DK168597B1 - 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne - Google Patents
4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne Download PDFInfo
- Publication number
- DK168597B1 DK168597B1 DK075291A DK75291A DK168597B1 DK 168597 B1 DK168597 B1 DK 168597B1 DK 075291 A DK075291 A DK 075291A DK 75291 A DK75291 A DK 75291A DK 168597 B1 DK168597 B1 DK 168597B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- demethoxy
- glycoside
- group
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 168597 B1
Den foreliggende opfindelse angår 4-substituerede demethoxy-daunomycinon-mellemprodukter og anthracyclinglycosider deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne.
Chemistry and Industry, 706-771 (1984) angiver, at adriamycin og 5 daunomycin virker som anti-tumormidl er ved interkalering med DNA. Denne indvirkning på DNA sker via den del af anthracyclingruppen, som befinder sig længst fra sukkerresten, dvs. den del af anthracyclinresten, hvortil der er bundet en substituent i 4-stillingen. Det vil derfor kunne forventes, at substituering i denne stilling vil påvirke anthracyclin-10 glycosidets aktivitet.
DK-patentansøgning nr. 2106/88 omhandler anthracyclinglycosider, hvori 4-stillingen er substitueret med den forholdsvis lille Nl^-gruppe.
DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.601.875 omhandler anthracylin-glycosider, som kan være substitueret med en række forskellige grupper 15 eller atomer i 4-stillingen, eks. H, CHg, OCHg, Cl og Br. Ingen af disse forbindelser er imidlertid forsynet med data, som angiver aktiviteten deraf.
US-patentskrift nr. 4.166.840 omhandler anthracyclinglycosider, hvori 4-stillingen er substitueret med en gruppe -O-Rj, hvor Rj er C2_4-20 alkyl, Cg g-cycloalkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret thiazyl, pyridyl, pyrazyl eller phenylalkyl. Der er kun angivet aktivitetsdata for forbindelser, hvori Rj er ethyl, isopropyl, benzyl og cyclohexyl. Det fremgår, at den almindelige tendens er, at den optimale dosis, der er nødvendig af en forbindelse, forøges eftersom 25 størrelsen af 4-substituenten forøges.
Fagmanden ville derfor forvente, at erstatning af methoxygruppen i kendte anthracyclinglycosider med en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, ville resultere i et tab af aktivitet. Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at sådanne forbindelser er mere aktive end de tilsva-30 rende methoxysubstituerede anthracyclinglycosider.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 4-substituerede demethoxy-daunomycinoner, der er ejendommelige ved, at de har formlen (I)
o oh O
35 w
P O OH OH
DK 168597 B1 2 hvor R betegner en uforgrenet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-4 carbon-atorner.
Anthracyclinonerne med formel (I) er mellemprodukter ved frem-5 stillingen af antitumor-anthracyclinglycosider. I overensstemmelse hermed tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse endvidere 4-sub-stitueret 4-demethoxy-daunorubicin, der er ejendommeligt ved, at den har formlen (IX) όΐί * 1 (ix) R O OH ό hvor R er en uforgrenet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, og Rj er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf. Foretrukne syreadditionssalte 20 er hydrochloridsaltene.
Anthracycl i nonerne med formel (I) og anthracycl inglycosiderne med formel (IX) har en carbon-carbon-binding i C-4-stillingen.
Foretrukne grupper, som kan være repræsenteret af R, er vinyl (ethenyl) eller allyl (propenyl, f.eks. 2/-propenyl).
25 Foretrukne forbindelser med formel (I) er valgt blandt 4-demethoxy- 4-ethenyl-daunomyci non og 4-demethoxy-4-(2'-propenyl)-daunomyci non. Foretrukne forbindelser med formel (IX) er 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycin og hydrochloridet deraf.
Forbindelserne med den almene formel (I) opnås ud fra 4-sulfonyl-30 anthracycli noner med formel (II) O OH o ]
35’ , ^ 0 OH
(II) DK 168597 B1 3 hvor R' betegner en al kylgruppe med 1-10 carbonatomer, hvilken gruppe eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med halogen, alkyl, alkoxy eller nitro. Foretrukne grupper repræsenteret af R', er trifluormethyl, 5 4-fluorphenyl og 4-tolyl. Et carbonatom eller en -kæde indføres i C-4-stillingen under milde betingelser til opnåelse af forbindelser med formel (I), som ellers kun vil være tilgængelige ved total kemisk syntese. Endvidere er det bemærkelsesværdigt, at ingen af de resterende funktionelle grupper påvirkes ved omsætningen, og at stereokemien ved 10 C-7 og C-9 er fuldstændigt bibeholdt.
Følgelig kan 4-substitueret demethoxy-daunomycinon med formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en 4-demethyl -4-sul fonyl -13-dioxol anyl -daunomycinon med formel (II) med 15 (i) en umættet forbindelse med formel (Illa) H-R" (IIla) hvor R" er en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, eller 20 (ii) en organometallisk forbindelse med den almene formel (111b) MRYm (II Ib) hvor M er et metalatom, R har den ovenfor anførte betydning, n og m hver 25 for sig kan variere fra 0 til 4, men n er ikke 0, og Y kan være et halogenatom eller en uforgrenet eller forgrenet al kyl gruppe med 1-6 carbonatomer, i nærvær af en katalytisk mængde af en forbindelse med formel (IV) (herefter benævnt katalysator) 30 ΜΊ.^ (IV) hvor M' er et overgangsmetalatom, L og 1/, som er ens eller forskellige, hver for sig betegner en anion, såsom Cl" eller CHjCOO , eller et neutralt molekyle, såsom et opløsningsmiddelmolekyle, en mono- eller di-35 phosphin, et phosphit eller en diamin, og p og q varierer fra 0 til 4, til opnåelse af en forbindelse med formel (VI) DK 168597 B1 4
-fl OH o J
5 R 0 uH Ch (VI) hvor R har den ovenfor anførte betydning, og fjerner den 13-oxo beskyttende gruppe ved syrehydrolyse.
10 I forbindelsen med formel (IV) er fortrukne overgangsmetalatomer, som M' kan repræsentere, palladium eller nikkel. Foretrukne grupper, som L og/eller L' kan repræsentere, er chelerende diphosphiner, såsom 1,3-diphenylphosphinopropan, 1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocen og 1,2-bis-[N-(1-phenylethyl),N-(diphenylphosphino)amino]ethan. Typisk er m+n 15 mindst 1, f.eks. 1, 2, 3 eller 4. Forbindelsen med formel (IV) er derfor et overgangsmetalkompleks, fortrinsvis et kompleks mellem et overgangsmetalatom, såsom palladium eller nikkel, og et cheleringsmiddel, såsom ovennævnte. Mol forholdet mellem overgangsmetalatom og cheleringsligand er typisk fra 1:1 til 1:4.
20 Forbindelserne med formel (Illa) er umættede forbindelser, der kan undergå en omsætning af Heck-typen. Foretrukne umættede molekyler, som kan anvendes, er sådanne, der vides at kunne undergå omsætning af Heck-typen (R.F. Heck, Org. React. 27 (1982) 345), især trimethylsilyl-acetylen, phenyl acetylen, alkylacrylater og vinyltrimethylsilan.
25 For forbindelser med formel (IIIb) er foretrukne metalatomer, som M kan repræsentere, tin, zink, cadmium og magnesium, n er typisk 1, 2, 3 eller 4, medens m er 0, 1, 2, 3 eller 4. Summen af m og n afhænger af valensen af M. Når Y er et halogenatom, kan den være chlor, brom eller i od. Når Y er en al kylgruppe, kan det være methyl.
30 Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ud fra naturligt forekommende daunomycinon (V) som beskrevet i EP-A-0288268 og EP patentansøgning nr. 89303418.1.
35 (V,
OCH3 0 OH OH
5 5 DK 168597 B1
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles i gode udbytter og med høj optisk og kemisk renhed, direkte fra daunomycinon som vist i skema 1.
SKEMA 1
Π OH O OH O
—►
iiVXV Jh 0 ΪΗ åH
(V) (VII) i-1 I 1 0X o 6h 6h * - (VIII) o OH i~0 VVirx δΗ (VI) (I) DK 168597 B1 6
Fremstillingen af forbindelser med formel (I) kan udføres på følgende måde. Forbindelser med formel (II) opløses i et egnet polært opløsningsmiddel, og sættes under en inert atmosfære til en opløsning af en katalysator, der enten er dannet forud eller dannet "in situ" ud fra 5 egnede forstadier, i nærvær af en umættet forbindelse (Illa), der kan undergå en omsætning af Heck-typen, eller en organometallisk forbindelse med formel (Hib), og eventuelt i nærvær af en egnet base, såsom tri-alkylamin. Temperaturen ved omsætningen er fra 0-150°C, fortrinsvis fra 30-100°C, og katalysatoren anvendes i et mol forhold til (II) fra 1:1 til 10 1:10000, fortrinsvis fra 1:20 til 1:1000.
De således opnåede forbindelser med den almene formel (VI) kan let omdannes til slutprodukterne (1) ved syrehydrolyse af beskyttelsesgruppen på C-13-carbonyl, f.eks. ved 0°C og i 45 minutter med trifluor-eddikesyre. Den således opnåede rå forbindelse med formel (1) kan opren-15 ses ved kromatografi på en sil icagelkolonne under eluering med chloroform: acetone (95:5 på volumenbasis).
Den palladium-katalyserede arylering af umættede forbindelser (Heck-omsætning) under anvendelse af arylhal ogenider har været kendt i lang tid og mange skrifter og patenter, der omhandler anvendelsen deraf 20 i organisk kemi er blevet offentliggjort [a) R.F. Heck, Org. React. 27 (1982) 345, b) A. Spencer, J. Organomet. Chem. 258 (1983) 101, c) T. Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1984) 1287, d) L. Crombie, M.A. Horsham, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 4879]; langt færre arbejder er offenliggjort i den videnskabelige litteratur for så vidt angår anven-25 del sen af arylsulfonater som aryleringsforbindel ser [Q.Y. Chen, Z.Y. Yang, Tetrahedron Lett. 27 (1986) 1171; J.W. Tilley, S. Zawoiski, J. Org. Chem. 53 (1988) 386]. Den palladium- eller nikkel-katalyserede kobling af arylhalogenider eller -sulfonater med organometalliske forbindelser har også været kendt i flere år [M. Kumada, Pure Appl. Chem.
30 52 (1980) 669; Q.Y. Chen, Y.B. He, Tetrahedron Lett. 28 (1987), 2387; A.H. Echevarren, J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5478].
De to klasser af omsætninger er imidlertid aldrig blevet rapporteret i anthracyclin-kemien, sandsynligvis på grund af tilstedeværelsen af andre interfererende funktionelle grupper. De problemer, der opstår ved 35 tilstedeværelsen af sådanne grupper, nemlig aromatisering af ring A, dannelse af 7-deoxyderivater, hydrolyse af 4-sulfonylderivater og/eller modifikationer af quinondelen, kan undertrykkes under de anvendte betingelser.
DK 168597 B1 7
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et anthracyclinglycosid med formel (IX) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 5 (i) omsætter en 4-substitueret anthracyclinon med formel (I) med et halogenmonosaccharid med formel (X)
Hal v7>.
- HO 2 hvor Hal betegner et halogenatom, 3"-aminogruppen er beskyttet eller ubeskyttet, og 4"-hydroxygruppen er beskyttet eller ubeskyttet, og ved tilstedeværelsen af en eller flere beskyttende grupper, fjerner den el-15 ler de beskyttende gruppe(r) fra det således opnåede produkt til opnåelse af et anthracyclinglycosid med formel (IX), hvor Rj er et hydrogenatom, (ii) om ønsket omdanner det således opnåede glycosid med formel (IX) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 20 (iii) om ønsket bromerer glycosidet med formel (IX), hvori Rj er et hydrogenatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf og hydrolyserer det således opnåede 14-bromderivat til dannelse af det tilsvarende glycosid med formel (IX), hvor Rj er en hydroxygruppe, og (iv) om ønsket omdanner glycosidet med formel (IX), hvor Rj er 25 hydroxy, til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Anthracyclinonen med formel (I) omsættes fortrinsvis med halogen-monosaccharidet med formel (X) i trin (i) i et inert organisk opløsningsmiddel under en inert atmosfære ved en temperatur fra 5-30°C, i nærvær af sølvtrifluormethansulfonat, om ønsket isoleres det resulte-30 rende anthracyclinglycosid i trin (ii) som dets hydrochlorid ved behandling med methanol i sk hydrogenchlorid, om ønsket udføres trin (iii) ved bromering og hydrolyse af det således opnåede 14-bromderivat, og om ønsket isoleres det resulterende anthracyclinglycosid i trin (iv) som dets hydrochlorid ved behandling med methanol i sk hydrogenchlorid.
35 Et anthracyclinglycosid med formel (IX), hvor Rj er et hydrogenatom, fremstilles derfor ved omsætning af en anthracyclinon med formel (I) med et halogenmonosaccharid med formel (X). I formel (X) betegner Hal typisk et chloratom. Hvis 3"-aminogruppen er beskyttet, kan den DK 168597 B1 8 beskyttende gruppe være en trifluoracetylgruppe. Hvis 4"-hydroxygruppen er beskyttet, kan den beskyttende gruppe også være en trifluoracetyl-gruppe. Kondensationen af anthracyclinonen med formel (I) og halogen-monosaccharidet med formel (X) sker almindeligvis i nærvær af sølv-5 tri fluormethansulfonat (tri f1 at).
Anthracyclinonen kan opløses i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid, idet omsætningen sker under en inert atmosfære, såsom argon ved en temperatur fra 5-30°C, typisk ved omgivelsestemperatur. Eventuelle beskyttelsesgrupper kan fjernes ved mild alkalisk hydro-10 lyse, f.eks. ved behandling med 0,1 N vandigt natriumhydroxid. Anthra-cyclinglycosidet isoleres fortrinsvis som dets hydrochlorid ved behandling af den fri base med methanolisk hydrogenchlorid.
Anthracyclinglycosidet med formel (IX), hvor Rj er et hydrogenatom, eller et salt deraf, kan omdannes til det tilsvarende doxorubicinderi-15 vat, hvor Rj er en hydroxygruppe, ved bromering i 14-stillingen, og ved hydrolyse af 14-bromderivatet med vandigt natriumformiat. Bromerings- og hydrolysebetingelserne er typisk som beskrevet i US-A-4122076 eller 6B-A-1217133.
Mere specifikt kan glycosidet med formel (IX), hvor Rj er et hydro-20 genatom, eller et af dets salte, omsættes med brom i chloroform til opnåelse af et 14-bromderivat, fra hvilket forbindelsen med formel (IX), hvor Rj er hydroxy, kan opnås som en fri base, og isoleres som hydro-chloridet deraf ved behandling med vandfrit methanolisk HC1, efter hydrolyse ved stuetemperatur og i 48 timer under nitrogen med en vandig 25 opløsning af natriumformiat.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige ved metoder til behandling af det menneskelige eller dyriske legeme ved terapi. De er nyttige som antitumor-midler. En terapeutisk virksom mængde administreres til en patient. En mængde, der er tilstrækkelig til at inhibere væksten 30 af tumorer kan administreres. Tumoren kan være en colon adenocarcinoma eller Gross leukæmi tumor.
De følgende eksempler 1, 2, 6, 7 og 8 belyser opfindelsen.
Eksempel 1 35 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycinon Γ(Ι), R = CH=CHol
Til en opløsning af 1 g 4-demethyl-4-trifluormethansulfonyl-13-dioxolanyl-daunomycinon ((II), R' = CF3) (1,78 mmol) i 50 ml dioxan under en inert atmosfære sattes successivt 1,55 ml diisopropylethylamin, DK 168597 B1 9 0,3 ml eddikesyre, 55 mg 1,1'-bis-(diphenylphosphino)-ferrocen (0,097 mmol), 20 mg palladiumacetat (0,089 mmol) og 3,52 g vinyltrimethylsilan (35,2 mmol). Reaktionsblandingen omrørtes ved 60°C natten over, afkøledes så til 0°C, forsuredes med 10% saltsyre og ekstraheredes med 5 methylenchlorid. Den organiske fase inddampedes til tørhed til opnåelse af rå 4-demethoxy-4-(2/-trimethylsilyl )ethenyl-13-dioxolanyl-dauno-mycinon [(VI), R = CH=CH-Si(CH3)3).
^-NMR 300 MHz (i CDC13) S: 0,24 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,95 (IH, dd, J=5,0, 14,6 Hz), 2,44 (IH, d, J=14,6 Hz), 2,73 (IH, d, J«18,9), 3,18 10 (IH, dd, J=2,5, 18,9), 3,29 (IH, s), 3,8 (IH, d, J-6,6 Hz), 4,08 (4H, s), 5,2 (IH, t, J=5,0 Hz), 6,32 (IH, d, J=18,9 Hz), 7,69 (IH, t, J=7,7 Hz), 7,80 (IH, dd, J=1,0, 7,7 Hz), 7,96 (IH, d, J=18,9 Hz), 8,24 (IH, dd, J=l,3, 7,7 Hz), 13,24 (IH, s), 13,75 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 526, 492, 359, 256, 214 nm, Amax: 256 nm.
15 I.R. (KBr pellet) v = 3480, 1612, 1585, 1575 cm"1.
[a]p® (c = 0,1 i dioxan) = +179°.
M.S. m/z = 510 (M+, basistop).
TLC på kiselgel plade MF 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form/acetone (9:1 på volumenbassis) Rf * 0,72.
20 Rå [(VI), R * CH=CH-Si(CH3)3] omrørtes ved 0°C i 6 ml trifluor-eddikesyre og 0,4 ml vand i 45 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med 150 ml vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Det organiske lag vaskedes med mættet natriumbicarbonat og vand til neutralitet, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatografere-25 des på silicagel (eluering med chloroform:acetone 95:5 på volumenbasis) til opnåelse af 0,45 g [64% fra (II), R' = CF^] 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycinon [(I), R = CH^Hg], (HPLC 97,8%).
HPLC-analyse:
Kolonne: Merck RP 18/7 pua (250 x 4,2 mm).
30 Mobil fase: A- 0,01 M natriumheptansulfonat/O,02 M phosphorsyre 6 acetonitril 4 B- methanol 7 acetonitril 3 35 Gradient: fra 20% B til 70% B i løbet af 25 minutter.
Flowhastighed: 1,5 ml/minut.
Detektor: UV ved 254 nm.
]H-NMR 300 MHz (i CDC13) Si 2,15 (IH, dd, J=4,8, 14,5 Hz), 2,35 DK 168597 B1 10 (IH, dt, J=2,0, 14,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,95 (IH, d, J«18,6 Hz), 3,20 (IH, dd, J=2,0, 18,6 Hz), 3,75 (IH, d, J=5,7 Hz), 4,53 (IH, s), 5,32 (IH, m), 5,51 (IH, dd, J=l,4, 11,0 Hz), 5,64 (IH, dd, J=l,4, 17,3 Hz), 7,74-7,92 (3H, m), 8,37 (IH, dd, J=2,0, 7,5 Hz), 13,28 (IH, s), 13,71 5 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 525, 491, 356, 256, 212 nm, Amax = 256 nm.
I.R. (KBr pellet) v = 3480, 1712, 1610, 1575 cm-1.
(c = 0,1 i dioxan) = +190°.
M.S. m/z * 394 (M+, basistop).
10 TLC på kisel gel plade "F 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form/acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,67.
Eksempel 2 4-demethoxy-4-ethen.yl-daunomycinon Γ(Ι), R = CH=CHol 15 Omsætningen udførtes som beskrevet i eksempel 1 bortset fra, at diphenylphosphinopropan (40 mg, 0,097 mmol) anvendtes som ligand for palladium til opnåelse af rå 4-demethoxy-4-(2'-trimethylsilyl)ethenyl-13-dioxolanyl-daunomycinon [(IV), R = CH=CH-Si(CH3)3].
Rå [(VI), R = CH=CH-Si(CH3)3] behandledes med trifluoreddikesyre 20 som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 0,41 g [58,3% fra (II), R' = CFj] 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycinon [(I), R = CHsCHg] (HPLC 98,2%) efter kromatografi på silicagel (eluering med chloroform/acetone 95:5 på volumenbasis).
25 Eksempel 3
4-demethoxy-4-(2/-methoxycarbonyl)ethenyl-daunomycinon Γ(Ι), R = CH=CH-COOCH3I
Omsætningen udførtes som beskrevet i eksempel 1 bortset fra, at methylacrylat (3,17 ml, 35,2 mmol) anvendtes som reaktant til opnåelse 30 af rå 4-demethoxy-4-(2' -methoxycarbonyl )ethenyl -13-di oxol anyl -dauno-mycinon [(VI), R = CH=CH-C00CH3].
^-NMR 300 MHz (i CDC13) 6: 1,48 (3H, s), 1,98 (IH, dd, J-5,1, 14,7 Hz), 2,46 (IH, dt, J=2,0, 14,7 Hz), 2,79 (IH, d, J=18,9 Hz), 3,24 (IH, dd, J=2,l, 18,9 Hz), 3,34 (IH, s), 3,87 (4H, s), 4,08 (4H, s), 5,26 (IH, 35 dd, J=l,5, 4,9 Hz), 6,24 (IH, d, J=15,9 Hz), 7,75-7,80 (2H, m), 8,36-8,44 (IH, m), 8,72 (IH, d, J=15,9 Hz), 13,35 (IH, s), 13,54 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 527, 492, 347, 264, 213 nm, λ max = 264 nm.
I.R. (KBr pellet) v = 3470, 1716, 1610, 1575 cm'1.
20 DK 168597 Bl 11 [β]ρ (c 0,1 i dioxan) +195°.
M.S. m/z * 496 (M+, basistop).
TLC på kiselgel pi ader "F 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form/acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,44.
5 Rå [(VI, R = CH=CH-C00CH3] behandledes med tri fluoreddikesyre som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 0,41 g [50,8% fra (II), R' = CF^] 4-demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)ethenyl-daunomycinon [(I), R - CH=CH-COOCHg], (HPLC 97,8%) efter kromatografi på silicagel (eluering med chloroform:acetone 95:5 på volumenbasis).
10 *H-NMR 300 MHz (i CDCI3) S: 2,16 (IH, dd, J-5,0, 14,8 Hz), 2,36 (IH, dt, J=2,2, 14,8 Hz), 2,43 (3H, s), 2,95 (IH, d, J=18,8 Hz), 3,21 (IH, dd, J=2,2, 18,8 Hz), 3,75 (IH, d, J-1,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,55 (IH, s), 5,34 (IH, bs), 6,26 (IH, d, J=15,8 Hz), 7,80-7,90 (2H, ra), 8,46 (IH, dd, J=2,9, 6,2 Hz), 8,75 (IH, d, J=15,8 Hz), 13,24 (IH, s), 13,53 15 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ - 493, 348, 265, 214 nm, Umax = 265 nm.
I.R. (KBr pellet) v * 3390, 1713, 1690, 1615, 1575 cm"1.
[®]q° (c - 0,1 i dioxan) +188°.
M.S. m/z = 452 (M+, basistop).
20 TLC på kiselgelplade "F 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form/acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,61.
Eksempel 4 4-demethoxy-4-(2/-methoxycarbon.yl)ethenyl-daunomycinon [(I), R CH*CH-25 COOCH3l
Omsætningen udførtes som beskrevet i eksempel 3 bortset fra, at dimethyl formamid (50 ml) anvendtes som opløsningsmiddel og 1,2-bi s-[N-(l-phenylethyl),N-(diphenylphosphino)amino]ethan (62 mg, 0,097 mmol) anvendtes som ligand for palladium til opnåelse af 0,34 g [42% fra (II), 30 R' = CF3] 4-demethoxy-4-(2'-methoxycarbonyl)ethenyl-daunomycinon [(I), R = CH=CH-C00CH3], (HPLC 98,2%) efter kromatografi på silicagel (eluering med chloroform:acetone 95:5).
Eksempel 5 35 4-demethoxy-4-trimethy1silylethynyl-daunomycinon [(I), R CgC-Si(CH3)31 Omsætningen udførtes som beskrevet i eksempel 1 bortset fra, at trimethylsilylacetyl en (5,9 ml, 35,2 mmol) anvendtes som reaktant til opnåelse af den rå 4-demethoxy-4-trimethylsilylethynyl-13-dioxolanyl- 12 DK 168697 B1 daunomycinon [(VI), R = C=C-Si(CH3)3].
^-NMR 300 MHz (i CDC13) 5: 0,35 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,99 (IH, dd, J=5,0, 14,6 Hz), 2,47 (IH, d, J=14,6 Hz), 2,78 (IH, d, J=19,0), 3,15 (IH, bs), 3,23 (IH, dd, J=2,0, 19,0 Hz), 3,82 (IH, bs), 4,08 (4H, s), 5 5,28 (IH, d, J=3,7 Hz), 7,72 (IH, t, J=7,7 Hz), 7,94 (IH, dd, J=l,4, 7,7
Hz), 8,34 (IH, dd, J=l,4, 7,7 Hz), 13,22 (IH, s), 13,80 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 528, 494, 363, 269, 247, 214 nm, Amax = 269 nm.
I.R. (KBr pellet) v = 3540, 3470, 1615, 1565 cm'1.
[a]p° (c = 0,1 i dioxan) = +183°.
10 M.S. m/z = 508 (M+, basistop).
TLC på kiselgelplade "F 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form:acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,65.
Rå [(VI), R - CsC-Si(CH3)3l behandledes med tri fluoreddikesyre som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 0,12 g [15% fra (II), R' = CF3] 15 4-demethoxy-4-trimethylsilylethynyl-daunomycinon [(I), R = CsC-
Si(CH3)3], (HPLC 96,4%) efter kromatografi på silicagel (eluering med chloroform:acetone 95:5 på volumenbasis).
VNMR 300 MHz (i CDC13) S: 0,30 (9H, s), 2,04 (IH, dd, J=4,8, 14,6 Hz), 2,25 (IH, d, J-14,6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,69 (IH, d, J=18,7 Hz), 20 2,91 (IH, dd, J=l,4, 18,7 Hz), 4,06 (IH, d, J=5,6), 4,71 (IH, s), 5,11 (IH, t, J=4,2 Hz), 7,60 (IH, t, J=7,8 Hz), 7,80 (IH, dd, 0=1,3, 7,7 Hz), 8,03 (IH, dd, J=l,3, 7,7 Hz), 12,82 (IH, s), 13,29 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 493, 366, 269, 246, 222, 204 nm, Amax = 269 nm.
I.R. (KBr pellet) v = 3490, 1715, 1615, 1565 cm'1.
25 M.S. m/z = 464 (M+, basistop).
TLC på kiselgelplade HF 254" (Merck) under anvendelse af chloro-form:acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,44.
Eksempel 6 30 4-demethoxy-4-(2/-propenyl)daunomycinon Γ(Ι), R = CHp-CH^H^l
Til en opløsning af 1 g 4-demethyl-4-trifluormethansulfonyl-13-dioxolanyl-daunomycinon [(II), R7 = CF3] (1,78 mmol) i 50 ml dioxan under en inert atmosfære sattes successivt 55 mg (0,097 mmol) Ι,Γ-bis-(diphenylphosphino)ferrocen, 20 mg (0,089 mmol) palladiumacetat og 1,1 35 ml (3,56 mmol) allyltrimethyltin. Reaktionsblandingen omrørtes ved 70°C natten over, afkøledes så til 0°C og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af rå 4-demethoxy-4-(2/-propenyl)-13-dioxolanyl-dau-nomycinon [(VI), R = CHg-CH^Hg].
DK 168597 B1 13 ^-NMR 300 MHz (i CDCI3) 8: 1,47 (3H, s), 1,98 (IH, dd, J-5,0, 14,7 Hz), 2,45 (IH, dt, J=2,0, 14,7 Hz), 2,74 (IH, d, J=18,9 Hz), 3,14 (IH, s), 3,24 (IH, dd, J=2,2, 18,9 Hz), 3,78 (IH, d, J=6,8 Hz), 4,06-4,12 (6H, m), 5,00-5,21 (2H, m), 5,23-5,30 (IH, m), 6,00-6,18 (IH, m), 7,60-5 7,75 (2H, m), 8,31 (IH, dd, J=l,9, 7,4 Hz), 13,36 (IH, s), 13,85 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 523, 489, 339, 287, 254, 207 nm, Amax = 254 nm.
I.R. (KBr pellet) v = 3470, 3335, 1615, 1575 era'1.
[<*]q° (c = 0,1 i dioxan) * +115°.
10 M.S. m/z = 452 (M+, basistop).
TLC på kiselgelplade "F 254" (Merck) under anvendelse af chloro-f orm:acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,68.
Rå [(VI), R * CHgCH^CHg] behandledes med trifluoreddikesyre som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 0,51 g (70¾ fra (II), R' = CF^) 15 4-demethoxy-4-(2/-propenyl)-daunomycinon [(I), R = CH2-CH=CH2], (HPLC 97,9%) efter kromatografi på silieagel (eluering med chloroform:acetone 95:5 på volumenbasis).
^-NMR 300 MHz (i CDClg) 8: 2,17 (IH, dd, J=4,8, 14,5 Hz), 2,35 (IH, dt, J-2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,94 (IH, d, J=18,7 Hz), 3,19 20 (IH, dd, 0=2,2, 18,7 Hz), 3,77 (IH, bs), 4,08-4,12 (2H, m), 4,55 (IH, bs), 5,02-5,13 (2H, m), 5,30-5,35 (IH, m), 6,04-6,19 (IH, m), 7,65 (IH, dd, J=l,8, 7,7 Hz), 7,74 (IH, t, J=7,7 Hz), 8,33 (IH, dd, J=l,8, 7,4 Hz), 13,28 (IH, s), 13,82 (IH, s).
U.V. (i EtOH) λ = 489, 339, 286, 254, 208 nm, Amax = 254 nm.
25 I.R. (KBr pellet) v = 3410, 1710, 1618, 1575 cm'1.
[a]p° (c = 0,1 i dioxan) = +152°.
M.S. m/z = 408 (M+, basistop).
TLC på kiselgelplade "F 254" (Merck) under anvendelse af chloroform: acetone (9:1 på volumenbasis) Rf = 0,78.
30
Eksempel 7
Fremstilling af 4-etheny1-(4-demethoxy)-daunomycin,h.ydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 4-ethenyl-(4-demethoxy)-daunomycinon (0,468 g, 1,2 mmol) i CH2C12 (80 ml) ved stuetemperatur under argon sat-35 tes samtidigt en opløsning af chlordaunosamin (0,536 g, 1,5 mmol) i CH2C1g (10 ml) og en opløsning af AgCF3S03 (0,398 g, 1,5 mmol) i Et20 (12 ml) i løbet af 10 minutter. Efter 30 minutter tilsattes 0,144 ml pyridin og reaktionsblandingen filtreredes på "Dicalite". Opløsningen DK 168597 B1 14 vaskedes sekventielt med HC1 1%, vand, tørredes (NagSO^) og inddampedes i vakuum.
Remanensen optoges med acetone (20 ml), afkøledes til 0°C og behandledes med NaOH 0,075 H (100 ml). Efter 1 time tilsattes CHgClg og 5 vand og pH indstilledes til 4 med HC1 3%. Den vandige fase separeredes, behandledes med NH^OH 1% til pH 8, og ekstraheredes med CH2CI2 (3 x 100). De opsamlede organiske faser tørredes over NagSO^ og inddampedes i vakuum. Produktet oprensedes ved Si02-kolonnekromatografi (CH2C12/-MeOH/CHgCOOH/HgO = 180/25/2/3). De opsaml ede fraktioner fortyndedes med 10 vand og pH indstilledes til 8 med NH^OH 1%. Den organiske fase separeredes, tørredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af 0,175 g fri base.
Til en opløsning af den fri base, i den mindste mængde CHCl^, sattes 0,11 ml HCl/MeOH 3 N. Præcipitatet filtreredes, vaskedes med ether og tørredes til opnåelse af 0,170 g af titelforbindel sen. (HPLC = 15 96,17%).
1H-NMR 200 MHz (DMS0-d6) S (ppm): 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,81 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,95 (2H, bs), 3,39 (IH, m), 3,58 (IH, bs), 4,21 (IH, q, J=6,6 Hz), 4,92 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,52 (3H, m), 5,73 (IH, d, J=17,26 Hz), 7,85 (3H, m), 8,28 (IH, dd, J=7,05 Hz, J=l,87 20 Hz), 13,40 (2H, bs).
UV (EtOH) λ = 523,6, 489,6, 354,8, 258,4, 213,2 nm, Åmax = 258,4 nm.
TLC på kiselgelplade HF 254" (Merck) under anvendelse af CH2C12/-Me0H/CH3C00H/H20 (8:2:0,7:0,3 på volumenbasis) Rf « 0,83.
25
Eksempel 8
Fremsti 11 inq af 4-ethenyl -4- (demethoxy) -doxorubicin, hydrochl orid
Titel forbindelsen kan fremstilles ud fra 4-ethenyl-4-(demethoxy)-daunomycin,hydroch1orid i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet 30 i US-A-4122076. 0,2 g 4-ethenyl-4-(demethoxy)-daunomycin,hydrochlorid opløstes i en blanding af vandfri methanol og dioxan. En opløsning af 1 g brom i 10 ml methylenchlorid tilsattes, som beskrevet i US-A-4122076, til opnåelse af 14-bromderivatet. 14-bromderivatet hydrolyseredes ved stuetemperatur og i 48 timer under nitrogen med en vandig opløsning af 35 natriumformiat. Således opnås 4-ethenyl-4-(demethoxy)-doxorubicin, som ved behandling med vandfrit methanol i sk hydrogenchlorid isoleres som dets hydrochlorid.
DK 168597 B1 15
Biologisk test
Aktiviteterne af 4-demethoxy-daunorubicin, daunorubicin og en forbindelse ifølge nærværende ansøgning, 4-demethoxy-4-ethenyl-dauno-rubicin, er blevet sammenlignet. Den cytotoksiske virkning af hver for-5 bindelse måltes på en cellelinie LoVo (human colon adenocarcinoma). Den cytotoksiske virkning vurderedes som den koncentration, der inhiberede 50% af kolonivæksten (vurderet efter 8 dages dyrkning) efter 4 timers eksponering over for lægemidlet. Denne inhibitoriske koncentration (IC50) angives i ng/ml i tabellen nedenfor: 10
Forbindelse IC5Q
Daunorubicin 50,0 4-demethoxy-daunorubicin 6,0 15 4-demethoxy-4-ethenyl-daunorubicin 1,2
Disse data viser, at 4-demethoxy-4-ethenyl-daunorubicin er langt mere aktiv end daunorubicin eller 4-demethoxy-daunorubicin.
20
Claims (6)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R betegner vinyl eller allyl. 15
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er valgt blandt 4-demethoxy-4-ethenyl-daunomycinon og 4-demethoxy-4-(2'-propenyl)-daunomycinon. 20 4. 4-substitueret 4-demethoxy-daunorubicin med formel (IX) O OH JtL/K-i (pT TqXJ‘"0H 25. o oh 5 ^ hvor R er en uforgrenet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-4 carbon-30 atomer, og Rj er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et anthracyclinglycosid med formel (IX) ifølge krav 4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf,
- 35 KENDETEGNET ved, at man (i) omsætter en 4-substitueret 4-demethoxy-daunomycinon med formel (I) med et halogenmonosaccharid med formel (X) DK 168597 B1 17 Hal H3CT^o
- 5 H0 hvor Hal betegner et halogenatom, 3"-aminogruppen er beskyttet eller ubeskyttet, og 4"-hydroxygruppen er beskyttet eller ubeskyttet, og ved tilstedeværelsen af en eller flere beskyttende grupper fjerner den eller de beskyttende gruppe(r) fra det således opnåede produkt til opnåelse af 10 et anthracyclinglycosid med formel (IX), hvor Rj er et hydrogenatom, (ii) om ønsket omdanner det således opnåede glycosid med formel (IX) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, (i i i) om ønsket bromerer glycosidet med formel (IX), hvori Rj er et hydrogenatom, eller farmaceutisk acceptable salte deraf og hydrolyserer 15 det således opnåede 14-bromderivat til dannelse af det tilsvarende glycosid med formel (IX), hvor Rj er en hydroxygruppe, og (iv) om ønsket omdanner glycosidet med formel (IX), hvor Rj er hydroxy, til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at man omsætter anthracyclinonen med formel (I) med halogenmonosaccharidet med formel (X) i trin (i) i et inert organisk opløsningsmiddel under en inert atmosfære ved en temperatur fra 5-30°C og i nærvær af sølvtrifluor-methansulfonat, om ønsket isolerer det resulterende anthracyclinglycosid 25. trin (ii) som dets hydrochlorid ved behandling med methanolisk hydro-genchlorid, om ønsket udfører trin (i i i) ved bromering og hydrolyse af det således opnåede 14-bromderivat, og om ønsket isolerer det resulterende anthracyclinglycosid i trin (iv) som dets hydrochlorid ved behandling med methanol isk hydrogenchlorid. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8824947 | 1988-10-25 | ||
| GB888824947A GB8824947D0 (en) | 1988-10-25 | 1988-10-25 | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
| PCT/EP1989/001266 WO1990004601A1 (en) | 1988-10-25 | 1989-10-24 | New 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and the process for preparing them |
| EP8901266 | 1989-10-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK75291D0 DK75291D0 (da) | 1991-04-24 |
| DK75291A DK75291A (da) | 1991-06-20 |
| DK168597B1 true DK168597B1 (da) | 1994-05-02 |
Family
ID=10645743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK075291A DK168597B1 (da) | 1988-10-25 | 1991-04-24 | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5587495A (da) |
| EP (1) | EP0366973B1 (da) |
| JP (1) | JPH04501414A (da) |
| KR (1) | KR900701812A (da) |
| AT (1) | ATE99318T1 (da) |
| AU (1) | AU624444B2 (da) |
| DE (1) | DE68911855T2 (da) |
| DK (1) | DK168597B1 (da) |
| ES (1) | ES2061871T3 (da) |
| FI (1) | FI93364C (da) |
| GB (1) | GB8824947D0 (da) |
| HU (1) | HU207733B (da) |
| IE (1) | IE64161B1 (da) |
| IL (1) | IL92052A (da) |
| NZ (1) | NZ231052A (da) |
| PT (1) | PT92080B (da) |
| WO (1) | WO1990004601A1 (da) |
| ZA (1) | ZA898052B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| NL9001834A (nl) * | 1990-08-16 | 1992-03-16 | Pharmachemie Bv | Nieuwe antracyclineverbindingen met anti-tumorwerkzaamheid, nieuwe tussenverbindingen voor de bereiding van deze antracyclineverbindingen, alsmede preparaten die de aktieve antracyclineverbindingen bevatten. |
| CN100379749C (zh) * | 2003-05-21 | 2008-04-09 | 獀洛克斯股份有限公司 | 4-r-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| US4116981A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-26 | Yuh-Geng Tsay | 5,12-epoxy-naphthacene-6,11-dione derivatives |
| AU567978B2 (en) * | 1983-10-19 | 1987-12-10 | Anti-Cancer Council Of Victoria | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof. |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
-
1988
- 1988-10-25 GB GB888824947A patent/GB8824947D0/en active Pending
-
1989
- 1989-10-06 ES ES89118648T patent/ES2061871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-06 DE DE89118648T patent/DE68911855T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-06 AT AT89118648T patent/ATE99318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 EP EP89118648A patent/EP0366973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-18 NZ NZ231052A patent/NZ231052A/xx unknown
- 1989-10-19 IL IL9205289A patent/IL92052A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 IE IE340789A patent/IE64161B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 PT PT92080A patent/PT92080B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 AU AU44962/89A patent/AU624444B2/en not_active Ceased
- 1989-10-24 KR KR1019900701338A patent/KR900701812A/ko active IP Right Grant
- 1989-10-24 ZA ZA898052A patent/ZA898052B/xx unknown
- 1989-10-24 US US07/678,352 patent/US5587495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-24 JP JP1511359A patent/JPH04501414A/ja active Pending
- 1989-10-24 HU HU896397A patent/HU207733B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 WO PCT/EP1989/001266 patent/WO1990004601A1/en active IP Right Grant
-
1991
- 1991-04-22 FI FI911952A patent/FI93364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 DK DK075291A patent/DK168597B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92080A (pt) | 1990-04-30 |
| HU896397D0 (en) | 1991-07-29 |
| IE64161B1 (en) | 1995-07-12 |
| IL92052A (en) | 1994-06-24 |
| EP0366973A1 (en) | 1990-05-09 |
| KR900701812A (ko) | 1990-12-04 |
| FI93364B (fi) | 1994-12-15 |
| AU624444B2 (en) | 1992-06-11 |
| HU207733B (en) | 1993-05-28 |
| EP0366973B1 (en) | 1993-12-29 |
| NZ231052A (en) | 1991-04-26 |
| IE893407L (en) | 1990-04-25 |
| FI93364C (fi) | 1995-03-27 |
| ZA898052B (en) | 1990-08-29 |
| WO1990004601A1 (en) | 1990-05-03 |
| PT92080B (pt) | 1995-06-30 |
| DK75291A (da) | 1991-06-20 |
| GB8824947D0 (en) | 1988-11-30 |
| US5587495A (en) | 1996-12-24 |
| ATE99318T1 (de) | 1994-01-15 |
| JPH04501414A (ja) | 1992-03-12 |
| FI911952A0 (fi) | 1991-04-22 |
| AU4496289A (en) | 1990-05-14 |
| DE68911855T2 (de) | 1994-04-21 |
| DK75291D0 (da) | 1991-04-24 |
| IL92052A0 (en) | 1990-07-12 |
| HUT57228A (en) | 1991-11-28 |
| DE68911855D1 (de) | 1994-02-10 |
| ES2061871T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170405B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| DK168597B1 (da) | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne | |
| IE904543A1 (en) | Morpholinyl derivatives of of doxorubicin and process for¹their preparation | |
| US5532218A (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| AU661012B2 (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| EP0254484B1 (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| FI84075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracykliner. | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| NZ230051A (en) | 4-demethoxy-4-carboxy-daunomycinone ester derivatives, pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| RU2024483C1 (ru) | 4-замещенные антрациклиноны и гликозид антрациклина | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI89496C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| HU176452B (en) | Process for preparing beta-daunosaminyl-nucleosides and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| IL104974A (en) | 4-Demethoxy-4-Transformed-anthracycline glycosides and their preparation | |
| JPH0256444A (ja) | 修飾ロドマイシンおよびその製造方法 | |
| IL104975A (en) | 4-Dimethoxydoxorubicin- and deonomycin-4-carboxylic acids their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |