KR900006218B1 - 아지트로 마이신 이수화물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아지트로 마이신 이수화물
본 발명은 아지트로 마이신(9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A)의 유용한 신규형태, 즉 그의 비-흡습성 이수화물 형태에 관한 것이다.
아지트로 마이신은 에리트로마이신 A로부터 유도된 광범위 항균역의 항균 화합물인 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A에 대한 U.S.AN. (관용명)이다. 아지트로 마이신은 브라이트(Bright)의 미합중국 특허 4,474,768호 및 코브레엘 등(Kobrehel)의 미합중국 특허 제4,517,359호에 개별적으로 발견되었다. 이들 특허에서는 "N-메틸-11-아자-10-디하이드로 에리트로마이신 A"란 명명을 사용하였다. 현재의 더욱 체계적인 명명을 사용하였다. 현재의 더욱 체계적인 명명은 유기화학의 IUPAC 명명법 ["IUPAC Nomenclature of Organic Chemister, 1979 Edition, "Pergamon press, 1979, pp. 68-70, 459, 500-503 참조]의 대체 명명법 및 환확대에 입각한다.
에탄올 및 물로부터 이미 결정화된 바와 같이 (미합중국 특허 제4,474,768호의 실시예 3), 아지트로 마이신을 흡습성 일수화물로서 수득하였다(이하 제조 실시예 1에서 상세히 기술함). 흡습성 때문에, 선행기술의 일수화물 생성물을 일정한, 재현성 수분-함량을 갖는 형태로 제조하여 유지시키기가 가장 힘들다. 정전문제(예, 유동속도, 폭발가능성 제진)를 회피하는데 일반적으로 필요한 더 높은 상대습도에서 일수화물은 여러 가지 양의 물을 쉽게 흡수하기 때문에, 제형화 하는 동안 취급이 특히 어려우며, 상기 물의 양은 노출시간 및 상대습도의 정확한 값에 따란 결정된다(하기 제조실시예 1참조). 이러한 문제점은 아지트로 마이신 제형화를 돕는 상대습도의 조건하에 필수적으로 비-흡습성인 안정한 이수화물의 본 발명에 의해 극복 되었다.
본 발명은 아지트로 마이신의 유용한 신규형태, 즉 2몰 당량 이상의 물의 존재하에 테트라하이드로푸란 및 지방족(C5내지 C7) 탄화수소로부터 결정화에 의해 제조된, 결정성, 비-흡습성 이수화물에 관한 것이다.
아지트로 마이신은 다음과 같은 구조를 갖는다 :
Figure kpo00001
아지트로 마이신은 비대칭 중심과 관련없이 에리트로마이신 A로부터 유도되며, 에리트로 마이신 A와 동일한 비대칭 중심(*) 각각에서 입체화학성을 갖는다. 이 화합물을 에리트로마이신 A 유도체로서 체계적으로 명명하면, 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A라 칭한다. 본 발명의 이수화물을 비롯한 아지트로 마이신은 인간을 포함한 포유류에서 과민성 세균감염증의 치료에 유용한 광범위 항균역 항균활성을 갖는다.
용어 "지방족(C5내지 C7)탄화수소"는 저비점 탄화 수소용매, 흔히 "펜탄", "헥산", "헥산들"등으로 일반적으로 언급되는 바와 같이 특정비점범위를 갖는 혼합물을 말하나. 이는 또한 예를 들어 n-헥산, 사이클로 헥산 또는 메틸사이클로 헥산과 같이 거의 순수할 수 있다. 바람직한 탄화수소 용매는 순수한-n-헥산의 비점에 가까운 비점범위를 갖는 헥산이다.
본 발명은 쉽게 수행된다. 브라이트 또는 코브레엘 등(상기 인용참조)에 따라 무정형으로 또는 일수화물(이는 흡습성 때문에 1몰 당량 이상의 물을 함유할 수 있음) 형태로 제조된 아지트로 마이신을 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 본 발명의 공정의 초기단계에 필요한 온도는 임계상태가 아니기 때문에, 일반적으로 가열 및 냉각 비용이 들지 않도록 주위온도를 사용한다. 최대의 수율을 얻으면서 용매, 노동력 및 장치비용은 최소한도가 되도록 하기 위해서, 테트라하이드로푸란의 용량을 거의 최소한도로, 예를 들면 기질 킬로그램당 21의 용매를 사용한다. 이 단계에 존재할 수 있는 어떠한 불용성 불순물이라도 통상의 여과법으로쉽게 제거된다. 필요하다면, 혼합물을 활성탄소로 탈색시킬 수 있다. 경우에 따라, 고농도 혼합물을 여과하기 전에(C5-C7) 탄화수소 일부로 희석하여 취급이 편리하도록 할 수 있다. 흡수되는 수분 함량이 1몰당량을 훨씬 넘으면, 예를 들어 2몰 당량에 접근하면, 특히 여과하기 전에 탄화수소용매를 첨가하기로 되어 있는 경우에 혼합물을 잠시동안 MgSO4와 같은 건조제 상에서 건조시키는 것이 바람직하다.
결정성 이수화물을 얻기 위해서는, 생성된 투명용액에 총수분함량이 적어도 2몰 당량에 상응하나. 일반적으로 약 3 내지 4몰 당량의 수준을 넘지않는 수준에 미치도록 하기에 충분한 양의 물을 가한다. 그 시스템에 존재하는 수분의 수준은 표준 칼 피셔 적정(Karl Fischertitration)으로 쉽게 모니터한다. 물의 첨가에 이어, 탄화수소용매(또는 혼합물을 여과전에 이미 희석한 경우에는 그 이상의 탄화수소용매)를 가하여, 목적하는 이수화물 생성물의 결정화를 유발시킨다. 이 단계는 주위온도(예, 17 내지 30℃)에서 수행할 수 있느나, 초기 결정화를 촉진시키기 위해서는 다소 상승된 온도(예, 30 내지 40℃)에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용된 탄화수소용매의 총 용량은 일반적으로 테트라하이드로푸란 용량의 최소한 약 4배 정도이다. 더 많은 양의 탄화수소도 만족하지마. 아는 일반적으로 비용의 최소화관점에서 피한다. 일단 결정화가 끝나면, 보통 주위 온도에서 과립화기간(예, 3 내지 24시간)이후에 여과하여 생성물을 회수한다. 생성물은 통상 진공건조하여 유기 용매를 제거한다(20 내지 40℃, 편리하게는 주위온도에서). 수화반응의 물의 손실이 없도록, 일반적으로 건조하는 동안 휘발성 성분 및 수분함량을 모니터하여, 테트라하이드로푸란 및 탄화수소의 농도가 일반적으로 0.25% 이하로 떨어지고 수분함량이 이론치(4.6%)의 0.3%내에 있도록 한다.
아지트로 마이신 이수화물을 제형화하여, 상기 인용되고 본 명세서에서 참고로 삽입한 브라이트의 미합중국 특허 제4,464,768호에 이미 상세히 기술된 방법 및 용량으로 과민성 세균감염증의 치료에 투여한다.
본 발명은 다음 실시예로 예증된다. 그러나, 본 발명을 이들 실시예의 특정 설명으로 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
[실시예 1]
비-흡습성 아지트로 마이신 이수화물
[방법 A]
제조실시예 1의 흡습성 일수화물(100g; 수분함량:3.1%), 테트라하이드로푸란(220ml) 및 규조토(5g)를 500ml들이 삼각 플라스크에서 합하여 30분간 교반시키고 20ml의 테트라하이드로푸란 세척액을 사용하여 여과한다. 여액 및 세척액을 합하여 3l들이 환저 플라스크에 옮긴다. 용액을 세차게 교반하고 H2O(2.0ml)를 첨가한다. 5분 후에, 계속 세차게 교반하면서 헥산(1800ml)를 5분에 걸쳐 가한다; 18시간 동안 과립화한 후, 헥산 세척액 10ml로 1회 여과하여 표제 생성물을 회수하고 진공중에 건조시켜 칼 피셔(Karl Fisher)에 의한 H2O 함량이 4.6±0.2%가 되도록 한다(89.5g).
[방법B]
제조실시예 1의 흡습성 일수화물(197.6g) 및 테트라하이드로푸란(430ml)을 반응기에 넣고 혼합물을 교반시켜 유백용액을 얻는다. 활성 탄소(10g) 및 규조토(10g)를 가하고 혼합물을 15분간 교반시킨 다음, 헥산 800ml로 희석하여 규조토의 패드상에서 세척용 헥산 250ml로 흡인 여과한다. 여액과 세척액을 합하여 헥산으로 2500ml가 되도록 하여, 5시간 동안 과립화하고 표제 생성물을 회수하여 방법 A에서와 같이 건조시킨다(177.8g).
이수화물은 126℃에서 급속히 용융(고온단계, 10°/분)되며; 시차 주사 열량계(가열속도, 20℃/분)는 127℃에서 흡열 반응을 나타내고; 열중량분석(가열속도, 30℃/분)은 100℃에서 1.8% 중량손실과 150℃에서 4.3% 중량손실을 나타낸다.
ir(KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 997, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 838, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321 및 207cm-1; [알파]D 26= -41.4°(c=1, CHCl3).
