DK172573B1 - Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK172573B1
DK172573B1 DK198803806A DK380688A DK172573B1 DK 172573 B1 DK172573 B1 DK 172573B1 DK 198803806 A DK198803806 A DK 198803806A DK 380688 A DK380688 A DK 380688A DK 172573 B1 DK172573 B1 DK 172573B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
water
dihydrate
water content
preparation
azithromycin
Prior art date
Application number
DK198803806A
Other languages
English (en)
Other versions
DK380688A (da
DK380688D0 (da
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Kevin Michael Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK172573(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK380688D0 publication Critical patent/DK380688D0/da
Publication of DK380688A publication Critical patent/DK380688A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172573B1 publication Critical patent/DK172573B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK PR 172573 B1
Denne opfindelse angår en værdifuld hidtil ukendt form af (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A), nemlig en ikke-hygroskopisk dihydratform deraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af dette krystallinske 5 azithromycindihydrat.
Azithromycin er det generiske navn for 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, en bredspektret anti-bakteriel forbindelse afledt fra erythromycin A. Azi-10 thromycin blev uafhængigt opdaget af Bright, US patentskrift nr. 4 474 768 og Kobrehel et al., US patentskrift nr. 4 517 359. Navnet "N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihy-droerythromycin A" blev anvendt i disse patentskrifter.
Det her anvendte mere systematiske navn er baseret på 15 ringudvidelses- og udskiftningsnomenklaturen i the "IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition,"
Pergamon Press, 1979, side 68-70, 459, 500-503.
Som det tidligere blev krystalliseret fra ethanol og 20 vand (f.eks. eksempel 3 i US 4 474 768), blev azithromycin opnået som et hygroskopisk monohydrat (mht. detaljer, se præparation 1 nedenfor) På grund af dets hygroskopiske natur er det meget vanskeligt at fremstille og opbevare dette kendte monohydratprodukt i en form, som 25 har et konstant reproducerbart vandindhold. Det er særlig vanskeligt at håndtere under sammensætning, da de højere relative fugtighedsniveauer, som almindeligvis kræves for at undgå elektrostatiske problemer (f.eks. strømningshastigheder og støvning ved mulighed for eks-30 plosion), optager monohydratet let varierende mængder vand, idet mængden afhænger af udsættelsestiden og den præcise værdi af den relative fugtighed (se præparation 1 nedenfor). Sådanne problemer er blevet overvundet ved hjælp af den foreliggende opfindelse af et stabilt dihy-35 2 DK PR 172573 B1 drat, som er i det væsentlige ikke-hygroskopisk under betingelser for relativ fugtighed, som forekommer i forbindelse med sammensætning af azithromycin.
5 Den foreliggende opfindelse angår en værdifuld hidtil ukendt form af azithromycin, nemlig et krystallinsk ikke-hygroskopisk dihydrat, som fremstilles ved krystallisation fra tetrahydrofuran og et alifatisk (C5~C7)car-bonhydrid i nærvær af mindst to molære ækvivalenter 10 vand.
Azithromycin har formlen N(CH3) 2 15 Λ'Κ ho^Ns CHi9a \ Ja λ
X H0 X
HO'TSj*
O
OCH3 25
Det afledes fra azithromycin A uden involvering af asymmetriske centre og har således stereokemi ved hvert af disse centre (*), som er identisk med stereokemien i 30 erythromycin A. Navngivet systematisk som et erythromy-cin-A-derivat kaldes forbindelsen 9-deoxo-9a-aza-9a-me-thyl-9a-homoerythromycin A. Azithromycin, inklusive det her omhandlede dihydrat, har bredspektret antibakteriel aktivitet, som er nyttig til behandling af infektioner 35 3 DK PR 172573 B1 med modtagelige bakterier i pattedyr, herunder mennesket.
Udtrykket "alifatisk (C5~C7)carbonhydrid" henfører til 5 lavere kodende carbonhydridopløsningsmidler, hyppigt blandinger med bestemte kogepunktområder, såsom dem der almindeligvis betegnes som "pentan", "hexan", "hexaner" osv., men som også kan være i det væsentlige rene, f.eks. n-hexan, cyclohexan eller methylcyclohexan. Et 10 foretrukket carbonhydridopløsningsmiddel er såkaldt "hexan" med et kogepunkt, som ligger nær ved kogepunktet af rent n-hexan.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er let at udføre. Azi-15 thromycin, fremstillet ifølge Bright eller Kobrehel et al. (anført ovenfor) i amorfform eller som monohydratet, (som på grund af dets hygroskopicitet kan indeholde mere end et molært ækvivalent vand) opløses i tetrahydrofu-ran. Eftersom de temperaturer, der kræves for de indle-20 dende trin af den foreliggende fremgangsmåde, ikke er kritiske, anvendes almindeligvis omgivende temperaturer, hvorved man undgår omkostningen til opvarmning og afkøling. For at maximere udbyttet og minimere omkostninger til opløsningsmiddel, arbejde og udstyr holdes endvidere 25 volumenet af tetrahydrofuran på nærved minimum, f.eks. 2 liter opløsningsmiddel pr. kg substrat. Eventuelle uopløselige urenheder, som måtte være til stede i dette trin, fjernes let ved konventionelle filtreringsmetoder.
