CN103159811A - 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 - Google Patents
一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103159811A CN103159811A CN2011104134270A CN201110413427A CN103159811A CN 103159811 A CN103159811 A CN 103159811A CN 2011104134270 A CN2011104134270 A CN 2011104134270A CN 201110413427 A CN201110413427 A CN 201110413427A CN 103159811 A CN103159811 A CN 103159811A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- homoerythromycin
- azepine
- deoxidation
- phase
- azithromycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的制备方法，特别是以9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为原料，酸性水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的方法，其特点是在抑酸解剂存在下，在两相溶剂中，水解完成后，分次转相，以实现产物和硼络合物的彻底分离。本方法工艺简单，酸性降解物少，硼络合物去除干净，收率高，可达97.5%，不经其他处理，可直接进行甲基化反应生成阿齐霉素，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的高效水解制备方法。
背景技术
阿齐霉素（N-甲基－11－氮杂－10－脱氧－10－二氢红霉素A）是一种大环内酯类抗生素，广泛应用于呼吸***，泌尿***及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。
阿齐霉素化学合成主要包括如下步骤：以硫氰酸红霉素A为起始原料，经肟化、贝克曼重排、硼氢化钾还原、酸性水解、甲基化生成阿齐霉素。其中，酸性水解以中间体9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为原料，在酸性条件下，水解生成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ），反应式如下：
在酸性水解过程中，9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A上的克拉定糖环与内酯环相连的键较弱，在酸性介质中不稳定，生成大量酸性降解杂质，另一特点在于硼化物去除不彻底，以酯的形式存在于产物中，严重影响产品质量，造成该步收率低。
发明内容
发明目的： 本发明的目的就是为了提高收率，弱化副反应，减少杂质的生成。
技术方案： 本发明以9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）为起始原料，高效水解制备阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的方法，在于抑酸解剂的使用，以及在两相溶剂中进行，且产物从水相瞬间转入有机相是关键，保证硼化物存于水相，产物分离彻底，并且含有9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的氯仿或二氯甲烷相可直接甲基化生成阿齐霉素，适合工业化生产。
技术效果： 本方法工艺简单，效率高，酸性降解物少，硼化物去除彻底，收率高，可达97.5%，转入有机相后不经分离可直接甲基化为阿齐霉素，适合于工业化生产。
本发明的具体实施方式如下：
实施例1.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂16kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的氯仿相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5,5分钟后，快速分五次加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L氯仿萃取，氯仿相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取氯仿相测固含量，产率为97%，经HPLC检测，降解产物为2%，硼络合物0.9%。
实施例2.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂16kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5,5分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为97.5%，经HPLC检测，降解产物为1.98%，硼络合物0.5%。
实施例3.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂8kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5，15分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为90%，经HPLC检测，降解产物为2.1%，硼络合物1.2%。
实施例4.
将800kg纯化水加入反应釜中，加入抑酸解剂8kg，溶清，将含有160kg 9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ）的二氯甲烷相1000L加入反应釜中，降温至0℃，加入10%盐酸至pH＝1.0～1.5，20分钟后，分五次快速加入20％氢氧化钠溶液至pH=9.7～10.0。静置分相，分出的水相再用100L二氯甲烷萃取，二氯甲烷相合并，加300kg纯化水洗，分去水相，取二氯甲烷相测固含量，产率为88%，经HPLC检测，降解产物为2.2%，硼络合物0.8%。
Claims (6)
1.红霉素A肟经贝克曼重排、硼氢化钾还原生成9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A（式Ⅱ），以水和氯仿或二氯甲烷、甲苯等其中一种作溶剂，加入适量抑酸降解剂，在低温下，加入无机酸催化水解一段时间，然后加入液碱转有机相，分相后，得到含有阿奇霉素前体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式Ⅰ）的氯仿或二氯甲烷相，接着进行甲基化，生成阿齐霉素。
2.根据权利要求1所述的抑酸降解剂为多元醇，如己六醇、甘露醇等，其用量为：抑酸解剂：9a-脱氧-9a-氮杂-11，12-硼酸酯-9a-高红霉素A＝1:2～20，最佳为1:10。
3.根据权利要求1所述的无机酸为稀盐酸或稀硫酸，最好为稀盐酸。
4.根据权利要求1所述的低温水解反应，温度范围－5℃～5℃，最佳为0℃～3℃。
5.根据权利要求1所述的水解时间为1～40分钟，最佳为5分钟。
6.根据权利要求1所述的加碱转相其特征在于加碱分1～10次加入，瞬间完成9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A转入氯仿或二氯甲烷相，最后一次调pH=9.0～11.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104134270A CN103159811A (zh) | 2011-12-10 | 2011-12-10 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104134270A CN103159811A (zh) | 2011-12-10 | 2011-12-10 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103159811A true CN103159811A (zh) | 2013-06-19 |
Family
ID=48583375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104134270A Pending CN103159811A (zh) | 2011-12-10 | 2011-12-10 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103159811A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104817600A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-05 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种二氢高红霉素的制备纯化方法 |
| CN107141324A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-09-08 | 河北科技大学 | 一种去甲阿奇霉素的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298650A2 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-11 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| WO1999058541A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Biochemie S.A. | