CN102911219A - 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 - Google Patents

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李凡华
吴震生
王文慧
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Abstract

本发明提供一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法，包括向阿齐霉素盐溶液中滴加氢氧化钠的C1-4烷基醇溶液，使阿齐霉素以结晶形式缓慢析出，降温养晶，过滤、用水洗涤，真空干燥得到阿齐霉素粗品。本发明制得的阿齐霉素稳定性好，含量高，有关物质含量低，析晶方法简便，宜于工业操作。本发明的优点在于产品收率高、质量好、节能降耗。

Description

一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
技术领域
本发明涉及阿齐霉素原料药生产中在水相直接析出结晶的方法，属药品技术领域。
背景技术
阿齐霉素（Azithromycin）CAS：83905-01-5化学名称：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，为第二代大环内酯类抗菌药，通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显著。阿齐霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、效显著、安全性及耐受性好，人体药物动力学表明阿齐霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。阿齐霉素生产过程中需要将药物在有机相和水相中转换，但是阿齐霉素在水中以盐的形式存在不能直接析出必须转入有机相（如氯仿等）浓缩，然后用甲醇溶解、结晶得到粗品，本专利通过特殊的调碱方法直接在水相结晶减少了有机溶媒使用及药物受热时间，可提高产品收率及减少副产物的生成，并且节能降耗。
发明内容
本发明的目的是尽可能减少药物生产中不必要的转相，提高产品收率、节能降耗，并避免了原工艺药物长时间受热情况，减少由于受热而引发的有关物质的生成。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现：
本发明提供了一种阿齐霉素在水相中直接结晶的方法：取阿齐霉素盐溶液（浓度约150g/L，阿齐霉素最后合成工序后获得）置于带搅拌容器中，配制氢氧化钠C1-4烷基醇溶液，浓度0.1-0.5mol/L。室温下边搅拌（50-160r/min）边滴加氢氧化钠溶液调pH至9-11，降温到0-10℃保温养晶，过滤，用水洗涤，真空干燥得到阿齐霉素白色晶体。
本发明中氢氧化钠溶液配制溶剂优选为甲醇、乙醇。
本发明中氢氧化钠溶液浓度优选为0.1-0.5mol/L。
本发明的方法中，调节pH值时温度优选为10-50℃之间，调节终点优选为pH9-11。
保温养晶的温度优选为0-10℃，养晶时间0.5-5小时。
本发明制备的阿齐霉素稳定性好，纯度高，相关物质含量低，析晶方法简便，宜于工业化生产。本发明的优点在于提高了产品收率、减少了阿齐霉素中相关物质的含量、减少了生产过程中的有机溶媒的使用、省去了浓缩蒸馏环节，节能降耗。
具体实施方式
（实例1为转相浓缩工艺，试验使用阿奇霉素盐溶液为同一批次的合成后水相）
实施例1.
在500ml烧瓶中加入250ml阿齐霉素盐溶液使用200ml氯仿萃取，60℃减压浓缩至干，加入100ml甲醇溶解浓缩物，室温滴水100ml，降温至5℃过滤真空干燥得粗品36.2g。
实施例2.
在500ml烧瓶中加入250ml阿齐霉素盐溶液，室温下边搅拌边滴加0.4mol/L氢氧化钠甲醇溶液至pH=10，过滤真空干燥得粗品36.2g。
实施例3.
在500ml烧瓶中加入250ml阿齐霉素盐溶液，室温下边搅拌边滴加氢氧化钠甲醇溶液0.3mol/L至pH=10，降温过滤真空干燥得粗品39g。
实施例4.
在500ml烧瓶中加入250ml阿齐霉素盐溶液，室温下边搅拌边快速滴加氢氧化钠甲醇溶液0.3mol/L至pH=10，降温过滤真空干燥得粗品37.9g。
样品采用中国药典2010版阿齐霉素相关物质检测方法测定。
各实例样品分析结果如下表：
Figure 568306DEST_PATH_IMAGE001
以上结果表明本发明直接析晶的方法所得产品收率高于浓缩方法，且在含量及杂质指标方面均优于浓缩方法。 

Claims (10)

1.一种阿齐霉素在水相中直接结晶的方法：包括取阿齐霉素盐的水溶液（浓度约100-200g/L，阿齐霉素最后合成工序后获得）置于带搅拌容器中，配制氢氧化钠C1-4烷基醇溶液，浓度0.1-0.5mol/L，10-50℃下边搅拌（50-160r/min）边滴加氢氧化钠溶液至pH 9-11，降温到0-10℃养晶0.5-5小时，过滤，用水洗涤，真空干燥得到阿齐霉素白色晶体。
2.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于以阿齐霉素盐的水溶液为起始原料，阿齐霉素盐为阿齐霉素与无机酸或有机酸形成的水溶性盐类，包括而不仅限于阿齐霉素盐酸盐、阿齐霉素硫酸盐、阿齐霉素乳酸盐。
3.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于阿齐霉素盐的水溶液的浓度为100-200g/L（以阿齐霉素重量计）。
4.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于氢氧化钠溶液用C1-4烷基醇作溶剂，C1-4烷基醇包括而不仅限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于氢氧化钠烷基醇溶液浓度为0.1-0.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于析晶温度为10-50℃。
7.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于搅拌转速为50-160r/min。
8.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于调节终点控制pH9-11。
9.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于滴加结束降温0-10℃养晶。
10.根据权利要求1所述的阿齐霉素析晶方法，其特征在于养晶时间为0.5-5小时。
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