FI93364C

FI93364C - Uudet, 4-substituoidut antrasyklinonit ja antrasykliiniglykosidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93364C
Application number: FI911952A
Authority: FI
Inventors: Franco Francalanci; Sergio Penco; Walter Cabri; Bernardinis Silvia De
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1988-10-25
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1995-03-27
Also published as: PT92080A; HU896397D0; IE64161B1; IL92052A; EP0366973A1; KR900701812A; FI93364B; AU624444B2; HU207733B; EP0366973B1; NZ231052A; IE893407L; ZA898052B; WO1990004601A1; PT92080B; DK75291A; GB8824947D0; US5587495A; ATE99318T1; JPH04501414A

Description

93364

Uudet, 4-substituoidut antrasyklinonit ja antrasykliinigly-kosidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Nya, 4-subs-titueradeantracyklinoner och antracyklinglykosider och för-farande för deras framställning

Keksintö koskee antrasyklinonivälituotteita ja niistä saatavia antrasykliiniglykosideja.

Tämän keksinnön mukaisesti saadaan 4-substituoituja antra-syklinoneja, joilla on kaava I

0 OH 0 (i)

R 0 OH ÖH

jossa R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, korkeintaan 16 hiiliatomia, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu (a) aryyliryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu inertillä ryhmällä, kuten alkyylillä, alkoksilla tai nitrolla; (b) alkoksiryhmällä; (c) trialkyylisilyyliryhmällä; (d) esteriryhmällä tai (e) amidoryhmällä.

Kaavan I mukaiset antrasyklinonit ovat välituotteita valmistettaessa kasvaimia estäviä antrasykliiniglykosideja. Näin ollen tämän keksinnön kohteena ovat myös antrasyklii-niglykosidit, joilla on kaava IX

O OH R

foT Tollon R 0 OH o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on vetyatomi 93364 2 tai hydroksiryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edullisia happoadditiosuoloja ovat hydroklori-disuolat.

Kaavan I mukaisilla antrasyklinoneilla ja kaavan IX mukaisilla antrasykliiniglykosideilla on hiili-hiili-sidos asemassa C-4. Tähteen R määritelmässä aryyliryhmä on mieluimmin fenyyli. Alkyyli- ja alkoksiryhmät ovat tavallisesti C^-C^-alkyyli- ja vastaavasti C1-C4-alkoksiryhmiä. Este-riryhmä (d) on tavallisesti (C1-C4-alkoksi)karbonyyliryh-mä. Amidoryhmä (e) on tyypillisesti karbamoyyli. Alkyyli-, alkenyyli- ja alkynyyliryhmä voi olla substituoitu ketjun yhdessä tai useammassa hiiliatomissa jollain mainitulla ryhmällä (a) - (e).

Edullisia ryhmiä, joita R voi tarkoittaa, ovat vinyyli (etenyyli), allyyli (propenyyli, esim. 2'-propenyyli), trimetyylisilyylietynyyli, trimetyylisilyylivinyyli, fe-nyylietynyyli tai alkoksikarbonyylivinyyliryhmä, kuten 2'-metoksikarbonyylivinyyli. Substituentit ovat mieluimmin liittyneet vinyyli- tai etynyyliryhmän 2'-hiiliatomiin ja allyyliryhmän 3'-hiiliatomiin.

Edullisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinoni, 4-demetoksi-4-(2'-metoksikarbonyyli)etenyyli-daunomysinoni, 4-demetoksi-4-trimetyylisilyylietynyyli-daunomysinoni ja 4-demetoksi-4-(2'-propenyyli)-daunomysinoni.

Edullinen kaavan IX mukainen yhdiste on 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysiini ja sen hydrokloridi.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan kaavan II mukaisista 4-sulfonyyli-antrasyklinoneista ti 3 93364 O OH O o

. ° «H

9·' jossa R1 tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai aryyliryhmällä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, al-koksilla tai nitrolla. Edullisia ryhmiä, joita R1 voi tarkoittaa, ovat trifluorimetyyli, 4-fluorifenyyli ja 4-to-lyyli. Hiiliatomi tai -ketju liitetään C-4-asemaan lievissä olosuhteissa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jotka muutoin saadaan vain kokonaisilla kemiallisilla synteeseillä. Lisäksi on huomattavaa, että reaktio ei vaikuta yhteenkään jäljelle jäävistä funktionaalisista ryhmistä ja stereokemia C-7- ja C-9-asemissa säilyy täysin.

Näin ollen tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan l mukaisen, 4-substituoidun antrasyklinonin valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan II mukainen 4-demetyyli-4-sulfo-nyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni saatetaan reagoimaan: (i) tyydyttymättömän kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa H-R" (lila) jossa R" on alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on korkeintaan 16 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu jollain edellä mainitulla ryhmällä (a) - (e), tai (ii) yleisen kaavan mb mukaisen organometalliyhdisteen kanssa MRnYm (mb) 4 93364 jossa M tarkoittaa metalliatomia, R tarkoittaa samaa kuin edellä, n ja m voivat molemmat vaihdella nollasta neljään, mutta n ei ole 0 ja Y voi olla halogeeniatomi tai suora tai haarautunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, katalyyttisen määrän kaavan IV mukaista yhdistettä läsnäollessa (jäljempänä mainitaan katalyyttinä) M'LpL'q (IV) jossa M' tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L·', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin an-ionia, kuten Cl“:sta tai CH3COO“:sta, tai neutraalia molekyyliä, kuten liuotinmolekyyliä, mono- tai difosfiinia, fosfiittia tai diamiinia, ja p ja q voivat vaihdella nollasta neljään, kaavan VI mukaisen yhdisteen saamiseksi 0 OH 0 0 R 0 Sh öh (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 13-oksosuojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä.

Kaavan IV mukaisessa yhdisteessä edullisia siirtymämetal-liatomeja, joita M' voi tarkoittaa, ovat palladium tai nikkeli. Edullisia ryhmiä, joita L ja/tai L' voivat tarkoittaa, ovat kelatoivat difosfiinit, kuten 1,3-difenyyli-fosfinopropaani, 1,1'-bis-(difenyylifosfino)ferroseeni ja 1,2-bis[N-(1-fenyylietyyli),N-(difenyylifosfino)amino]-etaani. Tavallisesti m+n on ainakin 1, esimerkiksi l, 2, 3 tai 4. Tästä johtuen kaavan IV mukainen yhdiste on siirty-mämetallikompleksi, mieluimmin sellainen, jonka muodostaa siirtymämetalliatomi, kuten palladium tai nikkeli, ja ke-

II

5 93364 latoiva aine, kuten edellä mainittu. Siirtymämetalliatomin moolisuhde kelatoivaan ligandiin on tavallisesti 1:1 - 1:4.

Kaavan lila mukaiset yhdisteet ovat tyydyttymättömiä yhdisteitä, jotka pystyvät osallistumaan Heck-tyyppiseen reaktioon. Edullisia tyydyttymättömiä molekyylejä, joita voidaan käyttää, ovat sellaiset, joiden tiedetään osallistuvan Heck-tyyppiseen reaktioon [R.F.Heck, Org.React. 2J_ (1982) 345]; erityisesti sellaisia ovat trimetyylisilyy-liasetyleeni, fenyyliasetyleeni, alkyyliakrylaatit ja vi-nyylitrimetyylisilaani.

Kaavan Illb mukaisissa yhdisteissä edullisia metalliatomeja, joita M voi tarkoittaa, ovat tina, sinkki, kadmium ja magnesium. Tavallisesti n on 1, 2, 3 tai 4 kun taas m voi olla 0, 1, 2, 3 tai 4. Summa m+n riippuu metallin (M) va-lenssista. Kun Y on halogeeniatomi, se voi olla kloori, bromi tai jodi. Kun Y on alkyyliryhmä, se voi olla metyy li.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa luonnollisesti esiintyvästä, kaavan V mukaisesta daunomysinonista, kuten kuvataan julkaisuissa EP-A-0288268 ja eurooppalaisessa hakemuksessa nro 89303418.1

0CH3 0 OH ÖH

Näin ollen tämän keksinnön mukaisesti syntetisoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet hyvillä saannoilla ja optisesti sekä kemiallisesti erittäin puhtaina, suoraan daunomysinonista kuten kaaviossa 1 esitetään.

6 93364 KAAVIO 1 0 OH O O 9^ fl _►

OCH3 0 OH ÖH °H 0 °H ÖH

(V) (VII) I-1 , I-1

o OH O O O OH O O

—-

Sh o Sh öh S o Sh öh i.Λ" (VIII) (II)

O OH O O o OH O

p O OH ÖH T O OH ÖH

(VI) (I) il 7 93364

Keksinnön mukainen prosessi voidaan suorittaa seuraavalla tavalla. Kaavan II mukaiset yhdisteet liuotetaan sopivaan, polaariseen liuottimeen ja inerttiatmosfäärissä liuokseen lisätään katalyytti, joka on joko etukäteen muodostettu tai synnytetään "in situ" sopivista prekursoreista, tyydy ttymättömän, kaavan lila mukaisen yhdisteen läsnäollessa, joka pystyy ottamaan osaa kaavan Illb mukaisen organo-metalliyhdisteen Heck-tyyppiseen reaktioon, ja mahdollisesti mukana käytetään sopivaa emästä, kuten trialkyyli-amiinia. Reaktion lämpötila on 0 eC:sta - 150 eC:seen, mieluimmin 30 eC:sta - 100 eC:seen ja katalyyttiä käytetään siten, että sen moolisuhde kaavan II mukaiseen yhdisteeseen on 1:1 - 1:10000, mieluimmin 1:20 - 1:1000.

Näin saadut yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet on helppo muuttaa lopullisiksi, kaavan I mukaisiksi tuotteiksi hap-pohydrolysoimalla suojaryhmä C-13-karbonyyli, esimerkiksi 0 °C:ssa ja 45 minuutin ajan trifluorietikkahapolla. Näin saatu, raaka, kaavan I mukainen yhdiste voidaan puhdistaa kromatografisesti piihappogeelipylväässä käyttäen eluoin-tisysteemiä kloroformi:asetoni (95:5, til./til.).

Tyydyttymättömien yhdisteiden palladium-katalysoitu ary-laatio (Heck-reaktio), jossa käytetään aryylihalogenideja, on jo kauan aikaa ollut tunnettu ja monia kirjoituksia ja patentteja, koskien sen käyttöä orgaanisessa kemiassa, on julkaistu [a) R.F.Heck, Org.React. 27 (1982) 345; b) A. Spencer J.Organomet.Chem. 258 (1983) 101; c) T.Jeffery, J. Chem.Soc.Chem.Commun. (1984) 1287; d) L.Crombie, M.A. Horsham, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 4879]; paljon vähemmän on raportoitu tieteellisessä kirjallisuudessa aryloin-tiyhdisteinä käytettävistä aryylisulfonaateista, [Q.Y. Chen., Z.Y.Yang, Tetrahedron Lett. 27 (1986) 1171; J.w. Tilley, S.Zawoiski, J.Org.Chem. 52 (1988) 386]. Myös aryy-lihalogenidien tai -sulfonaattien palladium- tai nikkeli-katalysoitu kytkentä organometallisten yhdisteiden kanssa 93364 θ on ollut tunnettu useita vuosia [M.Kumada, Pure Appl.chem. 52 (1980) 669; Q.Y.Chen, Y.B.He, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 2387; A.M.Echevarren, J.K.Stille. J.Am.Chem.Soc.

109 (1987) 5478].

