FR2600066A1

FR2600066A1 - Nouveaux anthracycline glycosides, leur procede de preparation et leur application comme agents antitumoraux

Info

Publication number: FR2600066A1
Application number: FR8708005A
Authority: FR
Inventors: Antonino Suarato; Michele Caruso; Sergio Penco; Fernando Giuliani
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1986-06-12
Filing date: 1987-06-09
Publication date: 1987-12-18
Anticipated expiration: 2007-06-09
Also published as: GR870909B; FI872571A; FI872571A0; IL82820A0; SE500732C2; PT85056B; AU7410887A; DK298787D0; GB8713443D0; GB8614323D0; DE3719377C2; DK298787A; IE60412B1; JP2516769B2; FI84075C; GB2195998B; ES2006488A6; BE1000158A4; HU196220B; AU595328B2

Abstract

ANTHRACYCLINE GLYCOSIDES REPRESENTES PAR LES FORMULES GENERALES (I) ET (II): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LESQUELLES R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROXYLE, ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC UN ACIDE, QUI SONT PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. UTILISATION DE CES COMPOSES EN TANT QU'AGENTS ANTITUMORAUX.

Description

i

NOUVEAUX ANTHRACYCLINE GLYCOSIDES, LEUR PROCEDE DE

PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME AGENTS ANTITUMORAUX

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'anthracycline glycosides, à leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'à des intermédiaires utiles dans la préparation des glycosides. La présente invention propose des anthracycline glycosides qui sont représentés par les formules générales (I) et (II) HH> y COC HR, DCO H I a,b II a,b a: R1 = H b R1 OH o R1 'représente un atome d'hydrogène ou un groupe 25 hydroxyle;

et leurs sels d'addition avec un acide, qui sont pharmaceutiquement acceptables.

L'invention propose en outre un procédé de préparation d'un glycoside de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire le composé (Ia), ce procédé consistant à: - faire réagir la 3'-épidaunorubicine avec le salicylaldéhyde, de façon à obtenir le dérivé 3'épi-N-salicylidène correspondant; - convertir le groupe hydroxy en position 4' dudit dérivé 3'-épi-N-salicylidène en un groupe trifluorométhanesulfonate; et, - éliminer du 3'-épi-N-salicylidène-4'-Otrifluoro5 méthanesulfonate ainsi obtenu, le groupe salicylidène, par hydrolyse acide, de façon à obtenir le glycoside désiré de formule (I) en passant par le

déplacement du groupe 4'-O-trifluorométhanesulfonate.

Par conséquent, le composé (Ia) peut être préparé 10 par réaction du groupe amino en position 3' de la 3'-épi-daunorubicine (III) IF. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli: Brevet Allemand n 2 752 115 (1er juin 1978) ] avec le salicylaldéhyde, dans un mélange d'eau et d'acétone, à la température ambiante, pour obtenir le dérivé 3'-épi15 N-salicylidène (IVc) correspondant, lequel, par traitement avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans du dichlorure de méthylène anhydre et en présence de pyridine, donne le 3'-épi-N-salicylidène-4'-Otrifluorométhanesulfonate (IVd) correspondant. Ce composé, dissous 20 dans du méthanol, peut ensuite être soumis à une hydrolyse acide du groupe protecteur salicylidène, au moyen d'acide

p-toluenesulfonique, à la température ambiante, pour donner,en passant par le déplacement du groupe partant trifluorométhanesulfonate, le composé désiré de formule (Ia).

La présente invention propose également un procédé de préparation d'un composé glycosidique de formule (I), dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle, c'est-àdire le composé (Ib), ce procédé consistant à: - faire réagir la 3'-épi-doxorubicine avec le salicyl30 aldéhyde, de façon à obtenir le dérivé 3'-épiN-salicylidène correspondant; - protéger le groupe hydroxy en position 14 dudit dérivé 3'-épi-N-salicylidène avec un groupe tert.butyldiphényl-silyle; - convertir le groupe hydroxy en position 4' de la

3'-épi-N-salicylidène-14-O-[tert. butyl-diphényl-

silyl]-doxorubicine ainsi obtenue en un groupe trifluorométhanesulfonate; et, - éliminer du 14-O--tert. butyl-diphényl-silyl]-3'-épiN-salicylidene4'-O-trifluorométhanesulfonate ainsi obtenu, le groupe salicylidène, par hydrolyse acide, et le groupe 14-O-[tert. butyl-diphényl-silyle], de

façon à obtenir le glycoside désiré de formule (1> en passant par le déplacement du groupe 4'-O-trifluorométhanesulfonate.

Par conséquent, le composé (Ib) peut être préparé par la réaction du groupe amino en position 3' de la 3'-épi-doxorubicine (V) avec le salicylaldéhyde [on se reportera à F. Arcamone et al., Brevet allemand nO 2 752 115] pour obtenir la 3'-épi-N-salicylidène-doxorubicine (VIe); 15 protection du groupe hydroxy en position 14 avec un groupe tert. butyldiphényl-silyle, donnant la 3'-épi-N-salicylidène-14-O-[tert. butyldiphényl-silyl]-doxorubicine (VIf) conversion du groupe hydroxy en position 4' en un trifluorométhanesulfonate (VIg); hydrolyse au moyen de l'acide 20 p-toluènesulfonique avec formation du composé (Ih); et

réaction avec le fluorure de tétra-n-butyl-a=monium, pour éliminer le groupe protecteur 14-O-Etert. butyl-diphénylsilyle] et obtenir le composé de formule (Ib).

D'une manière typique, on fait réagir la 3'-épi25 doxorubicine, dissoute dans un mélange d'eau et d'acétone, à la température ambiante, avec le salicylaldéhyde, pour obtenir le dérivé 3'-épi-N-salicylidène correspondant, qui est, par la suite, traité dans le diméthylformamide anhydre, à la température ambiante, par le t-butyl-diphényl30 chlorosilane, en présence d'imidazole, pour donner son 3'-épi-Nsalicylidène-14-O-Et-butyl-diphényl-silyl]éther, lequel, dissous dans le dichlorure de méthylène anhydre, est converti, par traitement par l'anhydride trifluorométhanesulfonique, en présence de pyridine sèche, en son 3'-épi35 N-salicylidène-4'-O-trifluorométhanesulfonate-14-O-Etbutyldiphényl-silyl]éther, dont le groupe protecteur salicylidène est soumis à une hydrolyse acide, à la température ambiante et dans une solution méthanolique, au moyen d'une quantité catalytique d'acide ptoluène-sulfonique, et à partir duquel, par la suite, le groupe protecteur 14-O-út-butyl5 diphényl-silylel est éliminé par traitement par le fluorure de tétra-n-butyl ammonium dans le tétrahydrofuranne, à la température ambiante, pour obtenir le glycoside désiré de

formule (I).

L'invention propose également un procédé de préparation d'un glycoside de formule (II), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, c'est-àdire le composé (IIa), ou un groupe hydroxy, c'est-à-dire le composé (IIb) , ou d'un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, de ces composés, ce procédé consistant à: 15 - convertir la 3'-désamino-4'désoxy-3'-épi-4'-épi- 3',4'-épimino-daunorubicine en le dérivé Ntrifluoroacétylé correspondant; - convertir ledit dérivé Ntrifluoroacétylé en la 4'-désoxy-4'-épi-N-trifluoroacétyl-3'-désamino20 3'-hydroxy-daunorubicine; - éliminer le groupe N-trifluoroacétyle de la 4'-désoxy4'-épi-N-trifluoroacétyl-3'-désamino-3'-hydroxydaunorubicine, de façon à obtenir le glycoside de formule (II) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène; 25 - si on le souhaite, convertir ledit glycoside de formule (II) en l'un de ses sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables; - si on le souhaite, bromer ledit glycoside de formule (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui30 ci et hydrolyser le dérivé bromé en position 14 ainsi obtenu, de façon à former le glycoside de formule (II) dans laquelle R est un groupe hydroxy; et, - si on le souhaite, convertir ledit glycoside de formule

(II), dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, en 35 l'un de ses sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.

Le traitement du dérivé de 3',4'-épimino daunorubicine de formule (Ia) par l'anhydride trifluoroacêtique donne le dérivé N-trifluoroacètylé (Viii) correspondant. La réaction de ce composé avec une quantité catalytique d'acide sulfurique dans l'acétone donne la 4'-désoxy-4'-épi-Ntrifluoroacétyl-3'-désamino-3'-hydroxy-daunorubicine (VIII), laquelle, par traitement par l'hydroxyde de sodium aqueux, donne le composé (IIa). D'une manière typique, le groupe N-trifluoroacétyle peut étre éliminé par une hydrolyse 10 alcaline douce, à une température de O'C, au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N. Le glycoside (IIa) peut être isolé sous la forme de son chlorhydrate, par traitement

par du chlorure d'hydrogène dans le méthanol.

Le composé (IIb) peut être préparé par bromation 15 du composé (IIa), en faisant suivre par le traitement du dérivé bromé en position 14 résultant par le formiate de sodium aqueux, à la température ambiante, conformément au mode opératoire décrit dans leJMémoire du Brevet des EtatsUnis d'Amérique n' 3 803 124. Il peut être isolé sous la 20 forme de son chlorhydrate de la même manière que le

glycoside (IIa).

Les procédés de l'invention sont résumés par le

schéma réactionnel ci-dessous.

La présente invention propose également une composzition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un anthracycline glycoside de l'invention ou un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, de ce glycoside, conjointement avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Une quantité thérapeutique30 ment efficace d'un composé de formule (I) est combinée avec un support inerte. Des supports classiques peuvent être utilisés et la composition peut être formulée d'une manière classique. Les composés de l'invention sont utiles dans des méthodes de traitement du corps humain ou animal, en thérapeutique. En particulier, les composés de l'invention

sont utiles comme agents antitumoraux.

C.13050:Eu Ho:- I q il - VIl =HD'HODHOO:=e =HODH9DHOO:ru =HDaH9DHOO: %

E1DZOSO:E

HO:Ca r&DOD n-- ZE(SH9;) FS-Ong-4- r(gH9D) TS-Ona-,- e(9H90) FS-oHO -e[

=HD PH 9DHOO =HD 'H 9OHOO

: bu: tu: tu zu * z U T a p ci q 0 P, Il IA - ow 14O &YOTTO]M $ IIA I _ woO go w 9m E.4 4'q I

M0. Q

EXIO -- IA 'i H o VZHDO A

- - Oç

I H O414

H O40O. Q 3

14O34 C.

p-_ AI E -v. r w I 1 HIN SHck ---'Woco III _ _ ZNNO I iDYOE V]aHDS g

990009Z

:2600066

Les Exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1

3'-épi-N-salicylidène-daunorubicine (IVc) Une solution de 2 g de S'-épidaunorubicine (III) dans un mélange de 80 ml d'eau et de 20 ml d'acétone a été traitée, à la température ambiante, par 0,5 ml de salicylaldéhyde, à pH 8. Au bout de 10 minutes, de I'acétate d'éthyle a été aJoute et la phase organique a été séparée et recueillie, lavée à l'eau deux fois, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et on l'a fait évaporer à

siccité sous vide.

Le résidu a été d'abord triture avec de l'hexane, 15 pour éliminer les traces de salicylaldéhyde, puis recueilli et séche sous vide, à 30OC, pour donner le composé (IVc),

avec un rendement presque quantitatif.

Rf de 0,21 en CCX sur "Kieselgel F 254)" <(Merck), avec, comme éluant, le mélange de solvants CH2C12-Acétone (8/2 v/v). 20

EXEMPLE 2

3'-désamino-4'-désoxy-S'-épi-4'-épi-3',4'-épiminodaunorubicine (Ia) A une solution de 2 g de 3'-épi-N-salicylidène25 daunorubicine (IVc) dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et 2 ml de pyridine sèche, maintenue à -10 C, on a ajouté une solution de 0,8 ml d'anhydride d'acide trifluorométhane sulfonique dans 10 ml de dichlorométhane. Au bout d'l heure à -10'C, le mélange a été dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 X, froid, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%, froid, et de l'eau. La phase organique, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, a été recueillie par filtration, et le solvant,

éliminé sous vide pour donner le composé (IVd).

Rf de 0,50 en CCX sur "Kieselgel F 254)> X(Merck), avec, comme

éluant, le mélange de solvants CH2C12-Acétone (95/5 v/v).

Le produit brut a été dissous dans 50 ml de méthanol et additionné de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. La solution a été maintenue à la température ambiante pendant 1 heure, puis elle a été additionnée de 100 ml d'eau et extraite par une petite quantité de dichlorométhane. La phase aqueuse a été ajustée à pH 8 par de l'hydroxyde de sodium 0,1 M, et du dichlorométhane a été ajouté. La phase organique a été séparée et recueillie,

lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et 10 on a fait évaporer le solvant Jusqu'à faible volume.

Le mélange a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, tamponnée à pH 7, avec, comme

éluant, un mélange dichlorométhane-éthanol.

L'éluat contenant le produit (Ia) a été lavé avec 15 de l'eau, on l'a fait évaporer sous vide, extrait par une

petite quantité de dichlorométhane, et cristallisé.

FD SM 509 [M+]; p.f.: 135-137 C

Rf de 0,38 en CCM sur "Kieselgel F 254" (Nerck), avec, comme éluant, le mélange de solvants CH2C12- CH30OH - CH3COOH - H20 20 (30/4/1/0,5 v/v).

RMN 1H (200 MHz, CDC13): 3"

8,02 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, _-1).

7,76 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H, _-2) 7,37 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, D-3) 25 5,31 (dd, J = 3,0, 4,8 Hz, 1H, E-1i') ,17 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H, 1- 7) 4,32 (qd, J 1, 6,7 Hz, 1H, f-5'). 4,07 (s, 3H, OC3-4) 3,17 (dd, J = 19, 2 Hz, 1H, 1-10e> 30 2,95 (d, J=19,2 Hz, 1H, i-10ax) 2,46 (ddd, J = 2,0, 2, 0, 15,0 Hz, 1H, i-8e> 2,43 (s, 3H, COC3) 2,30 (ddd, J = 1,5, 4,3, 6,4 Hz, 1H, 1-3') 1,9-2,0 (m, 2H, à-8ax, a-2'ax) 1,87 (ddd, J = 1,5, 3,0, 14,6 Hz, 1H, 1-2'e) 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3-5')

EXEMPLE 3

3'-épi-N-salicylidèrne doxorubicine (VIe) Le composé de l'intitulé a été préparé à partir de la 3'-épi-doxorubicine (V) correspondante, comme décrit à

l'Exemple 1.

Rf de 0,15 en CCM sur <"Kieselgel F 254" (Merck), avec, conmme

éluant, le mélange de solvants CH 2Cl2-Acétone (4/1 v/v).

EXEMPLE 4

3'-épi-N-salicylidène-14-O-[tert. butyl-diphénylsilyl]-doxorubicine (Vf) Une solution de 1 g de 3'-épi-N-salicylidènedoxorubicine (VIe) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre a 15 été traitée par 0,5 ml de-tert.-butyldiphé.nyl-chlorosilane et 0,3 g d'imidazole. On a laissé reposer le mélange réactionnel pendant.toute une nuit, à la température

ambiante, apres quoi 200 ml d'eau ont été ajoutes et la solution a été extraite par du dichlorure de méthylène.

La couche organique a été séparée et recueillie, sechée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et on l'a fait

évaporer à siccite sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'hexane et recueilli sur un verre fritté, lavé avec un mélange hexane - éther diéthylique et séché sous vide, pour 25 donner le composé (VIf>.

Rf de 0,25 en CCM sur "Kieselgel F 254" (Xerck>, avec, comme

éluant, le mélange de solvants CH 2Cl 2-Acétone (4/1 v/v).

EXEMPLE 5

3'-épi-3'-désamino-4'-désoxy-4'-épi-3',4'-épiminodoxorubicine (Ib> Le composé de l'intitulé a été préparé à partir du

composé (VIf) en passant par son 3'-épi-4'-O-trifluoro35 méthanesulfonate (VIg) préparé comme décrit à l'Exemple 2.

L'hydrolyse acide du composé VIg dans du méthanol

avec une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, a donné, après le traitement, le composé Ih.

Le produit brut a été trituré avec de l'hexane et 5 recueilli sur un verre fritté, lavé avec un mélange hexaneéther diéthylique et dissous dans 100 ml de'tétrahydrofuranne. La solution a été traitée par 0,5 g de fluorure de tétra-n-butyl-ammonium. Au bout de 2 heures, l'hydrolyse du groupe tert. butyl-diphényl-silyle était complète. Le résidu 10 obtenu par élimination du solvant par évaporation sous vide a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, tamponnée à pH 7, avec un mélange dichlorométhaneéthanol comme système d'élution, pour fournir le composé Ib pur. Le précipité a été recueilli sur un verre fritté, lavé 15 avec un mélange hexane - éther diéthylique et séché sous vide. Rf de 0, 20 en CCM sur "Kieselgel F 254" (Merck), avec, comme éluant, le mélange de solvants CH2Cl2- CH OH - CH3COOH - H2 O

2 2 3 3 2

(30/4/1/0,5 v/v).

EXEMPLE 6

3'-désamino-4'-désoxy-3'-hydroxy-4'-épi-4'-aminodaunorubicine (IIa) Le compose de l'intitulé a été préparé à partir de l'aziridine Ia. 1 g du composé Ia a été transformé en le dérive N-trifluoroacétylé VIIi par traitement par 1,2 ml d'anhydride trifluoroacétique dans le dichlorure de méthylène anhydre. Après le traitement, la matière brute [Rf de 0,7 en CCX sur "<Kieselgel F 254" (Xerck), avec, comme éluant, le mélange de solvants CH2Cl 2-Acétone (4/1 v/v)] a été dissoute dans 20 ml d'acétone et traitée par une

quantité catalytique d'acide sulfurique, à 10'C.

Le mélange a été dilué dans 200 ml de dichlorure de méthylène, lavé avec de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%, et de l'eau. Le solvant a eté elimine sous vide, et le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice, avec le dichlorure de méthylène comme système

d'élution, pour fournir 0,7 g du composé IIa pur.

Rf de 0,21 en CCX sur "Kieselgel F 254)> (Merck), avec, comme éluant, le mélange de solvants CH2C12-Acétone (4/1 v/v). 5 Le produit IIa a été lentement dissous dans de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N. à 0'C, afin d'effectuer

l'hydrolyse du groupe protecteur N-trifluoroacétyle.

Au bout d'1 heure à 0 C, la solution a été aJustée a pH 8,6 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et extraite 10 par le dichlorure de méthylène. Le solvant a été éliminé par distillation, en laissant 0,5 g d'un résidu qui a été converti, par traitement avec du chlorure d'hydrogène

méthanolique, en le chlorhydrate de 4'-désoxy-4'-amino4' -épi-3' désamino-3' -hydroxy-daunorubicine. 15 SM FD 527 [I+]; p.f.: 153-C (déc).

Rf de 0,18 en CCM sur "Kieselgel F 254" (Merck), avec, comme éluant, le système de solvants CH2C12- CH3OH - CH3 COOH - H20

<30/4/1/0,5 v/v).

RMN 1H (200 MHz, CDC1): 8,02 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H, 1-1) 7,77 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H, 11-2) 7,38 (dd, J = 0,9, 8,5 Hz, 1H, H-S) - 5,52 (dd, J < 1, 4,0 Hz, 1H, H-1') ,28 (dd, J = 1,8, 4,0 Hz, 1H, E-7) 25 4,07 (s, 3H, OCI3-4) 3,69 (dq, J = 6,3, 9,5 Hz, 1H, EH-5'> 3,51 (ddd, J = 4,8, 9,5, 11, 6 Hz, 1H, H-3') 3,22 (dd, J = 1,9, 18,9 Hz, 1H, H-10e) 2,94-(d, J = 18,9 Hz, 1H, -10Oax) 30 2,40 (s, 3H, COC3) 1> 2,2-2,4 (m, 1H, H-8ax) 2,30 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H, H-4') 2,0-2,2 (m, 2H, 11-8e, J-2'e) 1,70 <(ddd, J = 4,0, 4,6, 13,2 Hz, 1H, 11-2'ax) 35 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CE3-5')

EXEMPLE 7

3'-désamino-3'-hydroxy-4'-désoxy-4'-épi-4'-aminodoxorubicine (IIb) 0,5 g du composé Ia a été dissous dans un mélange de méthanol et de dioxanne. La solution a été traitée, comme décrit dans le Mémoire du Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 803 124,- d'abord avec du brome, pour donner le dérivé bromé en position 14, et, ensuite, avec du 10 formiate de sodium aqueux, pour donner le composé de l'intitulé. Celui-ci a été converti en son chlorhydrate par

traitement avec du chlorure d'hydrogène méthanolique.

FD-SM 543 [M+], CCX sur "(Kieselgel F254" (Merck), 15 avec, comme éluant le système de solvants

CH2C12- CH30H - CH3COOH - H20 (30/4/1/0,5 v/v):Rf de 0,10.

ACTIVITE BIOLOGIQUE

L!activité cytotoxique du nouvel anthracycline glycoside de la présente invention (FCE 24782/XOO - 0333) a été testee"in vitro" à l'encontre des cellules HeLa, P388,

P388/DX, LoVo et LoVo/DX.

Temps d'exposition au composé: 24 heures/en

comparaison avec la daunorubicine.

Les résultats sont présentés dans le Tableau 1.

Le composé, lorsqu'il a été testé "in vivo" à l'encontre de la leucémie ascitique P-388 et de la leucémie 30 de Gross, a présenté une bonne activité antitumorale, par comparaison avec la daunorubicine, en particulier, lorsqu'il

a été administré par voie orale.

Les résultats sont donnés dans les Tableaux 2 et 3.

Tableau 1

Activité in vitro de la 3'-désamino-4'-désoxy-3'-hydroxy4' -épi-4'-aminodaunorubicine (FCE 24782/XOO-0333)par comparaison avec la daunorubicine (DNR) 15 Di50 (ng/ml)a> Composé

b) c) d) e> -

HeLa P388 P388/DX LoVo LoVo/DX

DNR 19 10,5 730 43 820

FCE 24782/XO-0333 il 24,5 235 37 230

a) Dose donnant une réduction de 50% du nombre de cellules 20 par comparaison avec les témoins non traités.

b) Cellules de carcinome épithélioïde du col utérin humain. c> Cellules de leucémie P 388, sensibles à la Doxorubicine. d> Cellules de leucémie P 388, résistantes à la Doxorubicine. e) Cellules d'adénocarcinome du côlon humain, sensibles à

la Doxorubicine.

f) Cellules d'adénocaroinome du côlon humain,

résistantes à la Doxorubicine.

Tableau 2 Effet à l'encontre de la leucémie ascitique P 388a b c Composé dose T/C%c Morts par mg/kg mg/kl toxicitéd

DNR 2,9 155 0/10

4,4 170 8/10

FCE 24782/X00-0333 1,96 155 0/10

2,9 150 0/10

4,4 140 9/10

6(,6 100 10/10

aLes expériences ont été effectuées chez inoculées par 106 cellules leucémiques, péritonéale:

bTraitement par voie intrapéritonéale au i'inoculation de la tumeur.

des souris CDF1, par voie intrajour 1 après

CTemps de survie moyen des souris traitées/temps de survie moyen des témoins x 100.

dEvaluees sur la base des résultats de l'autopsie.

1.5 Tableau 3 Effet à l'encontre de la leucémie de Grossa

10 15

Composé dose T/CC Morts par mg/kg toxicitée

DNR 10 165 0/20

192 2/20

FCE 24782/XOO-0333 8,2 175 0/20

11,5 230 0/10

16,1 240 0/10

22,5 130 0/10

----

aLes expériences ont été effectuées chez des inoculées par 2 x 106 cellules leucémiques, intraveineuse.

souris C3H, par voie

bTraitement par voie intraveineuse au jour i après l'inoculation de la tumeur. CTemps de survie moyen des souris traitées/temps de survie moyen des témoins x 100.

dEvaluées sur la base des résultats de l'autopsie.

Claims

REVEND I CATIONS

1 - Anthracycline glycoside représenté par la formule générale (I) ou (II) :

X

I II

o R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle,

et ses sels d'addition avec un acide, qui sont pharmaceutiquement acceptables.

2 - Composé selon la revendication 1, qui est la

3' -désamino-4' -désoxy-3' -épi-4' -épi-3 ',4' -épimino-daunorubicine.

3 - Composé selon la revendication 1, qui est la

3' -désamino-4'-désoxy-3 '-épi-4' -épi-3',4'-épimino-doxo25 rubicine.

4 - Composé selon la revendication 1, qui est la

3' -désamino-4' -désoxy-3' -hydroxy-4' -épi-4' -amino-daunorubicine ou son chlorhydrate.

- Composé selon la revendication 1, qui est la 30 3' -désamino-4' -désoxy3' -hydroxy-4' -épi-4' -amino-doxorubicine ou son chlorhydrate. 6 Procédé de préparation d'un glycoside de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé par 35 le fait qu'il consiste à:

- faire réagir la 3'-épi-daunorubicine avec le salicyl-

aldéhyde, de façon à obtenir le dérivé 3'-épi-N-salicylidène correspondant - convertir le groupe hydroxy en position 4' dudit dérivé 3'-epi-N-salicylidène en un groupe trifluorométhane5 sulfonate; et, éliminer du 3'-épi-N-salicylidène-4'-O-trifluorométhanesulfonate ainsi obtenu, le groupe salicylidène, par hydrolyse acide, de façon à obtenir le glycoside désiré de formule (I) en passant par le

déplacement du groupe 4'-O-trifluorométhanesulfonate.

7 - Procédé selon la revendication.6, caractérisé par le fait que l'on fait. réagir la 3'-épi-daunorubicine, dissoute dans un mélange d'eau et d'acétone, à la température ambiante, avec le salicylaldéhyde, pour obtenir 15 le dérivé S'-épi-N-salicylidène correspondant, qui est traité par la suite, dans le dichlorure de méthylène anhydre et en présence de pyridine sèche, par l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour donner le N-salicylidène3'-épi-4'-O-trifluorométhanesulfonate correspondant, dont le 20 groupe protecteur salicylidène est soumis à une hydrolyse acide au moyen d'acide p-toluènesulfonique, à la température ambiante, ledit trifluorométhanesulfonate étant dissous dans du méthanol, pour obtenir, en passant par le déplacement du

groupe partant trifluoromêthanesulfonate, le glycoside 25 désiré de formule (I)>.

8 - Procédé de préparation d'un glycoside de formule (I) telle que définie a la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupe nydroxy, caractérisé par le fait qu'il consiste à - faire réagir la.S'épi-doxorubicine avec le salicylaldéhyde, de façon à obtenir le dérivé 3'épiN-salicylidène correspondant; - protéger le groupe hydroxy en position 14 dudit dérivé 3'-épi-N-salicylidène avec un groupe tert. butyl35 diphényl-silyle; - convertir le groupe hydroxy en position 4' de la 3'épi-N-salicylidene-14-O-[tert. butyl-diphénylsilyl]-doxorubicine ainsi obtenue en un groupe trifluorométhanesulfonate; et,

- éliminer du 14-O-[tert. butyl-diphényl-silyl]-3'-épi-.

N-salicylidène-4'-O-trifluorométhanesulfonate ainsi obtenu, le groupe salicylidène, par hydrolyse acide, et le groupe 14-O-[tert. butyldiphényl-silyle], de façon à obtenir le glycoside désiré de formule (I), en

passant par le déplacement du groupe 4'-O-trifluoro10 méthanesulfonate.

9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 3'-épi-doxorubicine, dissoute dans un-mélange d'eau et d'acétone, à la température ambiante, avec le salicylaldéhyde, pour obtenir 15 le dérivé 3'-épi-N-salicylidène correspondant, qui est traité par la suite, dans le diméthylformamide anhydre, à la température ambiante, par le t-butyl-diphénylchlorosilane, en présence d'imidazole, pour donner son 3'-épi-N-salicyli.dène-14-O-[t-butyl-diphényl-silyl]éther, lequel, dissous 20 dans le dichlorure de méthylène anhydre, est converti, par traitement par l'anhydride trifluorométhanesulfonique, en présence de pyridine sèche, en son 3'-épi-N-salicylidène4'-Otrifluorométhanesulfonate-14-O-[t-butyl-diphénylsilyl]éther, dont le groupe protecteur salicylidène est soumis a une hydrolyse acide, à la température ambiante et dans une solution méthanolique, au moyen d'une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique, et à partir duquel, par la suite, le groupe protecteur 14-O-ft-butyl-diphénylsilyle] est éliminé par traitement par le fluorure de tétra30 n-butyl ammonium dans le tétrahydrofuranne, à la température

ambiante, pour obtenir le glycoside désiré de formule (I).

- Procédé de préparation d'un glycoside de formule <II) telle que définie à la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celuici, caractérisé 35 par le fait qu'il consiste à:

- convertir la 3'-désamino-4'-désoxy-3'-épi-4'-épi-

3',4'-épimino-daunorubicine en le dérivé N-trifluoroacétylé correspondant; - convertir ledit dérivé N-trifluoroacétylé en la 4'-désoxy-4'-épi-Ntrifluoroacétyl-3'-désamino5 3'-hydroxy-daunorubicine; - - éliminer le groupe N-trifluoroacétyle de la 4'-désoxy4'-épi-N-trifluoroacétyl-3'désamino-3'-hydroxydaunorubicine, de façon à obtenir le glycoside de formule (II) dans laquelle R est un atome d'hydrogène; 10 - si on le souhaite, convertir ledit glycoside de formule (II) en l'un de ses sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.; - si on le souhaite, bromer ledit glycoside de formule (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui15 ci et hydrolyser le dérivé brome en position 14 ainsi obtenu, de façon à former le glycoside de formule (II) dans laquelle R1 est. un groupe hydroxy; et, - si on le souhaite, convertir ledit glycoside -de formule

(II), dans laquelle R1 est un groupe hydroxy, en l'un 20 de ses sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables.

-11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisê par le fait que: - on fait réagir la 3'-désamino-4'-désoxy-3'-épi-4'-épi25 3',4'-épiminodaunorubicine avec l'anhydride trifluoroacetique, pour obtenir le dérivé N-trifluoroacétylé correspondant, lequel, par traitement avec une quantité catalytique d'acide sulfurique dans l'acétone, donne la 4'désoxy-4'-épi-N-trifluoroacétyl-3'-désamino30 3'-hydroxy-daunorubicine; on en élimine le groupe protecteur N-trifluoroacétyle par une hydrolyse alcaline douce, à une température de 0'C, au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1N; - facultativement, on isole le glycoside de formule (II) 35 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène sous la forme de son chlorhydrate, par traitement par du chlorure d'hydrogène dans du méthanol; - facultativement, on convertit ledit glycoside de formule (II) ou son chlorhydrate, en le glycoside de formule (II) dans laquelle R est un groupe hydroxy, par une bromation suivie d'un traitement du dérivé résultant bromé en position 14 par du formiate de sodium aqueux, à la température ambiante; et, - facultativement, on isole ledit glycoside de formule (II) dans laquelle R est un groupe hydroxy sous la forme son chlorhydrate, par traitement par une solution

méthanolique de chlorure d'hydrogène.

12 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend un anthracycline glycoside de formule (I) ou (II) telle que définie à la revendication 15 1, ou un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable de ce glycoside, conjointement avec un support ou

diluant pharmaceutiquement acceptable.

13 - Anthracycline glycoside de formule (I) ou (II) telle que définie à la revendication 1, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce glycoside, destiné à être utilisé dans une méthode de traitement du corps humain

ou animal, en thérapeutique.

14 - Anthracycline glycoside ou sel de ce

glycoside selon la revendication 13, destiné à être utilisé 25 comme agent antitumoral.