C38H72N2O12·2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 58.14, H ; 9.77, N ; 3.57, OCH3; 3.95, H2O ; 4.59
실측치 : C ; 58.62, H ; 9.66, N ; 3.56, OCH3; 4.11, H2O ; 4.49
중화당량(1 : 1 CH3CN : H2O중의 0.5N HCl) :
계산치 : 374.5
실측치 : 393.4
4.1%의 물(이론치 보다 적음)을 함유하도록 약간 과도하게 건조시킨 이수화물의 샘플은 33%, 75% 또는 100% 상대습도에서 물을 신속히 흡수하여 이수화물의 이론적 수분함량(4.6%)에 달한다. 33% 및 75% 상대습도에서, 수분 함량은 적어도 4일간 필수적으로 일정하게 남아 있다. 100% 상대습도에서는, 수분함량이 약 5.2%까지 더 상승하여, 그 상태대로 그다음 3일 동안 필수적으로 유지된다.
18% 상대습도에서 유지시킨 동일한 이수화물 샘플의 경우, 점차적으로 수분이 상실된다. 4일째에 수분함량은 2.5%이었고, 12일째는 1.1%였다.
[제조실시예 1]
흡습성 아지트로 마이신 일수화물
실질적으로 코브레엘 등의 미합중국 특허 제4,517,359호에 기술된 메틸화 과정 및 브라이트의 미합중국 특허 제4,474,768호에 기술된 결정화과정에 따라, 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(이전에는 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리트로마이신 A라 칭함: 100g, 0.218몰)를 교반시키면서 CHCl3400ml에 용해시킨다. 포름산(98% ; 10.4ml, 0.436몰) 및 포름 알데히드(37% ; 16.4ml, 0.349몰)를 4 내지 5분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, H2O 400ml로 희석하여 50% NaOH로 pH 10.5까지 조정한다. 수층을 분리하여 새로운 CHCl3100ml씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 진공중에 스트리핑하여 350ml가 되도록 하고 에탄올 450ml로 2회 희석한 후 재스트리핑하여 350ml로 만들어 최종적으로 1시간에 걸쳐 100ml의 물로 희석하는데, 약 250ml의 H2O를 첨가한 후 슬러리가 생성되기 시작하면 15분간 잠시중단한다. 여과하여 표제 생성물을 회수하고 공기중에서 50℃로 24시간 건조시킨다(85g, 융점 136℃). 시차열분석(가열속도 20℃/분)은 142℃에서 흡열을 나타내고, 열중량분석(가열속도 30℃/분)은 100℃에서 2.6% 중량손실을, 150℃에서는 4.5% 중량손실을 나타내며, 수분함량 3.92%, 에탄올 함량 1.09%를 나타낸다.
C38H72N2O12에 대한 원소분석(에탄올 및 수분함량에 대해 보정함)
계산치 : C ; 58.46, H ; 9.78, N ; 3.74, 알콕시 ; 4,67
실측치 : C ; 58.40, H ; 9.29, N ; 3.50, 알콕시 ; 4,52
일수화물(수분함량 3.2%)의 샘플을 18% 상대습도에서 14일간 유지시킨다. 이 샘플을 처음 24시간에 걸쳐서 물을 상실하여 이론적 수분함량(2.35%)을 갖는 일수화물이 수득된다. 다음에 상기 수분함량은 14일에 걸쳐 거의 일정하게 유지되면서 14일째에는 2.26%값이 기록된다.
33% 상대습도에서 동일한 일수화물의 샘플의 수분함량은 신속히 5.6%까지 상승하여, 적어도 3일동안 거의 그 상태대로 유지된다. 마찬가지로, 75% 및 100% 상대습도에서는, 수분함량이 빠르게 상승하지만, 적어도 3일 동안 훨씬 더 높은 수준, 6.6% 및 7.2%로 각각 유지된다.

Claims (3)

  1. 결정성 아지트로 마이신 이수화물.
  2. 테트라하이드로푸란 및 (C5-C7) 지방족 탄화수소의 혼합물로부터 적어도 2몰 당량의 물의 존재하에 결정화하는 것을 포함하여, 결정성 아지트로 마이신 이수화물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 탄화수소가 헥산인 방법.
KR1019880008463A 1987-07-09 1988-07-08 아지트로 마이신 이수화물 KR900006218B1 (ko)

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