Kuitenkaan näitä kumpaakaan reaktioluokkaa ei ole koskaan raportoitu antrasykliinikemiassa, luultavasti johtuen muiden häiritsevien, funktionaalisten ryhmien esiintymisestä. Ongelmat, jotka johtuvat mainittujen ryhmien esiintymisestä, toisin sanoen renkaan A aromatisoitumisesta, 7-deoksi-johdannaisten muodostumisesta, 4-sulfonyylijohdannaisten hydrolyysistä ja/tai kinoni-osan modifikaatioista, voidaan poistaa keksinnön mukaisissa olosuhteissa.

Tämä keksintö koskee myös menetelmää kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä (i) kaavan I mukainen, 4-substituoitu antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa

Hai ν7>0 I NH-HO z jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, 3"-aminoryhmä on suojattu tai suojaamaton ja 4"-hydroksiryhmä on suojattu tai suojaamaton, ja näin muodostuneesta tuotteesta poistetaan jokainen suojaryhmä, jos niitä esiintyy, kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin valmistamiseksi, jossa R1 on vetyatomi; (ii) näin saatu, mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; 9 93364 (lii) mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat bromataan haluttaessa ja hydrolysoidaan näin saatu 14-bromijohdannainen vastaavan, kaavan IX mukaisen glykosidin muodostamiseksi, jossa R-l on hydroksiryhmä, ja (iv) mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi, jossa R^ on hydroksi, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Mieluimmin vaiheessa (i) kaavan I mukainen antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa inertissä, orgaanisessa liuottimessa inerttiatmosfäärissä lämpötilassa, joka on 5 eC:stä - 30 eC:seen, ja käyttäen mukana hopeatrifluorimetaanisulfonaattia; muodostunut ant-rasykliiniglykosidi eristetään haluttaessa vaiheessa (ii) hydrokloridisuolanaan käsittelemällä metanolisella kloori-vedyllä; vaiheessa (iii) suoritetaan bromaus haluttaessa ja näin saadun 14-bromijohdannaisen hydrolyysi ja muodostunut antrasykliiniglykosidi eristetään haluttaessa vaiheessa (iv) hydrokloridinaan käsittelemällä metanolisella kloorivedyllä.

Kaavan IX mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa R^ on vetyatomi, valmistetaan näin ollen saattamalla kaavan I mukainen antrasyklinoni reagoimaan kaavan X mukaisen halosokerin kanssa. Kaavassa X Hai on tavallisesti klooriatomi. Jos 3"-aminoryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla tri-fluoriasetyyliryhmä. Jos 4"-hydroksiryhmä on suojattu, suojaryhmä voi olla myös trifluoriasetyyliryhmä. Kaavan I mukaisen antrasyklinonin ja kaavan X mukaisen halosokerin kondensaatio tapahtuu tavallisesti hopeatrifluorimetaani-sulfonaatin (triflaatti) läsnäollessa.

Antrasyklinoni voidaan liuottaa inerttiin, orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenidikloridiin, reaktion tapahtu- 10 93364 essa inerttiatmosfäärissä, kuten argonatmosfäärissä, lämpötilassa, joka on 5 eC:sta - 30 eC:seen, tavallisesti ympäristön lämpötilassa. Kaikki suojaryhmät voidaan poistaa lievällä alkalisella hydrolyysillä, esimerkiksi käsittelemällä 0,1 N vesipitoisella natriumhydroksidilla. Mieluimmin antrasykliiniglykosidi eristetään hydrokloridinaan käsittelemällä vapaa emäs metanolisella kloorivedyllä.

Kaavan IX mukainen antrasykliiniglykosidi, jossa Rj on vetyatomi, tai jokin sen suoloista voidaan muuttaa vastaavaksi doksorubisiinijohdannaiseksi, jossa on hydroksi-ryhmä, bromaamalla 14-asema ja hydrolysoimalla 14-bromi-johdannainen vesipitoisella natriumformiaatilla. Bromaus-ja hydrolyysiolosuhteet ovat tyypillisesti sellaiset, joita kuvataan julkaisuissa US-A-4122076 ja GB-A-1217133.

Aivan erityisesti kaavan IX mukainen glykosidi, jossa R^ on vetyatomi, tai jokin sen suoloista voidaan saattaa reagoimaan bromin kanssa kloroformissa 14-bromijohdannaisen saamiseksi, josta hydrolysoimalla huoneen lämpötilassa 48 tuntia typpiatmosfäärissä natriumformiaatin vesipitoisella liuoksella saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, vapaana emäksenä, joka eristetään hydrokloridinaan käsittelemällä vedettömällä metanolisella HClrllä.

Keksintö koskee farmaseuttista koostumusta, joka sisältää kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantoaineen kanssa. Voidaan käyttää tavanomaisia kanto- ja laimennusaineita. Koostumukset voidaan valmistaa ja annostaa tavanomaisella tavalla .

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ihmisen tai eläimen ruumiin terapeuttisissa hoitomenetelmissä. Ne ovat käyttökelpoisia kasvaimia estävinä aineina. Potilaal 11 93364 le annostetaan terapeuttisesti tehokas määrä. Voidaan annostaa määrä, joka on riittävä estämään kasvaimen kasvua. Kasvain voi olla paksunsuolen adenokarsinooma (Colon adenocarcinoma) tai Gross-leukemia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1. 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinoni [(I), r=ch=ch2]

Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetyyli-4-trifluorimetaani-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinonia [(II), R'=CF3] (1,78 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania inerttiatmosfäärissä, lisättiin peräkkäin 1,55 ml di-isopropyylietyyliamiinia, 0,3 ml etikkahappoa, 55 mg l,l'-bis-(difenyylifosfino)-ferroseenia (0,097 mmoolia), 20 mg palladiumasetaattia (0,089 mmoolia) ja 3,52 g vinyylitrimetyylisilaania (35,2 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 60 *C:ssa yön yli, sen jälkeen se jäähdytettiin 0 eC:seen, hapotettiin 10%:i-sella kloorivetyhapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäi raaka 4-demetoksi-4-(21-trimetyylisilyyli)etenyyli-13-diokso-lanyyli-daunomysinoni [(VI), R=CH=CH-Si(CH3)3].

