KR0166096B1 - 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
본 발명의 목적은 지금까지 알려진 화합물보다 그램음성균에 대해서 강력한 항균작용을 가질 뿐만 아니라 그램양성균에 대해서도 강한 항균작용을 갖는 신규한 에리쓰로마이신 A 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식의 6-0-메틸에리쓰로마이신 A 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
(식중, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼3개의 알킬기를 나타내고, A는 질소원자 또는 N→0기를 나타낸다)
Description
[발명의 명칭]
6-0-메틸에리쓰로마이신 A 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 박테리아에 의한 전염질병의 화학요법제로 사용되는 항생물질에 관한 것으로, 더 상세히는 그램음성균에 대해 높은 항균작용을 나타내는 에리쓰로마이신 A 유도체, 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 이를 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.
[배경기술]
마크로라이드 항생물질인 에리쓰로마이신 A는 여러가지의 그램양성균, 마이코플라스마 등에 대해 바람직한 항균작용을 나타내며, 임상적으로 널리 사용되고 있다. 그러나, 에리쓰로마이신 A는 그램음성균에 대해서는 약한 항균작용을 나타내어 충분한 치료효과를 기대할 수 없었다.
본 발명의 목적은 그램음성균에 대해 강한 항균작용을 가지며 또한 그램양성균에 대해서도 지금까지 알려진 화합물보다 휠씬 강한 항균작용을 갖는 신규한 에리쓰로마이신 A 유도체를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 6-0-메틸에리쓰로마이신 A의 11- 및 12-위치를 결합하여 환상 카르바메이트 화합물을 얻고, 다시 카르바메이트의 질소원자를 에틸렌 사슬 또는 치환 에틸렌 사슬을 통해 9 위치와 결합하여 환상 이민화합물 또는 질소화합물을 형성한 3환 염기성 핵 구조를 갖는 신규 화합물이 그램양성균에 대해 강한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라 그램음성균에 대해서도 강한 항균작용을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식 (I)
(식중, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼3개의 알킬기를 나타내고, A는 질소원자 또는 N→0기를 나타낸다)로 표시되는 6-0-메틸에리쓰로마이신 A 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 일반식(I) 화합물을 제조하기 위한 중간체인 일반식 (II)
(식중, R은 아세틸기 또는 트리메틸실릴기를 나타낸다)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염으로서는 예컨대 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아린산염, 숙신산염, 에틸숙신산염. 락토비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말레산염, 아스파르트산염, 글루타민산염, 아디프산염, 시스테인염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 퍼크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산폴리머염, 카르복시비닐폴리머염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 예를 들면 일반식(II) 화합물로 부터 제조할 수 있다.
즉,
(1) 우선, 일반식(II) 화합물을 일반식(III)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 디아민과 적당한 용매(예, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물 등) 중에서 반응시켜 일반식(IV)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R은 트리메틸실릴기 또는 아세틸기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 얻는다.
(2) 그런 다음 일반식(IV)의 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 적당한 산(예, 포름산, 아세트산 등)으로 처리하여 트리메틸실릴기를 제거하든가, 또는 일반식(IV)의 화합물에서 R이 아세틸기인 경우에는, 이 화합물을 메탄올 중 가열처리하여 아세틸기를 제거하고, 그 후, 생성 화합물을 에탄올 중 약간 과량의 아세트산으로 비등시키면 A가 질소원자인 일반식(I)의 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
산이 트리메틸실릴기의 제거 반응에 사용되는 경우, 트리메틸실릴기의 제거와 동시에 9-위치에서 환화 반응이 일어나 A가 질소인 일반식(I)의 본 발명 화합물이 얻어진다.
(3) A가 N→0인 일반식(I) 화합물은 A가 질소원자인 일반식(I) 화합물을 m-클로로퍼벤조산으로 산화시키고 트리페닐포스핀을 사용하여 3'-위치에서 산화된 디메틸아미노기를 재생시킴으로서 얻어질 수 있다.
또한 출발물질인 일반식(I) 화합물은 신규화합물이며, 다음 방법에 의해 6-0-메틸에리쓰로마이신 A로 부터 제조될 수 있다.
(1) R이 트리메틸실릴기인 일반식(II)의 화합물인 경우
이와 같은 화합물은 우선 6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 트리메틸실릴화제[예, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 트리메틸클로로실란, 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 등]과 반응시켜 2',4-0-비스-트리메틸실릴-6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 얻은 다음, 과량의 N,N'-카르보닐디이미다졸 및 적당한 염기(예, 수소화나트륨, 나트륨비스트리메틸실릴아미드 등)과 적당한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤로리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등)중 실온에서 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
(2) R이 아세틸기인 일반식(II) 화합물의 경우
2'-0-아세틸-10,11-안히드로-4-0-트리메틸실릴-6-0-메틸에리쓰로마이신 A는 6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 에틸렌카르보네이트 및 칼륨카르보네이트와 반응시켜 10,11-안히드로-6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 얻고, 이를 무수 아세트산 및 탄산칼륨과 반응시켜 2'-0-아세틸레이트를 얻은 다음, 생성화합물을 메틸렌클로라이드 중 약간 과량의 피리딘과 트리메틸클로로실란으로 반응시킴으로서 얻어진다. 이렇게 얻어진 2'-0-아세틸-10,11-안히드로-4-0-트리메틸실릴-6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 적당한 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 등)중, 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸과 적당한 염기(예, 수소화나트륨, 나트륨 비스-트리메틸실릴아미드 등)과 반응시키면 R이 아세틸기인 일반식 (II)의 화합물이 얻어진다.
본 발명의 일반식 (I)화합물은 정제, 캅셀제, 파우더, 트로키제, 연고, 현탁제 또는 약제와 같은 투여형태로 제제화 할 수 있고, 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 상기 제제는 통상의 부형제(예, 결정 셀룰로오즈, 전분, 락토오즈 등), 결합제(예, 히드록시프로필세룰로오즈, 폴리비닐퍼롤리돈 등), 활택제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등)등을 사용하여 통상의 방법(예, 일본약국방 XII에 기재된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (I) 화합물의 투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따라 다르나, 통상 성인에 대하여 1일 50-2,000mg이고, 1일 1회 또는 4회 이하로 분할하여 투여할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하 후술하는 실시예 및 실험예에 의해 더 상세히 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
11-아미노-9-N,11-N-시클릭에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트의 제조
(1) 6-0-메틸에리쓰로마이신 A 20.0g(26.7 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 200㎖에 녹이고, 염화암모늄 1.43g(26.7 밀리몰)을 첨가하고, 1.1,1.3,3,3,-헥사메틸디실라잔 14, 1㎖(66,8 밀리물)을 실온에서 적하하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 감압하 에틸아세테이트를 증류한 후, 아세트니트릴로 재결정하여 2', 4-0-비스(트리 메틸실릴)-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 22,4g을 얻었다.
융점 : 106∼108℃ 및 177∼180℃
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물 20.3g(22.8 밀리몰)과 N,N'-카르보닐디이미다졸 18.5g(114.1 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(3/1)의 혼합용매 200㎖에 용해하고 60% 수소화나트륨 3.0g(75.0 밀리몰)을 수냉하에 첨가하고 이 혼합물을 15분 동안 교반했다. 반응용액에 물을 붓고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 에틸아세테이트를 감압하 증류하고, 아세토니트릴로 결정화하여 10,11- 안히드로-12-0- 이미다졸릴카르보닐-2',4- 0- 비스(트리메틸실릴)-6- 0-메틸에리쓰로마이신 A 21.8g을 얻었다.
융점 : 155~158℃
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 20.1g(20.8 밀리몰)을 아세토니트릴/테트라히드로푸란(4/1)의 혼합용매 200mg에 녹이고, 에틸렌디아민 13.9㎖(207.9 밀리몰)을 가한 후, 50℃에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 물을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 에틸아세테이트를 증류하여 백색의 거품상 물질 22.0g을 얻었다. 그런 다음, 이 물질을 테트라히드로푸란 200㎖에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 7.3g(27.9 밀리몰)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 2N 수산화나트륨과 물을 붓고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 클로로포름을 증류하여 11-(2-아미노)에틸아미노-11-데옥시-6-0-메틸에 리쓰로마이신 A 11-N,12-0-시클릭카르바메이트 19.1g을 백색 거품상 물질로 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 17.0g(20.9 밀리몰)을 에탄올 170㎖에 용해하고, 아세트산 1.8㎖(31.4 밀리몰)을 가하고, 이 용액을 3.5시간 동안 가열환류시켰다. 반응후, 용매를 감압하 증류하고, 2N 수산화나트륨 용액 및 물을 잔사에 부은 다음, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 클로로포름을 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트-디클로로메탄의 혼합용매를 사용하여 결정화하여 표제 화합물 13.5g을 백색결정으로 얻었다.
융점 : 253∼255℃
[실시예 2]
[11-아미노-9-N,11-N-시클릭(1-메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트의 제조]
(1) 6-0-메틸에리쓰로마이신 A 50g(67 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 600㎖에 녹이고, 에틸렌카르보네이트 100g(1.1 밀리몰)과 탄산칼륨 100g(0.72 몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 21시간 교반했다. 반응후, 반응용액에 물 6,000㎖를 붓고, 여과하여 결정을 수집했다. 결정을 에틸아세테이트 1,000㎖에 녹이고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하고, 아세톤으로 결정화하여 10,11-안히드로-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 21.7g을 얻었다.
융점 : 256∼258℃
(2) 상기에서 얻은 화합물 25g(34.3 밀리몰)을 아세톤/디클로로메탄 (3/1)의 혼합용매 290㎖에 녹이고 탄산칼륨 14.2g(102.7 밀리몰)과 무수아세트산 6.48㎖(38.6 밀리몰)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응용액을 여과하고, 불용물을 아세톤으로 세척했다. 여액과 세척물을 합하고 감압하 농축하고, 생성 잔사에 2N 수산화나트륨과 물을 붓고, 이 혼합물을 에틸아세데이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하여, 2'-0-아세틸-10,11-안히드로-6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 백색 거품상 물질로 얻었다.
얻어진 백색 거품상 물질을 디클로로메탄 200㎖에 녹이고, 피리딘 7.37㎖(91.1 밀리몰) 및 트리메틸트리클로로실란 8.7㎖(68.5 밀리몰)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응용액에 물을 붓고, 이 혼합물을 충분히 진탕한 후, 수층과 유기층으로 나누었다. 유기층을 감압하 농축하고, 생성잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 충분히 세척하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하고, 생성 잔사를 아세토니트릴로 결정화하여 2'-0-아실-10,11- 안히드로-4-0- 트리메틸실릴-6- 0-메틸에리쓰로마이신 A를 백색 결정으로서 얻었다. 다시 결정시의 여액을 농축하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세톤 : n-헥산 : 트리에틸아민 = 3 : 10 : 0.2)로 정제하여 상기화합물 4.7g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물 20.4g(24.2 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(10/1)의 혼합용매 220㎖에 용해하고, 60% 수소화나트륨 1.16(29.0 밀리몰)을 실온에서 가하고 10분 동안 교반했다. 2N 수산화나트륨용액과 물을 반응용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 2'-0- 아세틸-10,11- 안히드로-12-0-이미다졸릴카르보닐-4-0- 트리메틸실릴-6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 백색 거품상 물질 22.2g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 1.0g(1.1 밀리몰)을 아세토니트릴 10㎖에 녹이고 여기에 1,2-디아미노프로판 0.91㎖(10.7 밀리몰)을 가하고 50℃에서 3.5시간 교반했다. 반응후, 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 물을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 백색 거품상 물질을 얻었다. 그런 다음, 이 물질을 메탄올 10㎖에 녹이고, 3시간 가열 환류시켰다. 감압하 용매를 증류하고, 생성 잔사에 에탄올 10㎖ 및 99% 포름산 0.08㎖(2.1 밀리몰)을 가하고 3시간 동안 가열 환류시졌다. 감압하 에탄올을 증류하고, 2N 수산화나트륨 및 물을 생성 잔사에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하고 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)하여 표제 화합물 0.28g을 얻었다.
융점 : 251~254℃ (에틸아세테이트-n-헥산으로 결정화)
[실시예 3]
[11-아미노-9-N,11-N-시클릭(1-메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트의 제조(실시예 2 (4)에서 얻어진 시클릭에틸렌 부분에서의 에피머의 제조)]
(1) 실시예 1의 (2)에서 얻어진 화합물 3.0g(3.1 밀리몰)을 아세토니트릴/테트라히드로푸란(3/1)의 혼합물 40㎖에 녹이고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응후, 감압하 용매를 증류하고, 물을 잔사에 붓고, 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 제거하여 백색의 거품상 물질을 얻었다. 이를 테트라히드로푸란 30㎖에 녹이고, 테트라노말부틸암모늄플루오라이드 1.22g(4.6 밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 전술한 바와 같이 처리한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 실시예 2의 (4) 화합물 1.1g 및 11- (2-아미노프로필)- 아미노-11- 데옥시-6- 0-메틸에리쓰로마이신 A 11-N,12- 0-시클릭카르바메이트 1.3g을 백색 거품상 물질로 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.1g(1.3 밀리몰)을 에탄올 10㎖에 용해하고, 아세트산 0.11㎖(1.9 밀리물)을 가하고, 27시간 동안 가열 환류하였다. 반응 후, 감압하 용매를 증류하고, 2N 수산화나트륨과 물을 잔사에 붓고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하고 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표기 화합물 0.68g을 얻었다.
융점 : 246~249℃ (에틸아세테이트-n-헥산으로 결정화)
[실시예 4]
[11-아미노-9-N,11-N-시클릭(1,1-메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트의 제조]
(1) 실시예 2의 (3)에서 얻은 화합물 2g(2.2 밀리몰)을 아세토니트릴 20㎖에 녹이고, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 2.24㎖(21.4 밀리몰)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 6시간 교반한 후, 다시 실온에서 15시간 교반했다. 반응후, 감압하 용매를 증류하고, 잔사에 물을 부은 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 백색의 거품상 물질을 얻었다. 이 물질을 메탄올 20㎖에 용해하고 4시간 동안 가열 환류했다. 99% 포름산 0.2㎖(5.3 밀리몰)를 반응 용액에 가하고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 감압하 메탄올을 증류하고, 2N 수산화나트륨 및 물을 생성 잔사에 붓고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 용매를 감압하 증류하고 생성 잔사에 에틸아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합용매로 결정화하여 11-(2-아미노-2-메틸)프로필아미노-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 11-N,12-0- 시클릭카르바메이트 1.13g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.0g(1.0 밀리몰)을 에탄올 10㎖에 용해하고, 아세트산 0.14㎖를 가하고, 이 혼합물을 40시간 가열 환류시켰다. 에탄올을 감압하 증류하고, 잔사에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 백색의 거품상 물질을 얻었다. 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 11-아미노 -9-N,11-N-시클릭(1,1-디메틸)에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트 0.59g을 얻었다.
융점 : 151~154℃ (아세토니트릴로 결정화)
[실시예 5]
[11-아미노-9-N,11-N-시클릭에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로마이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트 9-N-옥시드의 제조]
(1) 실시예 1의 (4)에서 얻어진 화합물 1.0g(1.3 밀리몰)을 클로로포름 10㎖에 녹이고, m-클로로퍼벤조산 863mg(5.0 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 2N 수산화나트륨용액 및 물을 반응용액에 붓고, 추출한 후 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 11-아미노-9-N,11-N-시클릭에틸렌-9-데옥소-11-데옥시-6-0-메틸에리쓰로나이신 A 9-이민 11-N,12-0-시클릭카르바메이트 9,3'-비스-N-옥시드를 백색 거품상으로 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.8g(0.97 밀리몰)을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해하고, 트리페닐포스핀 1.01g(3.9 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 가열 환류했다. 용매를 감압하 증류하고, 2N 수산화나트륨 및 물을 잔사에 가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하고 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산의 혼합용매로 결정화하여 표제 화합물 0.52g은 백색 결정으로 얻었다.
융점 : 255∼258℃
[시험예 (항균활성시험)]
각종 시험 박테리아에 대해서 본 발명 화합물의 항균활성을 일본 화학요법학회의 MIC 분석법에 따라 센시티브 디스크 메디아(Eikon Chemical Co. 사제)를 사용하여 측정했다.
비교 약제로서는 에리쓰로마이신 A 및 6-0-메틸에리쓰로마이신 A를 사용했다. 그 결과를 MIC치(미생물 mcg/㎖의 성장에 대한 최소 저해농도)로 표시하고, 표 1에 나타냈다.
주) 표에서 박테리아 중 상기 6종은 그램양성균이며 아래 4종은 그램음성균이다.
또한, 시료 A~C는 다음 화합물이다.
시료 A : 에리쓰로마이신 A
시료 B : 6-0-메틸에리쓰로마이신 A
시료 C : 실시예 4의 (2)에서 제조한 화합물
[산업상 이용 가능성]
본 발명의 일반식 (I)화합물은 그램양성균 뿐만 아니라 그램음성균에 대해서도 강력한 항균작용을 나타내고, 항균제로서 유용하다. 또한 일반식 (II)화합물은 일반식(I)화합물의 중간체로서 유용하다.
Claims (2)
- 하기 일반식으로 표시되는 6-0-메틸에리쓰로마이신 A 유도체 및 그의 염.(식중, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 탄소수 1~3개의 알킬기를 나타내고, A는 질소원자 또는 N→0기를 나타낸다.)
- 하기 일반식으로 표시되는 화합물.(식중, R은 아세틸기 또는 트리메틸실릴기를 나타낸다)
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| US5804565A (en) * | 1996-09-24 | 1998-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin A derivatives |
| US6162794A (en) * | 1997-05-09 | 2000-12-19 | Pfizer Inc. | Erythromycin derivatives |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
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| US5955440A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-21 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
| US5972898A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-26 | Abbott Laboratories | 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists |
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| US6387885B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
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| US6878760B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-04-12 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Preparation of starch reinforced rubber and use thereof in tires |
| US20030069332A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-04-10 | Giorgio Agostini | Prepared elastomer/reinforcing filler composite and tire having component thereof |
| US6838511B2 (en) * | 2001-10-11 | 2005-01-04 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Tire with configured rubber sidewall designed to be ground-contacting reinforced with carbon black, starch and silica |
| US20030092801A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-15 | Giorgio Agostini | Rubber composition comprised of functionalized elastomer and starch composite with coupling agent and tire having at least one component thereof |
| US20030096900A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Holden Brian David | Organic plant derived precipitated silica aggregates, elastomers reinforced therewith and articles such as tires with component thereof |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
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| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| JP2005536465A (ja) * | 2002-05-13 | 2005-12-02 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６，１１二環式エリスロマイシン誘導体 |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
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| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| US20050145312A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Herberger James R.Sr. | Tire component, and tire with such component, of rubber composition which contains combination of soybean oil and starch/plasticizer composite |
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342770B (de) * | 1975-04-07 | 1978-04-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
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