 100ml de toluène, on le chauffe encore sous reflux pendant 2 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour obtenir 8,91 g du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
RpMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,51 - 2, 71 (4H, m), 2,96 (2H, d, J = ,4 Hz), 3,09 (4H,.t, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (4H, s), 7,79 (2H, dd, J=
3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz).
Exemple 125. N-f[(p-méthoxvDhénvl)-4 pipérazinvl-2 (p- phtalimidebenzyl)l éthyl}-isoquinolvl-5 sulfonamide on dissout 8,91 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 38 dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution 100 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait deux fois le mélange avec 100 ml de méthanol à 20 %/chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour faire cristalliser un composé exempt de groupe amino. On met les cristaux en suspension dans ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la suspension ,0g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl et 20 ml de triéthylamine en refroidissant à la glace et, après avoir chauffé à la température ambiante, on agite lemélange pendant 2 heures. Après avoir ajouté 200 ml d'eau, on recueille les cristaux formés. On extrait deux fois le filtrat avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur suilfate de magnésium et on le concentre à sec sous pression réduite pour obtenir un résidu. On lave successivement le résidu avec les cristaux avec du méthanol, de l'acétate d'éthyle et de l'hexane pour obtenir 6,49 g du composé en titre sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 204 - 211'C (décomposition) IR (KBr) cm-1 1710, 1510, 1370, 1235, 1150, 1130; RMN'H (CDC13, 6 ppm): 2, 03 - 2,33 (6H, m), 2,46 - 2,59 (2H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J = 7,3, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 3,41 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,63 (1H, large), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 - 8,52
(2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s).
Exemple 126. N-f{ r (p-méthoxMhényl)-4 ipiérazinvl!-2 (pphtalimidebenzvll-1 éthvll-N-méthvl-isoquinolvl-5 sul fonamide On dissout 4,71 g des cristaux obtenus dans l'exemple 125 dans 70 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à la solution 500 mg d'hydrure de sodium à % et 1 ml d'iodure de sodium en refroidissant à la glace, et on agite le mélange dans les mêmes conditions pendant trois heures. On met fin à la réaction en ajoutant une faible quantité d'eau et, après avoir ajouté 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on
extrait deux fois le mélange avec 100 ml de chloroforme.
On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu 50 ml d'anhydride acétique et 1,2 g d'acétate de sodium, on agite le mélange pendant 1 heure à 80'C puis on le concentre à sec sous pression réduite, et on dissout le résidu obtenu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement la solution avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chlorofore/méthanol (100:1) pour obtenir 4,84 g du composé
en titre sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 170 - 172C; -1 IR (KBr) cm 1 1710, 1610, 1510, 1375, 1300, 1235,
1145, 1125;
RMN1H(CDC13, 6 ppm): 2,48 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,50 - 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,86 2,96 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,84 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,97 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, d, J
= 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, s).
Exemple 127
On met en suspension 1,5 g des cristaux obtenus dans l'exemple 125 dans 30 ml d'éthanol, on ajoute à la suspension 3 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange sous reflux pendant une heure. Après avoir ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 30 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour former des cristaux qu'on lave avec un solvant mélangé constitué d'acétate d'éthyle et de méthanol, pour obtenir 1,14 g de N-}(p-aminobenzyl)-l [(pméthoxyphényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl)-isoquinolyl-5 sulfonamide sous forme de cristaux
jaune pale.
Point de fusion: 210 - 211C; IR (KBr) cm-1: 1615, 1510, 1330, 1245, 1225, 1150,
1130, 1025;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2;12 - 2;34 (6H, m), 2,53 - 2,72 (5H, m), 2,85 (1H, dd, J =4,9, 14,2 Hz), 3,31 (1H, m), 3,52 (2H, large), 3,77 (3H, s), 5,48 (1H, large) 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,47 (1H, di, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,68 (1H, d,
J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).
Exemple 128 -
On met en suspension 4,64 g des cristaux obtenus dans l'exemple 126 dans 80 ml d'éthanol, on ajoute à la suspension 8 mi d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 90 minutes. Après avoir ajouté ml d'hydroxyde de sodium à 10 %, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 80 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate.de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1), pour obtenir 3,29 g de N-{(paminobenzyl)-l [(p-méthoxy- phényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-N-méthylisoquinolyl-5 sulfonamide
sous une forme amorhe jaune.
IR (KBr) cm: 1620, 1510, 1315, 1235, 1150, 1125; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2, 43 (1H, dd, J = 6,8, 13,2 Hz), 2,53 - 2,66 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,87 - 2,94 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3;50 (2H, large) 3,77 (3H, s), 4,20 (1H, m), 6,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6, 84 (4H, s), 6,56 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56
(1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 129
On dissout 500 mg g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 128 dans 5 ml de pyridine, on ajoute à la solution 305 mg de chlorure d'isoquinolyl- 5 sylfonyle.HCl en refroidissant à la glace, et on agite le mélange dans les mêmes conditions pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure. Après avoir ajouté ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 20 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chlorofore/méthanol (50:1) pour
obtenir 665 mg de N-{[p-(isoquinolyl-Ssulfonylamino-
benzyl)]-l [(p-méthoxyphényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl}-
N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. IR (KBr) cm-1 1615, 1510, 1325, 1225, 1150, 1130; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,34 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,45 - 2,61 (6H, m), 2,79 - 2,94 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,04 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (4H, s), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 - 8,15 (3H, m), 8, 28 - 8,35 (2H, m), 8,40 (1H, d, J= 6,4 Hz), 8,50 (1H, d, J= 5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,31
(1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 130
On dissout 200 mg g des cristaux obtenus dans l'exemple 127 dans 3 ml de pyridine, on ajoute à la solution 130 mg de chlorure d'isoquinolyl-5 sylfonyle.hémisulfate en refroidissant à la glace, on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure et, après avoir ajouté 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chlorofore/méthanol (50:1 à 25:1),
pour obtenir 270 mg de N-{[p-(isoquinolyl-5sulfonyl-
aminobenzyl)]-l [(p-méthoxyphényl)-4 pipérazinyl]-2 éthyl)- isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe jaune. IR (KBr) cm 1 1615, 1505, 1330, 1230, 1150, 1125; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,16 - 2,33 (6H, m), 2,49 - 2,81 (6H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J =-8,3 Hz), 8,34 - 8,48 (4H, m),
8,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Exemple 131. N-rr[{p-rN-isoquinolyl-5 sulfonyl)-N-
(méthylamino)bénzyl]l-l r(p-méthoxyphénvl-4 pivérazinvll-2 éthylll-Nméthvl-isoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 503 mg g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 129 dans 8 ml de diméthylformamide, on ajoute & la solution 50 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 0,1 ml d'iodure de méthyle en refroidissant à la glace, et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 1 heure. Après avoir ajouté 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chlorofore/méthanol (100:1), pour obtenir 488 mg du
composé en titre sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm 1 1610, 1505, 1340, 1320, 1235, 1145,
*1125,;
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 2,32 (1H, dd, J = 6,4, 13,2 Hz), 2,41 - 2,56 (5H, m) , 2,73 - 2,98 (6H, m), 2,88 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,82 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7, 63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,9 Hz) , 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7, 3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m),
8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,29 (1H, s).
Exemple 132. N-{rp-(tpicolvloxv-4)benzvll-1
[(pvrimidvl-2)-4 pitérazinvll-éthyl)-N-
méthvl-isoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 100 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 42 dans 10 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne séché/diméthylformamide séché (1:1), on ajoute à la solution 34,8 mg de chlorhydrate du chlorure de picolyl-4, puis 24 mg de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 10 mg d'hydrure de sodium à 60 %, on agite le mélange une nuit à la température ambiante et, après avoir ajouté 20 g d'eau, on l'extrait deux fois avec 20 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur
une colonne de gel de silice et on l'extrait avec du.
chlorofore/méthanol (100:1), pour obtenir 73 mg du
composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN (CDCl3) S ppm: 2,45 (4H, complexe), 2,5 - 2,75, (2H, complexe), 2,95 (3H, s), 3,65 (4H, complexe), 4,22 1H, (complexe), 5,0 (2H, s), 6,49 (1H, t, J = 4,26 Hz) 6,6 (2H, d, J - 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J - 8.0 Hz), 7,4 (2H, large), 7,6 (lH, t, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6,64 Hz), 8,3 (2H, d, J = 4,26 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,0, 6,6 Hz), 8, 57 (1H, d, J
= 6,6 Hz), 8,65 (2H, d large), 9,25 (1H, d J = 1,0 Hz).
Exemple 133. N-<rp-picolvloxv-2)benzyl1-1
rvpyrimidvl-2)-4 pipérazinyl]-2 éthyll-N-méthvl-
isoauinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 132, excepté que l'on utilise la même quantité de chlorhydrate du chlorure de picolyl-2 à la place du chlorhydrate du chlorure de picolyl-4, pour obtenir 74,4mg
du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13) S ppm: 2,45 (4H, complexe), 4,2 (2H, complexe), 2,98 (3H, s) , 3,75 (4H, complexe), 4,2 1H, complexe) 5,13 (2H, s), 6,46 (1H, t, J = 4, 8 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, complexe), 7,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,75 (1H, complexe), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (2H, complexe), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, d, J=
6,6 Hz), 8,6 (1H, s large), 9,25 (1H, s).
Exemple 134. N-{ rp-picolyloxy-4)benzyl]-1
[(pyridvl-2)-4 pipérazinyl1-2 éthvll-N-méthvl-
isoquinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 132, excepté que l'on utilise le produit de l'exemple 46 à la place du composé amorphe obtenu dans l'exemple 42, pour obtenir le composé en titre sous une forme amorphe
incolore avec un rendement de 53,5 %.
RMN1H (CDC13) 8 ppm: 2,5 (4H, complexe), 2,5 - 2,75 (2H, complexe), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complexe), 4,22 (1H, complexe) 5,0 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz),
6,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 -
7,5 (4H, complexe), 7,58 (1H, t, J - 7,8 Hz), 8,07 (1H,
d, J - 8,1 Hz), 8,17 (1H, d large)) 8,23 (1H, d, J -
6,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d large), 8,63 (1H, d, J - 5,8 Hz),
9,2 (1H, d, J - 1,0 Hz).
Exemple 135. N-f(p-(picolvloxy-21-1 benzvll-
r pvridvl-2)-4 pipérazinyll-2 éthvll-N-méthyl-
isoquinolvl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 133, excepté que l'on utilise le produit de l'exemple 46 à la place du composé amorphe obtenu dans l'exemple 42, pour obtenir le composé en titre sous une forme amorphe
incolore avec un rendement de 59,5 %.
RMN CDCl3)Sppm): 2,5 (4H, complexe), 2,5 - 2,9 (2H, complexe), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complexe), 4,22 (1H, complexe), 5,12 (2H, s), 6,55 - 6,65 (2H, complexe),
6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 -
7,25 (1H, complexe), 7,4 - 7,7 (4H, complexe), 7,65 - 7,8 (1H, complexe), 8,1 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 (1H, d large) 8,27 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,3 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,6 (1H, s large), 9,73 (1H, s)
ExemDle 136. N-(amino-2 éthyl)-N-rbenzvloxv-
carbonvl-4 pipérazinvl1)-2 (p-méthoxvbenzvl)-l éthvl]-isoqcruinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,0 g du produit obtenu dans l'exemple 73 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute & la solution
685 mg de triophénylphosphine et 340 mg de N-tert-
butoxycarbonyléthanolamine, puis on ajoute goutte & goutte une solution de 530 mg d'azodicarboxylate de diisopropyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange & la température ambiante pendant 3 heures et on le verse dans de l'eau, on alcalinise le mélange avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 150ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On dissout l'huile obtenue dans 2 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute & la solution 30 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et on agite
le mélange & la température ambiante pendant 30 minutes.
Après voir ajouté 100 ml d'acide chlorhydrique 1N, on lave deux fois le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 150ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1), pour obtenir 400 mg
du composé en titre sous une forme amorphe incolore.
I Kr m IR (KBr) cm-1 1701, 1514, 1325, 1248, 1135, 763, 601; RMN (CDCl3) 8 ppm: 1,99 (2H, s large), 2,15 - 2,40 (5H, m), 2,55 - 2,80 (3H, m), 2,90 3,10 (2H, m), 3,20 - 3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,98 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,33 (5H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,63 (1H, d, J =
6,10 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple 137. N-r(benzvloxvcarbonyvl-4 pipérazinvl -2
(p-méthoxvbenzyl)-l éthyll-N-(diméthvlamino-2-éthvl)-
isoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 6,08 g du produit obtenu dans l'exemple 73 dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 5,0 g de triophénylphosphine et 1,42 g de N,N-diméthyléthanolamine, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,21 g d'azodicarboxylate de diisopropyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. On alcalinise l'extrait avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 100 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (200:1 à :1), pour obtenir 4,99 g du composé en titre sous une
forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm 1: 1703, 1514, 1327, 1247, 1135, 600; RMN (CDC13) 6 ppm: 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,26 (6H, s), 2,45 - 2,85 (5H, m), 3,20 - 3,65 (6H, m), 3, 73 (3H, s), 4,00 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,34 (5H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8, 10 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,57 Hz),
8,59 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).
Exemple 138. N-(acétoxv-2 éthyll)-N-r(benzyloxv-
carbonyl-4 pipérazinvl)-2 (p-méthoxvbenzvl)-l éthyl]-isocuinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,0 g du produit obtenu dans l'exemple 73 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 220 mg de monoacétate de l'éthylèneglycol et 685 mg de
triphénylphosphine à la place de la N-tert-butoxycarbonyl-
éthanolamine, conformément au mode opératoire dans l'exemple 136, pour obtenir 600 mg du composé en titre
sous une forme amorphe incolore.
RMN(CDC13) 6 ppm: 2,04 (3H, s), 2,20 - 2,45 (5H,
m), 2,60 - 2,80 (3H, m), 3,20 - 3,40 (4H, m), 3,45 -
3,73 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,84 Hz), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,34 (5H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8t05, 7,57 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7t57 Hz), 9,27
(1H, s).
Exemple 139. N-[r(benzyloxycarbonvl-4 popérazinvyl)-2
(ó-méthoxvbenzvl)-l éthyll-N-(hydroxv-2 éthvl)-
isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 600 mg du composé amorphe obtenu dans l'exemple 138, dans 6 mi de méthanol et 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute & la solution 6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1) pour obtenir 403 mg du composé en titre
sous une forme amorphe incolore.
IR (KBr) cm-l: 1701, 1514, 1433, 1332, 1249, 1136;
RMN (CDC13) 6 ppm: 2,10 - 2,25 (3H, m), 2,25 -
2,50 (4H, m), 2,50 - 2,70 (1H, m), 3,10 - 3,45 (5H, m), 3,55 - 3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00 - 4,20 (2H, m), 5,08 (2H, s), environ 5,4 (1H, large), 6,70 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (5H, s) , 7,73 (1H, dd, J - 8,30, 7,32 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz),
8,72 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 140. N-4r(dichloro-3,4 benzylaminol-4
pipéridinol-2 (p-méthoxvbenzvl)-l éthyl}-N-méthyl-
isocuinolyl-5 sulfonamide On soumet le composé amorphe obtenu dans l'exemple 94 à une hydrolyse alcaline, à une méthylation par l'iodure de méthyle et le carbonate de potassium dans du diméthylformamide/tétrahydrofuranne (1:1) et un chauffage sous reflux avec de l'acide chlorhydrique 3N, pour obtenir
le N-((p-méthoxybenzyl)-l (oxo-4 pipéridino)-2 éthyl}-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide sous une forme amorphe incolore pyN (CDC13) 6 ppm: 2,37 (4H, t, J = 5,99 Hz), 2,40 - 2,90 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4>23 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,32, 7,50 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,50 Hz), 8,19 (1H, d, J
= 6,10 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).
On dissout 3,34 g de ce composé dans 30 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1,89 g de dichloro-3,4 benzylamine et 0,6 ml d'acide acétique et on agite le mélange à la température pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et, après avoir ajouté 450 mg de cyanoborohydrure de sodium, on l'agite en refroidissant à la glace pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure. On alcalinise ce mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 150 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à :1), pour obtenir 2,78 g du composé en titre sous une
forme amorphe incolore. -
IR (KBr) cm-1 1514, 1327, 1249, 1157, 1130, 826,
600;
RMN (CDC13) 6 ppm: 1,05 - 1,40 (2H, m), 1,60 -
2,15 (4H, m), 2,30 - 2,90 (SH, m), 2,93 (3H, s), 3,73 (5H, s), 4,13 (1H, m), 6,49 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,20, 1,95 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7, 56 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,29 (1H, d, J =
7,57 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,23 (1H, s).
ExemPle 141. N-rfrN-(dichloro-3.4 benzvl)-N- méthyl-
amino-4 Dipéridinoi-2 (p-méthoxvbenzvJI-l éthvlll-
N-méthvl-isocuinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,62 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 140 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 110 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 115 mg d'hydrure de sodium à 60 % en agitant en refroidissant à la glace, et on fait réagir le mélange à la même température pendant 5 minutes, puis à la température ambiante pendant 15 minutes et on le refroidit à nouveau à la glace. Après avoir ajouté 405 mg d'iodure de méthyle, on fait réagir le mélange à la même température pendant 5 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heure et on le verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (200:1 à 100:1), pour obtenir 880 mg du composé en titre sous une forme
amorphe incolore.
- IR (KBr) cm- 1 1514, 1329, 1249, 1157, 1131, 826, 600; RMN (CDC13) 6 ppm: 1,10 - 2,10 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,20 - 3,00 (7H, m), 2,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (1H, m),6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,85 (2H, d, J= 8,55 Hz), 7,15 (1H, dd, J= 8,30, 1,71 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8, 30 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,82 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,30 (1H, d, J =
7,82 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6.11 Hz), 9,23 (1H, s).
Exemple de référence 39. Alcool chloro-4 cynnamvlique On dissout 25,9 g d'acide p-chlorocinnamique dans 250 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1,5 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on alcalinise le mélange et on l'extrait deux fois avec 1000 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, puis on applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice
et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (10:l),.
pour obtenir 26,5 g de p-chlorocinnamate de méthyle.
On dissout ce composé amorphe dans 250 ml de toluène, on ajoute à la solution 200 ml d'hydrure de diisobutyle aluminium 1,5 M dans du toluène, en agitant en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec 700 ml de benzène. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, puis on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (4:1) pour obtenir 21,0 g du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 4,33 (2H, s large), 6,33 (1H, dt, J = 17,1, 5.7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 17,1, 2,0 Hz),
7,29 (4H, s).
Exemple de référence 40. N-chloro-4 cinnamyl- phénvlènediamine-1.2 On dissout 11,9 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 39 dans 120 ml de chloroforme, on ajoute & la solution 10,1 g de chlorure de thionyle en agitant dans un bain de glace et, après l'avoir retiré du bain de glace, on agite le mélange pendant une heure tout en laissant la température de raction s'élever jusqu'à la température ambiante. On fait évaporer le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on ajoute au résidu du benzène et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (15:1) pour obtenir 11,3 g de chlorure de chloro-4 cynnamyle sous forme de cristaux
incolores.
RMNPi'H (CDC13, 5 ppm): 4,23 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,6, 6,9 Hz), 6,62 (1H, dt,
J = 16,6, 1,0 Hz), 7,30 (4H, s).
On dissout 19,6 g de phénylènediamine-1,2 dans 300ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 11,3 g des cristaux de chlorure de chloro-4 cinnamyle préparés ci-dessus et 12,5 g de carbonate de potassium à la température ambiante en agitant, et on agite le mélange pendant 48 heures dans les mêmes condtions. Après avoir ajouté de l'eau et du chlorure de sodium, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 1000 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec de l'hexane/acétate d'éthyle (3:1) pour obtenir 12,85 g du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
RMN1H (CDC13, sppm): 3,4 (3H, s large), 3,93 (2H.
dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 16,0, 5,71 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16;0, 1,0 Hz), 6>68 - 6,9 (4H, m),
7128 (4H, s).
Exemple 142. N-[r(chloro-4 cinnamylamino)-2 phénvll-
isoauinolvl-5 sulfonamide On dissout 12,85 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 40 dans 200 ml de pyridine, on ajoute & la solution 15,1 g du chlorhydrate du chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle en agitant dans un bain de glace et, après l'avoir retiré du bain de glace, on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 1000 ml de chloroforme. on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on fait évaporer le solvant sous pression réduite, pour former des cristaux peu solubles. On ajoute aux cristaux du chloroforme, on chauffe le tout sous reflux puis on le refroidit, on recueille les cristaux obtenus par filtration par aspiration, on les lave avec du chloroforme et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 17,23 g du
composé en titre sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 205-208)C (décomposition); IR (KBr) cm 1 1600, 1320,
1150, 1135; REN1H (CDC13 + CD30D, 6 ppm): 3,73 (2H, dd, J = ,62, 1,46 Hz), 6,04 (1H, dt, J = 15,8, 5,37 Hz), 6,27 - 6,35 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 16,11, 1,46 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8,30, 6,10, 2,93 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,06, 7,33 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,32, 0,98 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,57, 1,23 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 6,35, 1,02 Hz), 8,55 (1H, d,
J = 6,35 Hz), 9,25 (1H, d, J = 0,98 Hz).
Exemple 143. N-r(chloro-4 cinnamylamino)-2 phényl]-
N-méthvl-isocuinolvl-5 sulfonamide On dissout 380 mg des cristaux obtenus dans l'exemple 142 dans 6 ml de méthanol, on ajoute & la solution 10 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther à la température ambiante, en agitant, et on agite le mélange pendant 18 heures. On fait évaporer le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue dans de l'hexane/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir l'acétate, que l'on fait ensuite recristalliser dans de l'hexane/acétate dtéthyle pour obtenir 270 mg du
composé en titre sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 149 - 151*C IR (KBr) cm 1: 1595, 1325, 1125, 830, 745; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 3,24 (3H, s), 3>87 (2H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 19>14, ,71 Hz), 6,25 - 6,40 (2H, m), 6,53 (1H, dt, J = 19,14, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,05 - 7,18 (1H, m), 7,28 (4H, s), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,30 (1H, d,
J = 1,0 Hz).
ExemDle 144. (Chloro-4 cinnamvl)-l (isoquinolyl-5 sulfonvl)-4 tétrahvdrol.2.3.4 cuinoxaline On dissout 5,0 g des cristaux obtenus dans l'exemple 142 dans 75 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 4,6 g de carbonate de potassium et 2,19 g de dibromo-l,2 éthane à la température ambiante en agitant, et on agite le mélange pendant 60 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on le sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait deux fois avec 400 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (400:1) puis avec de l'hexane/acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 3,32 g du composé en titre sous une forme amorphe jaune. IR (KBr) cm- 1: 1600, 1340, 1150, 1130, 660; RMN1H (CDCl3, 6 ppm): 2,68 (2H, t, J = 5,71 Hz), 3,49 (2H, dd, J = 6.28, 1.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = ,71 Hz), 5,43 (1H, dt, J = 15,42, 6,28 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J= 7,99 Hz), 7,12 (1H,. dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7>99, 1,0 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,99 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,28 Hz), 7,94 (1H, d, J= 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J
= 7,99, 1,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 145
On répète le même mode opératoire que dans l'exemple
142, excepté qu'on utilise la N-[(pyridyl-3)-3 allyl]-
phénylènediamine-l,2 à la place de la N-chloro-4 cinnamyl)phénylènediamine-l,2, pour obtenir le N-{[(pyridyl-3)-3 alcylamino]-2 phényl}-isoquinolyl-5
sulfonamide sous une forme amorphe brune.
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 2,2 (1H, large), 3,78 (2H, dd, J = 5,14, 1,0 Hz), 4, 85 (1H, large), 6,14 (1H, dt, J ,99, 5,14 Hz), 6,33 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15,99, 1,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,42 Hz), 6,98 - 7,15 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,42, 4,57 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7, 65 (1H, dt, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,35 - 8,53 (3H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32
(1H, s).
Exemple 146
On traite le composé amorphe obtenu dans l'exemple 145 conformément au mode opératoire de l'exemple 143 pour
obtenir le N-{[(pyridyl-3)-3 allylamino]-2 phényl)-N-
méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 3,24 (3H, s), 3,92 (2H, t, J = 4,57 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,26 (1H, dt,. J = 15,42, 5,14 Hz), 6,32 (2H, d, J = 4, 57 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,62 - 6174 (2H, m), 7,05 - 7, 20 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,99, 4,57 Hz), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8>21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,28 Hz) , 8,47 (1H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6t28 Hz), 8,58 (1H, d, J
= 1,7 Hz), 9,31 (1H, s).
Exemple de référence 41. Amino-2 (chloro-4 cinnamy1-
amino)-3 Dyridine On dissout 7,71 g de chlorure de p-chlorocinnamyle et 13,5 g de diamino-2,3 pyridine dans 220 ml de diméthylformamide, on ajoute & la solution 8,6 g de carbonate de potassium, on agite le mélange à la température ambiante pendant 50 heures et, après avoir ajouté 300 ml d'eau, on l'extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1), pour obtenir 4,52 g du composé en titre sous forme de
cristaux jaunes..
RMN'H (CDC13, 8 ppm): 3,38 (1H, large), 3,92 (2H, m), 4,20 (2H, large), 6, 31 (1H, dt, J - 16,1, 5,9 Hz),6,59 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,29 (4H, s),
7,63 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz).
Exemple 147. (Chloro-4 cinnamylamino)-3 (isoquinolv-
sulfonylamino)-2 vpyridine On dissout 4,52 g des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 41 dans 50 ml de pyridine, on ajoute à la solution 5,8 g de chlorhydrate du chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle et 3 g de diméthylaminopyridine, on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et, après avoir ajouté 150 ml d'eau, on l'extrait deux fois avec 80 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le concentre sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) et on lave les cristaux obtenus & l'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,2 g du composé en titre sous forme de cristaux
jaunes.
Point de fusion: 211 - 217'C (décomposition' IR (KBr) cm- 1595, 1550, 1345, 1285, 1250, 1105; RMN1H (CDCl3, 6 ppm): 3,89 (2H, m), 5,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 16,1, 5,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,51 - 6,62 (2H, m), 6,92 (1H, s large), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 1;0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = X9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,31 (1H, s).-
Exemple de référence 42. Amino-4 (chloro-4 cynamm l-
amino)-3 benzoate de méthyle On dissout 5,0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute & la solution 2,7 g de carbonate de potassium et 1,87 g de chlorure de p-chlorocinnamyle, et on effectue la réaction conformément au mode opératoire de l'exemple de référence 40, pour obtenir 2,0 g du composé en titre sous la forme d'une
huile brun clair.
RMN(CDCl3) 6 ppm: 3.85 (3H, s), 3,94 (2H, d large), 6,35 (1H, dt, J = 5, 86, 15,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = ,8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,28 (4H, s), 7,4
(1H, d, J = 1,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz).
Exemple 148. 4-(isoquinolyl-5 sulfonamino)-4 (chloro-4 cinnamylamino)-3 benzoate de méthyle On dissout 1,8 g de l'huile obtenue dans l'exemple de référence 42 dans 18 ml de pyridine, on ajoute à la
solution 1,29 g de chlorhydrate du chlorure d'iso-
quinolyl-5 sulfonyle en agitant, en refroidissant à la glace, et on traite le mélange conformément au mode opératoire de l'exemple 142 pour obtenir un résidu que l'on applique alors sur une colonne de gel de silice et que l'on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1), pour obtenir 1,28 g du composé en titre sous la forme de
cristaux jaune clair.
Point de fusion: 143 - 145'C (sublimation à une température plus élevée que le point de fusion); RMN (CDC13, 8 ppm): 3,78 (2H, d large), 3,82 (3H, s), 6,0 (1H, dt, J = 5,86, 15,87 Hz), 6,4 (1H, d, J = ,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,2 - 7,3 (SH, s large), 7, 60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,2 Hz).
Exemple de référence 43. N-cinnamvl-Dhénvlène-
diamine-1.2 On dissout 3,24.g d'ortho-phénylènediamine dans 30ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 2,07 g de carbonate de potassium et 1,52 g de chlorure de cynnamyle, et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir ajouté 100 ml d'eau, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 100 ml et 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme, pour obtenir 2,0 g du composé en titre sous
forme de cristaux brun clair.
Point de fusion: 59 - 66*C (décomposition); RMN (CDC13), S ppm: 3,3 (2H, s large), 3,93 (2H, d large), 6,4 (1H, d et t, J - 5,6, 16,1 Hz), 6,1 - 6, 45
(4H, complexe) 5,2 - 5,7 (5H, complexe).
Exemple 149. N-(cinnamylamino-2)-phényl-isoquinolvyl-
5 sulfonamide On dissout 1,8 des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 43 dans 18 ml de pyridine, on ajoute & la solution 1,83 g de chlorhydrate du chlorure d'isoquinoléinesulfonyle et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Après avoir ajouté 50 ml d'eau, on extrait le mélange réactionnel deux fois avec 80 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 2,40 g du
composé en titre sous forme de cristaux rougeâtres clairs.
Point de fusion: 181 - 185 C; P1N 'CDC13) 8 ppm): 3,75 (2H, d large), 4, 55 (1H, s large) 6,05 (1H, d et t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,35 (2H, d large), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz) 6,63 (1H, d, J - 8,3 Hz, 7 - 7,13 (1H, complexe) , 7,25 - 7,4 (5H, complexe), 7,6 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 8,31 (1H,dd J = 1,0, 8,2 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (1H, d,
J = 6,6 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple de référence 44. N-(chloro-4 cinnamyl)-
phénvlènediamine-l.,3 On dissout 3,24 g de méta-phénylènediamine dans 40ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 2,07 g de carbonate de potassium et 1,87 g de chlorure de p-chlorocinnamyle et on - fait réagir le mélange conformément au mode opératoire de l'exemple de référence 40. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du n-hexane/acétate d'éthyle (3:1 à 2:1), pour obtenir 1,70 g du composé en titre sous la
forme d'une huile brun clair.
RMN (CDCl3) 8 ppm: 3,65 (2H, s large), 3,90 (2H, dd, J = 1,4, 5,6 Hz), 6, 0 - 6,2 (3H, complexe), 6,3 (1H, dd, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,4, 15,9 Hz), 6,97
(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s).
Exemp1e 150. N-[(chloro-4 cinnamvlaminol-3 Dhénvll-
isoauinolyl-5 sulfonamide On dissout 1,7 g de l'huile obtenue dans l'exemple de référence 44 dans 18 ml de pyridine, on ajoute à la solution 1,99 g de chlorhydrate du chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle en agitant, en refroidissant à la glace et on répète le même mode opératoire que dans l'exemple 142 pour obtenir 1,45 g du composé en titre
sous la forme d'un huile brun clair.
RMN (CDC13) Sppm:3,8 (2H, d large), 3,92 (1H, large) 6,15 (1H, d et t, J + 5,6, 15,9 Hz), 6,25 (1H, s large), 6,35 (2H, d large), 6.49 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,3
(1H, d, J = 1,0 Hz).
ExemDle 151. N-f(D-chlorocyvnnamylamino)-2 phénvle}-
N--hydroxv-2 éthvl)-isoguinolvl-5 sulfonamide On dissout 1,5 g des cristaux obtenus dans l'exemple 142 dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 1,32 g de triphénylphosphine et 420 mg de monoacétate de l'éthylèneglycol, et l'on ajoute également goutte à goutte une solution de 1,01 g d'azodicarboxylate de diisopropyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on réchauffe le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant trois heures, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait deux fois avec 70 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait deux fois avec 150 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu huileux obtenu dans 20 ml de méthanol et 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et on effectue la réaction à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec 100 ml et deux fois avec 50 ml de chloroforme, on sèche l'extrait sur chlorure de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1 à 50:1), pour obtenir 1,59 g du composé en titre
sous une forme amorphe jaune.
IR (KBr) cm 1 = 1603, 1516, 1491, 1342, 1161, 1139,
835, 758, 604, 509;
RMN (CDC13) E ppm: 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, ddd, J = 13,43, 4,64, 3,18 Hz), 3,47 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (1H, ddd, J = 13,43, 8,30, 4,15 Hz), ,12 (1H, m), 6,16 (1H, dt, J = 15,87, 5,62 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,06, 1,47 Hz), 6,40 (1H, td, J = 7,33, 1,47 Hz), 6,55 (1H, d, J = 16, 11 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,30 Hz), 7,29 (4H, s) , 7,63 (1H, t, J = 8,30 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,52
(1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Exemple 152. N-{(p-chlorocinnamylamino)2 phénvll-
N-(diméthvlamino-2 éthvl)-isoouinolvl-5 sulfonamide On dissout 2,0 g des cristaux obtenus dans l'exemple 142 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 1,75 g de triphénylphosphine et 520 mg de N,Ndiméthyl éthanolamine et l'on y ajoute goutte à goutte une solution de 1, 3 g d'azodicarboxylate de diisopropyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, dans un bain de glace. Après l'avoir retiré du bain de glace, on réchauffe le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant trois heures, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait deux fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 200 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant, On applique l'huile obtenue sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 1,35 g du composé en titre sous une forme amorphe jaune. IR (KBr) cm 1 1603, 1521, 1491, 1458, 1329, 1160,
1137, 834, 749, 601, 507;
RMN (CDC13) 6 ppm: 2,19 (6H, s), 2,15 - 2,55 (2H, m), 3,19 (1H, dt, J = 12,69, 4,15 Hz), 3,56 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,78 (1H, m), 5,89 (1H, dt, J = 15,87, 5,37 Hz), 6,30 - 6,55 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 7,81, 1,71 Hz) , 7,09 (1H, td, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,30, 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d,
J = 6,35 Hz), 9,26 (1H, s).
Exemples 153 à 171 Dans les exemples 153 à 171, on a utilisé la réaction générale suivante: 2 NEH-(CH)n-NH2 D ûSCH >+ aryle -CH=CH-C-CH3 SO NH-(CH 2)n-NH-CH-CH=CH-Aryl 153. (n = 2. aryle = chloro-4 phénvle)
N-r(chloro-4 x-méthylcinnamylamino)-2 éthyll-
Isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 7,30 g de N-amino-2 éthyl)isoquinolyl-5 sulfonamide dans 150 ml de méthanol, on ajoute à la solution 6,30 g de p-chlorbenzalacétone, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 36 heures. Après addition de 1,32 g de borohydrure de sodium en refroidissant avec un mélange glace-eau, on agite le mélange pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume initial sous pression réduite et, après avoir ajouté 300 ml d'acétate d'éthyle, on le lave trois fois avec de l'eau. On extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave l'extrait à l'eau comme il a été décrit ci-dessus. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on les lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on les fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On purifie le résidu obtenu en utilisant une colonne de gel de silice (gel de silice: 20 g; éluant: méthanol à 5 % dans du chloroforme), et l'on obtient 6,78g du composé en titre sous une forme amorphe incolore, tout
en récupérant la matière de départ résiduelle.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,8 (2H, large), 2, 57 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3t06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, dm, J= 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz) , 8,28 (1H, dt, J = 8,0, 1>0 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6, 1 Hz), 9,35 (1H,
d, J = 1,0 Hz).
Exemple 154. (n - 2. aryle = phényle) rN-jf -méth1ylcinnamylamino)-2 éthyl1-isoquinolvl-5 sul fonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, S ppm): 2,0 - 3,0 (2H, large, 2,59 - 2,66 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J =, 15,9, 8t0 Hz), 6,28 (1H, d, J - 15,9 Hz), 7,28 (SH, s large), 7,66 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,17 (1H,d large, J - 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d,
J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
ExemPle 155. (n = 2. aryle) = difluoro-2 phényle)
N-[(difluoro-2.4 u-méthylcinnamylamino)-2 éthvl]-
isoauinolvyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6>4 Hz),
1,3 -2,2 (2H, large), 2,57 - 2,67 (2H, m), 2,96 (2H, t.
J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 16,1, 8,0 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J - 8,3 Hz et 1H, ddd, J = 17,67, 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 14,9, 8,3, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J =
8,3, 7,3 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 8,3, 1,O Hz), 8,42 -
8.47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 156. (n = 2. aryle = dichloro-2.4 Phényle)
N-r dichloro-2,4 -mréthylcinnamylamino)-2 éthyl]-
isocuinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN'H (CDC13, S ppm): 1, 07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, large) 2.58 - 2.65 (2H, m), 2.97 (2H, t, J ,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, td, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m),
8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz>.
Exemple 157. (n = 2. aryle = chloro-3 phénvyle)
N-r (chloro-3 %-méthvlcinnamnvlamino)-2 dthyl]-
isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1, 06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,3 - 2,4 (2H, large), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,97 (2H, t, J, 5.6 Hz), 3.06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15, 9, 7,8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10 - 7,26 (4H, m), 7>68 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8, 70 (1H, d, J
6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
ExemDle 158. (n = 2. aryle = nitro-2 phényle)
Nf[f(- méthyl-nitro-2 cinnamvlamino)-2 éthvll-
isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe jaune clair; pyN1H (CDC13, 6 ppm) : 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,6 (2H, large) 2,61 - 2,67 (2H, m), 2. 99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,73 (1H, dd,
J = 15,6, 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 -
7,56 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,67 (1H, d,
J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 159. (n = 2. aryle = nitro-4 phénvyle)
Fj-[-méth1yl-nitro-4 cinnam 1amino)-2 éthyll-
isoqcuinolyl-5 sulfonamide Forme amorDhe iaune clair; RMN1H (CDC13, 6 ppm) : 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,4 - 2,6 (2H, large 2,60 - 2,67 (2H, m), 2, 99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 7,6, 6,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,40 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,14
(2H, dm, J = 8,8 Hz), 8,23 (iH, d large, J = 8,3 Hz, 8,43-
8,48 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J=
1,0 Hz).
Exemple 160. (n - 2, aryle = mnéthyl-4 phénvyle)
N-r Li-diméthvl-4 cinnamylamino)-2 éthyl]-
isocuinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; PERMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,0 - 2,5 (2H, large) 2.33 (3H, s), 2.56 - 2.64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, d large, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, d large, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J - 8,0 Hz), 8,17 (1H, d large, J 8,0 Hz), 8,43 (1H, d, J - 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J - 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J - 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz) Exemple 161. (n = 2. arvle = méthylènedioxy-3.4 phénvle) N-rto-méthyl-méthylènedioxy-3,.4 cinnamvlamino)-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2, 95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,3 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7.5 Hz), 8,19 (1H, d large, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,46 (2H,
m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 162. (n - 2. arvle - Dvridyle-21 N-<rméthvl-l (pvridvle-21)3ropénylamino-11-2 éthvli-isoauinolvl-5 sulfonamide RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 4,0 (2H, large)2.62 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 5,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,37 (1H, s), 7,12 (1H, dddd, J = 7,8, 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7.3 Hz), 8,18 (1H, d large),J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 (1H, ddd, J = ,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H,
d, J = 1,0 Hz).
Exemple 163. (n = 2. avryle =pvridyle-4) N-{r(méthyl-l (pYvridvl-4)-3 propènylamino-21-2 2thvll-isocuinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; PMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,2 - 1,9 (2H, large) 2,59 - 2.65 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,12 (1H, dq, J = 7, 3, 6,3 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hzy, 6,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7, 14 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (1H, large, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,51 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz),
9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 164. (n = 2. aryle = thiénvle-2) N-frméthyl-1 (thiényl-2)-3 propénylamino-21 éthyl1-isoquinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,2 - 2,5 (2H, large) 2. 56 - 2.64 (2H, m), 2.93 - 3.05 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 15,6, 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,7, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9, 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd. J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, d large, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 165. (n = 2, aryle = furyle-2)
N-{f r(Furyl-2)-3 méthyl-1 propénylamino-21-2 éthyll-
isocuinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN'H (CDCl3, B ppm): 1, 04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 1,5 (2H, large)2.59 (2H, td, J = 6.0, 4.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), ,75 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,10 (1H, d, J = ,9 Hz), 6,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = r 'PP 'HI) 99'L '(ZH 9'8 = r 'P 'HZ) OZ'L '(ZH 9'8 = r 'P 'HZ) 9I'L '(ZH 6'SIT = ú 'P 'Ht) tz'9 '(ZH 0'8 '6'ST Sú
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J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 169, (n = 2. aryle = mpthoxv-4 phényle) N-r(méthoxv-4 -mnéthylcinnainvm1amino)-2 éthvll- isoquinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, 6 ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, large),2.56 - 2.63 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,02 (1H, dg, J = 8, 0, 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), ,64 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = ,9 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, large, J = 8.3 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, d, J
= 1.0 Hz).
Exemple 170. (n = 2. aryle = hydroxy-4 phénvyle)
N- (hydroxy-4 m-mnthylcinnamyvlamino)-2 éthyll-
isocuino11-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; Point de fusion: 70-7'C; RMNiH (CDC13, 6 ppm): 1,06 (3H, d,J = 6,4 Hz), 2,61 (2H, t large, J=5,7 Hz), 3,00 (2H, t.large, J=5,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J=8,0, 6,4 Hz), 3,3-3,5 (3H, large), ,61(1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,19 (1H, d, J - 15s9 Hz), 6, 75 (2H, d large,J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d large, J=8,5 Hz)
7,65 (1H, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, d large,J-
8,3 Hz), 8,40 - 8,46 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,32 (1H, d, J = 1,0 Hz).
ExemDle 171. (n = 2. aryle - phnvl1e)
-=L -méthylcinnamvlamino)-3propyvl]- somuinolYvl-5 sulfonaminide Forme amorphe incolore; RMN'H (CDC13, 6 ppm):
1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,6 - 2,5 (2H, large), 2, 60 - 2,67 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,24 (1H, dq, J = >à8, 6,6 Hz), 5, 91 (1H, dd, J = 15,9, 7 8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7, 68 (1H, dd, J = 8,0,
7,3 Hz), 8,18 (1H, d large), J=8,0 Hz), 8,43 (1H, dd, J-
7,3, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1$0 Hz).
Exemples 172 à 188 Dans les exemples 172 à 188, on a utilisé la
réaction générale suivante.
SO2NH- (CH2)-NH2
CH)-NH + aryle-(CH=CH)--CHO g5H(CH2)n-NH-CH2-(CH=CH)m-aryle Exemple 172. (n = 2. m - 1 aryle = chloro-4 phénylel
N-r(chloro-4 cinnamyvlaminol-2 éthvyll-
isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 2,01 g de N-(amino-2 éthyl)isoquinolyl-5 sulfonyle dans 30 ml de méthanol, on ajoute à la solution 1, 60 g de p-chlorocinnamaldéhyde et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Après addition de 350 mg de borohydrure de sodium par portions successives en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant 30 minutes. Après addition d'acétate d'éthyle, on lave successivement le mélange réactionnel trois fois avec de l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on le fait
évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu en utilisant une colonne de gel de silice (gel de silice 80 g, éluant: méthanol à 5 % dans du chloroforme), et on lave les cristaux obtenus avec du benzène/hexane (1:1), pour obtenir 2,30 g du composé en
titre sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion 120 - 123'C;
RMN1H (CDCl3, s ppm): 1,8 - 3,5 (2H, large, 2,64-
2,70 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 173. (n = 2, m = 1, aryle = phényle) N-(cinnamylamino-l éthvyl)isoquinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore;
RMN1H (CDCI, S ppm): 1,8 - 2,8 (2H, large-), 2,64-
2s69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 6,02 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J =
8,1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 -
8.48 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, d, J =
1.0 Hz).
Exemple 174. (n - 2. m = 1. aryle = diméthvl-4 aminophénvle) Nr(diméthvlamino-4 cinnamvylamino)-2 éthvl]: isocuinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore-;
RMN1H (CDCl3, S ppm): 2,65 (2H, s large), 2,70 (2H.
dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,96 (6H, s), 3,02 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 6,6, 1.0 Hz), 5,81 (1H, dt, J - 15,9, 6,5 Hz), 6,27 (1H, d large, J-15,9 Hz), 6,66 (2H, d large, J-8,8 Hz), 7,20 (2H, d large, J-8,8 Hz),7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J - 6,0 Hz et 1H, d, J = 7,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz). Exemple 175. (n - 2. m - 1, aryle - fluoro-4 phényle) N-[r(fluoro-4 cinnamylaminIo)-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore;
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,6 - 2,5 (2H, large), 2,63 -
2,69 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 5,94 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (2H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 7,27 (2H, ddd, J = 8,6, 5,3, 2,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,2, 7,6 Hz), 8,19 (1H, d large), J - 8,2 Hz), 8,42-8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J =
1.0 Hz).
Exemvle 176. (n = 2. m = 1. aryle - bromo-4 phényle)
N-r(bromo-4 phénylcinnamnvlamino)-2 éthvll-
isoauinolYl-5 sulfonamide Cristaux incolores; Point de fusion: 124 127'C;
RMN1H (CDC13, s ppm): 2,0 - 3,5 (2H, large), 2,64 -
2,69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1, 1,0 Hz), 6,01 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, s large, j - 8.3 Hz), 8.43 - 8.47 (2H, m), 8.68 (1H, d,
J = 6.1 Hz), 9.34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Exemple 177. (n = 2 m = 1. aryle = isopropv1-4 phénvyle)
N-r (isopropYvl-4 cinnamylamino)-2 éthvl]-
isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (CDC13, S ppm): 1, 24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2,0 - 2,3 (2H, large2,63 - 2,69 (1H, m), 2,87 (1H, q, J = 7,1 Hz), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 5, 97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,33 (1H.d large J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz) , 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
ExemDle 178. (n = 2. m = 1. arvle - méthoxy-4 phénvle) N-r(méthoxy-4 cinnamylamino)-2 éthvl]= isoquinolyl-5 sulfonamide Cristaux incolores; Point de fusion: 92 - 95C
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,0 - 3,0 (2H, large), 2,63 -
2,69 (2H, m), 2,97 - 3,06 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 5,88 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7, 5 Hz), 8,19 (1H, d large, J:= 8,3 Hz), 8,42-8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 179. (n - 2. m = 1. arvyle trifluorométhyl-4 phénvle) Nr(trifluorométhyl-4 cinnamylamino)-2 éthyl]= isocuinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore;
RMN1H (CDC13, 8 ppm): 1,5 - 2,5 (2H, large), 2,66 -
2,72 (2H, m), 2,98 - 3,04 (2H, m), 3,19 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,41 (1H, d, J=15,9 Hz), 7,39 (2H, d large), J - 8,3 Hz), 7,56 (2H, d large, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8.20 (1H, d large, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d,
J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 180. (n = 2. m = 1. aryle = trifluoro- méthyl-4 phényle)
N-óCItrifluorométhyl-4 phényl)-5 pentadiényl-
amino]-2 éthyl}- isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe jaune clair
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,0 - 2,5 (2H, large), 2,61 -
2.67 (2H, m), 2.96 - 3.05 (2H, m),-3.08 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,69 (1H, dt, J = 15,0, 6,3 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 15,0, 10>0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15e7 Hz), 6,75 (1H, dd, J - 15,7, 10,0 Hz), 7,47 (2H, d large, J=8,3 Hz), 7,57 (2H, large, J= 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J= 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J=
1,0 Hz).
Exemple 181. (n = 2. m = 1. aryle = trifluoro-
méthvl-4 phénvle)
N- Fr (trifluorométhyl-4 phénvl)-7 heptatriényl-
2.4.6 amino]-2 éthyli- isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe jaune clair
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,0 - 3,5 (2H, large), 2,61 -
2,67 (2H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,07 (2H, dd, J =
6,3, 1,0 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 14>6, 6,3 Hz), 6,05 -
6,22 (1H, m), 6,29 - 6,34 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = ,6 Hz), 6,81 - 6,93 (1H, m), 7,47 (2H, d large, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d large, J - 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J= 8,3, 7,3 Hz), 8,21 (1H, d large, J - 8,3 Hz), 8,43 - 8, 48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,37 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 182. [n = 2. m = 1. aryle = (méthoxv-2 éthoxy)-4 méthoxvphénylel N-{ r (méthoxv-2 éthoxv)-4 méthoxvcinnamvlaminol-2 éthyli- isocuinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,8 - 2,7 (2H, large), 2,63-
2,69 (2H, m), 2,96 - 3,02 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J =
6,4, 1,2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,53 - 3,58 (2H, m), 3,80 -
3,85 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,90 (1H, dt, J = 15,9, 6,4 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J= 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J =
8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 -
8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J =
1,0 Hz).
ExemDle 183. (n = 2. m = 1. aryle = (hydroxv-4 phényle) N-r(hydroxy-4 cinnamvlamino]-2 éthyll-isoquinolvl-5 sulfonamide Cristaux incolores Point de fusion: 156 - 159'C RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 2,44 (2H, t large), J = 6,3 Hz), 2,88 (2H, t large, J=6,3 Hz), 3,01 (2H, d large, J = 6,1 Hz), 3,39 (3H, large), 5,83 (1H, dt, J=15,96,1 Hz), 6,20 (1H, d, J=15,9 Hz), 6,70 (2H, d large, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d large), J=8,3 Hz), 7,81 (1H, t, J=7,8 Hz) 8,34 - 8,46 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H,
d, J = 1,0 Hz).
Exemple 184. (n = 2. m = 1. arvle = (naDhtvle)-l phénvle)
N-{f r (naphtyl-1)-3 propénylamino-21-2 éthvll-
isoquinolyl-5 sulfonamide Cristaux incolores Point de fusion: 135 - 138'C; RMN1H (CDC13, S ppm): 1,5 - 4,0 (2H, large), 2,68 2,73 (2H, m), 3,01 - 3, 06 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 6,3, 1,5 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,6, 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 - 7,51 (4H, m), 7,61 (1H, dt, J =
8,3, 7,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,1, 2,7 Hz), 7,83 -
7,89 (1H, a), 7,97-8,02 (1H, m), 8,07 (1H, d large) J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H, d, J = Hz).
Exemple 185. (n = 2. m = 1. aryle = (triméthoxv-
3.4.5 phényle)
N-[(triméthoxv-3.4.5 cinnamylamino)-2 éthyl]-
isoouinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore
RMN1H (CDCl3, S ppm): 1,5 - 2,6 (2H, large), 2,65 -
2,71 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,88 (6H, s), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6>55 (2H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,20 (1H, d large, J - 8,3 Hz), 8,43 (1H, d large, J= 6,1 Hz), 8,46 (lH,dd, J = 7,5, 1,2 Hz) , 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J
= 1,0 Hz).
ExemDle 186. (n 2. m - 1. aryle = (méthoxy-
carbonyl-4 phénvle) N-r(carboxv-4 cinnamylamino)-2 éthyll-isocuinolvl-5 sulfonamide Cristaux incolores Point de fusion 110 - 113'C
PRMN1H (CDC1,, 8 ppm): 1,2 - 2,0 (2H, large), 2,65 -
2,70 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 5.9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,15 (1H, dt, J = 15,9, ,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,98 (2H, dm, J =8, 3 Hz),8,19 (1H, d large, Jm8,3 Hz), 8,43 (1H d large, J 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 15 Hz), 8,71 (1H, d,
J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 187. (n = 2, m = 1. aryle = (carboxV-4 phényle)
N-[(carbométhoxy-4 cinnamylamino)-2 éthyll-
isoquinolyl-5 sulfonamide Cristaux incolores Point de fusion 239 - 240'C (décomposition) RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,49 (2H, large), J 6,3Hz), 291 (2H, t large, J=6,3 Hz), 3,13 (2H, d large, J= ,7 Hz), 3,0-4,0 (3H, large) , 6,24 (1H, dt, J - 16,1, 5,7 Hz), 6.44 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,44 (2H, d large, J= 8,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,88 (2H, d large J = 8,3 Hz), 8,36 (-1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, d larqe, J:8,3 Hz), 8, 44 (1H, d large, J=6,1 Hz), 8,69 (1H d, jr= 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz) Exemple 188. (n = 3, m = 1. aryle = (phényl1e) N-(cinnamylaminoprop 13)-isoqcruinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore; RMN1H (DMSO-d6, S ppm): 1,5 - 2,2 (2H, large), 1,59 (2H, tt, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 6, 21 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J=
6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 189. N-{r(chloro-4 phényl)-3 propvnvl-
amino-21-2 éthyli-isocruinolyl-5 sulfonamide (Composé 189-I;
N-{frbis-(((chloro-4 phényl))-3 propvnvl-2)-
aminol-2 éthyll-3 isoquinolyl-5 sulfonamide (composé 189)-II);
N-r(chloro-4 phényl)-3 propynyl]-N-r(p-chloro-
phényl)-2 propynv1amino-21éthvyl]-isouinolylv-5
sulfonamide (composé 189-III).
0O2NHCH2CH2NH 2
SH2CH2N2;+ C1CH2CEC-C D-Cl
SO02NHCH2CH2NHCH2C*C-&C1
(Composé 189-I) fO2NHCH2CH2NCH2CC-C1 CH2CqC 1 osé 189-II)
CH2C'C1
!5 _H2CH2NHCH2NHCH2c Q c 1 (Composé 189-III) On dissout 1,90 g de N(amino-2 éthyl)-isoquinolyl-5 sulfonamide et 1,39 g de chlorure de pchlorophényl-3 propynyle-2 dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 1,38 g de carbonate de potassium et on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave successivement trois fois avec de l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On sépare le résidu obtenu et on le purifie en utilisant une colonne de gel de silice
(gel de silice 100; éluant: méthanol à 5 %/chloroforme).
Par cristallisation dans un mélange éther-hexane, on obtient 855 mg de composé 189-I sous forme de cristaux incolores, 220 mg de composé 189-II et 214 mg de composé
189-III sous forme incolore.
Composé 189-I Cristaux incolores Point de fusion: 120 - 123'C RMN1H (CDC13, S ppm): 1,30- 1,80 (2H, large), 2,74 - 2,80 (2H, m), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3,39 (1H, s), 7,26 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J 8,3, 1,0 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 6,1, 1,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Composé 189-II Forme amorphe incolore RMNlH (CDC13, 8 ppm): 2,69 - 2,74 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,43 (4H, s), 5,48 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7, 27 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,30 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,68-(1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, d large, J =
8,3 Hz), 8,42 (1H, d large, J = 6,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J -
7,3, 1.2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J -
1,0 Hz).
Composé 189-III Forme amorphe incolore RMN1H (CDC13, S ppm): 1,58 (1H, large), 3,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6e81 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7>66 (1H, dd, J = 8,3, 7, 3 Hz), 8,13 (1H, d large, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8, 57 (1H, d large J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, d,
J - 1,0 Hz).
Exemple 190. N-r(chloro-4 N-méthvlcinnamvlamino)-2 éthyl]-isocuinolyl-5 sulfonamide S02NHCH2CH2NHCH2CH=CH- --c t+ CH31 CH3 gONHCH2CH NCH2CH=CH- O C > t On dissout 1,50 g du produit de l'exemple 172 dans ml de chloroforme, on ajoute à la solution, 3 ml d'iodure de méthyle à la température ambiante et on agite le mélange pendant 40 minutes. On fait évaporer aussitôt l'iodure de méthyle en excès sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice (gel de silice 50 g, éluant: méthanol à 5% dans le chloroforme), pour obtenir 720 mg du composé en titre sous
une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 1,4 - 2,1 (1H, large), 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 - 3,00 (3H, m), ,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = ,9 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), 8>19 (1H, d large, J - 8,3 Hz), 8,44 (1H, d large) J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J
= 1,0 Hz).
Exemple 191. (Chloro-4 cinnamyl)-l (isoquinolyl-5 sulfonyle)-4 pipérazine SpSNHCH2CH NHCH2CH=CH-- -Cl + BrCH2CH2Br eCH2CH=CH O Cl On dissout 1,31 g du produit de l'exemple 172 dans 3ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 644 mg de dibromo-l,2 éthane et 1,13 g de carbonate de potassium anhydre à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 24 heures. Apres avoir ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, deux fois dans chaque cas, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre la solution, on la fait évaporer sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice (gel de silice 50 g, éluant: méthanol à 5 % dans du chloroforme), pour obtenir 356 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore, tout en récupérant la matière de départ
résiduelle.
RMN1H (CDCl, S pDmI: 2.53 (4H, t large), J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 6, 6, 1,2 Hz), 3,20 (4H, t large, J = 4,9 Hz), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,24 (4H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,22 (1H, d large, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, d large, J = 5,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemple 192. N-éthyl-N-[r(chloro-4-N-éthyl-cynnamyl-
amino)-2 éthyll-isocruinolvl-5 sulfonamide NHCH2CH2NHCH2CH=CH Cli
+ C2H5 I
02NCH2CH2CH2CH=CH- ---Cl On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 191, excepté que l'on utilise 1,31 g du produit de l'exemple 172 et 2,14 g d'iodure de méthyle comme agent de N-alkylation, pour obtenir 720 mg du composé en titre sous une forme amorphe incolore. RMN1H(CDC13, 6 ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3>19 (2H, dd, J = 6,5, 1,2 Hz), 3,33 - 3,43 (4H, m), 6,12 (1H, dt, J = 15,9, 6,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, d large), J=6, 1 Hz), 8,66 (IH,
d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 193. N-[(chloro-4-N-formylcinnamylamino)-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide
502NHCH2CH2NHCH2CH=CH-- C1
+ anhydride acétique/acide formique CHO
SO2NHCH2CH2 CH2CH=CH- IC1
On mélange 3 ml d'acide formique et 3 ml d'anhydride acétique, on les agite à la température ambiante, on ajoute au mélange 1,41 g du produit de
l'exemple 172 et on agite le mélange pendant une heure.
On ajoute le mélange réactionnel à 50 ml d'acétate d'éthyle et à 30 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium avec de la glace, on agite le mélange et, lorsque le dégagement de mousse est terminé, on lave successivement la couche d'acétate d'éthyle deux fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium,
on la filtre et on la fait évaporer sous pression réduite.
On purifie le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice (gel de silice 60 g, éluant: méthanol à 2 % dans le chloroforme), pour obtenir 1, 49 g du composé en titre sous la forme d'un mélange de deux isomères (3:2) sous une
forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, 6 ppm): 3,07 - 3,16 (2H, m), 3,39 - 3.47 (2H, m), 3,90 (0,6 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 4,03 (0,4 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,93 (0, 6H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,01 (0,4H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,44 (0.6H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (0.6H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,64 (0,4H, dd, J = 8>0, 7,6 Hz), 8,05 (0,6H, s), 8,09 (0,4H, s), 8,16 (0,6 H, d large, J = 8,0 Hz), 8,17 (0,4H, d large, J = 8,0 Hz), 8,33 - 8,42 (2H, m), 8,60 (0j4H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (0,6H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 194. N-frchloro-4-N-(hydroxy-4 benzvl) cinnamylamino]-2 éthvliisoquinolvl-5 sulfonamide On dissout 0,2 g du produit de l'exemple 172 et 0,13g de p-hydroxybenzaldéhyde dans 10 ml de méthanol, on ajoute à la solution 60 mg de cyanoborohydrure de sodium et deux gouttes d'acide acétique et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on l'extrait trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On rééunit les extraits, on les lave avec du chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre la solution, et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice (gel de silice 10 g, éluant: méthanol à 2 % dans du chloroforme), pour obtenir 150 mg du composé en
titre sous une forme amorphe incolore.
RMN1H (CDC13, S ppm): 2,50 (2H, t large), 2,90 (2H, t large) 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (4H, s), 7,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (lH, d, J = 8,0 Hz), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,0 Hz),
9,32 (1H, s).
Exemple 195. Diodure de méthyl-2 {fr(chloro-4 N.N-
diméthylcinnamylammonio)-2 éthyllaminosulfonvll-5 isoauinolium On dissout 83 mg du produit de l'exemple 172 dans 2,0 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution l,Oml d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant quatre heures à la température ambiante. On fait évaporer sous pression réduite l'iodure de méthyle en excès et le diméthylformamide et on fait cristalliser le résidu obtenu dans 5 ml d'un mélange méthanol/chloroforme (1:5). On fait recristalliser les cristaux bruts ainsi obtenus dans 10 ml d'un mélange méthanol/chloroforme (1:5) pour obtenir 78 mg
du composé en titre sous la forme de cristaux jaune pâle.
RMN1H (DMSO-d6, 6 ppm): 3,09 (6H, s), 3,43 (4H, s large) 416 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 15,9,. 7,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,58 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 7,61 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 8,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,72 - 8,78 (2H, m), 8,90 -.8,99
(3H, m), 10,22 (1H, s large).
Exemple 196. Iodure de méthyl-2{N-méthyl-Nr(chloro-4
N.N-diméthvlcinnamylammonio)-2 éthvl]aminosulfonyll-
isoauinolium On dissout 83 mg du produit de l'exemple 172 dans 2,0 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution l,Oml d'iodure de méthyle et 83 mg de carbonate de sodium anhydre et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On fait évaporer l'iodure de méthyle en excès et le diméthylformamide sous pression réduite et, après avoir ajouté 10 ml d'un mélange méthanol/chloroforme (1:5), on agite le mélange puis on le filtre pour éliminer la matière insoluble. On concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute au filtrat 10 ml d'un mélange méthanol/chloroforme (1:5) pour précipiter une matière insoluble que l'on sépare alors par filtration. On répète deux fois ces opérations de concentration et de filtration pour obtenir 145 mg du composé en titre sous
une forme amorphe jaune.
RMN1H (DMSO-d6, 6 ppm): 2,97 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (3H, s), 6,54 (1H, dt, J = 15;6, 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,48 (2H, large, J=8,5 Hz), 7,63 (2H, d large, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, t, J = 7?9 Hz), 8,75 - 8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J =
7,1 Hz), 10,22 (1H, s large).
Les composés de l'isoquinoléine autres que celui de l'exemple 174 peuvent être traités par un excès d'iodure de méthyle dans du diméthylformamide, comme il est décrit dans cet exemple, pour obtenir des composés correspondants dans lesquels l'atome d'azote sur le cycle isoquinoléine a
été méthylé pour donner un atome d'azote quaternaire.
ExemDle 197. Dichlorhvdrate de N-r(chloro-4 cinnamyl-
amino)-2 éthyl]-isocuinolvl-5 sulfonamide On met en suspension 2,00 g du produit de l'exemple 172 dans 20 ml de méthanol, on transforme la suspension en une solution transparente en ajoutant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on l'agite pendant 10 minutes en refroidissant à la glace pour former des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les fait recristalliser dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 3 ml d'eau pour obtenir 1,65 g du dichlorhydrate
correspondant sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 205 - 208'C RMN1H (DMSO-d6, 6 ppm): 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,3 - 4,9 (large) 6,33 (1H, dt, J = 16,1, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J= 16,1 Hz), 7,45 (4H, s), 8,00 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,54 (1H, dd, J - 7,5, 1,2 Hz), 8,64 (1H, d large, J = 8,3 Hz), 8,71 (1H, d large, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, large, 8,82 (1H, d, J - 6,4 Hz), 9,39 (1H, s large), 9,79 (lh, s large).
Exemple 198. Dichlorhydrate de N-r[ -méthylcinnamvl-
amino)-2 éthyll- isoquinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 194, excepté qu'on utilise le produit de l'exemple 154 comme matière de départ, pour obtenir le dichlorhydrate
correspondant sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 80 - 85'C; RMN1H (DMSO-d6, E ppm): 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, m), 3,16 (2H, t large), J = 6,5 Hz), 3,91 (1H, m), 5,0 - 6, 0 (large), 6,19 (1H, dd, J = 16,1, 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7, 39 (5H, m), 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 7;6 Hz), 8,51 - 8,82 (5H, m), 9,44 (2H, large). 9,76 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Exemple 199. Dichlorhydrate de N-r(chloro-4 -
méthvlcinnamylamino)-2 éthyl]-isocuinolyl-5 sulfonamide On répète le méme mode opératoire que dans l'exemple 194, excepté qu'on utilise le produit de l'exemple 153 comme matière de départ, pour obtenir le dichlorhydrate correspondant sous la forme d'une poudre hygroscopique
blanche.
RMN1H (DMSO-d6, 6 ppm): 1,40 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,85 - 3,96 (2H, m), 3, 10 - 3,20 (2H, m), 3,80 - 4,00 (1H, m), 5,1 - 6,1 (large), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (4H, s), 7,99 (1H, dd, J = 8,2, 7,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, d large, J = 8,2 Hz), 8,72 (1H, d large, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, large), 8,82 (1H, d J = 6,4 Hz), 9,48 (2H, s large), 9,80 (1H, s large)
ExemDle 200. Dichlorhydrate de N-r(bromo-4 cinnamvl-
amino)-2 éthyl]-isoauinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 194, excepté qu'on utilise le produit de l'exemple 176 comme matière de départ, pour obtenir le dichlorhydrate correspondant sous forme de cristaux
incolores.
Point de fusion: 195 - 200C; RMN1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,90 - 3,10 (2H, s large), 3,2-3,3 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, s large), 6,35 (1H, dt, J = 16, 0, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, t, J 7,6 Hz), 8,90 (1H, s large), 9,05 (1H, s large), 10,0 (1H, s). Exemple 201. Hémifumarate de N-(cinnamylamino-2 éthyl)- isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 303 mg du produit de l'exemple 173 dans ml d'acétate d'éthyle, on ajoute à la solution une solution de 89 ml d'acide fumarique dans 2 ml de méthanol à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 30 minutes pour former des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration et qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 312 mg de l'hémifumarate
correspondant sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 153 - 156'C RMN1H (DMSO-d6, S8 ppm): 2,69 (2H, t large, J - 6,3
Hz), 3,00 (2H, t large, J - 6,3 Hz), 3,34 (2H, d large, J-
6,1 Hz), 5,0 - 8,0 (3H, large), 6,16 (1H, dt, J - 16,0,
6,1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16,0 Hz}, 6,54 (1H, s), 7,23 -
7>3 (2H, m), 7,34 - 7,40 (3H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,42 (1H, d large J - 8,1 Hz), 8,44 (1H, d large, J m 6,1 Hz), 8,69 (1H, d,J
= 6,1 Hz), 9,47 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 202. Hémifumarate de N-[(x-méthylcinnamyl-
aminol-2 éthvl1-isoquinolyl-5 sulfonamide On répète le même mode opératoire que dans l'exemple 198, excepté qu'on utilise le produit de l'exemple 154 comme matière de départ, pour obtenir l'hémifumarate correspondant sous forme de cristaux incolores. Point de fusion: 162 167C; RMNtH (DMSO-d6, 6 ppm): 1,02 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,49 (2H, t large, J = 6,6 Hz), 2,5-5,7 (3H, large), 2,93 (2H, t large, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 79, 6,4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 6,35 (1H, d, J= 16,1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8, 34 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,39 (1H, d large, J=8,0 Hz), 8,43 (1H, d large, J=6,1 Hz),8,69
(1H, d, J = 6,1 Hz), 9,45 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 203. L-(+)-tartrate de N-r(chloro-4 x-méthylcinnamylamino)-2 éthvl]-isocruinolvl-5 sulfonamide On dissout 6,60 g du produit de l'exemple 153 dans ml d'acétate d'éthyle, on ajoute & la solution une solution. de 2,38 g d'acide L-(+)-tartrique dans du méthanol pour former des cristaux, que l'on recueille ensuite par filtration et qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le L-(+)-tartrate sous forme de
cristaux incolores.
Point de fusion: 125 - 130'C RMN'H (DMSO-d6, 6 ppm): 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,64 (2H, t large, J-6,5 Hz), 2,98 (2H, t large J 6,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 8,0, 6,3 Hz), 3,5 - 4,7 (6H, large), 4,13 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,41 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, d large, J-8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J= 6,1 Hz), 8,42 (1H, d large, J = 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J
= 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Exemple 204. Trichlorhydrate de N-(amino-2 éthyll)-N-
(cinnamylamino-2 éthyl)-isoquinolyl-5 sulfonamide A une solution de 1,10 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 173, 1,18 g de triphénylphosphine et 0,73 g de (tert-butoxycarbonylamino)-2 éthanol dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 78 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sur une durée de 15 minutes, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. Après l'avoir refroidi à nouveau à la glace, on ajoute au mélange réactionnel 0,39g de triphénylphosphine et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,26 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 3ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (19:1) pour obtenir 0,99 g d'un produit amorphe orangé clair. On dissout le produit dans 20 ml de méthanol, on ajoute à la solution 7,7 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer le mélange réactionnel pour éliminer le solvant sous pression réduite et on y
ajoute de l'acétate d'éthyle pour former un solide. On.
recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et du n-hexane et on le sèche sous pression réduite pour obtenir 0,97 g du composé en titre
sous la forme d'une poudre hygroscopique incolore.
RMN (D20) a ppm: 3,2 - 3,5 (4H, m), 3,7 - 4,0 (6H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (5H, s), 8,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 8,3 (3H, m),
9>09 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,7 (1H, s).
Exemiple 205. Trichlorhydrate de N-(amiino-4 butyl)-
N-[(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthyll-isoquinolvl-5 sulfonamide A une solution de 0,4 g des cristaux obtenus dans l'exemple 172, 0,226 g de (tert-butoxycarbonylamino)-4 butanol et 0,445 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 0,295 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de
tétrahydrofuranne en agitant, en refroidissant & la glace.
On laisse le mélange reposer à la température ambiante et on le fait évaporer sous pression réduite pour obtenir un résidu qu'on applique ensuite sur une colonne de gel de silice et que l'on élue avec du méthanol/chloroforme (2:98) pour obtenir 0,28 g d'une huile. A une solution de l'huile dans 1 ml de méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique 4 N/acétate d'éthyle pour former un précipité que l'on recueille ensuite par filtration, lave à l'acétate d'éthyle et sèche pour obtenir 0,2 g du
composé en titre sous la forme d'une poudre incolore.
RMN (D20) 8 ppm): 1,70 (4H, s large), 2,95 (2H, m) 3,30 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,89 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,35 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8, 6 - 8,8 (2H, m), 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,75
(1H, s).
ExemDple 206. N-r(chloro-4-N-méthylcinnamylamino%-2 éthYl1-N-[(Dpipéridyl4)-2 éthyll-isoquinolyl-5 sulfonamide A une solution de 0,39 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 190, 0,145 g de pipéridinyl-4 éthanol et 0, 265 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 0,245 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en refroidissant à la glace et on agite le mélange pendant une heure & la température ambiante, puis on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. Après addition de 30 ml d'acétate d'éthyle on extrait le mélange trois fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1N. On alcalinise l'extrait avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer pour éliminer le solvant. On applique le résidu sur une colonne chromatographique d'alumine on l'élue avec du méthanol& 1% dans du chloroforme pour obtenir 180 mg du composé en
titre sous la forme d'une huile incolore.
RMN (Cp13) 6 ppm: 0;.87 - 1.05 (2H, m), 1,30 -
1,45 (5H, m), 1,85 (1H, s large), 2,21 (3H,s), 2,33 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,8, 6>6 Hz), 6>41 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8>67 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
On dissout l'huile ainsi obtenue dans 1 ml de méthanol et on y ajoute 0,3 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle, puis 30 ml d'éther, pour obtenir le trichlorhydrate correspondant sous la forme d'une
poudre incolore.
Exemple 207. Trichlorhvdrate de N-[(chloro-4-N-
méthylcinnamvlamino)-2 éthyll-N-rmorpholino-2 éthvyl-
isoquinolyl-5 sulfonamide A une solution de 1 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 190, 0,377 g de N-morpholino-2 éthanol et
1,25 g de triphénylphosphine dans 5 ml de têtra-
hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,835 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant deux heures. Après avoir fait évaporer le solvant sous pression réduite. on ajoute au résidu 20 ml d'acétate d'éthyle et on extrait le
mélange trois fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1N.
On alcalinise l'extrait avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant.
On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol/acétate d'éthyle
(10:90) pour obtenir 180 mg une huile.
pjRMN (CDC13) 6 ppm: 2,18 (3H, s), 2,28 - 2,33 (4H,
m), 2,4 (2,6 (4H, m), 3,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 -
3>6 (8H, m), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8, 42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J =
6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
On dissout l'huile ainsi obtenue dans 4 ml de méthanol, on l'ajoute à 2 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans l'acétate d'éthyle, on fait évaporer le solvant sous pression réduite, on fait recristalliser le produit obtenu dans de l'éthanol pour obtenir 0,67 g du composé en titre
sous forme de cristaux incolores.
Point de fusion: 172 - 176C; pRMN (D20) 6 ppm: 3,04 (3H, s), 3,2 - 3,6 (8H, m), 3,8 - 4,1 (10H, m), 6,18 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22 (4H, s), 8,09 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,65 - 8,75
(2H, m), 8,87 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Exemple 208. N-r(chloro-4-N-méthvlcinnamvlaminol-2 éthyll-N-(Dipéridino-2 éthvl)-isoouinolvyl-5 sulfonamide A une solution de 0,39 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 190, 0,145 g de pipéridino-l éthanol et
* 0,369 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétra-
hydrofuranne, on ajoute goutte & goutte une solution de
0,245 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétra-
hydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace. On agite le mélange pendant deux heures, on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu obtenu dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 2 % dans du chloroforme, pour obtenir 0,37 g du composé
en titre sous la forme d'une huile incolore.
RMN (CDC13) 6 ppm: 1,3 - 1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,46 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,09 (1H, dt, J =15,9, 6,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
A une solution de l'huile obtenue ci-dessus dans 3ml de méthanol, on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle, on fait évaporer le tout pour éliminer le solvant sous pression réduite. On ajoute au concentré de l'éther pour former une poudre, que l'on recueille ensuite par filtration pour obtenir 0,35 g du trichlorhydrate correspondant sous le forme d'une poudre incolore. RMN (D20) 6 ppm: 1,3 2,0 (6H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,05 (3H, s), 393 - 3,6 (6H, m), 3,8 - 4, 1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7, 25 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 - 8, 78 (2H, m), 8,95 (1H, d, J
= 7,0 Hz), 9,70 (1H, s).
Exemple 209, N-r (chloro-4-N-méthylcinnamylamino)-2 éthvll-N(diméthvlamino-2 éthvl)-isoouinolyl-5 sulfonamide A une solution de 1,0 g du composé amorphe obtenu dans l'exemple 190, 0,267 g de diméthylamino-2 éthanol et
0,982 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétra-
hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,652 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace. Au bout de 2 heures, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne, on dissout le résidu obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,lN. On alcalinise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 3 % dans le chloroforme, pour obtenir 0,77 g du composé en titre sous la forme
d'une huile incolore.
pMN (CDC13), 6 ppm: 2>11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m), 6,08 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,31 (1H, s).
A une solution de l'huile ainsi obtenue dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1,4 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et, après avoir fait évaporer le solvant sous pression réduite,-on ajoute de l'éther au concentré obtenu pour former une poudre, que l'on recueille ensuite par filtration et que l'on sèche pour obtenir 0,7 g du trichlorhydrate correspondant sous la
forme d'une poudre.
RMN (D20) 6 ppm: 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,9 - 4,1 (6H, m), 6,17 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,19 (4H, s), 8,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (2H,
m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,78 (1H, s).
Exemple 210. N-pipéridinvl-2 éthyl)-N-méthvl-
cinnamvlamino)-2 éthyl]-isoquinolvl-5 sulfonamide On traite le produit amorphe obtenu dans l'exemple 173 conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple
, pour obtenir le N-[(N-méthylcinnamylamino)-2 éthyl]-
isoquinolyl-5 sulfonamide.
RMN (CDC13) 6 ppm: 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = ,7 Hz), 2,93 - 3,00 (4H, m), 6,00 (1H, dt, J = 15,8, 6>6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,31 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8843 - 8, 47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34
(1H, s).
A une solution de 0,476 g du composé ci-dessus, 0,193 g de pipéridino-l éthanol et 0,524 g de triphénylphosphine dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 0,348 g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace, et on laisse reposer le mélange pendant 3 heures, puis on le fait évaporer pour éliminer le solvant sous pression réduite. On ajoute au concentré 30ml d'acétate d'éthyle et on extrait le mélange trois fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On alcalinise l'extrait avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 5 % dans du chloroforme, pour obtenir 0,44 g du composé
en titre sous la forme d'une huile incolore.
"RMN (CDC13) 6 ppm:1,3 - 1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,09 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,55 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5
(2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9.29 (1H, s).
A l'huile ainsi obtenue dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,8 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans de l'acétate d'éthyle et, on fait évaporer la solution pour éliminer le solvant sous pression réduite. On recueille par filtration le précipité obtenu par addition de 50ml d'éther et on le sèche pour obtenir 0,4 g du trichlorhydrate correspondant
sous la forme d'une poudre incolore.
pMN (D20) 6 ppm: 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,4 3,6 (6H, m), 3,9 - 4,1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8.0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (5H, s), 8,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6
- 8,7 (3H, m), 9,0 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).
Exemple 211. N-anisyl-N-[chloro-4 cinnamylamino)-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 0,4 g des cristaux obtenus dans l'exemple 172, 0, 276 g d'alcool anisylique et 0,524 g de triphénylphosphine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 0,404g d'azodicarboxylate de diéthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant, en refroidissant à la glace. On réchauffe le mélange réactionnel & la température ambiante et on le laisse reposer une nuit, puis on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu obtenu dans 30 ml d'acétate d'éthyle, et on extrait le mélange deux fois avec 30 ml d'acide chlorhydrique 1N. On alcalinise l'extrait avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du méthanol à 1 % dans le chloroforme, pour obtenir 0,22 g du composé en titre sous la forme
d'une huile incolore.
RMN (CDC13) 6 ppm: 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3, 34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J= 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, d large), J = 8,3 Hz). 8,39-8,49
(2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, s).
Exemple 212. Nr(chloro-4 cinnamvlamino)-2 éthvll -isocuinolyl-5 sulfonamide On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 211, excepté que l'on utilise 0,146 g d'alcool phénéthylique à la place de l'alcool anisylique, pour obtenir 0,37 g du composé en titre sous la forme d'une
huile incolore.
RMN (CDCl3) S ppm: 1,4 (1H, s large), 2,75-2,90(4H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,4 - 3,6 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 - 7,05 (2H, m), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 (2H, t, J = 6.1 Hz), 8,63 (1H, d, J =
6,1 Hz), 9,28 (1H, s).
Exemple 213. N-Benzyl-N-[(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthvll-isoquinol 1-5 sulfonamide On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 211, excepté que l'on utilise 0,162 g d'alcool benzylique à la place de l'alcool anisylique, pour obtenir 0,3 g du composé en titre sous la forme d'une huile incolore. RMN (CDC13) S ppm: 2,0 (1H, s large), 2,6 (2H, t, J= 6,6 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,50 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 - 7, 25 (9H, m), 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4
- 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Exemple 214, N-r(chloro-4 cinnamvlamino)-2 éthyll-isoquinolyl-5 sulfonamide On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 211, excepté que l'on utilise 48 mg de méthanol à la place de l'alcool anisylique, pour obtenir 0,3 g du composé en
titre Bous la forme d'une huile incolore.
RMN (CDC13) S ppm: 1,5 (1H, s large), 2,86 (2H, t, J= 6,2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J 8, 3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J =
6,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Exemple de référence 45. N-(diméthoxv-3.4 phénvl)-
isocquinolyl-5 sulfonamide On dissout 3,06 g de diméthoxy-3,4 aniline dans 30 ml de pyridine, on ajoute à la solution par portions successives 5,28 g de chlorure d'isoquinolyl-5 sulfonyle.HCl, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on l'agite encore à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir évaporé la pyridine sous pression réduite et ajouter 20 ml d'eau, on extrait deux fois le mélange avec ml de chloroforme/isopropanol (10:1). On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant. Au résidu
Exemple de référence 47. N-(diméthoxy-3,4 phényl)-
N-(amino-2 éthvl)-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 517 mg des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 46 dans 5 ml de méthanol et 5 ml de chloroforme, on ajoute à la solution 60 mg d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange sous reflux pendant 3 heures. On sépare la matière insoluble qui cristallise par filtration, et on fait évaporer le filtrat sous pression réduite pour éliminer le solvant. Après addition de 10 ml d'acétate d'éthyle, on filtre le tout pour éliminer la matière insoluble, puis on le fait évaporer sous pression réduite, ce qui donne 420 mg du composé en titre obtenu
sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN(CDC13) 6 ppm: 2,76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3>83 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 8,5 (1H, d, J=
6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Exemple 215. N-(diméthoxv-3,4 phénvl)-
N-rchloro-4 cinnamylamino-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide On dissout 320 mg de l'huile obtenue dans l'exemple de référence 47 dans 6 ml de diméthylformamide, on ajoute à la solution 200 mg de carbonate de potassium et 150 mg de chlorure de p-chlorocinnamyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir ajouté 20 ml d'eau, on extrait deux fois le mélange réactionnel avec 30 ml de chloroforme. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur chlorure de magnésium et on le fait
évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant.
On applique le résidu obtenu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 90 mg du composé en titre sous la forme de
cristaux incolores.
RpN (CDC13) 6 ppm: 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3, 6 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, d et dt, J 15,6 6,1 Hz), 6.42 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,5 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8> 1 Hz), 6,48 (1H, d, J= 6,1 Hz), 7,3 (4H; s large), 7,63 (1H, t, J - 8,1 Hz), 8,16 (1H, d J = 6,1 Hz), 8,17. (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J =
1,0 Hz).
Exemple 216. N-{rbis(chloro-4 cinnamvlamino-2 éthyll-isoquinolvl-5 sulfonamide Dans l'exemple 215, avant l'élution au moyen de chloroforme/méthanol, on effectue l'élution en utilisant du chloroforme pour obtenir 100 mg du composé en titre
sous une forme amorphe incolore.
PRMN (CDC13) 6 ppm: 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3, 52 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,71 (3H,s), 6,1 (2H, d et t, J = 15,6, 6,2 Hz), 6,3 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6,4 (1H, s), 6,4 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,3 (8H, s), 7.,51 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8, 14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 1,0, 6, 1 Hz), 8,45
(1HR, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
On prépare les composés suivants comme il a été
décrit ci-dessus.
Exemple 217. N-r(méthoxv-4 x-méthylcinnamvlamino-2 éthyl]-isoquinolvl-5 sulfonamide.2HCl Forme amorphe incolore POERMN(D20) $ ppm: 1>59 (3H, d, J = 6,71 Hz), 3,19 (2H, t large),3,38 (2H, t large), 4,01 (3H, s), 4,16 (lH, m 6.28 (1H, dd, J = 15.9, 8.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, t large), 8,64 (2H, d J 8,6 Hz) 6,76 (2H,
t large) 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).
Exemple 218. N-[(méthoxv-4 carbonv1-N-u-
diméthylcinnamylamino)-2 éthYl]-isoquinolyl-5 sulfonamide.2HC1 Forme amorphe incolore RMN (D20)6ppm = 1,59 (3H, a, J = 6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,44 (4H, s large), 3,99 (3H, s), 4,31 (lH. mI.6, (1H, dd, J = 1632, 8,7 Hz), 6.89 (1H. d. J = 16,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 1w 1+. .7 (1H. d, J - 8,5 Hz). 8,75 (2H t large),
8>96 (1H, d, J = 7à0 Hz), 9,74 (1H, s).
Exemple 219. N-r(méthoxy-4 N,.-diméthylcinnamyl-
amino)-2 éthyl]-isoauinolyl-5 sulfonamide huile incolore pyRMN (CDC13) &ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2>95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 (1H, dd, J = 6,0 Hz) , 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 ((1H, dd, J = 16i1, 7,3 Hz), 6,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7, 68 (1H, dd, J = 7,3, 8,0 Hz), 8,20 (1H, a, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H,
m), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 220. N-(méthvlamino-2 éthyl)-N-rchloro-4 N-méthvlcinnamvlamino)-2 éthyll-isoquinolyl-5 sulfonamide huile incolore pRMN (CDO3)6ppm: 1,9-2,2 (1H, br), 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t. J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J 6,1 Hz), 3,12 (2H, a, J = 6,6 Hz), 3,4-5,5 (4H, m), 6,10 ((1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 ((1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s). Exemple 221. N(méthvlamino-2 éthyl)-N-rchloro-4 N-méthylcinnam 1aminol-2 éthvl]isoquinolvl-5 sulfonamide.3HCl Forme amorphe incolore jRMN(D2O)6ppm: 2,80 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, mrn), 3,9-4,1 (6H, m), 6,17 (1H, d,t, J = 15,9, 7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (2H,
m), 8)93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,77 (1H, s).
Exemple 222. N-(hydroxy-2 éthyl)-N-[(méthoxy-4 N, cdiméthylcinnamvlaminol-2 éthyl1-isoqcruinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore RMN(CDC13)Sppm: 1.29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,4(5H, m), 3,80 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), '6,86 (2H, d, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (lh, d, J = 7,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8>68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1H, s).
Exemple 223. N-[(méthoxv-2 éthyl]-N-[(N-méthyl-
méthoxv-4 x-méthvlcinnamylamino)-2 éthyll-
isoquinolyl-5 sulfonamide Huile incolore RMN(CDC13)6ppm: 1,12 (3H, d. J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2.4-2,65 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,35-3,60 (6H, m), 3>81 (3H, s), 5,93 (1H, d,d, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 8, 1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,35-8,45 (2H, m) 8>67 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,30 (1H, s).
Exemple 224. N-r(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthyll-
N-(diméthylamino-2 éthyl)-isoqcuinolvl-5 sulfonamide.3HCl Forme amorphe incolore IR(KBr)cm-: 3420, 2700, 1340, 1150, 840, 590 RMN (D20)6ppm: 2,99 (6H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,8-4,0 (6H, m), 6,18 (1H, dt, J = 16,2, 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,32 (4H, s), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8(3H, m), 8,97 (1H,
d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Exemple 225. N-[(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthyl]-
N-(méthvlamino-2 éthyl)-isoquinolvl-5 sulfonamide.3HCl Forme amorphe incolore RMN(D20)Sppm: 3,26 (2H, t large), 3,92 (4H, t large), 5,04 (2H, s), 611-6,3 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,38 (4H, s), 7,68 (1H, t, J = 6,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8i7- 8,9 (3H, m), 9,02 (1H, d,
J = 7,3 Hz), 9,80 (1H, s).
Exemple 226. N-r(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthvll-
N-(piridvl-2 méthyl)-isocuinolvl-5 sulfonamide.3HCl Forme amorphe jaune pâle IR(KBr)cm 3420, 2800, 1350, 1150, 590; RMN(D20)Sppm: 3,12 (2H, t large), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,37 (4H, q large), 7,93 (1H, t, J - 6,3 Hz), 8,16 (2H), t large) 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 857- 8,8 (2H, m), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, d, J =
6,7 Hz), qqQ6 (1H, s).
Exemple 227. N-[(chloro-4 cinnamylaminol-2 éthyll-
N-(piridyl-3 méthyl)-isoquinolyl-5 sulfonamide.3HCl Poudre amorphe jaune pâle IR(KBr)cm -: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; RMN(D20)Sppm: 3,12 (2H, t large), 3.8-4.0 (4H, m). 4.96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,37 (4H, q large), 7,93 (1H, t, J - 6,3 Hz), 8,16 (2H), t large) 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (1H, s).
ExemNple 228. N-[(diméthoxv-3,4 _-méthylcinnanmyl-
amino)-2 éthvyll-isoquinolvl-5 sulfonamide.2HCl Forme amorphe jauneRMN(D20)Sppm: 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1-3,2 (2H, mn), 3,35-3,45 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,0-4,5 (1H, m), 6,0 (1H, dd, J = 15,6, 9, 0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (3H, s), 8,07 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,95 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,68
(1, s).
ExemRle 229. N-(o<-méthyltriméthoxy-3.4,5 cinnamyl-
amino)-2 6thvli-isoauinolyl-5 sulfonamide.2HCl RMN(D2O)8ppm: 1,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,2- 3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m) , 6,13 (1H, dd, J = 14,1, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,67 (2H, s) , 8,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9, 02
(1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Exemple 230. N-(dimnéthvlamino-2 éthyl)-N-r(N-mnéthvl-
triméthoxU-3.4.5 cinnamylamino)-2 éthyll-
isoauinolvl-5 sulfonamide, Huile incolore RMN(CDCL3)6ppm: 2,12 (6H, s), 2, 22 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (6H, s), 6,06 (1H, dt, J = 16, 6,6 Hz), 6,40 (u1H, d, J = 16 Hz), 6>61 (2H, s), 7,64 (1H, t, J= 7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J= 7,4 Hz), 8,44 (2H,
m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s).
Exemple 231. N-(diméthylamino-2 éthyl)-N-r(N-méthyl-
triméthoxy-3,4,5 cinnamylamino)-2 éthyll-
isoquinolyl-5 sulfonamide.3HCl
Forme amorphe jaune.
RMN (D20)bppm: 3,00 (6H, s), 3,08 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3, 5-4,1 (10H, m), 6,1 (1H, m), 651 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 8,0 (1H, t, J = 16
Hz), 8,5 (2H, m); 8,7 (2H, m), 9,55 (1H, s).
Exemple 232. N-[(chloro-4 cinnamylamino)-2 éthyll-
N-(triméthoxy-3,4,5 benzyl)-isoquinolyl-5 sulfonamide.3HCl
Forme amorphe incolore.
IR (KBr)cm = 3420, 2920, 1330, 1130, 590; RMN (DMSO-d6)Sppm: 2,99, (2H, s large), 3,55 (6H, s) 3,56 (3H, s), 3,68 (4H, s large), 4,47 (2H,s), 6,2 6,4 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,45 (4H, s), 7,95 (1H, t, J = 7, 9 Hz), 8>54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,6 - 8,7 (2H, m), 8,78 (1H, d, J - 6,3 Hz), 9,48 (2H, s large),9,73 (1H, s)
ExemDle 233. N-cyanométhvl-N-r(Méthoxv-4 carbonvl-
Nx-diméthylcinnamvlamino)-2 éthyll]-isoquinolvl-5 sulfonamide
Huile incolore.
IR (KBr)cm1 = 2250, 1718, 1280; RMN (CDC13)bppm = 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 2,23 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6t23 (1H, dd, J = ,9, 7,1 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J
= 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J -
8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J - 8,3 Hz), 8,4- 8,5 (2H, m),
8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, s).
Exemple 234. N-cyanométhvl-N-r(Méthoxv-4 carbonvl-
N_ç-diméthylcinnamylamino) -2 éthyll-isocuinolvl-5 sulfonamide.2HCl
Forme amorphe incolore.
IR (KBr)cm-1 = 1718, 1280; RMN (CDC13)Eppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2, 10
(6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45-
2,65 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 1,59, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = ,9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8, 7-8,85 (3H, m),
8,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,76 (1H, s).
Exemple 235. N-(diméthylamino-2 éthyl)-N-[(Méthoxv-4
carbonyl-N, -diméth1ylcinnamylamino)-2 éthyli-
isoauinolyl-5 sulfonamide.2HCl
Huile incolore.
IRC (KBr)cm-: 1718, 1280; RMN (CDC13)6ppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10
(6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 -
2,65 (2h, m), 3,22 (1H, m), 3,35 - 3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7>63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,31
(1H, s).
Exemple 236. N-(dinéthylamino-2 éthvyl)-N-r(Méthoxv-4
carbonvl-N. -diméthvlcinnamnvlamino!-2 éthyl]-
isoquinolyl-5 sulfonamide.3HCl RMN (D20p ppm: 153 (3H, d, J = 6incolo7 Hz) , 2e.95 (9H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,9 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,25 (1H, m), 6,30 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,37 (2H, s large), 7, 81 (2H, s large), 8,04 (lH,t,J= 8,1 Hz), 8,55 (2H, m), 8,65 (1H, d, J = 7, 0 Hz), 9,60
(1H, s).
Exemple 237. N-(morDholino-2 éthvyl)-N-r(Méthoxv-4
carbonyl-N. -diméthvlcinnamvlamino)-2 éthvll-
isoauinolvl-5 sulfonamide
Huile incolore.
IR (KBr)cm -: 1720, 1280; RMN (CDC13)6ppm: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2,7 (2H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (8H, m), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H,
d, J = 7,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,32 (1H, s).
Exemple 238. N-(morpholino-2 éthvll)-N-r(Méthoxy-4
carbonvl-N, -diméthylcinnamylamino)-2 éthyl!-
isoquinolyl-5 sulfonamide.3HCl
Forme amorphe incolore.
RMN (D20)bppm: 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 (3H, s), 3>2-3,7 (8H, m), 3, 8-4,1 (8j, m), 4,0 (3H, s), 4,24 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40 (2H, s large), 7,82 (2H, s large), 8,06 (1H, t, J = 75Hz), 8, 5-8,75 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,63 (1H, s). Exemple 239. N(amino-2 éthyl>-N-[(Méthoxv-4
carbonvl-N,-diméthvlcinnamylamino)-2 éthvll-
isoouinolyl-5 sulfonamide
Huile incolore.
-1 IR (KBr)cm- 1718, 1280; RMN (CDC13)Sppm: 1)13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2, 19 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,86 (2H, s large), 3,22 (lh,m),3,37 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16)0, 6,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1
Hz), 9,31 (1H, s).
Exemple 240. N-(amino-2 éthvl)-N-[(Méthoxy-4
carbonyl-N.oe-diméth1ylcinnamylamino)-2 éthyl!-
isocuinolvl-5 sulfonamide.3HC1
Forme amorohe Incolore.
RMN(D2O)Eppm: 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,96 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,8 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,3 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,35 (2H,d,J=8,0 Hz), 7,78 (2H, s large), 8,03 (lH,t,J = 7,9 Hz), 8,6 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,85
(1H, d, J = 6,7 Hz), 9,58 (1H, s).
Exemple 241. N-(chloro-4 N-méthylcinnamnylaminoi-2 éthvll-Nméthoxycarbonylméthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide.2HCl
Poudre amorphe incolore.
IR (KBr)cm -: 3420, 2650, 1750, 1350, 1150, 840, 590; MRN(D2O)Sppm: 3,05 (3H,s), 3,51 (2H, s large), 3,61 (3H, s), 3,89 (2H. s large) 4,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7, 34 (4H, q large),8a12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (3H,
m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).
ExemDle 242. N-carboxvméthyl-N-(chloro-4 N- méthyl-
cinnamvlamino)-2 éthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe brun claj. r IR (KBr)cm1: 3420, 1620, 1330, 1140, 590: RMN(D MSO-d6)Sppm: 2,43 (3H, s), 2,89 (2H, t large) 3,3-3,6 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,2-6,4(1H, m), 6, 67 (1H, d, J - 15,8 Hz), 7,45 (4H, q large), 7,85 (lH,t,J - 8,0),
8,3-8,5 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,49 (1H, s).
ExemDle 243. N-rN-carboxyméthyl-chloro-4 cinnamyl-
amino)-2 éthyl]-N-méthyl-isoquinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe laune Dâle IR (KBr)cm 1: 3400, 1630, 1320, 1140, 590; RMN(D MSO-d,)Sppm: 2,75 (2H, t large), 2,79 (3H,s), 3$2-3,4(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6,50(1H, d, J = 16,2 Hz), 7,39 (4H, q large) 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,3-8,5
(3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, s).
Exemple 244. N-rchloro-4 N- méthylcinnamyl-
amino)-2 éthyl1-N-méthvl-isoqcuinolyl-5 sulfonamide.
2HCl Forme amorphe brun clair obtenu, on ajoute 20 ml de benzène/chloroforme (3:1), on chauffe légèrement le mélange et on le recueille pour obtenir 5,64 g du composé en titre sous la forme de
cristaux incolores.
Point de fusion: 195 - 197C; RMN (CDC13) 6 ppm: 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s) , 6,3 (1H, dd, J= 8,5, 2,7 Hz), 6,5 - 6,6 (3H, complexe), 7,61 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.2 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,7 (1H,
d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Exemple de référence 46. N-(diméthoxy-3,4 phénvll-
N-(Dhtalimide-2 éthyl)-isoauinolyl-5 sulfonamide On dissout 500 mg des cristaux obtenus dans l'exemple de référence 45 dans 7 ml de diméthylformamide et 4 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 70mg d'hydrure de sodium à 60 %, en agitant, en refroidissant à la glace, et on agite le mélange pendant 20 minutes, puis après avoir ajouté 406 mg de brométhylphtalimide, on
chauffe le tout sous reflux pendant 6 heures en agitant.
Après avoir ajouté 10 ml d'eau glacée, on extrait le mélange réactionnel avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le fait
évaporer sous pression réduite pour éliminer le solvant.
On applique le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme/méthanol (100:1) pour obtenir 320 mg du composé en titre sous la forme de
cristaux incolores.
Point de fusion: 197 - 201C; RMN (CDC13) B ppm:.3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 3,7 - 3,78 (2H, complexe), 3,75 - 4,0 (2H, complexe), 6,67 (1H, s), 6, 68 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 7,73 (4H, s), 8,0 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1, 0,
7,57 Hz), 8,44 '1H, d large), 9,1 (1H, s large).
RMN (2H, s large), 3,66 (2H, s large), 4,10 (2H, d large), 6,2-6,4 (1H,m), 6,90 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (4H, q large), 8,15 (1H, t, J - 8,0 Hz), 8;6-8,8 (3H, m), 9,08 (1H, d, J - 6,3 Hz), 9,80 (1H, s).
ExemDle 245. N-carbamovl-N-[2-chloro-4 N-méthyl-
cinnamvylamino)-2 éthvll-isocquinolyl-5 sulfonamide.
2HC Amorphe incolore IR (KBr)cm -: 3420, 2670, 1680, 1350, 1150, 840, 590; RMN (D20)6ppm: 3,04 (3H, s), 3,4-3t7 (2H, m), 3,89 (2H,t large), 4,06 (2H, t large), 4,29 (2H,s),6,2-6,4 (1H,
m), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
ExemDle 246. N-r(chloro-4 cinnamvlamino)-2 éthyll-N-
rméthyl-5 imidazolyl)méthyl]-isoquinolyl-5 sulfonamide.
2HC1 Forme amorphe jaune pâle IR (KBr) cm - 3420, 3020, 1350, 1150, 830, 590; RMN(D20)Sppm: 2,49 (3H, s), 3,52 (4H, s large), 4,10 (2H, s large) 4, 70 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 8, 10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 8,83 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7, 0 Hz),
9,81 (1H, s).
ExemDle 247. N-r(chloro-4 N-méthoxvcarbonyl-méthyl-
cinnamvlamino)-2 éthvll-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide.2HCl Forme amorphe jaune IR (KBr)cm-1 3420, 2620, 1750, 1350, 1140, 840, 590; RMN(DO20)Sppm: 3,07 (3H, s), 3,73 (4H, t large), 3,89 (3H, s), 4,2 (2H, d large), 4,37 (2H,s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,89 (1H, d J - 16,0 Hz), 7,32 (4H, q large), 8,14 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,04 (1H, d, J = 7,0 Hz),
9,83 (1H, s).
-2640973
ExemDle 248. N-[(N-carbamoylméthvl-chloro-4 cinnamYl-
amino)-2 éthyll-N-méthyl-isocuinolvl-5 sulfonamide.
2HC1 Forme amorphe jaune pâle IR (KBr) cm 1: 3400, 1690, 1350, 1140, 830, 590; RMN (D20) 6ppm: 3,05 (3H, s), 3,5-3,8 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = ,9 Hz), 734 (4H, q large), 8, 11 (1H, t, J - 7,0 Hz),
8,6-8,8 (3H, m), 9,00 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Exemple 249. N-[(chloro-4 N-cyanométhylcinnamvl-
amino)-2 éthyll-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide.
2HC1 Forme amorphe brun pâle IR (KBr)cm: 3420, 2570, 1350, 1140, 830, 590; RMN (DMSO-d6)Sppm: 2,80 (2H, t large) 2,89 (3H, s), 3e3-3,5 (4H, m), 3, 89 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6J64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,43 (4H, q large), 8,09 (1H, t,J = 8,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,7-8,9 (3H, m) , 9,98
(1H, s).
Exemple 250. N-[(chloro-4 N-méthylcinnamvl-
amino)-2 éthyll-N-morpholinocarbonvlméthyl-
isocruinolvl-5 sulfonamide.
Huile incolore IR (KBr)cm- 1660, 1330, 1130; RMN (D20)bppm: 2,17 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,39 (4H, s large), 3,53, (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,27 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d. J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,4
Hz), 9,30 (1H, s).
Exemple 251. N-f[N(amino-2 éthyl)-chloro-4 cinnamyl-
amino)-2 éthyl}-N-méthyl-isoquinolyl-5 sulfonamide.
3HC1 Forme amorphe incolore IR (KBr)cm -1 3420, 2950, 1490, 1350, 1140, 590; RMN (D20)bppm: 3,05 (3H, s) 3,5-3,8 (8H, m), 4,20 (2H, large), 6,2-6, 4 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,37 (4H, q large) 8,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,07 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,84 (1H, s). Exemple 252. N-[chloro-4-N-méthylcinnamvlamino)-2 éthvl]-N-r(pipérazinyl-1)-2 éthyl-isocuinolyl-5 sulfonamide.4HCl Forme amorphe incolore
-
IR (KBr)cm -: 3420, 2660, 1460, 1350, 1150, 590; RMN: (D20)6ppm: 3,04 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8- 4,1 (6H, m), 6,0 - 6,2 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = ,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,89 (1H, d, J =
6,9 Hz), 9,78 (1H, s).
Exemple 253. N-[(chloro-4-N-méthylcinnam1ylamino)-2
éthvll-N-[(méthyl-l)-pipérazinvl-1)-2 éthyl-
isoquinolvl-5 sulfonamide.4HC1 Forme amorphe incolore IR (KBr)cm: 3420, 2660, 1460, 1140, 590; RMN (D20)Sppm: 3,02 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,84,1(6H, m), 6,1-6,3 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (4H, s), 8, 11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 7,0
Hz), 9,79 (iH, s).
Exemple 254. N-r(mnéthoxy-v-méthvlcinnamvlamino)-2 éthyl]-isoqcuinolyl-5 sulfonamide.2HCl Cristaux jaune pâle Point de fusion: 115-118*C IR (KBr) cm-: 3420, 3200-2600, 1605, 1350, 1162, 1150; RMN (DMSO-d6)6ppm: 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,90-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,804,0 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 15,9, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 - 7,05 (3H, m), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30(1H, large, disparatt dans D.O),8,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,91 (1H, m, disparait dans D20), 9,60 (2H, large, disparait
dans D20), 9>88 (1H, s).
Exemple 255. N-[(hvdroxyméthyl-4 -méthylcinnamyl amino)-2 éthyllisoquinolvl-5 sulfonamide Cristaux incolores IR (KBr)cm 1: '1620, 1326, 1160, 1139, 831, 761, 598; RMN (CDC13)Sppm: 1,07 (3H, d, J = 6,35 Hz) près de 1,95 (3H, large) 2,60 (2H, t. J = 6,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, dd, J = 15 87, 7,82 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8, 30 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,61 (1H, d, J
6,11 Hz), 9,32 (1H, s).
ExemDle 256. N-róc-méthvl-méthylthio-4 cinnamyl amino)-2 éthvllisocuinolvl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore IR (KBr)cm- 1: 1618, 1493, 1324, 1160, 1138, 1094,
830, 807, 760, 598;
RMN (CDC13)6ppm: 105 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,48 (3H, s), 2260 (2H, m), 2, 96 (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,03 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J = 15,87, 7,81 Hz), 6,22 (1H, d, J - 15,87 Hz), 7,18 (4H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz) , 8,17 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,68 (1H, d, J =
6,10 Hz), 9,34 (1H, s).
Exemple 257. N-r (-méthyl-méthylsulfinvl-4 cinnamyl amino)-2 éthyllisoquinolyl-5 sulfonamide Forme amorphe incolore IR (KBr)cm-1; 1618, 1326, 1160, 1138, 1089, 1041,
831, 762, 599;
RMN (CDC13)Eppm: 1,11 (3H, d, J = 6,59 Hz), 2,0-4,0 (2H, large), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = ,62 Hz), 3,15 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J = 16,11, 7,81 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16,11 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,30 Hz) , 7,58 (2H, d, J = 8,30 HZ), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,31, 7,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,67 (1H, d, J =
6,10 Hz), 9,35 (1H, s).
ExemDle 258. N-r (-méthyl-méthvlsulfonyl-4 cinnamyvl amino)-2 éthvlyisoauinolyl-5 sulfonamide Amorphe incolore - IR (KBr)cm-1; 1310, 1149, 1090, 960, 832, 765, 599, 542; RMN (CDC13)6ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,62 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6, 02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 3,05 (3H, s), 3.10 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, dc, J = 15>87 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,35 Hz) , 8,45 (1H, d, J= 7,57 Hz), ,5(H i ,7H)
8,67 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,36 (1H, s).
Exemple 259. N-r (cvano-4-tx-méthylcinnamylaminoi-2 é6thyl]-isocuinolvl-5 sulfonamide Aiguilles incolores 3 0. Point de fusion: 62-65C; IR (KBr)cm 1; 2230, 1620, 1322, 1140, 600; RMN (CDC13)bppm: 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,57-2,65 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), ,98 (1H, dd, J = 15e9, 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8>20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8040-8>50 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, s). Exemple 260. Nr(carbamovl-4-_-méthylcinnamylamino)-2 éthvll-isoquinolyl-5 sulfonamide Aiguilles incolores Point de fusion: 66-70C; IR (KBr)cm 1; 3450, 1662, 1610, 1320, 1160, 1140; RM (CDC13)6ppm; 1,08 (3H, d, J = 6,4 HZ), 2,61 (2H, M), 2,90-3,20 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, a, J= 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8, 18 (1H, d, J 8,3 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz),
9,34 (1H, s).
Exemple 261. N-[(acétamido-4-x-méthylcinnamylamino)-2 éthyll-isoquinolyl5 sulfonamide Forme amorphe incolore IR (KBr)cm-1; 3300-2800, 1670, 1600, 1538, 1320,
1160, 1140;
P cc RMN(CDC13)6ppm; 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,68 (1H, dd, J 15,9, 8,1 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, s, disparatt dans D20), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61
(1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
* Exemple 262. N-r(nitro-3 -méthoxy-3-x-méthylcinnamyl amino)-2 éthyllisoquinolyl-5 sulfonamide.HCl Cristaux incolores Point de fusion: 159163'C IR (XBr) cm; 3450, 3150-2600, 1530, 1330, 116-, 1140; RMN (DMSO-d6) 6ppm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-3,0 (2H, m), 3>02-3,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,26 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,35-8,45 (3H, m), 8,52 (1H, s large, disparaît dans D20) , 8,7 (1H, d, J -6,1 Hz), 9,25 (2H, s large, disparaît dans D20, 9,47 (1, s) Exemple 263. N-[(méthoxy-2--méthylcinnamylamino)-2 éthvl]-isoquinolyl5 sulfonamide IR (KBr) cm-1- 1490, 1463, 1326, 1244, 1160, 1138,
755, 599;
RMN (CDC13) 6ppm: 1.05 (3H, d, J = 6.35 Hz), 2.6 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 5.62 Hz), 3.04 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.79 (1H, dd, J = 16.,12, 7.94 Hz) , 6.85 (1H, d large, J- 8,06 Hz), 6,90 (1H, t large, J =7,57 Hz), 7,21 (1H, m) 7,31 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, d large, J -8,06 Hz), .6,90 (1H, t large, J =7,57 Hz), 7,21 (1H, m) 7.31 (1H, dd, J = 7.57, (1. 71 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.06, 7.57 Hz), 8.16 (1H, t, J = 8.06 Hz), 8.44 (2H,
m), 8.67 (1H, d, J = 6.35 Hz), 9.33 (1H, s).
Exemple 264 Pour confirmer l'utilité du composé de la présente invention ci-dessus, on a effectué les expériences suivantes. Action spasmolytique sur le muscle lisse des vaisseaux (V.R. DE50 On sacrifie un lapin par saignement, on prélève l'artère mésentérique supérieure et on la découpe en spirale pour préparer un échantillon en forme de bande conformément au procédé classique. On suspend l'échantillon en lui appliquant une charge dans de la solution de Krebs-Henseleit, à travers laquelle on fait barboter de l'oxygène contenant 5 % de gaz carbonique. On contracte l'échantillon en ajoutant du chlorure de potassium pour maintenir une contrainte déterminée. On administre ensuite cumulativement un composé d'essai. L'activité spasmolytique du composé d'essai est exprimée par la DE50 (pM), c'est-à-dire par la concentration du composé qui relâche la contrainte à 50 % de la contrainte observée en la seule présence de chlorure de potassium
(posé comme égal à 100 %).
Inhibition de l'aqglutination placuettaire (P.A.; CI50) (1) Préparation de plaquettes lavées Le sang a été prélevé sur une personne en bonne santé et mélangé à un dixième de son volume de citrate de sodium à 0,38 % puis le mélange a été centrifugé à 700 x G pendant 10 minutes pour obtenir un plasma riche en plaquettes (PRP). On a ajouté au PRP un sixième de son volume de solution ACD (citrate de sodium 2,2 %, acide citrique 0,8 % et glucose 2,2 % fraichement préparée avant l'emploi) et on a centrifugé le mélange à 1500 x G pendant minutes pour obtenir un culot de plaquettes. Puis, on a mis en suspension le culot de plaquettes dans une solution de HEPES-Tyrode modifiée (135 mM NaCl, 2,7 mM KCl, i mM MgCl2, 0,1 mg/ml de glucose, 20 mM de HEPES; pH 7,4). On ajoute à cette suspension un sixième de son volume de solution ACD, et on centrifuge le tout à 1500 x G pendant minutes pour obtenir un culot de plaquettes. On met ensuite en suspension le culot de plaquettes dans une solution de HEPES Tyrode modifiée pour obtenir environ
3 x 105/pil dans la suspension de plaquettes lavées.
(2) Mesure de l'agglutination des plaquettes A 270 pl de la suspension de plaquettes lavées, on a ajouté 3 p1 d'une suspension d'un composé d'essai dissous dans un milieu approprié à différentes concentrations, et on a soumis le mélange à une pré-incubation à 37C pendant deux minutes. Après addition de 30 pl d'une solution de collagène & 20 pg/ml, on a mesuré l'absorbance avec un analyseur d'agglutation à 4 canaux (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience). (3) Détermination de l'effet des composés d'essai Comme témoin, on a appliqué le mode opératoire ci-dessus, excepté qu'on a utilisé un milieu d'essai sans composé d'essai, et que l'on a mesuré l'absorbance avant l'addition de collagène et l'absorbance maxima après l'addition de collagène, la différence entre les deux absorbances étant posée comme égale à 100 % d'agglutination. Pour le composé d'essai, on a mesuré l'absorbance avant l'addition de collagène et l'absorbance maxima après l'addition de collagène, et on a déterminé le pourcentage d'inhibition, par comparaison avec le témoin. La concentration du composé d'essai qui provoque une
inhibition de 50 % est la CI50.
Inhibition de la phosphodiéstérase dépendant de la calmoduline (1) Préparation de la la phosphodiestérase dépendant de la calmoduline. De la (Ca2' PDE)Ca2 PDE a été partiellement purifiée à partir du cerveau de rat par
chromatographie sur colonne de DEAE-Sepharose.
(2) Préparation de la calmoduline La calmoduline a été purifiée à partir de cerveau de veau en utilisant une colonne d'affinité W-7 d'inhibiteur
de la calmoduline.
(3) Mesure de l'activité de la Ca2+ PDE-
Le mélange réactionnel contenait 20 pil de Tris-HCl 500 mM (pH 8,0), 20 pl de MgCl2 50 mM, 20 pl de CaCl2 2 mM ou d'EGTA 10 rM, 20 pil de sérum albumine de bovin à 1 mg/ml, de la PDE, 200 mg de calmoduline, l'échantillon d'essai et de l'eau distillée pour faire un volume total de 100 pil. On a ajouté au mélange 20 pi de [3H]-cGMP 4 pM (2,5 pCi/ml), on a fait incuber le mélange à 30'C pendant minutes, puis on l'a chauffé dans de l'eau bouillante pendant 3 à 5 minutes pour mettre fin à la réaction, et on l'a refroidi dans un bain de glace-eau. On a ajouté au mélange 20 pg de nucléotidase-5' (venin de serpent) et on a mis à nouveau le mélange à incuber à 30C pendant 10 minutes. Après addition d'environ 2 ml d'eau, on a appliqué l'échantillon sur une colonne de résine échangeuse de cations Biorad AG.AG50W-X4 pour adsorber la [3H]-guanoside et on a ajouté en outre à la colonne environ 2 ml d'eau.de lavage pour l'échantillon. On a lavé la colonne avec environ 20 ml d'eau, on a élué la [3H]-guanosine adsorbée avec 3 ml de NH40OH 3N et on a reçu directement l'éluat dans un flacon. Après addition de 10ml d'une solution de scintillation émulsionnée ACS-II, AMERSHAM, on a mesuré la radioactivité au moyen d'un compteur à scintillation LS7500 (Beckmann). L'activité de l'enzyme en présence de calmoduline a été posée comme égale à 0 %, et la concentration du composé d'essai en pM qui provoque une inhibition de 50 % a été prise comme CI50.
Les résultats sont donnés dans le tableau suivant.
Exemple V.R. (DE50) P.A. (CI50) Ca2 + PDE(CI 50) No. (MM) (PM)
1
2 47
4 12 53
6
7 1,6 13
8 1,8 51
6,4 37
11 59
13 1,2 15
43
16
19 22.20-
1 23
21
22 1,8
23 0,25 66
24 8,3 63
0,55 70
26 10
29 7,6 73
31 24 + 7,0
Exemple V.R. (DEs 0) P.A. (CI50) Ca2 PDE (CI50) No. M) P M)
33 21
34 1)8
6,9
36 0,81 1075
37 4,4 29
38 8,1
4,7
41 1,8 10
42 6,2
43 0,36 3:8
7,5
46 4 36
47 0,39 18
48 3,9 6>5
49 0,92
0,67 70 11
51 0,17 38
52 9,9
53 1>3
54 1>7
8,6
56 1>2 39
57 0,75 50
58 0,25 63
10
61 10
62 2,3
2 1 3 Exemple V.R. (DE5o) P.A. (CI50) Ca2 PDE(CI50) No. (pM) (M)
664
67 2,2 3.6
68 3,3 + 1,4 6
1 0 69 14
71 14 93
72 4 6,2
73 14 21
74 2.8
9,7
76 2,9
77 1,4
78 1,8
79 5,5
2,4. 13
81 1,7 32
82 0,86 33
83 0,39 24
84 43
75
86 13 24
87 1>7 1j9
88 4,3 14
89
0.33 3,4
91 1,1 10
92 63
93 0,31 3,4
Exemple V.R. (DE50) P.A. (CI50) Ca2 PDE(CI) No. (M) M)
95
97 39
98 22
99 2,8 61
100 95
101 29
102 24
105 5,4 12
106 8,9 28
108 1,2 10
109 0,59 1,3
110 3,8 9,3
111 7,0 77
113 0,88 20 1,2
114 54 100
115
116 1,5
119 11 51
120 19 + 3,0
123 4,8 22
124 11
Exemple V.R. (DE5o) P.A. (CI5 0) Ca2+ PDE(CIs o) No. jM) (M)
9,2
126 10
127 39
128 1,8
129 0,82
13
131 1,5
136
141
142 6,8 1,1
143 0,82 1,5
144 1,8 1,0
12
146 2,8
147 1,2 42
151
153 1,5 25
154 60
4,1 55
Exemple V.R. (DE50) P.A. (CI50) Ca2 PDE(CI50) No. ( MM)( M)
156 4,4 19 19
157 3,2 36 8,6
158 17 21
159 5)1 24 92
1,8 56
161 4,7
162 35
163 31
164 4,1
11
166 1,4 90
167 1,2 52
168 3,6 26
169 4,6
5,2
171 5,4
172 1,0 51 9,4
174 11
2,0 13
176 1,2 55 8,5
177 2,7 56 24
178 2,4 50
179 2,8 51 7,8
1,8 4,8
181 8,4 38 4,7
182 17
183 2,8
184 2,8 12
0,21
Exemple V.R. (DE5so) P.A.(CI50) Ca2+PDE(CI50) No. (P M) ( M)
188 4
189-I 0,22 2,7
189-II 0,20
189-III 0,29 1,0
0,19
191 1,9 26
192 0,12 84
193 3,2 12
194 80
196
201 3,2
202 1,3
206
211
Exemple V.R. (DEs o) P.A. (CI5o) Ca2 + PDE(CIs5 0) No. (JM) (g M)
216
Il a été montré que d'autres composés de la présente invention décrits cidessus avaient une action d'inhibition de ltagglutination plaquettaire ainsi qu'une action inhibitrice contre la protéine kinase A, la kinase à chaîne légère de la myosine, la protéine kinase C, la protéine kinase II dépendant de la calmoduline, la phosphodiestérase dépendant de l'AMP cyclique, et analogue, mais ont peu d'effet sur les fonctions cardiaques. Comme on le voit d'après les résultats ci-dessus, les composés de l'invention tels que décrits ci-dessus ont une action spasmolytique sur lemuscle lisse, et par conséquent sont utilisables comme vasodilatateurs ou comme agents améliorant la circulation cérébrale; et comme les composés de l'invention ont une action inhibitrice de l'agglutination plaquettaire, ils sont utilisables comme agents prophylactiques ou thérapeutiques pour la thrombose. En outre, comme les composés de l'invention ont une activité inhibitrice contre diverses kinases, ils sont utilisables comme agents anti-tumoraux. Les composés ci-dessus ont une faible toxicité, et par conséquent ils
sont utilisables comme préparations pharmaceutiques.
Claims (5)
1. Composé répondant à la formule (I): R1 SO -q-R2 dans laquelle Y représente N, H3C-N ou CH; et Ré représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, un groupe formyle, un groupe halophénylpropargyle, un groupe aralkyle éventuellement substitué ou un groupe phényle éventuellement substitué; et (1) R2 représente un groupe répondant à la formule (II):
R R4 R
-W-N-CH-(X)M-r-R6 (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène,. un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, un groupe formyle, un groupe halophénylpropargyle, un groupe aralkyle éventuellement substitué ou un groupe phényle éventuellement substitué; ou R1 et R3 forment ensemble un groupe alkylène inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle éventuellement substitué, un groupe amino- N-substitué éventuellement substitué, un groupe carboxy éventuellement substitué, un groupe carboxy éventuellement substitué, un groupe polyfluoro-alkyle inférieur, un groupe cyano, un groupe hydroxyméthyle, un groupe méthylthio, un groupe méthylsulfinyle ou un groupe méthylsulfonyle; R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; ou R5 et R6 forment ensemble un groupe alkylènedioxy inférieur; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur; X représente un groupe vinylène ou un groupe éthynylène; Ar représente un groupe phényle, un groupe naphtyle ou un groupe hétérocyclyle; m représente un entier de 1 à 3; et W représente un groupe alkylène inférieur, un groupe
phénylène éventuellement substitué ou un groupe phénylène-
alkylène inférieur éventuellement substitué; ou (2) R2 représente un groupe répondant à la formule
(III):
Rio (CH2)n
R12 13
dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe amino éventuellement substitué, un groupe hydroxyle éventuellement substitué, un groupe alkyle inférieur ou un atome d'halogène; ou R1 et R0 forment ensemble un groupe alkylène inférieur; R1li représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur; R12 et R13 représentent chacun un atome 'd'hydrogène ou représentent ensemble = O; Ar2 a la même signification que celle indiquée à propos de la formule (II); n représente un entier de 1 à 3; et A représente le groupe > CRl 4R15 ou > NR14; dans lequel R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy éventuellement substitué, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe allyle, un groupe carbonyle substitué, un groupe alcoxycarbonyle éventuellement substitué, un groupe carbamoyle substitué, un groupe amino éventuellement substitué, un groupe arylsulfonyle, un groupe aralkylsulfonyle, un groupe aralkyle ou un groupe hétérocyclyle; et R1 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, ou R15 et R14 représentent ensemble un groupe alkylènedioxy ou = O; et des sels d'ammonium quaternaire ou des sels du
composé répondant à la formule (I).
2. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule (I) ou de ses sels d'ammonium quaternaire ou de ses sels selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un groupe répondant à la formule (II), comprenant les étapes consistant à (1) faire réagir un composé répondant à la formule
(IV):
Ri
2-N-W-NH-R3
QQ O I O I(IV)
dans laquelle Y, W, R1 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule (V) suivante: B-(X)m -Ar-R6 (v) dans laquelle B représente -CH2Hal ou -CO-R4, et les autres symboles ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 1; et si on le désire (2) réduire un composé préparé dans l'étape (1), et/ou si on le désire (3) alkyler ou formyler un composé préparé dans les étapes (1) ou (2), et (4) transformer un composé préparé ci-dessus en un
sel quaternaire, ou en un de ses sels.
3. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I), ou de ses sels quaternaires, ou de ses sels, selon la revendication 1, dans lequel 2 représente un groupe répondant à la formule (II), comprenant les étapes consistant à (1) faire réagir un composé représenté par la formule (VI):
R34 R
NH2-W-N-CH-(X) -R7 (VI)
R6 avec un composé représenté par la formule (VII):
- 3H
03H (VII) ou un de ses dérivés réactifs ou un de ses sels, dans 30. laquelle tous les symboles des formules (VI) et (VII) ont les mêmes significations que dans la revendication 1, et si on le désire, (2) alkyler un composé préparé à l'étape (1), et/ou À (3) transformer un composé préparé ci-dessus en ses
sels quaternaires, ou en ses sels.
4. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I) ou de ses sels quaternaires, ou de ses sels, selon la revendication (1), dans laquelle P représente un groupe répondant à la formule (III) comprenant les étapes consistant à: (1) faire réagir un composé répondant à la formule
(VIII)
Rl 0Rll HN
R (CH2)
N (VIII)
i 1 avec un composé répondant à la formule (VII) SO3H (VII) ou un de ses dérivés réactifs ou un de ses sels, dans lequel tous les symboles des formules (VII) et (VIII) ont les mêmes significations que dans la revendication (I); et si on le désire, effectuer une ou plusieurs des étapes (2) à (8) suivantes, (2) hydrolyse pour former un groupe hydroxyle ou un groupe amino libre; (3) déprotection d'un groupe protecteur pour un - groupe hydroxyle ou amino; (4) acylation ou (alcoxy substitué)carbonylation d'un groupe hydroxyle ou d'un groupe amino; (5) alkylation d'un groupe hydroxyle ou d'un groupe amino; (6) amination ou hydroxylation d'un groupe carbonyle; (7) réduction d'un groupe nitro en un groupe amino (8) carbonylation d'un acétal, et (9) transformation d'un composé préparé ci-dessus en
ses sels quaternaires ou en ses sels.
5. Composition pharmaceutique comprenant un composé
selon la revendication 1.
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|---|---|---|---|
| JP32591088 | 1988-12-26 | ||
| JP7641989 | 1989-03-30 | ||
| JP8786889 | 1989-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| FR2640973B1 FR2640973B1 (fr) | 1992-03-27 |
Family
ID=27302151
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