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6= 0,24 (9H,S), 1,47 (3H,S), 1,95 (lH,dd,J=5,0; 14,6 Hz), 2,44 (lH,d,J=14,6 Hz), 2,73 (lH,d,J=18,9 HZ), 3,18 (lH,dd,J=2,5; 18,9 Hz), 3,29 (1H, S), 3,8 (lH,d,J=6,6 Hz), 4,08 (4H,S), 5,2 (lH,t,J=5,0 Hz), 6,32 (lH,d,J=18,9 Hz), 7,69 (lH,t,J=7,7 Hz), 7,80 (lH,dd, J=1,0; 7,7 Hz), 7,96 (lH,d,J=18,9 Hz), 8,24 (lH,dd,J=1,3; 7,7 Hz), 13,24 (1H,s), 13,75 (1H,S).

UV (EtOHrssa): λ = 526, 492, 359, 256, 214 nm; λ maks. = 256 1111(1 IR (KBr-pelletti): v = 3480, 1612, 1585, 1575 cm-1 12 93364 [a]20D (c=0,1 dloksaanissa) = + 179β MS m/z = 510 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevylia F 254 (Merck), eluointisysteeminä oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,72.

Raakaa yhdistettä [(VI), R=CH=CH-Si(CH3)3] sekoitettiin 0 °C:ssa 6 ml:ssa trifluorietikkahappoa ja 0,4 ml:ssa vettä 45 minuutin ajan. Reaktioseos laimennettiin 150 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuuksia), saatiin 0,45 g [64 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, [R'=CF3] 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinonia [(I), R= CH=CH2], (HPLC 97,8 %).

HPLC-analyysi:

Kolonni: Merck RP 18/7 /um (250x4,2 mm),

Liikkuva faasi: A - 0,01 M natriumheptaanisulfonaatti/ 0,02 M fosforihappo 6 asetonitriili 4 B - metanoli 7 asetonitriili 3

Gradientti: B:tä 20 %:sta 70 %:iin 25 minuutissa Virtausnopeus: 1,5 ml/min Detektori: UV 254 nm 1 li · H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 2,15 (lH,dd,J=4,8; 14,5 Hz), 2,35 (lH,dt,J=2,0; 14,5 Hz), 2,42 (3H,S), 2,95 (lH,d, J=18,6 Hz), 3,20 (lH,dd,J=2,0; 18,6 Hz), 3,75 (lH,d,J=5,7 13 93364

Hz), 4,53 (1H,S), 5,32 (lH,m), 5,51 (lH,dd,J=1,4; 11,0 Hz), 5,64 (lH,dd,J=1,4; 17,3 Hz), 7,74-7,92 (3H,m), 8,37 (1H, dd,J=2,0; 7,5 Hz), 13,28 (1H,S), 13,71 (1H,S).

UV (EtOH:ssa): λ = 525, 491, 356, 256, 212 nm; ^ maks. = 256 1101 IR (KBr-pelletti): v = 3480, 1712, 1610, 1575 cm-1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 190° MS m/z = 394 (M+, peruspilkki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointisysteeminä oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,67.

Esimerkki 2. 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinoni [(I), R=CH=CH2]

Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, paitsi että difenyylifosfinopropaania (40 mg, 0,097 mmoo-lia) käytettiin ligandina palladiumille, jolloin saatiin raaka 4-demetoksi-4-(2'-trimetyylisilyyli)etenyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni [(VI), R=CH=CH-Si(CH3)3].

Raaka yhdiste [(VI), R=CH»CH-Si(CH3)3] käsiteltiin tri-fluorietikkahapolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin sen jälkeen, kun oli kromatografoitu piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni, 95:5 tilavuuksia) 0,41 g [58,3 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, R'=CF3] 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinonia [(I), R=CH=CH2], (HPLC 98,2 %).

14 93364

Esimerkki 3. 4-demetoksl-4-(2l-metoksikarbonyyli)etenyyll-daunomysinoni [(I), R=CH=CH-COOGH3]

Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, paitsi että metyyliakrylaattia (3,17 ml, 35,2 mmoolia) käytettiin lähtöaineena, saatiin raaka 4-demetoksi-4-(2'-metoksikarbonyyli)etenyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni [(VI), R=CH=CH-COOCH3].

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 =1,48 (3H,S), 1,98 (lH,dd, J=5,1; 14,7 Hz), 2,46 (lH,dt,J=2,0; 14,7 Hz), 2,79 (lH,d, J=18,9 Hz), 3,24 (lH,dd,J=2,1; 18,9 Hz), 3,34 (1H,S), 3,87 (4H,s), 4,08 (4H,S), 5,26 (lH,dd,J=1,5; 4,9 Hz), 6,24 (1H, d,J=15,9 Hz), 7,75-7,80 (2H,m), 8,36-8,44 (lH,m), 8,72 (1H,d,J=15,9 HZ), 13,35 (1H,S), 13,54 (1H,S).

UV (EtOH:ssa): λ = 527, 492, 347, 264, 213 nm; *· maks. = 264 ^ IR (KBr-pelletti): v = 3470, 1716, 1610, 1575 cm-1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 195° MS m/z = 496 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointisysteeminä oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,44.

Raakayhdiste [(VI), R=CH=CH-COOCH3] käsiteltiin trifluori-etikkahapolla, kuten esimerkissä 1 kuvataan, kromatogra-foitiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni 95:5 tilavuuksia), jonka jälkeen saatiin 0,41 g [50,8 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, R'=CF3] 4-demetoksi-4-(2'-metoksikarbonyyli)etenyyli-daunomysinonia [(I), R= CH=CH-COOCH3], (HPLC 97,8 %).

15 93364 1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 2,16 (lH,dd,J=5,0; 14,8 Hz), 2,36 (lH,dt,J=2,2; 14,8 Hz), 2,43 (3H,s), 2,95 (lH,d, J=18,8 Hz), 3,21 (lH,dd,J=2,2; 18,8 Hz), 3,75 (lH,d,J=l,2 Hz), 3,87 (3H,s), 4,55 (1H,S), 5,34 (1H,leveä S), 6,26 (lH,d,J=15,8 Hz), 7,80-7,90 (2H,m), 8,46 (lH,dd,J=2,9; 6,2 Hz), 8,75 (lH,d,J=15,8 Hz), 13,24 (1H,S), 13,53 (1H,S).

UV (EtOH:ssa): λ = 493, 348, 265, 214 nm; λ maks. = 265 1101 IR (KBr-pelletti): v = 3390, 1713, 1690, 1615, 1575 cm-1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 188e MS m/z = 452 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointlaineena oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,61.

Esimerkki 4. 4-demetoksi-4-(21-metoksikarbonvyli)etenyyll-daunomysinoni [(I), R=CH=CH-COOCH3]

Reaktio suoritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytettiin dimetyyliformamidia (50 ml) ja 1,2-bis[N-(l-fenyylietyyli),N-(difenyylifosfino)-amino]etaania (62 mg, 0,097 mmoolia) ligandina palladiumille, kromatografoltiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni 95:5), jonka jälkeen saatiin 0,34 g [42 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, R'=CF3] 4-demetoksi-4-(2'-metoksikarbonyyli)etenyyli-daunomysinonia [(I), R= CH=CH-COOCH3], (HPLC 98,2 %).

16 93364

Esimerkki 5. 4-demetoksl-4-trlmetvvllsllvvlletynvvll-daunomysinoni [(I), R=C=C-Si(CH3)3]

Reaktio suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, paitsi että lähtöaineena käytetiin trimetyylisilyyliasetylee-niä (5,9 ml, 35,2 mmoolia), saatiin raaka 4-demetoksi-4-trimetyylisilyylietynyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni [(VI), R=C=C-Si(CH3)3].

1H-NMR 300 MHz (CDCl3):ssa): δ = 0,35 (9H,S), 1,48 (3H,s), 1,99 (lH,dd,J=5,0; 14,6 Hz), 2,47 (lH,d,J=14,6 Hz), 2,78 (lH,d,J=19,0 Hz), 3,15 (1H,leveä s), 3,23 (lH,dd,J=2,0; 19,0 Hz), 3,82 (1H,leveä S), 4,08 (4H,S), 5,28 (lH,d,J=3,7 Hz), 7,72 (1H,t,J=7,7 Hz), 7,94 (lH,dd,J=1,4; 7,7 Hz), 8,34 (lH,dd,J=1,4; 7,7 Hz), 13,22 (1H,S), 13,80 (1H,S).

UV (EtOHrssa): λ = 528, 494, 363, 269, 247, 214 nm; ^ maks. = 269 11111 IR (KBr-pelletti): v = 3540, 3470, 1615, 1565 cm-1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 183* MS m/z = 508 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointlaineena oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,65.

Raakayhdiste [(VI), R=C=C-Si(CH3)3] käsiteltiin trifluo-rietikkahapolla, kuten esimerkissä 1 kuvataan, kromatogra-foitiin piihappogeelillä (eluointlaineena kloroformi/asetoni 95:5 tilavuuksia), jonka jälkeen saatiin 0,12 g [15 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, R'=CF3] 4-demetoksi-4-trimetyylisilyylietynyyli-daunomysinonia [(I), R=C=C-Si(CH3)3], (HPLC 96,4 %). 1 n H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): δ = 0,30 (9H,S), 2,04 (lH,dd,J=4,8; 14,6 Hz), 2,25 (lH,d,J=14,6 Hz), 2,34 17 93364 {3H,S ), 2,69 (lH,d,J=18,7 Hz), 2,91 (1H,dd,J=1,4 ; 18,7 Hz), 4,06 (1H,d,J=5,6 Hz), 4,71 (1H,S), 5,11 (lH,t,J=4,2 Hz), 7,60 (1H,t,J=7,8 Hz), 7,80 (lH,dd,J=1,3; 7,7 Hz), 8,03 (lH,dd,J=1,3; 7,7 Hz), 12,82 (1H,S), 13,29 (1H,S).

UV (EtOHrssa): λ = 493, 366, 269,246, 222, 204 nm; ^ maks.= 11111 IR (KBr-pelletti): v = 3490, 1715, 1615, 1565 cm-1 MS m/z = 464 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointiaineena oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,44.

Esimerkki 6. 4-demetoksi-4-(2'-propenvvll)-daunomvsinoni [(I), r=ch2-ch=ch2]

Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetyyli-4-trifluorimetaani-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinonia [(II), R'=CF3] (1,78 mmoolia) 50 ml:ssa dioksaania typpiatmosfäärissä, lisättiin peräkkäin 55 mg (0,097 mmoolia) 1,1'-bis-(dife-nyylifosfino)ferroseenia, 20 mg (0,089 mmoolia) palladium-asetaattia ja 1,1 ml (3,56 mmoolia) allyylitrimetyyliti-naa. Reaktioseosta sekoitettiin 70 °C:ssa yön yli, sen jälkeen se jäähdytettiin 0 °C:seen ja työskentelyä jatkettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin raaka 4-de-metoksi-4-(2'-propenyyli)-13-dioksolanyyli-daunomysinoni [(VI), R=CH2-CH=CH2]. 1 H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 =1,47 (3H,S), 1,98 (lH,dd, J=5,0; 14,7 Hz), 2,45 (lH,dt,J=2,0; 14,7 Hz), 2,74 (lH,d, J=18,9 Hz), 3,14 (1H,S), 3,24 (lH,dd,J=2,2; 18,9 Hz), 3,78 (lH,d,J=6,8 Hz), 4,06-4,12 (6H,m), 5,00-5,21 (2H,m), 5,23-5,30 (lH,m), 6,00-6,18 (lH,m), 7,60-7,75 (2H,m), 8,31 (1H, dd,J=1,9; 7,4 Hz), 13,36 (1H,S), 13,85 (1H,S).

18 93364 UV (EtOHissa): λ = 523, 489, 339, 287, 254, 207 nm; λ maks. = 254 ™ IR (KBr-pelletti): v = 3470, 3335, 1615, 1575 cm"1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 115° MS m/z = 452 (M+, peruspiikki) TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointiaineena oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,68.

Raakayhdiste [(VI), R=CH2-CH=CH2] käsiteltiin trifluori-etikkahapolla, kuten esimerkissä l kuvataan, kromatogra-foitiin piihappogeelillä (eluointiaineena kloroformi/asetoni 95:5 tilavuuksia), jonka jälkeen saatiin 0,51 g [70 % kaavan II mukaisesta yhdisteestä, R'=CF3] 4-demetoksi-4-(21-propenyyli)-daunomysinonia [(I), R=CH2-CH=CH2], (HPLC

97,9 %) .

1H-NMR 300 MHz (CDCl3:ssa): 6 = 2,17 (lH,dd,J=4,8; 14,5 Hz), 2,35 (lH,dt,J=2,0; 14,5 Hz), 2,43 (3H,S), 2,94 (lH,d, J=18,7 Hz), 3,19 (lH,dd,J=2,2; 18,7 Hz), 3,77 (1H,leveä s), 4,08-4,12 (2H,m), 4,55 (1H,leveä s), 5,02-5,13 (2H,m), 5,30-5,35 (lH,m), 6,04-6,19 (lH,m), 7,65 (lH,dd,J=1,8; 7,7 Hz), 7,74 (1H,t,J=7,7 Hz), 8,33 (lH,dd,J=1,8; 7,4 Hz), 13,28 (1H,S), 13,82 (1H,S).

UV (EtOH:ssa): λ = 489, 339, 286, 254, 208 nm; λ maks. = 254 11111 IR (KBr-pelletti): v = 3410, 1710, 1618, 1575 cm"1 [a]20D (c=0,l dioksaanissa) = + 152° MS m/z = 408 (M+, peruspiikki) n 19 93364 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointiaineena oli kloroformi/asetoni (9:1 tilavuuksia): Rf = 0,78.

Esimerkki 7. 4-etenyyli-(4-demetoksi)-daunomysiinin hydro-kloridin valmistaminen

Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 4-etenyyli-(4-demetoksi)-daunomysinonia (0,468 g, 1,2 mmoolia) CH2C12: ssa (80 ml) huoneen lämpötilassa argonatmosfäärissä, lisättiin 10 minuutin kuluessa samanaikaisesti liuos, jossa oli klooridaunosamiinia (0,536 g, 1,5 mmoolia) CH2Cl2:ssa (10 ml), ja liuos jossa oli AgCF3S03:a (0,398 g, 1,5 mmoolia) Et20:ssa (12 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin 0,144 ml pyridiiniä ja reaktioseos suodatettiin dicaliten lävitse. Liuos pestiin peräkkäin l%:isella Helillä, vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä.

Jäännös otettiin talteen asetonilla (20 ml), jäähdytettiin 0 eC:seen ja käsiteltiin 0,075 M NaOHilla (100 ml). Tunnin kuluttua lisättiin CH2Cl2:ta ja vettä ja pH säädettiin 3%: isella HCl:llä arvoon 4. Vesifaasi erotettiin, käsiteltiin l%:isella NH4OH:lla pH-arvoon 8 ja uutettiin CH2Cl2:lla (3x100 ml). Kerätyt, orgaaniset faasit kuivattiin Na2S04: llä ja haihdutettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin kroma-tografoimalla Si02-pylväässä (CH2Cl2/Me0H/CH3C00H/H20 = 180/25/2/3). Kerätyt fraktiot laimennettiin vedellä ja pH säädettiin 1%:isella NH4OH:lla arvoon 8. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 0,175 g vapaata emästä.

Liuokseen, jossa oli vapaa emäs mahdollisimman pienessä määrässä CHCl3:a, lisättiin 0,11 ml 3 N HCl/MeOH:ta. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,170 g otsikossa mainittua yhdistettä. (HPLC = 96,17 %).

3H-NMR 200 MHz (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H,d,J=6,6 Hz), 1,81 (2H,m), 2,12 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,95 (2H,leveä s), 20 93364 3,39 (lH,m), 3,58 (1H,leveä s), 4,21 (lH,q,J=6,6 Hz), 4,92 (1H,leveä s), 5,30 (1Η·,leveä s), 5,52 (3H,m), 5,73 (lH,d, J=17,26 Hz), 7,85 (3H,m), 8,28 (lH,dd,J=7,05; 1,87 Hz), 13,40 (2H,leveä s).

UV (EtOH): λ = 523,6, 489,6, 354,8, 258,4, 213,2 nm; ^ maks. = 25® ·4 11111 TLC piihappogeelilevyllä F 254 (Merck), eluointiaineena Oli CH2Cl2/MeOH/CH3COOH/H20 (8:2:0,7:0,3 tilavuuksia):

Rf = 0,83.

Esimerkki 8. 4-etenyyli-4-(demetoksi)-doksorubisiinin hydroklorldin valmistaminen

Otsikossa mainittu yhdiste voidaan valmistaa 4-etenyyli- 4-(demetoksi)-daunomysinonin hydrokloridista menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa US-A-4122076. 0,2 g 4-etenyyli-4-(demetoksi)-daunomysiinin hydrokloridia liuotetaan vedettömän metanolin ja dioksaanin seokseen. Lisätään liuos, jossa on 1 g bromia 10 ml:ssa metyleeniklori-dia, kuten julkaisussa US-A-4122076 kuvataan, 14-bromijoh-dannaisen valmistamiseksi. 14-bromijohdannaista hydrolysoidaan huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan typpiatmosfää-rissä natriumformiaatin vesiliuoksella. Näin saatu 4-ete-nyyli-4-(demetoksi)-doksorubisiini eristetään sen hydrok-loridina käsittelemällä vedettömällä metanolisella kloori-vedyllä.

il

Claims

21 93364 1. 4-substituoitu antrasyklinoni, jonka kaava I on

0 OH 0 (i) R 0 OH ÖH jossa R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, korkeintaan 16 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyy-liryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu (a) fenyyli-ryhmällä, joka on substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkyyli-, C^-C^-alkoksi- tai nitroryhmällä; (b) C^-C^ alkoksiryhmällä; (c) trialkyylisilyyliryhmällä; (d) (C^-C^-alkoksi)karbonyyliryhmällä tai (e) karbamoyyliryhmällä.
2. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att R representerar en rak eller grenad alkyl-, 26 93364 alkenyl- eller alkynylgrupp med upp till 4 kolatomer, even-tuellt substituerad med nägon av nämnda grupper (a) till (e) .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-, alkenyyli-tai alkynyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu jollain mainitulla ryhmällä (a) - (e).
3. Förening enligt patentkravet 1, kannetecknad därav, att R representerar vinyl, allyl, trimetylsilylety-nyl, trimetylsilylvinyl, fenyletynyl eller en alkoxikarbo-nylvinylgrupp.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R tarkoittaa vinyyli-, allyyli-, trime-tyylisilyylietynyyli-, trimetyylisilyylivinyyli-, fenyyli-etynyyli- tai alkoksikarbonyylivinyyliryhmää.
4. Förening enligt patentkravet 1, kannetecknad därav, att den är 4 -deiuetoxi-4 -eteny 1-daunomycinon, 4-demetoksi-4-(2'-metoxikarbonyl)-eteny1-daunomycinon, 4-demetoxi-4-trimetylsilyletynyl-daunomycinon eller 4-demetoxi-4-(2'-propenyl)-daunomycinon.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että se on 4-demetoksi-4-etenyyli-daunomysinoni, 4-demetoksi-4-(2'-metoksikarbonyyli)etenyyli-daunomysinoni, 4-demetoksi-4-trimetyylisilyylietynyyli-daunomysinoni tai 4-demetoksi-4-(2'-propenyyli)-daunomysinoni.
5. Förfarande för gramställning av en 4-substituerad antra-cyklinon med formeln I enligt patentkravet 1, kanne- t e c k n a t därav, att man omsätter en 4-demetyl-4-sulfo nyl-13-dioxolany1-daunomycinon med formeln II ° OH o ] (ii) . ' 0 0H ÖH 9-' väri R' representerar en alkylgrupp med 1-10 kolatomer, eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, eller en arylgrupp eventuellt substituerad med halogen, alkyl, alkoxi eller nitro, med (i) en omättad förening med formeln lila 27 93364 H-R" (Ula) väri R" är en alkenyl- eller alkynylgrupp med upp tili 16 kolatomer, eventuellt substituerad med nägon av nämnda grup-per (a) till (e), definierad i patentkravet 1, eller (ii) en metallorganisk förening med den allmänna formeln Illb MRnYm (Illb) väri M representerar en metallatom, R har den i patentkravet 1 angivna betydelsen, n och m vardera kan variera frän 0 tili 4 men n ej är 0 och Y kan vara en halogenatom eller en rak eller grenad alkylgrup me 1-6 kolatomer, i närvaro en en katalytisk mängd av en förening med formeln tv M'LpL'q (IV) väri M' representerar en övergängsmetallatom, L och L', som är lika eller olika, vardera representera en anjon eller en neutral molekyl och p och q varierar frän 0 tili 4, för er-hällande av en förening med formeln VI

0 OH o Q (VI ) R c< OH ÖH väri R har ovan angivna betydelse; och avlägsnar 13-oxo-skyddsgruppen genom syrahydrolys.

5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I mukaisen 4-substituoidun antrasyklinonin valmistamiseksi, 22 93364 tunnettu siitä, että 4-demetyyli-4-sulfonyyli-13-dioksolanyyli-daunomysinoni, jonka kaava II on

0 OH 0 o (11) Jo 0 6h öh .aOi * jossa R' tarkoittaa 1-10 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai aryyliryhmällä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla tai nitrolla, saatetaan reagoimaan (i) tyydyttymättömän kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa H-R" (lila) jossa R" on alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on korkeintaan 16 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu jollain patenttivaatimuksessa 1 mainitulla ryhmällä (a) - (e), tai (ii) yleisen kaavan mb mukaisen organometalliyhdisteen kanssa MRnYm (Illb) jossa M tarkoittaa metalliatomia, R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, n ja m voivat molemmat vaihdella nollasta neljään, mutta n ei ole 0 ja Y voi olla halogeeni-atomi tai suora tai haarautunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, katalyyttisen määrän kaavan IV mukaista yhdistettä läsnäollessa II 23 93364 M'LpL'g (IV) jossa M' tarkoittaa siirtymämetalliatomia, L ja L', jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat kumpikin an-ionia tai neutraalia molekyyliä, ja p ja q vaihtelevat nollasta neljään, kaavan VI mukaisen yhdisteen saamiseksi I-1 o OH 0 0 /qh (vi) R 0 £h ÖH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 13-oksosuojaryhmä poistetaan happohydrolyysillä.
6. Förfarande enligt patentkravet 5, kännetecknat därav, att metallatomen i föreningen med formeln Illb är 28 93364 tenn, zink, kadmium eller magnesium; M' är palladium eller nickel och L och L' vardera representerar Cl", CH3COO_, en lösningsmedelsmolekyl, en mono- eller difosfin, ett fosfit eller en diamin i föreningen med formeln IV; katalysatorn med formeln IV, varvid hänvisning sker till utgängsmaterial-et med formeln II, används i ett molförehällande av frän 1:1 till 1:10000; reaktionstemperaturen är frän 0 °C tili 150 °C; rämellanprodukten VI omvandlas tili nämnda förening I genom syrahydrolys vid 0 °C och under 45 minuter med tri-fluorättiksyra; och den erhällna räföreningen med formeln I renas medelst kromatografi pä en silikagelkolonn under an-vändning av systemet kloroform:aceton (volymförhällande 95:5) som elueringsmedel.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Illb mukaisen yhdisteen metalliatomi on tina, sinkki, kadmium tai magnesium, kaavan IV mukaisessa yhdisteessä M' on palladium tai nikkeli ja L ja L' tarkoittavat kumpikin Cl“:a, CH3COO”:a, liuotin-molekyyliä, mono- tai difosfiinia, fosfiittia tai diamii-nia, kaavan IV mukaista katalyyttiä käytetään lähtöaineena käytettyyn, kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattuna moolisuhteessa, joka on 1:1 - 1:10000; reaktiolämpötila on 0 °C:sta - 150 °C:seen; kaavan VI mukainen raakavälituo-te muutetaan mainituksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi happohydrolysoimalla 0 °C:ssa 45 minuutin ajan trifluori-etikkahapolla ja saatu kaavan I mukainen raakayhdiste puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelipylväässä käyttäen eluointisysteeminä kloroformi:asetonia (95:5 Til./til.)·
7. Förfarande för gramställning av en antracyklinglykosid med formeln IX eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, R 0 OH 5 OH 2 väri R har den i patentkravet 1 angivna betydelsen och är en väteatom eller en hydroxigrupp, kännetecknat därav, att man (i) omsätter en 4-substituerad antracyklinon med formeln I, definierad i patentkravet 1, med ett halosocker med formeln X Ha! 3CT> m HO 2 väri Hai representerar en halogenatom, 3"-aminogruppen är 93564 29 skyddad eller oskyddad och 4M-hydroxigruppen är skyddad el-ler oskyddad, och, om en skyddsgrupp är närvarande, avlägs-nas skyddsgruppen eller varje skyddsgrupp frän den pä sä sätt erhällna produkten för erhällande av en antracyklingly-kosid xned formeln IX, väri R-j^ är en väteatom; (ii) om sä önskas omvandlar den pä sä sätt erhällna glykosi- den med formeln IX tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav; (iii) om sä önskas bromerar nämnda glykosid med formeln IX eller farmaceutiskt godtagbara salter därav och hydrolyserar det pk sk sätt erhällna 14-brom-derivatet för bildning av motsvarande glykosid med formeln IX, väri R.^ är en hydroxi-grupp; och Mv) om sä önsaks omvandlar nämnda alykosid med formeln IX, väri R-, är hydroxi, tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.

7. Menetelmä kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 24 93364 (-SX^ R O OH 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R-L on vetyatomi tai hydroksiryhmä, tunnettu siitä, että (i) patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukainen, 4-substituoit^ antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen halo-sokerin kanssa Ha 1 H - C f, „ 7>o (X) 4"rT^ i HO l']‘2 ^ jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, 3"-aminoryhmä on suojattu tai suojaamaton ja 4"-hydroksiryhmä on suojattu tai suojaamaton, ja näin muodostuneesta tuotteesta poistetaan jokainen suojaryhmä, jos niitä esiintyy, kaavan IX mukaisen antrasykliiniglykosidin valmistamiseksi, jossa R1 on vetyatomi; (ii) näin saatu, mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; (iii) mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat bromataan haluttaessa ja näin saatu 14-bromijohdannainen hydrolysoidaan vastaavan, kaavan IX mukaisen glykosidin muodostamiseksi, jossa R1 on hydroksiryhmä, ja 25 93364 (iv) mainittu, kaavan IX mukainen glykosidi, jossa R1 on hydroksi, muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (i) kaavan I mukainen antrasyklinoni saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisen ha-losokerin kanssa inertissä, orgaanisessa liuottimessa inerttiatmosfäärissä lämpötilassa, joka on 5 °C:stä - 30 °C:seen, käyttäen mukana hopeatrifluorimetaanisulfonaat-tia; muodostunut antrasykliiniglykosidi eristetään haluttaessa vaineessa (ii) hydrokioridisuolanaan Käsittelemälxc metanolisella kloorivedyllä; vaiheessa (iii) suoritetaan bromaus haluttaessa ja näin saadun 14-bromijohdannaisen hydrolyysi ja muodostunut antrasykliiniglykosidi eristetään haluttaessa vaiheessa (iv) hydrokloridinaan käsittelemällä metanolisella kloorivedyllä. 1. 4-substituerade antracyklinoner med formeln I r 0 oh Sh väri R representerar en rak eller grenad alkyl-, alkenyl-eller alkynylgrupp med upp tili 16 kolatomer, eventuellt substituerad med (a) en fenylgrupp som är osubstituerad eller substituerad med en C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoxi- eller nitrogrupp; (b) en C1-C4-alkoxigrupp; (c) en trialkylsilyl-grupp; (d) en (C1-C4-alkoxi)karbonylgrupp eller (e) en karbamoylgrupp.
8. Förfarande enligt patentkravet 7, kännetecknat därav, att antracyklinonen med formeln I omsättes med halo-sockret med formeln X i steg (i) i ett inert organiskt lös-ningsmedel under inert atmosfär vid en temperatur av frän 5 tili 30 °C och i närvaro av silvertrifluormetansulfonat; om sä önskas den erhällna antracyklinglykosiden isoleras i steg (ii) som hydrokloriden genom behandling med metanolisk vä-teklorid; om sä önskas steg (iii) utförs genom bromering och genom hydrolys av det pä sä sätt erhällna 14-brom-derivatet och, om sä önskas, den erhällna antracyklinglykosiden isoleras i steg (iv) som hydrokloriden genom behandling med metanolisk väteklorid.