Om nødvendigt kan blandingen affarves med aktiv kul. Om 30 ønsket kan den højkoncentrerede blanding fortyndes med en portion (Cs-C7)carbonhydrid før filtreringen for at lette håndteringen. Hvis vandindholdet i den indgående masse er meget større end f.eks. 1 molært ækvivalent og nærmer sig 2 molære ækvivalenter, foretrækkes det at 35 4 DK PR 172573 B1 tørre blandingen i et kort tidsrum over et tørringsmiddel, såsom MgSO/}, især hvis der skal tilsættes carbonhy-dridopløsningsmiddel før filtreringen. For at opnå det krystallinske dihydrat sættes vand til den resulterende 5 klare opløsning i en tilstrækkelig mængde til at bringe det totale vandindhold til et niveau svarende til mindst 2 molære ækvivalenter, idet det almindeligvis ikke overskrider et niveau på omkring 3-4 molære ækvivalenter.
Indholdet af vand i systemet kontrolleres let ved stan-10 dard Karl Fischer titrering. Tilsætningen af vand efterfølges af tilsætningen af carbonhydridopløsningsmidlet (eller af mere carbonhydridopløsningsmiddel, hvis blandingen tidligere var fortyndet før filtreringen), hvilket fører til krystallisation af det ønskede dihydrat-15 produkt. Dette trin af fremgangsmåden kan udføres ved omgivende temperatur (f.eks. 17-30 °C), men for at lette den indledende krystallisering udføres det fortrinsvis ved let forhøjet temperatur (f.eks. 30-40 °C). Det totale volumen carbonhydridopløsningsmiddel, som anvendes, 20 er almindeligvis mindst ca. fire gange volumenet af anvendt tetrahydrofuran. Højere volumener af carbonhydrid er tilfredsstillende, men undgås almindeligvis for at minimere omkostningen. Når først krystallisationen er fuldstændig, udvindes produktet ved filtrering, sædvan-25 ligvis efter en granuleringsperiode (f.eks. 3-24 timer) ved omgivende temperatur. Produktet vakuumtørres sædvanligvis for at fjerne organiske opløsningsmidler (ved 20-40 °C, hensigtsmæssigt ved omgivende temperatur). For at undgå tab af hydratiseringsvand kontrolleres indholdet 30 af flygtige stoffer og vand sædvanligvis under tørringen, således at indholdet af tetrahydrofuran og carbonhydrid almindeligvis vil falde under 0,25 %, og vandindholdet vil være inden for 0,3 % af teorien (4,6 %).
35 5 DK PR 172573 B1
Azithromycindihydrat sammensættes og indgives ved behandlingen af infektioner med modtagelige bakterier hos mennesket ifølge de metoder og i de mængder, som tidligere er angivet detaljeret af Bright i det ovennævnte US 5 patentskrift nr. 4 474 768, der betragtes som inkorporeret i denne beskrivelse ved henvisning.
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
10 Eksempel 1
Ikke-hyqroskopiske azithromycindihydrat
Metode A 15
Det hygroskopiske monohydrat fra præparation 1 (100 g; vandindhold 3,1 %), tetrahydrofuran (220 ml) og diato-meljord (5 g) blev kombineret i en 500 ml Erlenmeyer kolbe, omrørt i 30 min og filtreret med 20 ml tetrahy-20 drofuranvaskning. Kombinationen af filtrat og vaskevsske blev overført til en 3 liters rundbundet kolbe. Opløsningen blev omrørt kraftigt, og der tilsattes vand (2,0 ml). Efter 5 min tilsattes hexan (1800 ml) i løbet af 5 min med fortsat kraftig omrøring. Efter en 18 timer gra-25 nuleringsperiode blev det i overskriften angivne produkt udvundet ved filtrering med 1 x 10 ml hexanvaskning og tørret i vakuum til 4,6 ± 0,2 % vand ved Karl Fischer titrering, 89,5 g.
30 Metode B
Det hygroskopiske monohydrat fra præparation 1 (197,6 g) og tetrahydrofuran (430 ml) blev fyldt på en reaktor, og blandingen blev omrørt til opnåelse af en mælkehvid op-35 6 DK PR 172573 B1 løsning. Der tilsattes aktivkul (10 g) og diatomeljord (10 g), og blandingen blev omrørt i 15 min, derpå fortyndet med 800 ml hexan og filtreret med sugning over en pude af diatomeljord med 250 ml hexan til vaskning. Kom-5 binationen af filtrat og vaskevæske blev fortyndet til 2500 ml med hexan og opvarmet til 34 °C. Under omrøring tilsattes 24,7 ml vand. Blandingen fik lov at afkøles til stuetemperatur, blev granuleret i 5 timer, og det i overskriften angivne produkt blev udvundet og tørret som 10 ved metode A, 177,8 g.
Dihydratet smelter skarpt ved 126 °C (hot stage, 10 »C/min); differentialscanningscalorimetri (opvarmningshastighed, 20 eC/min) viseren endotherm ved 127 °C; ter-15 misk gravimetrisk analyse (opvarmningshastighed 30 °C/min) viser et 1,8 % vægttab ved 100 “C og et 4,3 % vægttab ved 150 »C; IR (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2870, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 20 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 339, 374, 321 og 207 cm-1; [a]26D = -41,4» (c - 1, CHC13).
25
Analyse beregnet for C33H72N2O12·2H2O: C 58,14; H 9,77; N 3,57; OCH3 3,95; H20 4,59; 30 fundet: C 58,62; H 9,66; N 3,56; OCH3 4,11; fl20 4,49.
35 7 DK PR 172573 B1
Neutralisationsækvalent (0,5 N HC1 i 1:1 CH3CN/H2O): beregnet: 374,5; fundet 393,4.
5 Prøver af et dihydrat, tørret lidt for meget så det indeholdt 4,1 % vand (mindre end teoretisk) optog hurtigt vand ved 33 %, 75 % eller 100 % relativ fugtighed til opnåelse af det teoretiske vandindhold (4,6 %) for dihy-dratet. Ved relative fugtigheder på 33 % og 75 % forblev 10 vandindholdet i det væsentlige konstant i mindst 4 dage.
Ved 100 % relativ fugtighed steg vandindholdet yderligere til ca. 5,2 %, hvor det forblev i det væsentlige konstant i de næste 3 dage.
15 En prøve af det samme dihydrat, holdt ved 18 % relativ fugtighed, mistede gradvis vand. Efter 4 dage var vandindholdet 2,5 % og efter 12 dage 1,1 %.
Præparation 1 20
Hygroskopisk azithromycin monohydrat
Idet man i det væsentlige fulgte methyleringsproceduren beskrevet af Kobrehel et al., US patentskrift nr. 4 517 25 359 og krystallisationsproceduren beskrevet af Bright, US patentskrift nr. 4 474 768 blev 9-deoxo-9a-aza-9a-me-thyl-9a-homoerythromycin A (tidligere kaldt ll-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A; 100 g, 0,218 mol) opløst under omrøring i 400 ml CHCI3. Der tilsattes myre-30 syre (98 %; 10,4 ml, 0,436 mol) og formaldehyd (37 %; 16,4 ml, 0,349 mol) i løbet af 4-5 min, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Blandingen blev afkølet til omgivende temperatur, fortyndet med 400 ml vand og indstillet til pH 10,5 med 50 % NaOH-op-35 8 DK PR 172573 B1 løsning. Det vandige lag blev skilt fra og extraheret med 2 x 100 ml frisk CHCI3. De organiske lag blev kombineret, inddampet i vakuum til 350 ml, fortyndet to gange med 450 ml ethanol og inddampet igen til 350 ml og ende-5 lig fortyndet med 1000 ml vand i løbet af 1 time, idet der blev hold pause i 15 min, da en opslæmning begyndte at udvikles efter tilsætning af omkring 250 ml vand. Det i overskriften angivne produkt blev udvundet ved filtrering og tørret i luft ved 50 °C i 24 timer, 85 g; smp.
10 136 °C; differentialtermisk analyse (opvarmningshastig hed 20 °C/min) viser en endotherm ved 142 °C; termisk gravimetrisk analyse (opvarmningshastighed 30 °C/min) viser et 2,6 % vægttab ved 100 °C og et 4,5 % vægttab ved 150 °C; vandindhold 3,92 %; ethanol indhold 1,09 %.
15
Analyse
Beregnet for C38H72N2O12 (korrigeret for ethanol- og vandindhold): 20 C 58,46; H 9,78; N 3,74; alkoxy 4,67; fundet: C 58,40; H 9,29; N 3,50; alkoxy 4,52.
25 Bn prøve af monohydratet (med et vandindhold på 3,2 %) blev holdt ved 18 % relativ fugtighed i 14 dage. Prøven mistede vand i løbet af de første 24 timer og gav et monohydrat med det teoretiske vandindhold (2,35 %). Vandindholdet forblev derpå i det væsentlige konstant igen-30 nem 14 dage, idet der blev registreret en værdi på 2,26 % efter 14 dage.
Ved 33 % relativ fugtighed steg vandindholdet af en prøve af det samme monohydrat hurtigt til 5,6 %, hvor det 35 9 DK PR 172573 B1 forblev i det væsentlige konstant i mindst 3 dage. På lignende måde steg vandindholdet ved 75 % og 100 % relativ fugtighed hurtigt, men forblev derefter ved endog højere niveauer, henholdsvis 6,6 % og 7,2 %, i mindst 3 5 dage.
10 15 20 25 30 35

Claims (3)

1. Krystallinsk azithromycindihydrat. 5
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk azi-thromycindihydrat, kendetegnet ved, at det krystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og et alifatisk (Cs-Cyjcarbonhydrid i nærvær af mindst 2 molæ- 10 re ækvivalenter vand.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at carbonhydridet er hexan. 15 20 25 30 35
DK198803806A 1987-07-09 1988-07-08 Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK172573B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8701612 1987-07-09
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK380688D0 DK380688D0 (da) 1988-07-08
DK380688A DK380688A (da) 1989-01-10
DK172573B1 true DK172573B1 (da) 1999-01-25

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803806A DK172573B1 (da) 1987-07-09 1988-07-08 Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (da)
EP (1) EP0298650B1 (da)
JP (1) JPH0631300B2 (da)
KR (1) KR900006218B1 (da)
CN (1) CN1016785B (da)
AP (1) AP44A (da)
AR (1) AR243532A1 (da)
AT (1) ATE72446T1 (da)
AU (1) AU604553B2 (da)
BA (1) BA98213B1 (da)
BG (1) BG47348A3 (da)
CA (1) CA1314876C (da)
CS (1) CS272241B2 (da)
CY (1) CY1776A (da)
DD (1) DD271705A5 (da)
DE (1) DE3868296D1 (da)
DK (1) DK172573B1 (da)
EG (1) EG18527A (da)
ES (1) ES2038756T3 (da)
FI (1) FI91263C (da)
GR (1) GR3003737T3 (da)
HK (1) HK127594A (da)
HU (1) HU211862A9 (da)
IE (1) IE60354B1 (da)
IL (1) IL86979A (da)
IN (1) IN168879B (da)
IS (1) IS1540B (da)
LV (1) LV10624B (da)
MA (1) MA21323A1 (da)
MX (1) MX12213A (da)
MY (1) MY103744A (da)
NO (1) NO171556C (da)
NZ (1) NZ225338A (da)
OA (1) OA08743A (da)
PH (1) PH30953A (da)
PL (1) PL157145B1 (da)
PT (1) PT87933B (da)
RO (1) RO107257B1 (da)
RU (1) RU2066324C1 (da)
SG (1) SG27794G (da)
SI (1) SI8811325A8 (da)
UA (1) UA27040C2 (da)
WO (1) WO1989000576A1 (da)
YU (1) YU45075B (da)
ZA (1) ZA884925B (da)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0539223A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP2977907B2 (ja) 1994-05-06 1999-11-15 ファイザー・インコーポレーテッド アジスロマイシンの放出調節された剤形
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
PT1152765E (pt) * 1998-11-30 2004-12-31 Teva Pharma Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
OA11876A (en) * 1999-05-18 2006-03-27 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic.
KR100700475B1 (ko) 1999-06-29 2007-03-28 바이오케미 에스.에이. 마크롤라이드
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
DE60133083D1 (de) 2000-01-04 2008-04-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von azithromycin-dihydrat
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
DE60026718T2 (de) 2000-07-25 2006-11-16 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
CZ303343B6 (cs) * 2000-11-27 2012-08-08 Sandoz Ag Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu
IN190080B (da) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) * 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
EP1671979B1 (en) 2001-05-22 2008-08-13 Pfizer Products Inc. New Cristal Form of Azithromycin
EA007618B1 (ru) 2001-05-22 2006-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
SK1012004A3 (sk) * 2001-08-21 2005-04-01 Pfizer Products Inc. Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka
BR0215175A (pt) * 2001-12-21 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Métodos para a granulação úmida de azitromicina
NZ532707A (en) * 2001-12-21 2006-07-28 Pfizer Prod Inc Directly compressible formulations of azithromycin
JP2005526020A (ja) * 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
CA2549225A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
RU2006119453A (ru) * 2003-12-04 2007-12-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
EP1691787B1 (en) * 2003-12-04 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005053653A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
TWI315310B (en) * 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
US20080199527A1 (en) * 2004-12-21 2008-08-21 Pfizer Inc. Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) * 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
NZ592717A (en) 2008-10-07 2013-03-28 Mpex Pharmaceuticals Inc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation
SI2346509T1 (sl) 2008-10-07 2020-08-31 Horizon Orphan Llc Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
BRPI1009823A2 (pt) 2009-03-13 2019-09-24 Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit."
RU2563809C2 (ru) 2009-09-04 2015-09-20 Мпекс Фармасьютикалс, Инк. Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
EG18527A (en) 1993-10-30
KR890002137A (ko) 1989-04-08
IE60354B1 (en) 1994-06-29
MX12213A (es) 1993-05-01
NO171556B (no) 1992-12-21
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
HK127594A (en) 1994-11-25
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
LV10624A (lv) 1995-04-20
SI8811325A8 (en) 1996-12-31
YU132588A (en) 1990-02-28
CN1016785B (zh) 1992-05-27
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
OA08743A (fr) 1989-03-31
DK380688A (da) 1989-01-10
IS1540B (is) 1994-01-28
SG27794G (en) 1994-10-14
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
CS489688A2 (en) 1990-03-14
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
FI900087A (fi) 1990-01-08
CY1776A (en) 1995-10-20
HU211862A9 (en) 1995-12-28
NO900077D0 (no) 1990-01-08
IL86979A0 (en) 1988-12-30
FI91263B (fi) 1994-02-28
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
PT87933B (pt) 1994-09-30
GR3003737T3 (da) 1993-03-16
DK380688D0 (da) 1988-07-08
AP44A (en) 1989-07-27
BG47348A3 (en) 1990-06-15
ZA884925B (en) 1990-02-28
PL157145B1 (en) 1992-04-30
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
YU45075B (en) 1991-08-31
CA1314876C (en) 1993-03-23
IE882108L (en) 1989-01-09
NZ225338A (en) 1990-02-26
IL86979A (en) 1992-11-15
PH30953A (en) 1997-12-23
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
IS3370A7 (is) 1989-01-10
DD271705A5 (de) 1989-09-13
US6268489B1 (en) 2001-07-31
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
AR243532A1 (es) 1993-08-31
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
NO900077L (no) 1990-01-08
CS272241B2 (en) 1991-01-15
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
MY103744A (en) 1993-09-30
PT87933A (pt) 1989-06-30
NO171556C (no) 1993-03-31
CN1030422A (zh) 1989-01-18
IN168879B (da) 1991-06-29
LV10624B (en) 1995-10-20
JPS6438096A (en) 1989-02-08
FI91263C (fi) 1994-06-10
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
PL273590A1 (en) 1989-03-20
AU1883988A (en) 1989-01-12
MA21323A1 (fr) 1989-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172573B1 (da) Krystallinsk azithromycindihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SU628812A3 (ru) Способ получени органических содинений
DK158357B (da) 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US4467119A (en) Phenolic antioxidant
CN109836424B (zh) 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法
HU205768B (en) Process for purifying amphotericin b
SU1470179A3 (ru) Способ получени тетрамовой кислоты
US6548692B1 (en) Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane
KR880001235B1 (ko) 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법
US4048158A (en) d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals
DK149629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere
US2647894A (en) 2-chloroprocaine salt of penicillin omicron
US2787637A (en) Purification of dehydroabietylamine
US20040176591A1 (en) Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds
SU359819A1 (ru) Способ получения1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2н-1,4-
KR790000960B1 (ko) 3',4'-디데스옥시 가나마이신 b의 제조방법
NO145183B (no) Anordning ved skibinding og stoevel for samme.
CN114478454A (zh) Sglt2抑制剂关键中间体以及其制备方法
DK151020B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere
HU203763B (en) Process for producing azitromycin-dihydrate
AU2005201117A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired