CN103159811A - 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ)的制备方法,特别是以9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)为原料,酸性水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ)的方法,其特点是在抑酸解剂存在下,在两相溶剂中,水解完成后,分次转相,以实现产物和硼络合物的彻底分离。本方法工艺简单,酸性降解物少,硼络合物去除干净,收率高,可达97.5%,不经其他处理,可直接进行甲基化反应生成阿齐霉素,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,涉及一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的高效水解制备方法。
背景技术
阿齐霉素(N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A)是一种大环内酯类抗生素,广泛应用于呼吸***,泌尿***及皮肤软组织感染等,美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物,还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。
阿齐霉素化学合成主要包括如下步骤:以硫氰酸红霉素A为起始原料,经肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化生成阿齐霉素。其中,酸性水解以中间体9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)为原料,在酸性条件下,水解生成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ),反应式如下:
在酸性水解过程中,9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A上的克拉定糖环与内酯环相连的键较弱,在酸性介质中不稳定,生成大量酸性降解杂质,另一特点在于硼化物去除不彻底,以酯的形式存在于产物中,严重影响产品质量,造成该步收率低。
发明内容
发明目的: 本发明的目的就是为了提高收率,弱化副反应,减少杂质的生成。
技术方案: 本发明以9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)为起始原料,高效水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ)的方法,在于抑酸解剂的使用,以及在两相溶剂中进行,且产物从水相瞬间转入有机相是关键,保证硼化物存于水相,产物分离彻底,并且含有9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ)的氯仿或二氯甲烷相可直接甲基化生成阿齐霉素,适合工业化生产。
技术效果: 本方法工艺简单,效率高,酸性降解物少,硼化物去除彻底,收率高,可达97.5%,转入有机相后不经分离可直接甲基化为阿齐霉素,适合于工业化生产。
本发明的具体实施方式如下:
实施例1.
将800kg纯化水加入反应釜中,加入抑酸解剂16kg,溶清,将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)的氯仿相1000L加入反应釜中,降温至0℃,加入10%盐酸至pH=1.0~1.5,5分钟后,快速分五次加入20%氢氧化钠溶液至pH=9.7~10.0。静置分相,分出的水相再用100L氯仿萃取,氯仿相合并,加300kg纯化水洗,分去水相,取氯仿相测固含量,产率为97%,经HPLC检测,降解产物为2%,硼络合物0.9%。
实施例2.
将800kg纯化水加入反应釜中,加入抑酸解剂16kg,溶清,将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)的二氯甲烷相1000L加入反应釜中,降温至0℃,加入10%盐酸至pH=1.0~1.5,5分钟后,分五次快速加入20%氢氧化钠溶液至pH=9.7~10.0。静置分相,分出的水相再用100L二氯甲烷萃取,二氯甲烷相合并,加300kg纯化水洗,分去水相,取二氯甲烷相测固含量,产率为97.5%,经HPLC检测,降解产物为1.98%,硼络合物0.5%。
实施例3.
将800kg纯化水加入反应釜中,加入抑酸解剂8kg,溶清,将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)的二氯甲烷相1000L加入反应釜中,降温至0℃,加入10%盐酸至pH=1.0~1.5,15分钟后,分五次快速加入20%氢氧化钠溶液至pH=9.7~10.0。静置分相,分出的水相再用100L二氯甲烷萃取,二氯甲烷相合并,加300kg纯化水洗,分去水相,取二氯甲烷相测固含量,产率为90%,经HPLC检测,降解产物为2.1%,硼络合物1.2%。
实施例4.
将800kg纯化水加入反应釜中,加入抑酸解剂8kg,溶清,将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ)的二氯甲烷相1000L加入反应釜中,降温至0℃,加入10%盐酸至pH=1.0~1.5,20分钟后,分五次快速加入20%氢氧化钠溶液至pH=9.7~10.0。静置分相,分出的水相再用100L二氯甲烷萃取,二氯甲烷相合并,加300kg纯化水洗,分去水相,取二氯甲烷相测固含量,产率为88%,经HPLC检测,降解产物为2.2%,硼络合物0.8%。
Claims (6)
1.红霉素A肟经贝克曼重排、硼氢化钾还原生成9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A(式Ⅱ),以水和氯仿或二氯甲烷、甲苯等其中一种作溶剂,加入适量抑酸降解剂,在低温下,加入无机酸催化水解一段时间,然后加入液碱转有机相,分相后,得到含有阿奇霉素前体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(式Ⅰ)的氯仿或二氯甲烷相,接着进行甲基化,生成阿齐霉素。
2.根据权利要求1所述的抑酸降解剂为多元醇,如己六醇、甘露醇等,其用量为:抑酸解剂:9a-脱氧-9a-氮杂-11,12-硼酸酯-9a-高红霉素A=1:2~20,最佳为1:10。
3.根据权利要求1所述的无机酸为稀盐酸或稀硫酸,最好为稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的低温水解反应,温度范围-5℃~5℃,最佳为0℃~3℃。
5.根据权利要求1所述的水解时间为1~40分钟,最佳为5分钟。
6.根据权利要求1所述的加碱转相其特征在于加碱分1~10次加入,瞬间完成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A转入氯仿或二氯甲烷相,最后一次调pH=9.0~11.0。
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