DK172573B1 - Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents
Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172573B1 DK172573B1 DK198803806A DK380688A DK172573B1 DK 172573 B1 DK172573 B1 DK 172573B1 DK 198803806 A DK198803806 A DK 198803806A DK 380688 A DK380688 A DK 380688A DK 172573 B1 DK172573 B1 DK 172573B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- water
- dihydrate
- water content
- preparation
- azithromycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK PR 172573 B1
Denne opfindelse angår en værdifuld hidtil ukendt form af (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A), nemlig en ikke-hygroskopisk dihydratform deraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af dette krystallinske 5 azithromycindihydrat.
Azithromycin er det generiske navn for 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, en bredspektret anti-bakteriel forbindelse afledt fra erythromycin A. Azi-10 thromycin blev uafhængigt opdaget af Bright, US patentskrift nr. 4 474 768 og Kobrehel et al., US patentskrift nr. 4 517 359. Navnet "N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihy-droerythromycin A" blev anvendt i disse patentskrifter.
Det her anvendte mere systematiske navn er baseret på 15 ringudvidelses- og udskiftningsnomenklaturen i the "IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition,"
Pergamon Press, 1979, side 68-70, 459, 500-503.
Som det tidligere blev krystalliseret fra ethanol og 20 vand (f.eks. eksempel 3 i US 4 474 768), blev azithromycin opnået som et hygroskopisk monohydrat (mht. detaljer, se præparation 1 nedenfor) På grund af dets hygroskopiske natur er det meget vanskeligt at fremstille og opbevare dette kendte monohydratprodukt i en form, som 25 har et konstant reproducerbart vandindhold. Det er særlig vanskeligt at håndtere under sammensætning, da de højere relative fugtighedsniveauer, som almindeligvis kræves for at undgå elektrostatiske problemer (f.eks. strømningshastigheder og støvning ved mulighed for eks-30 plosion), optager monohydratet let varierende mængder vand, idet mængden afhænger af udsættelsestiden og den præcise værdi af den relative fugtighed (se præparation 1 nedenfor). Sådanne problemer er blevet overvundet ved hjælp af den foreliggende opfindelse af et stabilt dihy-35 2 DK PR 172573 B1 drat, som er i det væsentlige ikke-hygroskopisk under betingelser for relativ fugtighed, som forekommer i forbindelse med sammensætning af azithromycin.
5 Den foreliggende opfindelse angår en værdifuld hidtil ukendt form af azithromycin, nemlig et krystallinsk ikke-hygroskopisk dihydrat, som fremstilles ved krystallisation fra tetrahydrofuran og et alifatisk (C5~C7)car-bonhydrid i nærvær af mindst to molære ækvivalenter 10 vand.
Azithromycin har formlen N(CH3) 2 15 Λ'Κ ho^Ns CHi9a \ Ja λ
X H0 X
HO'TSj*
O
OCH3 25
Det afledes fra azithromycin A uden involvering af asymmetriske centre og har således stereokemi ved hvert af disse centre (*), som er identisk med stereokemien i 30 erythromycin A. Navngivet systematisk som et erythromy-cin-A-derivat kaldes forbindelsen 9-deoxo-9a-aza-9a-me-thyl-9a-homoerythromycin A. Azithromycin, inklusive det her omhandlede dihydrat, har bredspektret antibakteriel aktivitet, som er nyttig til behandling af infektioner 35 3 DK PR 172573 B1 med modtagelige bakterier i pattedyr, herunder mennesket.
Udtrykket "alifatisk (C5~C7)carbonhydrid" henfører til 5 lavere kodende carbonhydridopløsningsmidler, hyppigt blandinger med bestemte kogepunktområder, såsom dem der almindeligvis betegnes som "pentan", "hexan", "hexaner" osv., men som også kan være i det væsentlige rene, f.eks. n-hexan, cyclohexan eller methylcyclohexan. Et 10 foretrukket carbonhydridopløsningsmiddel er såkaldt "hexan" med et kogepunkt, som ligger nær ved kogepunktet af rent n-hexan.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er let at udføre. Azi-15 thromycin, fremstillet ifølge Bright eller Kobrehel et al. (anført ovenfor) i amorfform eller som monohydratet, (som på grund af dets hygroskopicitet kan indeholde mere end et molært ækvivalent vand) opløses i tetrahydrofu-ran. Eftersom de temperaturer, der kræves for de indle-20 dende trin af den foreliggende fremgangsmåde, ikke er kritiske, anvendes almindeligvis omgivende temperaturer, hvorved man undgår omkostningen til opvarmning og afkøling. For at maximere udbyttet og minimere omkostninger til opløsningsmiddel, arbejde og udstyr holdes endvidere 25 volumenet af tetrahydrofuran på nærved minimum, f.eks. 2 liter opløsningsmiddel pr. kg substrat. Eventuelle uopløselige urenheder, som måtte være til stede i dette trin, fjernes let ved konventionelle filtreringsmetoder.
Om nødvendigt kan blandingen affarves med aktiv kul. Om 30 ønsket kan den højkoncentrerede blanding fortyndes med en portion (Cs-C7)carbonhydrid før filtreringen for at lette håndteringen. Hvis vandindholdet i den indgående masse er meget større end f.eks. 1 molært ækvivalent og nærmer sig 2 molære ækvivalenter, foretrækkes det at 35 4 DK PR 172573 B1 tørre blandingen i et kort tidsrum over et tørringsmiddel, såsom MgSO/}, især hvis der skal tilsættes carbonhy-dridopløsningsmiddel før filtreringen. For at opnå det krystallinske dihydrat sættes vand til den resulterende 5 klare opløsning i en tilstrækkelig mængde til at bringe det totale vandindhold til et niveau svarende til mindst 2 molære ækvivalenter, idet det almindeligvis ikke overskrider et niveau på omkring 3-4 molære ækvivalenter.
Indholdet af vand i systemet kontrolleres let ved stan-10 dard Karl Fischer titrering. Tilsætningen af vand efterfølges af tilsætningen af carbonhydridopløsningsmidlet (eller af mere carbonhydridopløsningsmiddel, hvis blandingen tidligere var fortyndet før filtreringen), hvilket fører til krystallisation af det ønskede dihydrat-15 produkt. Dette trin af fremgangsmåden kan udføres ved omgivende temperatur (f.eks. 17-30 °C), men for at lette den indledende krystallisering udføres det fortrinsvis ved let forhøjet temperatur (f.eks. 30-40 °C). Det totale volumen carbonhydridopløsningsmiddel, som anvendes, 20 er almindeligvis mindst ca. fire gange volumenet af anvendt tetrahydrofuran. Højere volumener af carbonhydrid er tilfredsstillende, men undgås almindeligvis for at minimere omkostningen. Når først krystallisationen er fuldstændig, udvindes produktet ved filtrering, sædvan-25 ligvis efter en granuleringsperiode (f.eks. 3-24 timer) ved omgivende temperatur. Produktet vakuumtørres sædvanligvis for at fjerne organiske opløsningsmidler (ved 20-40 °C, hensigtsmæssigt ved omgivende temperatur). For at undgå tab af hydratiseringsvand kontrolleres indholdet 30 af flygtige stoffer og vand sædvanligvis under tørringen, således at indholdet af tetrahydrofuran og carbonhydrid almindeligvis vil falde under 0,25 %, og vandindholdet vil være inden for 0,3 % af teorien (4,6 %).
35 5 DK PR 172573 B1
Azithromycindihydrat sammensættes og indgives ved behandlingen af infektioner med modtagelige bakterier hos mennesket ifølge de metoder og i de mængder, som tidligere er angivet detaljeret af Bright i det ovennævnte US 5 patentskrift nr. 4 474 768, der betragtes som inkorporeret i denne beskrivelse ved henvisning.
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
10 Eksempel 1
Ikke-hyqroskopiske azithromycindihydrat
Metode A 15
Det hygroskopiske monohydrat fra præparation 1 (100 g; vandindhold 3,1 %), tetrahydrofuran (220 ml) og diato-meljord (5 g) blev kombineret i en 500 ml Erlenmeyer kolbe, omrørt i 30 min og filtreret med 20 ml tetrahy-20 drofuranvaskning. Kombinationen af filtrat og vaskevsske blev overført til en 3 liters rundbundet kolbe. Opløsningen blev omrørt kraftigt, og der tilsattes vand (2,0 ml). Efter 5 min tilsattes hexan (1800 ml) i løbet af 5 min med fortsat kraftig omrøring. Efter en 18 timer gra-25 nuleringsperiode blev det i overskriften angivne produkt udvundet ved filtrering med 1 x 10 ml hexanvaskning og tørret i vakuum til 4,6 ± 0,2 % vand ved Karl Fischer titrering, 89,5 g.
