FI79715C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79715C FI79715C FI873958A FI873958A FI79715C FI 79715 C FI79715 C FI 79715C FI 873958 A FI873958 A FI 873958A FI 873958 A FI873958 A FI 873958A FI 79715 C FI79715 C FI 79715C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- chloroform
- compound
- glycosides
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
79715 ANALOGIΑΜΕΝΕΤΕLMÄ ANTRASYKLIINIGLYKOSIDIEN VALMISTAMISEKSI -ANALOGIFÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ANTRACYKLINGLYKOSIDER JAKAMALLA EROTETTU HAKEMUKSESTA 823169 -AVDELAD FRÄN ANSÖKAN 823169
Keksintö koskee daunorubisiinin ja doksorubisiiniin yhteydessä olevien glykosidisten antrasykliiniantibioottien valmistusta. Ko. aineet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin valmisteisiin ja käyttää tiettyjen nisäkäskasvaimien hoidossa.
Daunorubisiini ja doksorubisiini, joihin tässä olevan keksinnön yhdisteet ovat yhteydessä, sekä tunnetaan että niitä käytetään antituumoriantibiootteina ja molempia kuvaillaan laajasti kirjallisuudessa. Edelleen, tässä olevien yhdisteiden lähtöaineet 3',41-diepi-daunorubisiini ja 3',4'-doksorubisiini ovat molemmat tunnettuja yhdisteitä, mitkä on kuvailtu US-patentissa 4,112,076 (5.9.1978), jonka omistaa muistiin merkitsemätön luovutuksen saaja.
| · Keksintö antaa, sen yhdeltä kannalta, kaavaa I olevien antra- sykliiniglykosidien uuden ryhmän,
3 OH
COCRjT^ h3co O OH H *°*2
Jossa R^ on vety tai hydroksi ja R^ on -L-pyranosyylijäämä kaavaa II tai III
2 79715 Nämä antrasykliiniglykosidit sisältävät neutraalin glykosidiosan, joko 2,3,6-trideoksi-ocL-glysero-heksopyranosidi-4-ulosyyli (o^-L-sinerulosyyli II) tai 2,6-dideoksi-^-L-arabiino-heksopy-ranosyyli (III) ja ne nimetään seuraavasti: 1) 3'-deamino-4'-dehydro-daunorubisiini (I:R^=H; R2 = H) (tästä eteenpäin yhdiste I-A) 2) 3'-deamino-3’-hydroksi-4’-epi-daunorubisiini (I:R^=H, R2=III) (tästä eteenpäin yhdiste I-B) 3) 3’-deamino-4’-dehydro-doksorubisiini (I:R^=GH, R2=II) (tästä eteenpäin yhdiste I-C) 4) 3’-deamino - 3’-hydroksi-4’-epi-doksorubisiini (I:R^=GH, R2=III) (tästä eteenpäin yhdiste I-D).
Toiselta kannalta, keksintö antaa menetelmän keksinnön antrasyk-1iiniglykosiidien valmistamiseksi. Uudet yhdisteet valmistetaan 3 ’ , 4 ’-diepi-daunorubisiinistä (IV, R^H) ja 3 ' , 4 ’-diepi-doksoru-bisiinistä (IV, R^=0H), molemmat tunnettuja antrasykliiniglyko-sidejä kuvailtu edellä mainitussa US-patentissa 4,112,076 (5.9. 1978).
O OH
^ Jl JL >^C0CH2P'l
°H
HoC0 O OH H \
3 O
IV
NH2 H3C—7 ~° 7
Menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi sisältää kaavaa IV, jossa aksiaalinen aminoryhmä on ekvatoriaalisen hydroksiryhmän vieressä, olevien antrasykliiniglykosidien deaminoinnin edeten diatsotoidun välituotteen kautta antamaan yhdisteet I-A ja I-C
hydridin Kulkeutumisen C-4' asemasta seurauksena ja yhdisteet I-B ja I-D yksinkertaisesti veden nukleofiilisen liittymisen C~3' asemaan seurauksena.
3 79715
Oeaminointireaktio suoritetaan mieluiten natriumnitriiti1lä kylmässä vedellisessä happoympäristössä, mutta se voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa typpitrioksidi 1la tai alkyylinitriiteil-lä kylmässä vesi- tai alkoholiympäristössä.
Keksinnön antrasyk 1iiniglykosidei1lä on antituumorivaikutusta. Erityisesti, 3’-deamino-3’-hydroksi-4’-epi-doksorubisiini (I-D) osoittaa huomattavaa vaikutusta hiirillä koekasvaimiin. Niinpä, keksintö vielä muulta kannalta antaa farmaseuttisia yhdisteitä sisältäen kaavan I antrasykliiniglykosidiä terapeuttisesti tehokkaan määrän lisättynä farmaseuttisesti kelvollisella laimen-timella tai kantoaineella, ja antaa tiettyjen nisäkäskasvaimien käsittelymenetelmiä sisältäen sanottujen yhdisteiden terapeuttisesti tehokkaiden määrien antamisen kasvaimesta kärsivälle.
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraavissa valmistavissa esimerkeissä ja biologisissa tiedoissa.
ESIMERKKI 1 3'-deamino-4'-dehydro-daunorubisiini (I-A) ja 3'-deamino-3’-hydroksi-4'-epi-daunorubisiini (I-B) .
0,55 g liuosta; 1 mmol 3',4'-diepi-daunorubisi ini-hydrokloridia (IV:R^=H) 25 ml:ssa vettä, jäähdytettiin 0°C:een ja käsiteltiin sitten 0,72 g:lla; 7,5 mmol natriumnitriittiä ja 7,5 ml 1-N etik-kahappoa useissa erissä 20 min ajan sekoittaen sellaisella nopeudella että lämpötila ei ylittänyt 0°. Oltuaan 3 tuntia 0°:ssa reaktioseos sisältäen punaisen värisen sakan tuotiin huoneen lämpötilaan. Typpeä poreilutettiin liuoksen läpi poistamaan ylimäärä typpihapoketta ja liuos sitten uutettiin kloroformilla. Klo-roformiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja kromatografi-oitiin si 1icageelikolonnissa. Kolonnin eluointi kloroformilla tuotti 3’-deamino-4’-dehydro-daunorubisiiniä (I — A) amorffisessa 230 o muodossa, jossa on s.p. 143-144 % (hajoten); /cv/ = + 190
D
4 79715 (c=0,05 metanol issa) . UV- ja näkyvän valon spektrit: Λ ^3^235, λ o, ms χ 253, 290, 4Θ0, 496 ja 530 nm (ε'° ΒΟΘ, 557, 188, 236, 242 ja 143). FD-massa spektri: m/z 510 (Μ+'); 398 ja 562. ^H-NMR-spekt-ri (CDC13):1,36 (d,J=6,5 Hz, 3H, CH3~5 ' ); 1,70-2,40 (m,6H, H-8, H-2’, H-3’)j 2,41 (s, 3H, C0CH~)i 2,97 (d,3=19,5 Hz, 1H, H-10 );
3 3 X
3,25 (dd,J = 19,5 Hz, 1H, H-10 )jf 4,09 (s,3H, 0CH3) 4,40 (q,3=6,5 Hz, 1H, H- 5 ’ ) j 4,62 (s,1H, 0H-9)? 5,41 (m, 1H, H-7); 5,67 (t,3 = 6,0 Hz, 1H, H-1’); 7,30-8,10 (m, 3H, aromaattisia protoneja); 13,29; 14,01 {>(2s, 2H, 0H-6, 0H-11).
Kolonnin edelleen eluointi 97:3-kloroformi:asetoniseokse 1la antoi 3’-deamino-3’hydroksi-4’-epi-daunorubisiini (I-B), jolla on s.p. 165-170°C (hajoten), /c*/^ = + 350° (c = 0,025, metanol issa) .
UV- ja näkyvän valon spektrit:7^^3^ 235, 254, 290, 480, 496 ja 530 nm (f]% 714, 509, 154, 226, 231 ja 142). FO-massa spektrit -Icm 1 m/z 528 (M ’); 398, 362. H-NMR-spektri (CDC13); 1,36 (d,J=6,0 Hz, 3H, CH3-5’); 1 , 60-2,40 (m, 4H, H-8, H-2’); 2,41 (s, 3H, C0CH3) ; 2,86 ja 3,30 (2d,3=19 Hz, 2H, H-10); 3,5-4,0 (m, 2H, H-3’, H-4’); 4,07 (s, 3H, 0CH3); 4,65 (m, 1H, H-5’); 5,25 (m, 1H, H-7); 5,48 (m, 1H, H-1’); 7,30-8,10 (m, 3H, aromaattisia protoneja), 13,26, 13,98 6(2s, 2H, OH-6, 0H-11).
ESIMERKKI 2 3’-deamino-4’-dehydro-doksorubisiini (I-C) ja 3’-deamino -3’-hydroksi-4’-epi-doksorubisiini (I-D) .
Otsikkoyhdisteiden (I-C) ja (I-D) valmistus lähtien 3’,4’-diepi-doksorubisiinistä (IV:R^=H) suoritettiin esimerkissä I kuvatun menettelyn mukaisesti.
3’-deamino-4’-dehydro-doksorubisiini (I-C) saatiin punaisen värisenä pulverina, jolla on s.p. 140°C (hajoten) = + 145
. £|_| Q(_J
(c=0,046 metanolissa). UV- ja näkyvän valon spektrit Λ^3 235, 1 480, 496 ja 530 nm (e]% 690, 490, 190, 228, 230, 140).
1 cm 1 3 FD-massaspektrit: m/z 526 (M ’), 414, 336. C-NMR-spektri (CDClg): 13,9 (C — 6 ' ) ; 27,6 (C-2 *); 33,1 (C-3’); 33,9 (C-10); 35,9 (C-8); 56,6 (0-CH3); 65,4 (C-14); 68,9 (C-7); 71,3 (C-5’ ) ; 76,6 (C-9); 100,3 (C-1’); 118,5 (C-3); 119,8 (C-1, C-4a); 133,7 (C-6a, C-10a, C-12a) ; 135,8 (C-2) 155,6 (C-11); 156,1 (C-6); 161,0 (C-4); 186,9 (C- 5, C-12 ) ; 210,3 (C-4’) ja 213,9 tf(C-13).
5 79715
Samoin, 3’-deamino-3'-hydroksi-4’-epi-doksorubisiini (I-D) saatiin punaisen värisenä pulverina, jolla on s.p. 176-180°C ihajo-ten]: = + 280 (c = 0,046 metano 1issa). UV- ja näkyvän valon spektrit λCH30H 235, 254, 290, 480, 496 ja 532 nm (E,U =674, 478, 186, 223, 228 ja 148. FD-massaspektri: m/z 544 (M+*), 414, 378, 336. 13C-NMR-spektri (CDgOD:C0C13,1:1 tilav.J: 17,8 (06’); 33,9 (C-10); 36,3 (08); 38,0 (02’); 57,0 (0CH3); 65,4 (014); 68,8 (07); 69,8 (C-3,,C-4,)j 77,0 (C-9) ; 77,9 (V-5 * ) ; 101,4 (C -1 ’ ) ; 119,3 (03, 04a), 120,3 UC-1); 134,3 ja 135,8 (06a, C-10a, C-12a); 136,5 (C-2); 155,7 (06, 011); 161,6 (C-4); 187,3 (C-12); 187,6 (C-5) ja 214,26(0-13).
BIOLOGINEN TOIMELIAISUUS
Keksinnön uusien antrasyk1iinglykosidien so 1umyrky11inen vaikutus koestettiin HeLa-soluihin "in vitro" (altistusaika 42 t/ver-rattuna daunorubi s i i n i i n ja doksorubi si i n i i n ). Tulokset esitetään taulukossa 1.
Taulukko 1 ; Bakteeripassivoimiskoe HeLa-soluihin "in vitro"
Yhdiste IDCn (rag/ml)
Daunorubisiini.HC1 12
Yhdistel-A 350
Yhdiste I-B 60
Doksorubisiini.HC1 11
Yhdiste I-C 40
Yhdiste I-D 25 Tämän keksinnön tietyt yhdisteet, kun koetettu Ρ-3ΘΘ ja L-1210 muriinileukemioihin, osoittivat ylivoimaisia tuloksia verrattuna daunorubisiiniin ja doksorubisiiniin, erikoisesti suun kautta annosteltuna. Tulokset antituumorivaikutuksesta eri mu-riinileukemioihi n on annettu taulukoissa 2, 3 ja 4.
6 79715
Taulukko 2.
Antituumorivaikutus Ρ3Θ8 leukemiaan. Käsittely kohteeseen 1 pv.
Annostus T/Ca LTSb C
Yhdiste (mp,/kp) %
Daunorubisiinid 2,9 170,150 0/9,0/10 0/9,0/10 4,4 154,150,155 0/8,0/9,0/10 2/8,3/9,0/10 6.6 145,150,160 0/8,0/9,0/10 7/8,5/9,0/10
Yhdiste I-Ad 30,8 109 0/8 0/8 30 127 0/8 0/8 60 160,165 0/3,0/10 0/3,2/10 78 95 0/10 5/10 101 100 1/10 5/10
Daunorubisiinie 4,4 170 0/10 0/10 6.6 160 0/10 6/10
Yhdiste I-Be 15 180 0/5 0/5 20 290 0/5 0/5 _ 26 160 0/5 3/5
Doksorubisiinie 4,4 225 0/8 0/8 6.6 290 1/8 0/8 10 300 2/8 0/8
Yhdiste I-Ce 10 170 2/10 0/10 15 180 0/8 0/8 22.5 210 0/8 0/8 33.7 230 1/8 0/8
Doksorubisiini^ 4,4 245,223 0/10,0/10 0/10,0/10 6.6 255,258 1/10,0/10 0/10,0/10 10 345,282 2/10,1/10 0/10,0/10
Yhdiste I-Df 6,6 250 1/10 0/10 10 290 3/10 0/10 15 >630,>658 6/10,6/10 0/10,1/10 22.5 >630,>658 9/10,5/10 0/10,2/10 33.7 194 3/10 5/10 50.5 76 1/10 7/10 a) keskimääräinen elinaika: % käsittelemättömästä vertailusta b) pitkän ajan kuluttua eloonjääneet (-60 pv) c) arvioitu autoptisiin havaintoihin kuolleilla hiirillä perustuen d) kolmen kokeen tiedot e) liuotettu 10%:een Tween 80 f) liuotettu tai suspensoitu veteen, kahden kokeen tiedot 7 79715 c: ? * 2 g 3 c
O ° 01 tt C
rf rf 3 rf
^ O
(Λ U) rf cn 7Γ cn tn ' ro c o c c m c o rr o o ™. _< rf =) rf 3 3 U- 5 c CD roro CD £ n
Tr cd cd cd cd Γ; ^ 3 S 3 3 cn ° ™ rf ^ _1 m M “ C a 5 C Λ l_ -π “i O 7TQJC ° ^ rf 3 OC3 3 01 £ CD ΖΓ rt- CD g' , CD rh rf Π “ Λ a 3 cd ro 3 71 ^ rf ® rf <
_a £ ^ -a TD CD QJ
a § < £ z ω 3 c 3 rf c O H —1 -11 rf w" 7Γ ε ε ε ϋ ro CD CD ro CD ο ro ro ro ro q; 3 3 3 3 ° j ro roro £ jl rf 3 rf m' 3 CD _ j—i.
Q. )< CL < CL < ^< CL
O rfOITOrfrfO £ rf CL rf CL rf Q- CL rf £- h* tn h· ro rf rf ro ro o ro o ro ro o 2: m rf -) rf 3 rt- rf 3 ? q CD c CD C CD CD ciT. Ξ.
O" CT CT q, M h. HH rf ^ ^ H- rf ro I ro I ro I I w m ro □ H· □ rf o o rf ίυ H· H*· rf 3 3 3 rf M- rf CD 3 | 3 CO -A qiUJMCjJrOrfrfrfrf “ ro crooujcnuJcrocrocjJCDcrocn-&-e>uJcniDCT>(jocr>u!0 * * * « %% * * * * * 03 u (D (_DCDCn-C>tOLDCnCjJCO ω ° 3
^ TO
r? \ MM *"
o\° UJ TO
LO -a
X V * * _A
M CDNj-ArfrfrfMLnCD-A-Arf-A-ArfMM-ArfMM
O O CT) 03 03 M l_n (jl) O CTO M CT) CJ) LT) LTI CjJ LH M CD M M O ° -TO
.. o4A(_nLr)03 modlhqm en ero od cd uj o ld uj ui lh o 1 a ro ro ro U>oooooou)ojojoooooooo-Aao _ \\\\\\\\\\\\\\\\\\\^\ ' CDLOtO-i-A-AQDCDCn-i-i-Arf-AMCDCDM-ArfCD 73 o o o ooooo n cd υσ
rf —I
ooooooMOooooaoaojoocn-AO e. o \ o rf cdcdaiaw-i—iODcncn-A-A-A-ArfMCDCDMrf—‘ cd rf1 ro o o o o ooooo coo cd h· 3 en
W- «CD
B 79715
Taulukko 4.
Yhdisteen I-C vaikutus Gross-leukemiaan
Yhdiste Liuotin Tapa Annostus T/Ca LTSb ToksiseT
(mg/kg j % kuolemat d p □oksorubisiini Tween Θ0 suoneen 13 214,275,242 G/20 0/20 16,9e 228,175,250 1/28 8/28
Yhdiste I-C Tween 80b suoneen 4 0^ 135,250 0/17 2/17 48 116 0/10 7/10 57.6 1 16 0/10 10/10
Yhdiste I-C Tween 80^ suun kautta 40 192 0/8 0/8 48 200 0/8 0/8 57.6 200 0/8 2/8 a,b,c: katso taulukko 2, d katso taulukko 3, e kolmen kokeen tiedot, f kahden kokeen tiedot
Vaihteluja ja muunnoksia voidaan tietenkin tehdä ilman että loitotaan keksinnön hengestä ja tarkoituksesta.
Ollen täten kuvailleet keksintöämme, jonka haluamme suojata patentilla ja tähän asiaan liittyen vaatimus on:
Claims (2)
- 9 79715 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä kaavan I mukaisen antrasykliiniglykosidin valmistamiseksi 0 0H MjMjf'o" 2 1 ch30 o oh h ör2 missä R1 on vety tai hydroksi ja Ron: ch3T—- 0 / CV—o / Λ “ f 11 HO-^ O" tunnettu siitä, että 3',4'-diepi-daunorubisiinihyd-rokloridin vesiliuos tai 3'-4'-diepi-doksorubisiinihydroklo-i-idin vesiliuos saatetaan reagoimaan noin 0°C:ssa natrium-nitriitin ja 1-N etikkahapon kanssa, jolloin saadaan, vastaavasti, a) kaavan I mukaisten glykosidien, joissa R^ on H ja R^ on II tai III, tai b) kaavan I mukaisten glykosidien, joissa R^ on OH ja R? on II tai III deaminoitu seos, ja että sanotulle seokselle suoritetaan kromatografinen erotus-käsittely silikageelillä eluoimalla ensin kloroformilla ja sitten kloroformi-asetoniseoksella 97:3 til/til, minkä avulla kaavan I mukainen yhdiste saadaan seoksesta vapaana emäksenä puhtaassa muodossa. 10 79715 Ett analogiförfarande för framställning av en antracyklin-glykosid enligt formel I
- 0 OH CH30 o OH H ör2 där är väte eller hydrox och R2 är: CH3-p"°y —-o / eller / Y J/· o II HO —* 0H III kännetecknat därav, att en vattenlösning av 3',4'-diepi-daunorubicinhydroklorid eller en vattenlösning av 3',4’-diepi-doxorubicinhydroklorid bringas att reagera vid c. 0°C med natriumnitrit och 1-N ättiksyra, varvid er-hälles motsvarande deaminerade lösning av a) glykosider enligt formel I, där R^ är H och R2 är II eller II, eller b) glykosider enligt formel I, där R* är OH och R2 är II eller II, och att nämnda lösning utsätts för en kromatografisk separationsbehandling med silikagel genom att först eluera med kloroform och sedan med en kloroforra-acetonblandning 97:3 til/til, med vilkens hjälp föreningen enligt formel I fäs frän blandningen som en fri bas i ren form.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8128252 | 1981-09-18 | ||
GB8128252 | 1981-09-18 | ||
FI823169 | 1982-09-14 | ||
FI823169A FI823169L (fi) | 1981-09-18 | 1982-09-14 | 3'-deaminoanaloger av antracyklinantibiotika, foerfarande foer deras framstaellning, komposition ocanvaendning daerav |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI873958A0 FI873958A0 (fi) | 1987-09-11 |
FI873958A FI873958A (fi) | 1987-09-11 |
FI79715B FI79715B (fi) | 1989-10-31 |
FI79715C true FI79715C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=26157376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI873958A FI79715C (fi) | 1981-09-18 | 1987-09-11 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI79715C (fi) |
-
1987
- 1987-09-11 FI FI873958A patent/FI79715C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI79715B (fi) | 1989-10-31 |
FI873958A0 (fi) | 1987-09-11 |
FI873958A (fi) | 1987-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kobayashi et al. | Cystodytins DI, new cytotoxic tetracyclic aromatic alkaloids from the Okinawan marine tunicate Cystodytes dellechiajei | |
US4035566A (en) | N-trifluoroacetyladriamycin-14-alkanoates and therapeutic compositions containing same | |
EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
IE904543A1 (en) | Morpholinyl derivatives of of doxorubicin and process for¹their preparation | |
CA1206472A (en) | Anthracyclinone glycosides and their preparation method | |
US4351937A (en) | N-Glycosyl derivatives of anthracycline antibiotics and the method of their preparation | |
US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
Smith et al. | Adriamycin analogs. 2. Synthesis of 13-deoxyanthracyclines | |
US5496808A (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
EP0024727A1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
FI63419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-0-metylderivat av anhracyklinglykosider | |
FI79715C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
EP0014425B1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
FI93364C (fi) | Uudet, 4-substituoidut antrasyklinonit ja antrasykliiniglykosidit ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
CA1128503A (en) | Process for the preparation of substituted antitumor anthracyclines | |
CA1291122C (en) | 3'-hydroxy-4'-epi-amino anthracyclines | |
HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
CS270411B2 (en) | Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production | |
HU195667B (en) | Process for production of derivatives of nitroantracyclin | |
KR880001573B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드의 제조방법 | |
GB2106900A (en) | Anthracycline glycosides | |
US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |