FI91263B - Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91263B FI91263B FI900087A FI900087A FI91263B FI 91263 B FI91263 B FI 91263B FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 900087 A FI900087 A FI 900087A FI 91263 B FI91263 B FI 91263B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- preparation
- azithromycin
- dihydrate
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91263
Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi
Keksinnön taustaa
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisen atsitromysiinimuodon (9-deokso-9a-atsa-9a-me- tyyli-9a-homoerytromysiini A:n), viz., sen ei-hydroskoop-pisen dihydraattimuodon valmistamiseksi.
Atsitromysiini on U.S.A.N.rssä (yleisellä nimellä) 9-deoksi-9a-atsa-9a-metyyli-9a-homoerytromysiini A, laa-10 jaspektrinen antibakteerinen yhdiste, joka on johdettu erytromysiini A:sta. Atsitromysiinin löysivät itsenäisesti Bright, US-patentti 4 474 768 ja Kobrehel et ai., US-patentti 4 517 359. Näissä patenteissa käytettiin nimeä "N-metyyli-ll-atsa-l0-deoksi-10-dihydroerytromysiini A".
15 Esillä oleva systemaattisempi nimi perustuu "IUPACin Orgaanisen kemian nimistöön, 1979 painos", Pergamon Press, 1979, ss. 68-70, 459, 500-503, renkaan laajennus- ja täy-dennysnimistöön.
Kuten aikaisemmin, kiteytettäessä atsitromysiini 20 etanolista ja vedestä (esim. US-patentin 4 474 768 esimerkki 3), se saatiin hygroskooppisena monohydraattina (katso yksityiskohdat edempänä olevasta valmistuksesta 1). Hygrokooppisuutensa vuoksi tätä tunnettua monohyd-raattituotetta on erittäin vaikea valmistaa ja pitää muo-25 dossa, jossa vesipitoisuus on vakio ja toistettavissa.
Sitä on erityisen vaikea käsitellä formuloinnin aikana, koska korkeammilla suhteellisen kosteuden tasoilla, jotka ovat yleensä välttämättömiä sähköstaattisten ongelmien välttämiseksi (esim. virtausnopeudet, pölyäminen, johon 30 liittyy räjähdysmahdollisuus), monohydraatti kerää helposti vaihtelevia määriä vettä, ja määrä riippuu altis-tusajasta sekä suhteellisen kosteuden tarkasta arvosta (katso edempänä oleva valmistus 1). Tällaiset ongelmat on voitettu esillä olevan keksinnön stabiilissa dihydraatis-35 sa, joka on erittäin ei-hydroskooppinen olosuhteissa, 2 joissa suhteellinen kosteus vaikuttaa osaltaan atsitromy-siinin formulaatioon.
Yhteenveto keksinnöstä
Keksinnölle on tunnusomaista, että se käsittää ki-5 teytyksen seoksesta, jossa on tetrahydrofuraania ja ali-faattista ^-hiilivetyä sekä vähintään kaksi mooliekvi-valenttia vettä.
Atsitromysiinillä on seuraava kaava 10 N(CH,)2 /K HO^ v il HO^/V 0
f* HO *T
15 J
I* HO "7
1 y f X
o Y*Y^OH
20 OCH3
Se johdetaan erytromysiini A:sta siten, ettei asymmetrisiä keskuksia sisällytetä mukaan, ja niin sen stereokemia 25 kussakin näissä keskuksissa (*) on vastaava kuin erytromysiini A:n. Nimettäessä yhdiste systemaattisesti erytromysiini A:n johdannaisena, se on 9-deoksi-9a-atsa-9a-me-tyyli-9a-homoerytromysiini A. Atsitromysiinillä, mukaan lukien esillä oleva dihydraatti, on laajaspektrinen anti-30 bakteerinen vaikutus, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa herkkiä bakteeri-infektioita nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien.
3 91263
Ilmaisu "alifaattinen (C^_y)-hiilivety" tarkoittaa alhaalla kiehuvia hiilivetyliuottimia, usein tietyllä kiehumispistealueella olevia seoksia, kuten sellaisia, jollaisina tavallisesti pidetään "pentaania", "heksaania", 5 ’heksaaneja" jne., mutta ne voivat olla myös huomattavan puhtaita, esim. n-heksaani, sykloheksaani tai metyylisyk-loheksaani. Edullinen hiilivetyliuotin on niin sanottu "heksaani", jonka kiehumispiste on lähellä puhtaan n-hek-saanin kiehumispistettä.
10 Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä
Esillä oleva keksintö on helppo suorittaa. Atsitromy-siini, joka on valmistettu Bright'in tai Kobrhel et ai.:in (joihin edellä viitattiin) mukaan amorfisessa muodossa tai monohydraattina (joka voi sisältää hydroskooppisuutensa 15 vuoksi enemmän kuin yhden moolisen ekvivalentin vettä), liuotetaan tetrahydrofuraaniin. Koska esillä olevan menetelmän alkuvaiheissa tarvittavat lämpötilat eivät ole kriittisen tarkkoja, käytetään tavallisesti ympäristön lämpötiloja, jolloin vältetään kuumennus- ja jäähdytyskustannuk-20 set. Edelleen saannon maksimoimiseksi ja liuotin-, työ- ja varustekustannusten minimoimiseksi, tetrahydrofuraanin tilavuus pidetään lähellä minimiä, esim, 2 litraa liuotinta substraattikiloa kohden. Kaikki liukenemattomat epäpuhtaudet, joita voi olla mukana tässä vaiheessa f poistetaan hel-25 posti tunnetuilla suodatusmenetelmillä. Tarvittaessa seoksesta voidaan poistaa väriä aktiivihiilellä. Haluttaessa hyvin väkevöity seos voidaan laimentaa annoksella (C^_7) — hiilivetyä ennen suodatusta käsittelyn helpottamiseksi.
Jos sisään menevän määrän vssipitoisuus on paljon suurem-30 pi kuin yksi moolinen ekvivalentti, esim. se on lähellä kahta moolista ekvivalenttia, on edullista kuivata seosta lyhyen aikaa kuivausaineen, kuten MgSO^, päällä, erityisesti, jos hiilivetyliuotinta lisätään ennen suodatusta. Kiteisen dihydraatin saamiseksi syntyvään kirkkaaseen 35 liuokseen lisätään vettä riittävänä määränä, jotta koko- .
4 naisvesipitoisuus saadaan tasolle, joka vastaa vähintään kahta moolista ekvivalenttia, eikä tavallisesti ylitä tasoa, joka on noin 3-4 moolista ekvivalenttia. Systeemissä mukana olevan veden tasoa seurataan helposti Karl 5 Fischer perustitrauksella. Vedenlisäyksen jälkeen lisätään hiilivetyliuotinta (tai lisää hiilivetyliuotinta, jos seos laimennetaan aikaisemmin ennen suodatusta), jolloin haluttu dihydraattituote kiteytyy. Tämä menetelmän vaihe voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa (esim.
10 17-30°C), mutta alkukiteytymisen helpottamiseksi se suori tetaan edullisesti jonkin verran kohotetussa lämpötilassa (esim. 30-40°C). Käytettävän hiilivetyliuottimen kokonaistilavuus on tavallisesti vähintään noin neljä kertaa tet-rahydrofuraanin tilavuus. Suuremmat hiilivetytilavuudet 15 ovat hyväksyttäviä, mutta tavallisesti niitä vältetään kustannusten minimoimiseksi. Kun kiteytyminen on päättynyt, tuote otetaan talteen suodattamalla, tavallisesti ympäristön lämpötilassa tapahtuvan rakeistamisvaiheen jälkeen (esim. 3-24 tuntia). Tuotteesta tyhjökuivataan 20 tavallisesti orgaaniset liuottimet (20-40°C:ssa, tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa). Hydraattive-den häviämisen välttämiseksi, haihtuvia aineita ja vesi-pitoisuutta seurataaan tavallisesti kuivaamisen aikana siten, että tetrahydrofuraani- ja hiilivetytaso ontaval-25 lisesti alle 0,25 % ja vesipitoisuus on 0,3 %:n luokkaa teoreettisesti arvosta (4,6 %).
Atsitromysiinidihydraatti formuloidaan ja sitä annetaan hoidettaessa ihmisessä esiintyviä herkkiä bakteeri-infektioita, menetelmien ja määrien ollessa edellä yksi-30 tyiskohtaisesti kuvatun US-patentin 4 474 768, Bright, johon viitattiin edellä ja joka liitetään tähän viitteellä, mukaisia.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Tulee kuitenkin ymmärtää, ettei keksintö ra-35 joitu näiden esimerkkien tiettyihin yksityiskohtiin.
t 91263 5
Esimerkki 1
Ei-hygroskooppinen atsitromysiinidihydraatti Menetelmä A
Valmistuksen 1 hygroskooppinen monohydraatti 5 (100 g; vesipitoisuus 3,1 %), tetrahydrofuraani (220 ml) ja piimää (5 g) yhdistettiin 500 ml:n erlenmayer-kolvis-sa, näitä sekoitettiin 30 minuuttia ja ne suodatettiin 20 ml:n tetrahydrofuraani-pesuliuoksen kanssa. Yhdistetty suodos ja pesuliuos siirrettiin 3 litran pyöreäpohjai-^ seen kolviin. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin H20:ta (2,0 ml). Viiden minuutin kuluttua lisättiin heksaania (1800 ml) viiden minuutin aikana, sekoittaen jatkuvasti voimakkaasti. 18 tunnin rakeistusjakson jälkeen otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, käyt-15 täen pesuun 1 x 10 ml heksaania, ja kuivaamalla tyhjössä vesipitoisuuteen 4,6 + 0,2 % Karl Fischerin menetelmällä, 89,5 g.
Menetelmä B
Valmistuksen 1 hygroskooppista monohydraattia 20 (197,6 g) ja tetrahydrofuraania (430 ml) laitettiin reak-tioastiaan ja seosta sekoitettiin, jolloin saatiin maitomainen valkoinen liuos. Lisättiin aktiivihiiltä (10 g) ja piimaata (10 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se laimennettiin 800 ml:11a heksaania ja suodatettiin 2 5 imulla piimaasuodattimen läpi, pesten 250 ml:11a heksaania. Yhdistetty suodos ja pesuvesi laimennettiin 2500 ml:ksi heksaanilla ja lämmitettiin 34°C:een. Samalla kun sekoitettiin, lisättiin 24,7 ml H20:ta. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, sitä rakeistettiin viisi tuntia o n ja otsikon tuote saatiin ja kuivattiin kuten menetelmässä A, 177,8 g.
Dihydraatti sulaa terästi 126°C:ssa (kuuma tila, 10°/minuuttia); erotuspyyhkäisykalorimetri (kuumennusno-peus 20°C/minuutti) osoitti endotermisyyttä 127°C:ssa, ^ lämpögravimetrinen analyysi (kuumennusnopeus 30°C/minuut-tia) osoitti, että 100°C:ssa tapahtui 1,8 %:n ja 150°C:ssa 4,3 %:n painonmenetys.
6 ir (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 5 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 ja 207 cm-1; [ alfa]26 =
D
-41,4" (c-“J CHC13) .
Anal, lasketut ar- 10 vot yhdisteelle . 2»20: C, 58,14; H, 9,77; N, 3,57; OCH3, 3,95; «20, 4,59.
Saadut arvot: C, 58,62; H, 9,66; N, 3,56; OCH3,'4.11; ll20, 4,49.
Neutralointiekvivalentti (0,5N HC1 1:1 CH3CN:H20:ssa) : 15 Lasketut arvot:374,5. Saatu arvo;393,4 .
Dihydraattinäytteet, jotka oli jonkin verran yli-kuivattuja siten, että ne sisälsivät 4,1 % vettä (vähemmän kuin teoreettinen arvo), keräsivät nopeasti vettä 33 %, 75 % tai 100 % suhteellisessa kosteudessa, jolloin 20 saavutettiin dihydraatin teoreettinen vesipitoisuus (4,6 %), 33 % ja 75 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus pysyi pääasiallisesti vakiona vähintäin 4 päivän ajan. 100 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi edelleen noin arvoon 5,2, jossa se pysyi pääasial-25 lisesti vakiona seuraavat kolme päivää.
Näyte samaa dihydraattia, jota pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa, menetti vähitellen vettä. Neljäntenä päivänä vesipitoisuus oli 2,5 % ja 12. päivänä 1,1 %.
30 Valmistus 1
Hydroskooppinen atsitromysiinimonohydraatti
Seuraten pääasiassa metylointimenetelmää Kobrehel et ai., US-patentti 4 517 359 ja kiteytysmenetelmää Bright, US-patentti 4 474 768, 9-deoksi-9a-atsa-9a-homoerytromy-35 siini A:ta (jota aikaisemmin kutsuttiin 11-atsa-10-deoksi- 7 91263 1O-dihydroerytromysiini A:ksi, 100 g, 0,218 mol), liuotettiin sekoittaen 400 mlraan CHCl^ra. Muurahaishappoa (98 %; 10,4 ml, 0,436 mol) ja formaldehydiä (37 %; 16,4 ml, 0,349 mol) lisättiin 4-5 minuutin aikana, ja seosta kuu-5 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, laimennettiin 400 ml:lla vettä ja sen pH säädettiin arvoon 10,5 50 %
NaOH:lla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2 x 10 ml :11a puhdasta CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, haih-10 dutettiin tyhjössä 350 ml:ksi, laimennettiin kahdesti 4 50 ml :11a etanolia ja haihdutettiin uudelleen 350 ml:ksi ja lopuksi laimennettiin 1000 ml:11a vettä yhden tunnin aikana, pitäen taukoa 15 minuuttia suspension alkaessa muodostua sen jälkeen, kun oli lisätty noin 250 ml vettä.
15 Otsikon tuote saatiin talteen suodattamalla, ja sitä kuivattiin ilmassa 50°C:ssa 24 tunnin ajan, 85 g; sp. 136°C, erotuslämpöanalyysi (kuumennusnopeus 20°C/minuutti) osoitti endotermisyyttä 142°C:ssa, lämpögravimetrinen analyysi (lämmitysnopeus 30°C/minuutti) osoitti, että 100°C:ssa 20 oli tapahtunut 2,6 % painonmenetys ja 150°C:ssa 4,5 % painonmenetys; vesipitoisuus 3,92 %; etanolipitoisuus 1,09 %.
Anal, laskettu yhdisteelle C3gH72N2°12 (k°r3attu etanoli- ja vesipitoisuuden siirteen) : C, 58,46; H, 9,78; N, 3,74; alkoksi, 4,67.
25 Saadut arvot C, 58,40; H, 9,29; N, 3,50; alkoksi, 4,52.
Monohydraattinäytettä (jonka vesipitoisuus oli 3,2 %) pidettiin 18 % suhteellisessa kosteudessa 14 päivän ajan. Näyte menetti vettä 24 ensimmäisen tunnin aikana, jolloin saatiin monohydraatti, jolla on teoreettinen 30 vesipitoisuus (2,35 %). Vesipitoisuus pysyi sitten pääasiallisesti vakiona 14 päivän ajan, ja 14 päivänä kirjattiin ylös arvo, joka oli 2,26 %.
33 % suhteellisessa kosteudessa samaa monohyd-raattia olevan näytteen vesipitoisuus nousi nopeasti 35 5,6 %:iin, jossa se pysyi pääasiallisesti vakiona vähin- 8 tään kolme päivää. Samalla tavoin 75 % ja 100 % suhteellisessa kosteudessa vesipitoisuus nousi nopeasti, mutta pysyi nyt jopa korkeammilla tasoilla, 6,6 % ja 7,2 %, tässä järjestyksessä, vähintään kolme päivää.
Claims (2)
1. Analogiförfarande för framställning av terapeu- 15 tiskt användbart kristallini azitromycindihydrat, k ä n - netecknat därav, att det omfattar kristallisa- tion ur en blandning av tetrahydrofuran och ett alifa- tiskt Cc „-kolväte i närvaro av ätminstone tvä molekviva-b-7 lenter vatten. 20
2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n ne tecknat därav, att kolvätet är hexan.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8701612 | 1987-07-09 | ||
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Azithromycin dihydrate |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI900087A FI900087A (fi) | 1990-01-08 |
FI900087A0 FI900087A0 (fi) | 1990-01-08 |
FI91263B true FI91263B (fi) | 1994-02-28 |
FI91263C FI91263C (fi) | 1994-06-10 |
Family
ID=22202456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI900087A FI91263C (fi) | 1987-07-09 | 1990-01-08 | Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi |
Country Status (45)
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
EP0539223A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
CN1034734C (zh) * | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
JP2977907B2 (ja) | 1994-05-06 | 1999-11-15 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
US6369035B1 (en) * | 1997-10-16 | 2002-04-09 | Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides |
US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
PT1152765E (pt) * | 1998-11-30 | 2004-12-31 | Teva Pharma | Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
OA11876A (en) * | 1999-05-18 | 2006-03-27 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic. |
KR100700475B1 (ko) | 1999-06-29 | 2007-03-28 | 바이오케미 에스.에이. | 마크롤라이드 |
ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
DE60133083D1 (de) | 2000-01-04 | 2008-04-17 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von azithromycin-dihydrat |
ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
DE60026718T2 (de) | 2000-07-25 | 2006-11-16 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
ES2172417B1 (es) * | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
ATE306491T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
CZ303343B6 (cs) * | 2000-11-27 | 2012-08-08 | Sandoz Ag | Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu |
IN190080B (fi) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
KR100491183B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
EP1671979B1 (en) | 2001-05-22 | 2008-08-13 | Pfizer Products Inc. | New Cristal Form of Azithromycin |
EA007618B1 (ru) | 2001-05-22 | 2006-12-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе |
US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
SK1012004A3 (sk) * | 2001-08-21 | 2005-04-01 | Pfizer Products Inc. | Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka |
BR0215175A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-12-28 | Pfizer Prod Inc | Métodos para a granulação úmida de azitromicina |
NZ532707A (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-28 | Pfizer Prod Inc | Directly compressible formulations of azithromycin |
JP2005526020A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-09-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの乾式造粒配合物 |
US7376064B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-05-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for recording data on optical recording medium |
ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
CA2549225A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
WO2005053653A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7235646B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-06-26 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
CN1308361C (zh) * | 2004-08-09 | 2007-04-04 | 大连振邦氟涂料股份有限公司 | 乙烯-三氟氯乙烯共聚物的制备方法 |
US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
TWI315310B (en) * | 2004-12-01 | 2009-10-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Methods of preparing pimecrolimus |
US20080199527A1 (en) * | 2004-12-21 | 2008-08-21 | Pfizer Inc. | Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
CN100366686C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-02-06 | 济南瑞氟化工科技有限公司 | 一种氟硅超双疏不粘涂料 |
JP2009539866A (ja) * | 2006-06-05 | 2009-11-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性 |
US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
CN101177441B (zh) * | 2007-12-05 | 2012-05-23 | 浙江耐司康药业有限公司 | 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 |
CN101624412B (zh) * | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
NZ592717A (en) | 2008-10-07 | 2013-03-28 | Mpex Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation |
SI2346509T1 (sl) | 2008-10-07 | 2020-08-31 | Horizon Orphan Llc | Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč |
CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
BRPI1009823A2 (pt) | 2009-03-13 | 2019-09-24 | Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 | "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit." |
RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
CN102911219A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 |
CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
US4219641A (en) * | 1979-06-14 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for preparing erythromycin succinate |
SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
YU43402B (en) * | 1985-03-04 | 1989-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction |
WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1987
- 1987-07-09 UA UA93004522A patent/UA27040C2/uk unknown
- 1987-07-09 WO PCT/US1987/001612 patent/WO1989000576A1/en active IP Right Grant
- 1987-07-09 RO RO143593A patent/RO107257B1/ro unknown
- 1987-07-09 MX MX1221388A patent/MX12213A/es unknown
- 1987-07-09 RU SU874742955A patent/RU2066324C1/ru active
-
1988
- 1988-05-11 IN IN418/DEL/88A patent/IN168879B/en unknown
- 1988-06-15 AP APAP/P/1988/000093A patent/AP44A/en active
- 1988-06-28 EP EP88305921A patent/EP0298650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 ES ES198888305921T patent/ES2038756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 AT AT88305921T patent/ATE72446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 DE DE8888305921T patent/DE3868296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 IL IL86979A patent/IL86979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 MY MYPI88000744A patent/MY103744A/en unknown
- 1988-07-05 BG BG84783A patent/BG47348A3/xx unknown
- 1988-07-06 JP JP63168637A patent/JPH0631300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 CS CS884896A patent/CS272241B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 CA CA000571381A patent/CA1314876C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 IS IS3370A patent/IS1540B/is unknown
- 1988-07-07 PL PL1988273590A patent/PL157145B1/pl unknown
- 1988-07-07 PT PT87933A patent/PT87933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 AR AR88311356A patent/AR243532A1/es active
- 1988-07-07 PH PH37189A patent/PH30953A/en unknown
- 1988-07-07 DD DD88317672A patent/DD271705A5/de unknown
- 1988-07-07 EG EG376/88A patent/EG18527A/xx active
- 1988-07-08 AU AU18839/88A patent/AU604553B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 KR KR1019880008463A patent/KR900006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IE IE210888A patent/IE60354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SI SI8811325A patent/SI8811325A8/sl unknown
- 1988-07-08 OA OA59384A patent/OA08743A/xx unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884925A patent/ZA884925B/xx unknown
- 1988-07-08 YU YU1325/88A patent/YU45075B/xx unknown
- 1988-07-08 CN CN88104331A patent/CN1016785B/zh not_active Expired
- 1988-07-08 DK DK198803806A patent/DK172573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225338A patent/NZ225338A/xx unknown
- 1988-07-11 MA MA21565A patent/MA21323A1/fr unknown
-
1990
- 1990-01-08 FI FI900087A patent/FI91263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NO NO90900077A patent/NO171556C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400067T patent/GR3003737T3/el unknown
- 1992-12-21 US US07/994,040 patent/US6268489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 LV LVP-93-1240A patent/LV10624B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27794A patent/SG27794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK127594A patent/HK127594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00738P patent/HU211862A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY177695A patent/CY1776A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980213A patent/BA98213B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91263B (fi) | Menetelmä atsitromysiinidihydraatin valmistamiseksi | |
US4331803A (en) | Novel erythromycin compounds | |
KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
FI114154B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen magnesiumomepratsolin valmistamiseksi | |
DK165010B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-halogen-7-deoxylincomyciner ud fra lincomycin eller en dermed analog forbindelse | |
US4327101A (en) | Quinoline compound useful as antibacterial agents in warm-blooded animals | |
EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
US3787423A (en) | Beta-picolyloxy ester of(3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetic acid and derivatives | |
EP0514791B1 (de) | Kristalline Säureadditionssalze diastereomerenreiner 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethylester | |
CZ284738B6 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
CA1261840A (en) | Process for the preparation of vincaminic acid esters | |
CN110590725B (zh) | 一类东莨菪素磺酸酯化合物及其制备与杀螨用途 | |
DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
JPS6152839B2 (fi) | ||
US4104306A (en) | 12A-Deoxy chelocardin | |
EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
DK149629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere | |
US4361560A (en) | Imidazoledicarboxylic acid derivative | |
AT332974B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
AT349146B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, eine alkylsulfonylaminogruppe enthaltenden cephalosporinen | |
EP0515141A1 (en) | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams | |
HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
MINOR et al. | A Crystalline Imidazolidine Derivative of Streptomycin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
MA | Patent expired |