30 Metode B
Det hygroskopiske monohydrat fra præparation 1 (197,6 g) og tetrahydrofuran (430 ml) blev fyldt på en reaktor, og blandingen blev omrørt til opnåelse af en mælkehvid op-35 6 DK PR 172573 B1 løsning. Der tilsattes aktivkul (10 g) og diatomeljord (10 g), og blandingen blev omrørt i 15 min, derpå fortyndet med 800 ml hexan og filtreret med sugning over en pude af diatomeljord med 250 ml hexan til vaskning. Kom-5 binationen af filtrat og vaskevæske blev fortyndet til 2500 ml med hexan og opvarmet til 34 °C. Under omrøring tilsattes 24,7 ml vand. Blandingen fik lov at afkøles til stuetemperatur, blev granuleret i 5 timer, og det i overskriften angivne produkt blev udvundet og tørret som 10 ved metode A, 177,8 g.
Dihydratet smelter skarpt ved 126 °C (hot stage, 10 »C/min); differentialscanningscalorimetri (opvarmningshastighed, 20 eC/min) viseren endotherm ved 127 °C; ter-15 misk gravimetrisk analyse (opvarmningshastighed 30 °C/min) viser et 1,8 % vægttab ved 100 “C og et 4,3 % vægttab ved 150 »C; IR (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2870, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 20 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 339, 374, 321 og 207 cm-1; [a]26D = -41,4» (c - 1, CHC13).
25
Analyse beregnet for C33H72N2O12·2H2O: C 58,14; H 9,77; N 3,57; OCH3 3,95; H20 4,59; 30 fundet: C 58,62; H 9,66; N 3,56; OCH3 4,11; fl20 4,49.
35 7 DK PR 172573 B1
Neutralisationsækvalent (0,5 N HC1 i 1:1 CH3CN/H2O): beregnet: 374,5; fundet 393,4.
5 Prøver af et dihydrat, tørret lidt for meget så det indeholdt 4,1 % vand (mindre end teoretisk) optog hurtigt vand ved 33 %, 75 % eller 100 % relativ fugtighed til opnåelse af det teoretiske vandindhold (4,6 %) for dihy-dratet. Ved relative fugtigheder på 33 % og 75 % forblev 10 vandindholdet i det væsentlige konstant i mindst 4 dage.
Ved 100 % relativ fugtighed steg vandindholdet yderligere til ca. 5,2 %, hvor det forblev i det væsentlige konstant i de næste 3 dage.
15 En prøve af det samme dihydrat, holdt ved 18 % relativ fugtighed, mistede gradvis vand. Efter 4 dage var vandindholdet 2,5 % og efter 12 dage 1,1 %.
Præparation 1 20
Hygroskopisk azithromycin monohydrat
Idet man i det væsentlige fulgte methyleringsproceduren beskrevet af Kobrehel et al., US patentskrift nr. 4 517 25 359 og krystallisationsproceduren beskrevet af Bright, US patentskrift nr. 4 474 768 blev 9-deoxo-9a-aza-9a-me-thyl-9a-homoerythromycin A (tidligere kaldt ll-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A; 100 g, 0,218 mol) opløst under omrøring i 400 ml CHCI3. Der tilsattes myre-30 syre (98 %; 10,4 ml, 0,436 mol) og formaldehyd (37 %; 16,4 ml, 0,349 mol) i løbet af 4-5 min, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Blandingen blev afkølet til omgivende temperatur, fortyndet med 400 ml vand og indstillet til pH 10,5 med 50 % NaOH-op-35 8 DK PR 172573 B1 løsning. Det vandige lag blev skilt fra og extraheret med 2 x 100 ml frisk CHCI3. De organiske lag blev kombineret, inddampet i vakuum til 350 ml, fortyndet to gange med 450 ml ethanol og inddampet igen til 350 ml og ende-5 lig fortyndet med 1000 ml vand i løbet af 1 time, idet der blev hold pause i 15 min, da en opslæmning begyndte at udvikles efter tilsætning af omkring 250 ml vand. Det i overskriften angivne produkt blev udvundet ved filtrering og tørret i luft ved 50 °C i 24 timer, 85 g; smp.
10 136 °C; differentialtermisk analyse (opvarmningshastig hed 20 °C/min) viser en endotherm ved 142 °C; termisk gravimetrisk analyse (opvarmningshastighed 30 °C/min) viser et 2,6 % vægttab ved 100 °C og et 4,5 % vægttab ved 150 °C; vandindhold 3,92 %; ethanol indhold 1,09 %.
15
Analyse
Beregnet for C38H72N2O12 (korrigeret for ethanol- og vandindhold): 20 C 58,46; H 9,78; N 3,74; alkoxy 4,67; fundet: C 58,40; H 9,29; N 3,50; alkoxy 4,52.
25 Bn prøve af monohydratet (med et vandindhold på 3,2 %) blev holdt ved 18 % relativ fugtighed i 14 dage. Prøven mistede vand i løbet af de første 24 timer og gav et monohydrat med det teoretiske vandindhold (2,35 %). Vandindholdet forblev derpå i det væsentlige konstant igen-30 nem 14 dage, idet der blev registreret en værdi på 2,26 % efter 14 dage.
Ved 33 % relativ fugtighed steg vandindholdet af en prøve af det samme monohydrat hurtigt til 5,6 %, hvor det 35 9 DK PR 172573 B1 forblev i det væsentlige konstant i mindst 3 dage. På lignende måde steg vandindholdet ved 75 % og 100 % relativ fugtighed hurtigt, men forblev derefter ved endog højere niveauer, henholdsvis 6,6 % og 7,2 %, i mindst 3 5 dage.
10 15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Krystallinsk azithromycindihydrat. 5
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk azi-thromycindihydrat, kendetegnet ved, at det krystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og et alifatisk (Cs-Cyjcarbonhydrid i nærvær af mindst 2 molæ- 10 re ækvivalenter vand.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at carbonhydridet er hexan. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8701612 | 1987-07-09 | ||
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | Azithromycin dihydrate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK380688D0 DK380688D0 (da) | 1988-07-08 |
DK380688A DK380688A (da) | 1989-01-10 |
DK172573B1 true DK172573B1 (da) | 1999-01-25 |
Family
ID=22202456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198803806A DK172573B1 (da) | 1987-07-09 | 1988-07-08 | Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Country Status (45)
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
EP0539223A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
CN1034734C (zh) * | 1993-12-10 | 1997-04-30 | 北京市集才药物研究所 | 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法 |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
JP2977907B2 (ja) | 1994-05-06 | 1999-11-15 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
US6369035B1 (en) * | 1997-10-16 | 2002-04-09 | Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides |
US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
PT1152765E (pt) * | 1998-11-30 | 2004-12-31 | Teva Pharma | Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
OA11876A (en) * | 1999-05-18 | 2006-03-27 | Pfizer Prod Inc | Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic. |
KR100700475B1 (ko) | 1999-06-29 | 2007-03-28 | 바이오케미 에스.에이. | 마크롤라이드 |
ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
DE60133083D1 (de) | 2000-01-04 | 2008-04-17 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von azithromycin-dihydrat |
ES2162764B1 (es) * | 2000-05-17 | 2003-04-01 | Ercros Ind Sa | Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion. |
DE60026718T2 (de) | 2000-07-25 | 2006-11-16 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
ES2172417B1 (es) * | 2000-07-31 | 2003-09-16 | Sint Quimica Sa | Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden. |
ATE306491T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
CZ303343B6 (cs) * | 2000-11-27 | 2012-08-08 | Sandoz Ag | Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu |
IN190080B (da) * | 2001-01-29 | 2003-06-07 | Alembic Ltd | |
KR100491183B1 (ko) * | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
EP1671979B1 (en) | 2001-05-22 | 2008-08-13 | Pfizer Products Inc. | New Cristal Form of Azithromycin |
EA007618B1 (ru) | 2001-05-22 | 2006-12-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе |
US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
SK1012004A3 (sk) * | 2001-08-21 | 2005-04-01 | Pfizer Products Inc. | Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka |
BR0215175A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-12-28 | Pfizer Prod Inc | Métodos para a granulação úmida de azitromicina |
NZ532707A (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-28 | Pfizer Prod Inc | Directly compressible formulations of azithromycin |
JP2005526020A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-09-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | アジスロマイシンの乾式造粒配合物 |
US7376064B2 (en) | 2002-02-25 | 2008-05-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for recording data on optical recording medium |
ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
US20050013835A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
CA2549225A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
RU2006119453A (ru) * | 2003-12-04 | 2007-12-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
EP1691787B1 (en) * | 2003-12-04 | 2008-07-02 | Pfizer Products Inc. | Method for making pharmaceutical multiparticulates |
WO2005053653A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7235646B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-06-26 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
CN1308361C (zh) * | 2004-08-09 | 2007-04-04 | 大连振邦氟涂料股份有限公司 | 乙烯-三氟氯乙烯共聚物的制备方法 |
US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
TWI315310B (en) * | 2004-12-01 | 2009-10-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Methods of preparing pimecrolimus |
US20080199527A1 (en) * | 2004-12-21 | 2008-08-21 | Pfizer Inc. | Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
CN100366686C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-02-06 | 济南瑞氟化工科技有限公司 | 一种氟硅超双疏不粘涂料 |
JP2009539866A (ja) * | 2006-06-05 | 2009-11-19 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性 |
US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
CN101177441B (zh) * | 2007-12-05 | 2012-05-23 | 浙江耐司康药业有限公司 | 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法 |
CN101624412B (zh) * | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
NZ592717A (en) | 2008-10-07 | 2013-03-28 | Mpex Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation |
SI2346509T1 (sl) | 2008-10-07 | 2020-08-31 | Horizon Orphan Llc | Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč |
CN101418026B (zh) * | 2008-10-09 | 2011-05-18 | 南京工业大学 | 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺 |
CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
BRPI1009823A2 (pt) | 2009-03-13 | 2019-09-24 | Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 | "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit." |
RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
CN102911219A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法 |
CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
US4219641A (en) * | 1979-06-14 | 1980-08-26 | The Upjohn Company | Process for preparing erythromycin succinate |
SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
YU43402B (en) * | 1985-03-04 | 1989-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction |
WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1987
- 1987-07-09 UA UA93004522A patent/UA27040C2/uk unknown
- 1987-07-09 WO PCT/US1987/001612 patent/WO1989000576A1/en active IP Right Grant
- 1987-07-09 RO RO143593A patent/RO107257B1/ro unknown
- 1987-07-09 MX MX1221388A patent/MX12213A/es unknown
- 1987-07-09 RU SU874742955A patent/RU2066324C1/ru active
-
1988
- 1988-05-11 IN IN418/DEL/88A patent/IN168879B/en unknown
- 1988-06-15 AP APAP/P/1988/000093A patent/AP44A/en active
- 1988-06-28 EP EP88305921A patent/EP0298650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 ES ES198888305921T patent/ES2038756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-28 AT AT88305921T patent/ATE72446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-28 DE DE8888305921T patent/DE3868296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 IL IL86979A patent/IL86979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 MY MYPI88000744A patent/MY103744A/en unknown
- 1988-07-05 BG BG84783A patent/BG47348A3/xx unknown
- 1988-07-06 JP JP63168637A patent/JPH0631300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 CS CS884896A patent/CS272241B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 CA CA000571381A patent/CA1314876C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 IS IS3370A patent/IS1540B/is unknown
- 1988-07-07 PL PL1988273590A patent/PL157145B1/pl unknown
- 1988-07-07 PT PT87933A patent/PT87933B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 AR AR88311356A patent/AR243532A1/es active
- 1988-07-07 PH PH37189A patent/PH30953A/en unknown
- 1988-07-07 DD DD88317672A patent/DD271705A5/de unknown
- 1988-07-07 EG EG376/88A patent/EG18527A/xx active
- 1988-07-08 AU AU18839/88A patent/AU604553B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 KR KR1019880008463A patent/KR900006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IE IE210888A patent/IE60354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SI SI8811325A patent/SI8811325A8/sl unknown
- 1988-07-08 OA OA59384A patent/OA08743A/xx unknown
- 1988-07-08 ZA ZA884925A patent/ZA884925B/xx unknown
- 1988-07-08 YU YU1325/88A patent/YU45075B/xx unknown
- 1988-07-08 CN CN88104331A patent/CN1016785B/zh not_active Expired
- 1988-07-08 DK DK198803806A patent/DK172573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225338A patent/NZ225338A/xx unknown
- 1988-07-11 MA MA21565A patent/MA21323A1/fr unknown
-
1990
- 1990-01-08 FI FI900087A patent/FI91263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 NO NO90900077A patent/NO171556C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-06 GR GR920400067T patent/GR3003737T3/el unknown
- 1992-12-21 US US07/994,040 patent/US6268489B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 LV LVP-93-1240A patent/LV10624B/xx unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG27794A patent/SG27794G/en unknown
- 1994-11-17 HK HK127594A patent/HK127594A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00738P patent/HU211862A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY177695A patent/CY1776A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980213A patent/BA98213B1/bs active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK172573B1 (da) | Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US4467119A (en) | Phenolic antioxidant | |
CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
HU205768B (en) | Process for purifying amphotericin b | |
SU1470179A3 (ru) | Способ получени тетрамовой кислоты | |
US6548692B1 (en) | Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane | |
KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
DK149629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere | |
US2647894A (en) | 2-chloroprocaine salt of penicillin omicron | |
US2787637A (en) | Purification of dehydroabietylamine | |
US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
SU359819A1 (ru) | Способ получения1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2н-1,4- | |
KR790000960B1 (ko) | 3',4'-디데스옥시 가나마이신 b의 제조방법 | |
NO145183B (no) | Anordning ved skibinding og stoevel for samme. | |
CN114478454A (zh) | Sglt2抑制剂关键中间体以及其制备方法 | |
DK151020B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere | |
HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
AU2005201117A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |