PL157145B1 - Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate - Google Patents

Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate

Info

Publication number
PL157145B1
PL157145B1 PL1988273590A PL27359088A PL157145B1 PL 157145 B1 PL157145 B1 PL 157145B1 PL 1988273590 A PL1988273590 A PL 1988273590A PL 27359088 A PL27359088 A PL 27359088A PL 157145 B1 PL157145 B1 PL 157145B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydrate
azithromycin
water
water content
shitomycin
Prior art date
Application number
PL1988273590A
Other languages
English (en)
Other versions
PL273590A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL157145(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL273590A1 publication Critical patent/PL273590A1/xx
Publication of PL157145B1 publication Critical patent/PL157145B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, znamienny tym, ze azytromycyne krystalizuje sie z mieszaniny tetrahydrofuranu i weglowodoru (C5-C7)alifatycz- nego, w obecnosci co najmniej 2 równowazników molowych wody. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, czyli cennej, nowej, niehigroskopijnej postaci azytromycyny (9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A) związku o działaniu przeciwbakteryjnym.
Azytromycyna jest nazwą rodzajową 9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny, związku przeciwbakteryjnego o szerokim spektrum działania, pochodzącego od erytromycyny A. Azytromycyna została niezależnie odkryta przez Brighta, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4474768 i Kobrehela i in., opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4517 359. W opisach tych stosowano nazwę „N-metylo-ll-aza-10-dezokso-10-dihydroerytromycyna A. Obecna, bardziej systematyczna nazwa jest oparta na ekspansji pierścienia i nomenklaturze zamiennej z „IUPAC Nomenclature of Organie Chemistry, 1979 Edition: „Pergamon Press“, 1979, str. 68-70, 459, 500-503.
Poprzednio krystalizowana z etanolu i wody (np. przykład 3 z wspomnianego opisu patentowego nr 4474768), azytromycyna była otrzymywana jako higroskopijny jednowodzian (szczegóły są w przykładzie II). Z powodu jego higroskopijności jest niezwykle trudne wytworzenie i utrzymanie tego pierwotnie jednowodnego produktu w postaci mającej stałą, powtarzalną zawartość wody. Szczególnie trudne jest posługiwanie się produktem podczas formułowania, gdyż przy wyższych poziomach wilgotności względnej, które zwykle są wymagane dla uniknięcia trudności elektrostatycznych (np. szybkości płynięcia, pylenia z potencjalną możliwością wybuchu), jednowodzian pochłania zmieniające się ilości wody, zależnie od czasu ekspozycji i dokładnej wartości wilgotności względnej, co ilustruje przykład II. Trudności tych unika się stosując trwały dwuwodzian, który jest praktycznie niehigroskopijny w warunkach wilgotności względnej sprzyjającej formułowaniu azytromycyny.
Sposób wytwarzania cennej, nowej postaci azytromycyny, czyli krystalicznej, niehigroskopijnej, dwuwodnej postaci azytromycyny polega na krystalizacji z tetrahydrofuranu i alifatycznego (Cs-Czjwęglo wodoru, w obecności co najmniej 2 równoważników molowych wody.
Azytromycyna jest związkiem o wzorze przedstawionym na rysunku. Pochodzi ona od erytromycyny A bez uwzględniania centrów asymetrii i dlatego ma stereochemię w każdym z tych centrów ( + ), identyczną ze stereochemią erytromycyny A. Nazwany systematycznie jako pochodna erytromycyny A, związek ten jest nazywany 9-dezokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyną A. Azytromycyna i jej dwuwodzian mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej użytecznej w leczeniu wrażliwych na te substancje zakażeń bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi.
Wyrażenie „alifatyczny (Cs-Cyjwęglowodór odnosi się do niżej wrzących rozpuszczalników węglowodorowych, często mieszanin o konkretnych zakresach temperatur wrzenia, takich jak te, które ogólnie są określane jako „pentan, „heksan, „heksany itd., a mogą również być w zasadzie czyste, np. n-heksan, cykloheksan lub metylocykloheksan. Korzystnym rozpuszczalnikiem węglowodorowym jest tak zwany „heksan, mający temperaturę wrzenia, która waha się w pobliżu temperatury wrzenia czystego n-heksanu.
