HU207733B

HU207733B - Process for producing new antracyclin-glycozides and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU207733B
Application number: HU896397A
Authority: HU
Inventors: Walter Cabri; Bernardinis Silvia De; Franco Francalanci; Sergio Penco
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1988-10-25
Filing date: 1989-10-24
Publication date: 1993-05-28
Also published as: PT92080A; HU896397D0; IE64161B1; IL92052A; EP0366973A1; KR900701812A; FI93364B; AU624444B2; EP0366973B1; NZ231052A; IE893407L; FI93364C; ZA898052B; WO1990004601A1; PT92080B; DK75291A; GB8824947D0; US5587495A; ATE99318T1; JPH04501414A

Description

A találmány tárgya eljárás a (IX) általános képletű új antraciklin-glikozidok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A képletben

R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, és

Rí jelentése hidrogénatom.

A találmány szerint a vegyületeket az (I) általános képletű 4-szubsztituált antraciklinonokból állítjuk elő; a képletben

R 2—7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport.

Előnyös savaddíciós sók a hidroklorid sók.

Az (I) általános képletű antraciklinonok és a (IX) általános képletű antraciklin-glikozidok a C-4 helyzetben szén-szén kötést tartalmaznak.

Az R csoport definíciójánál az alkenil-csoport előnyösen 2-4 szénatomos.

Előnyös R alkenilcsoport a vinil- (etenil-) és allilcsoport (propenil-, például 2-propenilcsoport).

Előnyös (I) általános képletű vegyületek a 4-demetoxi-4-etenil-daunomicinon és 4-demetoxi-4-(2’-propenil)-daunomicin.

Előnyös (IX) általános képletű vegyület a 4-demetoxi-4-etenil-daunomicin és hidrokloridja.

Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű 4-szulfonÍl-antraciklinonokból állíthatjuk elő, amelyek képletében

R’ 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal vagy egy adott esetben halogén-, alkil-, alkoxivagy nitrocsoporttal szubsztituált aril-csoport. Előnyös R’ csoportok a trifluor-metil-, 4-fluor-fenil- és 4-tolilcsoport.

A C-4 helyzetbe enyhe körülmények között bevezetünk egy szénatomot vagy -láncot, s így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek különben csak teljes kémiai szintézissal állíthatók elő. Meg kell jegyeznünk továbbá, hogy a többi funkciós csoport egyikét sem érinti a reakció, és a C-7 és C-9 szénatomok sztereokémiája érintetlen marad.

Az (I) általános képletű 4-szubsztituált antraciklinonok előállítására egy (Π) általános képletű 4-dezmetil-4-szulfonil-13-díoxolanil-daunomicinont

i) egy (Illa) általános képletű telítetlen vegyülettei - a képletben R” legfeljebb 7 szénatomos, adott esetben a fenti csoportokkal szubsztituált alkenil- vagy alkinilcsoport - reagáltatunk; vagy ii) egy (IHb) általános képletű szerves fémvegyülettel - a képletben M fématom, R a fenti jelentésű, m és n értéke 0-4, de n jelentése más, mint zéró, és Y halogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - katalitikus mennyiségű (IV) általános képletű vegyület (a továbbiakban:katalizátor) - a képletben M’ átmeneti fématom, L és L’ azonosak vagy különbözőek, jelentésük egy anion, így Clvagy CH₃COO~ vagy egy semleges molekula, így egy oldószermolekula, egy mono- vagy difoszfin, egy foszfit vagy egy diamin és p és q értéke 0-4 - jelenlétében reagáltatunk;

s így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R a fenti jelentésű, és a 13-oxovédőcsopoitot savas hidrolízissel eltávolítjuk.

A (IV) általános képletű vegyületekben az M’ átmenetifématom palládium vagy nikkel. Előnyös L és/vagy L’ csoportok a kelátképző difoszfinok, így az 1,3-difenil-foszfmopropán, 1,1’ -bisz(difenil-foszfino)-ferrocén és l,2-bisz[N-(l-fenetil)-N-(difenil-foszfino)-amino]etán. Az m+n tipikusan legalább 1, például 1,2, 3 vagy

4. A (IV) általános képletű vegyület tehát egy átmenetifém komplexe, előnyösen egy átmenetifématom, így palládium- vagy nikkelatom és egy említett kelátképző szer között. Az átmenetifém és a kelátképző ligandum mólaránya tipikusan 1:1-1:4.

A (Illa) általános képletű vegyületek telítetlen vegyületek, amelyeket Heck-típusú reakciónak lehet alávetni. A Heck-típusú reakciónak [R. F. Heck,: Org. React. 27, 345 (1982)] alávethető előnyös telítetlen molekulák elsősorban a trimetil-szilil-acetilén, fenilacetilén, alkil-akrilátok és vinil-trimetil-szilán,

A (IHb) általános képletű vegyületekben előnyös M fématomok az ón-, cink-, kadmium- és magnéziumatom. Az n értéke tipikusan 1, 2, 3 vagy 4, míg m lehet zéró, 1, 2, 3 vagy 4. Az m és n összege az M vegyértékétől függ. Ha Y halogénatom, akkor lehet klór-, bróm- vagy jódatom. Ha Y alkilcsoport, akkor lehet metilcsoport.

A (II) általános képletű vegyületeket a természetben előforduló (V) képletű daunomicinonból állíthatjuk elő, amint azt az EP-A 0288268 és EP-A 0 337 665 számú európai szabadalmi leírás ismertette.

Az (I) általános képletű vegyületek szintézise jó kitermeléssel és nagy optikai és kémiai tisztaságban, közvetlenül a daunomicinonból végezhető, amint azt az [A] reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárást a következőképpen végezzük: a (Π) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő poláris oldószerben, és ezt az oldatot iners atmoszférában hozzáadjuk a katalizátor egy előre elkészített vagy megfelelő prekurzorokból „in situ” képezett oldatához, egy Heck-típusú reakciónak alávethető (Illa) általános képletű telítetlen vegyület vagy egy (IHb) általános képletű szerves fémvegyület és adott esetben egy megfelelő bázis, így trialkil-amin jelenlétében.

A reakció-hőmérséklet 0-150 °C, előnyösen 30100 °C, és a katalizátort a (II) általános képletű vegyületre 1:1-1:10000, előnyösen 1:20-1:1000 mólarányban alkalmazzuk.

Az így kapott (VI) általános képletű vegyületeket könnyen átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté úgy, hogy a C-13 szénatomon lévő védőcsoportot például 0 °C-on 45 percig trifluor-ecetsavval savas hidrolízisnek alávetve eltávolítjuk. Az így előállított nyers (I) általános képletű vegyületet kovasavgélen kromatografálva tisztíthatjuk, eluensként kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú rendszert használva.

A telítetlen vegyületek palládiummal katalizált arilezése (Heck-reakció) aril-halogenidek alkalmazásával, hosszú ideje ismert, és számos folyóirat és szabadalmi leírás jelent meg, amelyek a szerves kémiában való felhasználását tárgyalják [a) R. F. Heck: Org.

HU 207 733 Β

React. 27, 345 (1982); b) Spencer: J. Organomet. Chem. 258, 101 (1983) c) T. Jeffery: J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1287 (1984); d) L. Crombie, M. A. Horsham: Tetrahedron Lett. 28,4879 (1987)] kevesebb közleményt ismertet a szakirodalom, amelyek szerint arilező vegyületekként aril-szulfonátokat használnak [Q. Y. Chen, Z. Y. Yang: Tetrahedron Lett. 27, 1171 (1986)]; J. W. Tilley, S. Zawoiski: J. Org. Chem. 53, 386 (1988)]. Az aril-halogenidek vagy aril-szulfonátok palládiummal vagy nikkellel katalizált kondenzációja szerves fémvegyületekkel ugyancsak ismert néhány éve [M. Kumada: Pure Appl. Chem. 52,669 (1980); Q. Y. Chem, Y. B. He: Tetrahedron Lett. 28,2387 (1987); A. M. Echevarren, J. K. Stíllé: J. A. Chem. Soc. 109, 5478 (1987)].

A reakciók két csoportját azonban az antraciklinkémiában sohasem említették, valószínűleg más, zavaró funkciós csoportok jelenléte miatt. Az ilyen csoportok jelenlétéből származó problémák, így az A gyűrű aromatizálódása, 7-dezoxi-származékok képződése, a 4-szulfonil-származékok hidrolízise és/vagy a kinoncsoport módosulása, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott körülmények között leküzdhetők.

A találmány tárgyát képezi az eljárás a (IX) általános képletű antraciklin-glikozidok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására a következő műveletekkel:

i) egy (I) általános képletű 4-szubsztituált antraciklinont egy (X) általános képletű halogén-cukorral - a képletben Hal halogénatom, a 3”-aminocsoport adott esetben védett és a 4”-hidroxicsoport adott esetben védett - reagáltatunk, és az így kapott termékről az adott esetben jelen lévő védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, s így olyan (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot kapunk, amelynek képletében Rj hidrogénatom;

ii) kívánt esetben az így előállított (IX) általános képletű glikozidot gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.

Az (I) általános képletű antraciklinont és a (X) általános képletű halogén-cukrot az i) műveletben előnyösen iners szerves oldószerben, iners atmoszférában, 5-30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk ezüst-trifluor-metán-szulfonát jelenlétében; kívánt esetben az előállított antraciklinglikozidot az ii) műveletben metanolos sósavval kezelve mint hidrokloridját izoláljuk; kívánt esetben elvégezzük az iii) művelet szerinti brómozást, és az így kapott 14bróm-származék hidrolízisét; és kívánt esetben az így kapott antracklin-glikozidot a iv) műveletben metanolos sósavval kezelve hidrokloridjává alakítjuk.

Egy (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot, amelynek képletében Rj hidrogénatom, eszerint úgy állítunk elő, hogy egy (I) általános képletű antraciklinont egy (X) általános képletű halogén-cukorral reagáltatunk. A (X) általános képletben Hal tipikusan klóratom. Ha a 3”-aminocsoport védett, akkor a védőcsoport trifluor-acetil-csoport lehet. Ha a 4”-hidroxicsoport védett, akkor a védőcsoport ugyancsak trifluor-acetilcsoport lehet. Az (I) általános képletű antraciklinon és a (X) általános képletű halogén-cukor kondenzációját általában ezüst-trifluor-metánszulfonát (triflát) jelenlétében végezzük.

Az antraciklinont feloldjuk egy iners szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, a reakciót iners, így argonatmoszférában, 5-30 °C hőmérsékleten, tipikusan szobahőfokon végezzük. Az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat enyhe lúgos hidrolízissel, például 0,1 n vizes nátrium-hidroxiddal végzett kezeléssel távolítjuk el. Az antraciklin-glikozidot előnyösen mint hidrokloridját izoláljuk, a szabad bázist metanolos sósavval kezelve.

A (IX) általános képletű antraciklin-glikozidokat amelyek képletében Rj hidrogénatom - vagy ezek sóit önmagában ismert módon átalakíthatjuk megfelelő doxorubicin-származékokká, amelyek képletében R_thidroxicsoport, úgy, hogy a vegyületet a 14-helyzetben brómozzuk és a 14-bróm-származékot vizes nátriumformiáttal hidrolizáljuk. A brómozás és a hidrolízis körülményei megfelelnek az US-A-4122076 számú amerikai egyesült államokbeli és a GB-A 1217133 számú brit szabadalmi leírásoknak.

Közelebbről, a (IX) általános képletű glikozidokat - amelyek képletében Rj hidrogénatom -, vagy sóikat, kloroformban brómmal reagáltatva kapjuk a 14-brómszármazékokat, amelyeket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 48 órán át vizes nátrium-formiát-oldattal hidrolizálunk, s így olyan (IX) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R, hidroxicsoport, szabad bázis formájában, s a bázist metanolos sósavval kezelve a hidrokloridot izoláljuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot tartalmaznak, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot. A szokásos hordozó- és hígítóanyagok használhatók. A készítményeket hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és adjuk be.

A találmány szerint előállított vegyületek az emberi és állati szervezet gyógykezelésére alkalmazhatók, mint tumorellenes szerek. A betegnek a vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be. Beadhatunk a tumor növekedésének meggátolására elegendő menynyiséget. A tumor lehet vastagbél adenocarcinoma vagy Gross leukémia tumor.

A (IX) általános képletű vegyületek közül a 4-demetoxi-4-etenil-daunorubicin citotoxikus hatását hasonlítottuk össze az ismert daunorubicin és 4-demetoxi-daunorubicin hatásával LoVo sejtvonalon (emberi bél adrenokarcinóma sejtvonal). A citotoxikus hatást a telepnövekedés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációként határoztuk meg oly módon, hogy a 8 napos tenyészetet 4 óra hosszat kitettük a hatóanyag hatásának. Ezt IC₅₀-ként, mint gátló koncentrációt fejeztük ki. Minél kisebb az IC₅₀ érték, annál hatásosabb az anyag. A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.

Vegyület	C₅₀ (mg/ml)
daunorubicin	50
4-demetoxi-daunorubicin	6
4-demetoxi-4-etenil-daunorubicin	1,2

HU 207 733 Β

A találmány szerinti eljárást a példák szemléltetik. Az 1-4. példák az intermedierek előállítását, az 5. példa a találmány szerinti eljárást mutatja be.

7. példa

4-Demetoxi-4-etenil-daunomicinon [(I),

R=-CH=CHJ g (1,78 mmól) 4-demetil-4-trifluor-metánszulfonil13-dioxolanil-daunomicínon [(II), R’=-CF₃] 50 ml dioxánnal készített oldatához iners atmoszférában, fokozatosan adagolunk 1,55 ml diizopropil-etil-amint, 0,3 ml ecetsavat, 55 mg (0,097 mmól) l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocént, 20 mg (0,089 mmól) palládium-acetátot és 3,52 g (35,2 mmól) vinil-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 60°C-on éjszakán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, így kapjuk a nyers 4-demetoxi-4-(2’-trimetil-szilil)-etenil-13-dioxalanil-daunomicinont [(VI), R=—CH=CH-Si(CH₃)₃], 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 0,24 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,95 (IH, dd, J=5,0; 14,6 Hz), 2,44 (IH, d,

J= 14,6 Hz), 2,73 (IH, d, J= 18,9), 3,18 (IH, dd,

J=2,5; 18,9), 3,29 (IH, s), 3,8 (IH, d, J = 6,6 Hz),

4,08 (4H, s), 5,2 (IH, t, J = 5,0 Hz), 6,32 (IH, d,

J= 18,9 Hz), 7,69 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,80 (IH, dd,

J-1,0; 7,7 Hz), 7,96 (IH, d, J = 18,9 Hz), 8,24 (IH, dd, J= 1,3; 7,7 Hz), 13,24 (IH, s), 13,75 (IH, s).

U.V (EtOH): λ=526, 492, 359, 256,214 nm; ^„=256 nm.

IR (KBr pasztilla): v = 3480, 1612, 1585, 1575 cm”¹. [a]p =+179° (c=0,1, dioxán).

Tömegspektrum: m/z=510 (M⁺, alapcsúcs). Vékonyérteg-kromatogram: R_f=0,72 (Merck F 254 kovasavgél lemez; kloroform/aceton 9: 1 térfogatarányú keveréke).

A nyers vegyületet [(VI), R=-CH = CH-Si(CH₃)₃] 6 ml trifluor-ecetsavban és 0,4 ml vízben 0 °C-on 45 percig keverjük. A reakciókeveréket 150 ml vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/aceton 95; 5 térfogatarányú keveréke. így 0,5 g [64% a (II)ből, R’=(-CF₃)] 4-demetoxi-4-etenil-daunomicinont [(I), R=-CH=CH₂] kapunk. A nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis eredménye; 97,8%.

Nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis:

Oszlop: Merck RP 18/7 pm (250x4,2 mm)

Mozgó fázis:

A: 0,01M nátrium-heptánszulfonát/0,02M foszforsav, acetonitril

B; metanol, acetonitril

Gradiens: 20%B-70% B-ig 25 perc alatt

Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc

Detektor: UV, 254 nm-en.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ= 2,15 (IH, dd, J = 4,8;

14.5 Hz), 2,35 (IH, dt, J=2,0; 14,5 Hz), 2,42 (3H,

3), 2,95 (IH, d, J= 18,6 Hz), 3,20 (IH, dd, J=2,0;

18.6 Hz),3,75 (IH, d, J=5,7 Hz), 4,53 (IH, s), 5,32 (IH, m), 5,51 (IH, dd, J= 1,4; 11,0 Hz), 5,64 (IH, dd, J= 1,4; 17,3 Hz), 7,74-7,92 (3H, m), 8,37 (IH, dd, J = 2,0; 7,5 Hz), 13,28 (IH, s), 13,71 (IH, s).

U V (EtOH): λ=525, 491, 356, 256, 212 nm;

Xn,_ax=256 nm.

IR (KBr pasztilla): v = 3480, 1712, 1610, 1575 cm'¹. [cí]d =+190° (c=0,1, dioxán).

Tömegspektrum: m/7 = 394 (M⁺, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram: R_f=0,67 (Merck F 254 kovasavgél-lemez; kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keveréke).

2. példa

4-Demetoxi-4-etenil-daunomicinon [(I),

R=-CH=CHfl

A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a palládiumhoz ligandumként 40 mg (0,097 mmól) difenil-foszfinopropánt használunk. így kapjuk a nyers 4-demetoxi-4-(2’-trimetilszilil)-etenil-13-dioxolanil-daunomicinont [(VI), R= -CH=CH-Si(CH₃)₃]. A nyers vegyületet [(VI), R= -CH-CH-Si(CH₃)₃] az 1. példában leírtak szerint trifluor-ecetsavval kezeljük. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keveréke. így 0,41 g [58,3% a (Il)-ből, R’=-CF₃] 4-demetoxi-4-etenil-daunomicinont [(I), r=-C=CH₂] kapunk. A nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis eredménye: 98,2%.

3. példa

4-Demetoxi-4-(2'-propenil)-daurtomicinon [(I), g (1,78 mmól) 4-demetil-4-trifluor-metán-szulfonil-13-dioxolanil-daunomicinon [(II), R’=-CF₃] 50 ml dioxánnal készített oldatához iners atmoszférában fokozatosan 55 mg (0,097 mmól) 1,1 ’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocént, 20 mg (0,089 mmól) palládium-acetátot és 1,1 ml (3,56 mmól) allil-trimetil-ónt adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 70 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, és az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így kapjuk a nyers 4-demetoxi-4-(2’-propenil)-13-dioxolanil-daunomicinont [(VI), R=-CH₂CH=CH₂].

Ή-NMR (300, MHz, CDC1₃): δ= 1,47 (3H, s), 1,98 (IH, dd, J = 5,0; 14,7 Hz), 2,45 (IH, dt, J = 2,0;

14,7 Hz), 2,74 (IH, d, J= 18,9 Hz), 3,14 (IH, s),

3,24 (IH, dd, J = 2,2; 18,9 Hz), 3,78 (IH, d,

J-6,8 Hz), 4,06-4,12 (6H, m), 5,00-5,21 (2H, m),

5,23-5,30 (IH, m), 6,00-6,18 (IH, m), 7,60-7,75 (2H, m), 8,31 (IH, dd, J= 1,9; 7,4 Hz), 13,36 (IH, s), 13,85 (IH, s).

UV (EtOH): λ=523, 489, 339, 287, 254, 207 nm;

O_1U, = 254 nm

IR‘(KBr pasztilla): v =3470, 3335, 1615, 1575 cm”¹. [α]§ = ^Λ, +115° (c=0,l, dioxán).

Tömegspektrum: m/z = 452 (M⁺, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram: R_f=0,68 (Merck F 254 kovasavgél-lemez; kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keveréke).

A nyers vegyületet [(VI), R=-CH₂ °C-CH=CH₂]

HU 207 733 Β az 1. példában leírt módon trifluor-ecetsavval kezeljük, a terméket kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keveréke. így 0,51 g [70% a (Il)-böl, R’=-CF₃ [ 4-demetoxi-4-(2’propenil)-daunomicinont [(I), R=-CH₂-CH=CH₂] kapunk. A nagy nyomású folyadék-kromatográfiás analízis eredménye: 97,9%.

Ή-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ=2,17 (IH, dd, J=4,8;

14,5 Hz), 2,35 (IH, dt, J=2,0; 14,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,94 (IH, d, J-18,7 Hz), 3,19 (IH, dd, J=2,2;

18,7 Hz), 3,77 (IH, bs), 4,08-4,12 (2H, m), 4,55 (IH, bs), 5,02-5,13 (2H, m), 5,30-5,35 (IH, m), 6,04-6,19 (IH, m), 7,65 (IH, dd, J= 1,8; 7,7 Hz), 7,74 (IH, t, J=7,7 Hz), 8,33 (IH, dd, J=l,8; 7,4 Hz), 13,28 (IH, s), 13,82 (IH, s).

UV (EtOH): λ=489, 339, 286, 254, 208 nm; Ámax⁼254 nm.

IR (KBr pasztilla): U=3410,1710, 1618,1575 cm¹. [a]§+152° (c=0,l, dioxán).

Tömegspektrum: m/z=408 (M⁺, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram: R_f=0,78 (Merck F 254 kovasavgél-lemez, kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keveréke).

4. példa

4-Etenil-(4-demetoxi)-daunomicÍn-hidroklorid

0,468 g (1,2 mmól) 4-etenil-(4-demetoxi)-daunomicinon 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, keverés közben, egyidejűleg, 10 perc alatt 10 ml metilén-dikloridban oldott 0,536 g (1,5 mmól) klór-daunozamint és 12 ml dietil-éterben oldott 0,398 g (1,5 mmól) ezüst-trifluor-metánszulfonátot (AgCF₃SO₃) adunk. 30 perc múlva a reakcióelegyhez 0,144 ml piridint adunk, és az elegyet dikaliton megszűrjük. Az oldatot egymás után 1%-os sósavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban pároljuk. A maradékot 20 ml acetonnal felvesszük, 0 °C-ra lehűtjük, és 100 ml 0,075 M nátrium-hidroxiddal kezeljük. Egy óra múlva metilén-dikloridot és vizet adunk a reakciókeverékhez, és a pH értékét 3%-os sósavval 4-re beállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 8 pH-érték eléréséig 1%-os ammóniumhidroxiddal kezeljük és 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid/metanol/ecetsav/víz 180:25:2:3 arányú keveréke. Az egyesített frakciókat vízzel hígítjuk, és a pH értékét 1%-os ammónium-hidroxiddal 8-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 0,175 g szabad bázist kapunk.

A szabad bázis minimális mennyiségű kloroformmal készített oldatához 0,11 ml 3 n metanolos sósavat adunk. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,170 g cím szerinti vegyületet kapunk. A nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis eredménye: 96,17%. ³H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = 1,16 (3H, d; J=6,6 Hz), 1,81 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,95 (2H, bs), 3,39 (IH, m), 3,58 (IH, bs),

4,21 (IH, q): J=6,6 Hz), 4,92 (IH, bs), 5,30 (IH, bs), 5,52 (3H, m), 5,73 (IH, d; J= 17,26 Hz), 7,85 (3H, m), 8,28 (IH, dd; J=7,05 Hz, J= 1,87 Hz),

13,40 (2H bs).

UV (EtOH): λ=523,6, 489,6, 354,8, 258,4, 213,2 nm; max = 258,4 nm.

Vékonyréteg-kromatogram: R_f=0,83 (Merck F 254 kovasavgél-lemez, metilén-diklorid/metanol/ecetsav/víz 8:2:0,7:0,3 térfogatarányú keveréke).

5. példa

4-Etenll-4-(demetoxi)-doxorubicin-hidroklorid A cím szerinti vegyületet 4-etenil-4-(demetoxi)-daunomicin-hidrokloridból állíthatjuk elő: az US-A 4122076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. 0,2 g 4-etenil-4-(demetoxi)-daunomicin-hidrokloridot feloldunk vízmentes metanol és dioxán keverékében. Az oldathoz 10 ml metilén-dikloridban oldott 1 g brómot adunk, ahogyan ezt a 4122076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás leírja, s így kapjuk a 14-bróm-származékot. A 14-bróm-származékot vizes nátrium-formiát-oldattal, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 48 órán át hidrolizáljuk. így kapjuk a 4-etenil-4-(demetoxi)-doxorubicint, amit vízmentes metanolos sósavval kezelve a hidrokloridját izoláljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (IX) általános képletű antraciklin-glikozidok - a képletben

R 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoport,

R_t hidrogénatomés gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

- egy (I) általános képletű 4-szubsztituált antraciklinont - R a fenti jelentésű - egy (X) általános képletű halogén-cukorral - a képletben Hal halogénatom, a 3”-aminocsoport adott esetben védett, és a 4”-hidroxicsoport adott esetben védett - reagáltatunk, és az így kapott termékből adott esetben a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk,

- kívánt esetben az előállított (IX) általános képletű glikozidot gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű antraciklinont a (X) általános képletű halogén-cukorral iners oldószerben, iners atmoszférában, 5-30 °C hőmérsékleten, ezüst-trifluormetánszulfonát jelenlétében reagáltatjuk; kívánt esetben az így kapott antraciklin-glikozidot metanolos sósavval kezelve, hidrokloridja formájában izoláljuk.
3. Eljárás hatóanyagként (IX) általános képletű vegyületet - R és R, az 1. igénypontban meghatározott vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.