Sposób według wynalazku jest łatwy do prowadzenia. Azytromycynę otrzymaną według Brighta lub Kobrehela i in. w formie bezpostaciowej lub jako jednowodzian, który może zawierać,
157 145 ze względu na jego higroskopijność, więcej niż jeden równoważnik molowy wody, rozpuszcza się w tetrahydrofuranie. Temperatury wymagane dla etapów początkowych omawianego procesu nie są krytyczne, więc stosuje się zwykle temperatury otoczenia, unikając wydatków na ogrzewanie i chłodzenie. Ponadto w celu zmaksymalizowania wydajności i zminimalizowania kosztów rozpuszczalnika, pracy i urządzeń, objętość tetrahydrofuranu utrzymuje się w pobliżu minimum, np. 2 litry rozpuszczalnika na 1 kilogram substratu. Ewentualnie nierozpuszczalne zanieczyszczenia, które mogą występować w tym etapie, są łatwo usuwane znanymi metodami sączenia. W razie potrzeby, mieszaninę można odbarwiać węglem aktywnym. Jeżeli to wskazane, to wysoce stężoną mieszaninę można rozcieńczać porcją (Cs-Cyjwęglowodoru przed sączeniem w celu łatwiejszego sączenia. Jeśli zawartość wody w masie wejściowej jest znacznie większa niż jeden równoważnik molowy, np. zbliża się do 2 równoważników molowych, to korzystne jest suszenie mieszaniny przez krótki okres czasu nad środkiem suszącym, takim jak MgSC>4, szczególnie wtedy, gdy rozpuszczalnik węglowodorowy ma być dodany przed sączeniem.
W celu otrzymania krystalicznego dwuwodzianu do otrzymanego, przezroczystego roztworu dodaje się wodę, w ilości wystarczającej do podniesienia całkowitej zawartości wody do poziomu odpowiadającego co najmniej 2 równoważnikom molowym, zwykle nie przekraczającego poziomu około 3-4 równoważników molowych. Poziom wody obecnej w układzie jest łatwo określany przez standardowe miareczkowanie Karla Fischera. Po dodaniu wody, następnie dodaje się rozpuszczalnik węglowodorowy lub dalszą ilość rozpuszczalnika węglowodorowego, jeżeli mieszanina jest rozcieńczana przed sączeniem, co prowadzi do krystalizacji wytwarzanego produktu dwuwodnego. Ten etap procesu może być prowadzony w temperaturze otoczenia, np. 17-30°C, ale dla ułatwienia początku krystalizacji, tę wstępną fazę prowadzi się korzystnie w lekko podwyższonej temperaturze, np. 30-40°C. Całkowita objętość stosowanego rozpuszczalnika węglowodorowego jest zwykle co najmniej około czterokrotną objętością w stosunku do tetrahydrofuranu. Wyższe objętości węglowodoru są zadawalające, ale na ogół unika się ich, dążąc do minimalizacji kosztów. Gdy krystalizacja jest całkowita, produkt odzyskuje się przez odsączenie, zwykle po okresie krystalizacji, np. 3-24 godziny, w temperaturze otoczenia. Produkt zwykle suszy się w próżni, od rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20-40°C, dogodnie w temperaturze otoczenia. W celu uniknięcia straty wody hydratacyjnej, części lotne i zawartość wody są zwykle kontrolowane podczas suszenia, tak żeby poziom tetrahydrofuranu i węglowodoru przypadał poniżej 0,25%, a zawartość wody była w zakresie 0,3% zawartości teoretycznej (4,6%).
Dwuwodzian azytromycyny formułuje się i podaje w leczeniu wrażliwych na ten środek zakażeń bakteryjnych u ludzi zgodnie z metodami i w ilościach podanych wcześniej szczegółowo w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4474768.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, z których przykład II dotyczy wytwarzania wyjściowej postaci azytromycyny.
Przykład I. Niehigroskopijny dwuwodzian azytromycyny.
Metoda A. Higroskopijny jednowodzian z przykładu II (100 g, zawartość wody: 3,1%), tetrahydrofuran (220 ml) i ziemię okrzemkową (5g) połączono w 500 ml kolbie Erlenmyera, mieszano przez 30 minut i przesączono z przemyciem 20 ml tetrahydrofuranu. Połączony przesącz i popłuczki przeniesiono do 31 kolby okrągłodennej. Roztwór mieszano energicznie i dodano H2O (2,0 ml). Po 5 minutach dodano w ciągu 5 minut heksan (1800 ml) podczas ciągłego, energicznego mieszania. Po 18 godzinnym okresie krystalizacji odzyskiwano przez odsączenie z przemyciem 1X 10 ml heksanu produkt tytułowy i suszono go w próżni do 4,6=0,2% H2O według Karla Fischera, 89,5 g.
Metoda B. Higroskopijny jednowodzian z przykładu I (197,6 g) i tetrahydrofuran (430 ml) umieszczono w reaktorze i całość mieszano do uzyskania mleczno białego roztworu. Dodano aktywowany węgiel (10 g) i ziemię okrzemkową (10 g) i całość mieszano przez 15 minut, następnie rozcieńczono 800 ml heksanu i sączono z odsysaniem przez podkładkę z ziemi okrzemkowej z przemyciem 250 ml heksanu. Połączony przesącz i popłuczki rozcieńczono do 2500 ml heksanem i ogrzano do temperatury 34°C. Podczas mieszania dodano 24,7 ml H2O. Mieszaninie pozwolono ostygnąć do temperatury pokojowej, krystalizację prowadzono przez 5 godzin i odzyskano tytułowy produkt, który suszono jak w metodzie A, 177,8 g.
157 145
Otrzymany dwuwodzian topnieje ostro w temperaturze 126°C (stadium gorące, 10°/minutę), skaningowa kalorymetria różnicowa (szybkość ogrzewania 20°/minutę) wykazuje endotermę w temperaturze 127°C, termiczna analiza grawimetryczna (ogrzewanie z szybkością 30°C/minutę) wykazała 1,8% straty wagi w 100°C i 4,3% straty wagi w 150°C, IR (KBr) 3953, 3553, 3488,2968, 2930,2888,2872,2827,2780,2089,1722,1664,1468,1426,1380,1359,1344,1326,1318,1282,1270, 1252,1187,1167,1157,11^, 1107, 1082,1050,1004,993, 977, 955,930,902,986,879,864,833,803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 i 207 cm1, [ct]26d = 41,4° (c= 1, CHCh).
Analiza dla CasH/aNgO^ · 2H2O:
Obliczono: C 58,14 , H 9,77, N 3,57, OCH3 3,95 H2O 4,59
Znaleziono: C, 58,62, H 9,66, N 3,56 , OCH3 4,11 H2O 4,49.
Równoważnik zobojętnienia (0,5N HC1 w CH3CN:H2O 1:1):
Obliczono: 374,5
Znaleziono: 393,4.
Próbki dwuwodzianu, lekko przesuszono do zawartości 4,1% wody (mniej niż teoretycznie) gwałtownie pobierały wodę przy względnych wilgotnościach 33%, 75% lub 100% do osiągnięcia teoretycznej zawartości wody (4,6%) dla dwuwodzianu. Przy wilgotnościach względnych 33% i 75% zawartość wody pozostawała w zasadzie stała przez co najmniej 4 dni. Przy 100% wilgotności względnej zawartość wody dalej rosła do około 5,2, a na tym poziomie pozostawała zasadniczo stała przez następne 3 dni.
Próbka tego samego dwuwodzianu utrzymywana w 18% wilgotności względnej stopniowo traciła wodę. W 4 dniu zawartość wody była 2,5% a w 12 dniu 1,1%.
Przykład II. Higroskopijny jednowodzian azytromycyny.
Postępowano w zasadzie według procedury metylowania Kobrehela i in. z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4517 359 i procedury krystalizacji Brighta, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 474 768. 9-Dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (poprzednio nazywaną 11-aza-10-dezokso-10-dohydro-erytromycyną A, 100 g, 0,218 mola) rozpuszczono podczas mieszania w 400 ml CHCI3. W ciągu 4-5 minut, dodano kwas mrówkowy (98%, 10,4 ml, 0,436 mola) i formaldehyd (37%, 16,4 ml, 0,349 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono 400 ml H2O i doprowadzono pH do 10,5 50% NaOH. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano 2X100 ml świeżego CHCI3. Warstwy organiczne połączono, odpędzono w próżni do 350 ml, dwukrotnie rozcieńczono 450 ml etanolu i ponownie odpędzono do 350 ml i w końcu rozcieńczono 1000 ml H2O w ciągu 1 godziny, przerywając na 15 minut, gdy zaczynała tworzyć się zawiesina po dodaniu około 250 ml H2O. Tytułowy produkt odzyskano przez odsączenie i suszono go na powietrzu w temperaturze 50°C przez 24 godziny, 85 g, temperatura topnienia 136°C, termiczna analiza różnicowa (szybkość ogrzewania 20°C/minutę) wykazała endotermę przy 142°C, termiczna analiza grawimetryczna (szybkość ogrzewania 30°C/minutę) wykazała 2,6% straty wagi w temperaturze 100°C i 4,5% straty wagi w temperaturze 150°C, zawartość wody 3,92%, zawartość etanolu 1,09%.
Analiza dla C38H72N2O12 (poprawiane na zawartość wody i etanolu):
Obliczono: C 58,46, H 9,78, N 3,74, Alkoksy 4,67,
Znaleziono: C 58,40, H 9,29, N 3,50 , Alkoksy 4,52.
Próbkę tego jednowodzianu (mającego zawartość wody 3,2%) utrzymywano w 18% wilgotności względnej przez 14 dni. Próbka traciła wodę przez pierwsze 24 godziny, dając jednowodzian mający teoretyczną zawartość wody (2,35%). Zawartość wody następnie pozostawała w istocie stała przez 14 dni, wartość 2,26% zarejestrowano w 14 dniu.
Przy 33% wilgotności względnej zawartość wody w próbce tego samego jednowodzianu gwałtownie wzrosła do 5,6%, i na tym poziomie pozostała w zasadzie stała przez co najmniej 3 dni. Podobnie przy wilgotności względnej 75% i 100% zawartość wody rosła gwałtownie, ale była utrzymywana na równych, wyższych poziomach, odpowiednio 6,6% i 7,2% przez co najmniej 3 dni.
Wzór
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania krystalicznego dwuwodzianu azytromycyny, znamienny tym, że azytromycynę krystalizuje się z mieszaniny tetrahydrofuranu i węglowodoru (Cs-Cyjalifatycznego, w obecności co najmniej 2 równoważników molowych wody.
  2. 2. Sposób z zastrz. 1, znamienny tym, że jako węglowodór stosuje się heksan.
PL1988273590A 1987-07-09 1988-07-07 Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate PL157145B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL273590A1 PL273590A1 (en) 1989-03-20
PL157145B1 true PL157145B1 (en) 1992-04-30

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988273590A PL157145B1 (en) 1987-07-09 1988-07-07 Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (pl)
EP (1) EP0298650B1 (pl)
JP (1) JPH0631300B2 (pl)
KR (1) KR900006218B1 (pl)
CN (1) CN1016785B (pl)
AP (1) AP44A (pl)
AR (1) AR243532A1 (pl)
AT (1) ATE72446T1 (pl)
AU (1) AU604553B2 (pl)
BA (1) BA98213B1 (pl)
BG (1) BG47348A3 (pl)
CA (1) CA1314876C (pl)
CS (1) CS272241B2 (pl)
CY (1) CY1776A (pl)
DD (1) DD271705A5 (pl)
DE (1) DE3868296D1 (pl)
DK (1) DK172573B1 (pl)
EG (1) EG18527A (pl)
ES (1) ES2038756T3 (pl)
FI (1) FI91263C (pl)
GR (1) GR3003737T3 (pl)
HK (1) HK127594A (pl)
HU (1) HU211862A9 (pl)
IE (1) IE60354B1 (pl)
IL (1) IL86979A (pl)
IN (1) IN168879B (pl)
IS (1) IS1540B (pl)
LV (1) LV10624B (pl)
MA (1) MA21323A1 (pl)
MX (1) MX12213A (pl)
MY (1) MY103744A (pl)
NO (1) NO171556C (pl)
NZ (1) NZ225338A (pl)
OA (1) OA08743A (pl)
PH (1) PH30953A (pl)
PL (1) PL157145B1 (pl)
PT (1) PT87933B (pl)
RO (1) RO107257B1 (pl)
RU (1) RU2066324C1 (pl)
SG (1) SG27794G (pl)
SI (1) SI8811325A8 (pl)
UA (1) UA27040C2 (pl)
WO (1) WO1989000576A1 (pl)
YU (1) YU45075B (pl)
ZA (1) ZA884925B (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0539223A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP2977907B2 (ja) 1994-05-06 1999-11-15 ファイザー・インコーポレーテッド アジスロマイシンの放出調節された剤形
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
PT1152765E (pt) * 1998-11-30 2004-12-31 Teva Pharma Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
OA11876A (en) * 1999-05-18 2006-03-27 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic.
KR100700475B1 (ko) 1999-06-29 2007-03-28 바이오케미 에스.에이. 마크롤라이드
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
DE60133083D1 (de) 2000-01-04 2008-04-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von azithromycin-dihydrat
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
DE60026718T2 (de) 2000-07-25 2006-11-16 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
CZ303343B6 (cs) * 2000-11-27 2012-08-08 Sandoz Ag Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu
IN190080B (pl) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) * 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
EP1671979B1 (en) 2001-05-22 2008-08-13 Pfizer Products Inc. New Cristal Form of Azithromycin
EA007618B1 (ru) 2001-05-22 2006-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
SK1012004A3 (sk) * 2001-08-21 2005-04-01 Pfizer Products Inc. Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka
BR0215175A (pt) * 2001-12-21 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Métodos para a granulação úmida de azitromicina
NZ532707A (en) * 2001-12-21 2006-07-28 Pfizer Prod Inc Directly compressible formulations of azithromycin
JP2005526020A (ja) * 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
CA2549225A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
RU2006119453A (ru) * 2003-12-04 2007-12-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
EP1691787B1 (en) * 2003-12-04 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005053653A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
TWI315310B (en) * 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
US20080199527A1 (en) * 2004-12-21 2008-08-21 Pfizer Inc. Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) * 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
NZ592717A (en) 2008-10-07 2013-03-28 Mpex Pharmaceuticals Inc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation
SI2346509T1 (sl) 2008-10-07 2020-08-31 Horizon Orphan Llc Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
BRPI1009823A2 (pt) 2009-03-13 2019-09-24 Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit."
RU2563809C2 (ru) 2009-09-04 2015-09-20 Мпекс Фармасьютикалс, Инк. Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
EG18527A (en) 1993-10-30
KR890002137A (ko) 1989-04-08
IE60354B1 (en) 1994-06-29
MX12213A (es) 1993-05-01
NO171556B (no) 1992-12-21
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
HK127594A (en) 1994-11-25
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
LV10624A (lv) 1995-04-20
SI8811325A8 (en) 1996-12-31
YU132588A (en) 1990-02-28
CN1016785B (zh) 1992-05-27
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
OA08743A (fr) 1989-03-31
DK380688A (da) 1989-01-10
IS1540B (is) 1994-01-28
SG27794G (en) 1994-10-14
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
CS489688A2 (en) 1990-03-14
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
FI900087A (fi) 1990-01-08
CY1776A (en) 1995-10-20
HU211862A9 (en) 1995-12-28
NO900077D0 (no) 1990-01-08
IL86979A0 (en) 1988-12-30
FI91263B (fi) 1994-02-28
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
PT87933B (pt) 1994-09-30
GR3003737T3 (pl) 1993-03-16
DK380688D0 (da) 1988-07-08
AP44A (en) 1989-07-27
BG47348A3 (en) 1990-06-15
ZA884925B (en) 1990-02-28
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
YU45075B (en) 1991-08-31
CA1314876C (en) 1993-03-23
IE882108L (en) 1989-01-09
NZ225338A (en) 1990-02-26
IL86979A (en) 1992-11-15
PH30953A (en) 1997-12-23
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
IS3370A7 (is) 1989-01-10
DD271705A5 (de) 1989-09-13
US6268489B1 (en) 2001-07-31
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
AR243532A1 (es) 1993-08-31
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
NO900077L (no) 1990-01-08
CS272241B2 (en) 1991-01-15
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
MY103744A (en) 1993-09-30
PT87933A (pt) 1989-06-30
NO171556C (no) 1993-03-31
CN1030422A (zh) 1989-01-18
IN168879B (pl) 1991-06-29
DK172573B1 (da) 1999-01-25
LV10624B (en) 1995-10-20
JPS6438096A (en) 1989-02-08
FI91263C (fi) 1994-06-10
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
PL273590A1 (en) 1989-03-20
AU1883988A (en) 1989-01-12
MA21323A1 (fr) 1989-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157145B1 (en) Method for manufacturing crystalline shitomycin dihydrate
EP0033255B1 (fr) Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP4112032B2 (ja) Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドの改良された製造方法
AU631860B2 (en) An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives
JPS61103890A (ja) ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
JPH0710876B2 (ja) マクロライド誘導体の改良製造法
JPH03141283A (ja) ２３―（ｃ↓１―ｃ↓６アルキルオキシム）―ｌｌ―ｆ２８２４９化合物の製造方法
RU2155760C1 (ru) Способ получения сульфонамидных соединений фурана, используемых в синтезе новых ингибиторов il-1
JP4208976B2 (ja) ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法
CZ284837B6 (cs) 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi
SU858565A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пергидротиазина
NO162461B (no) Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater.
US2700041A (en) 6-benzyloxy-7-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline and its process of preparation
US3994903A (en) Preparation of 4-(3-nitrophenyl)pyridine
JPH0558985A (ja) シアノグアニジン誘導体の製造法
US4160096A (en) Process for production of 5-nitroimidazole derivatives
JPH051053A (ja) ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法
JPH0146500B2 (pl)
HU203763B (en) Process for producing azitromycin-dihydrate
JPS5988500A (ja) アミノグリコシド化合物のｏ−メチル基除去法
JPH0567153B2 (pl)
CS210943B1 (cs) N-lzopropylidénizonikotinhydrazid a spósob jeho přípravy
JPH0529369B2 (pl)
DE1094266B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazinium-Verbindungen
JPS62226967A (ja) トリアゾリン−５−オン誘導体及びその製造方法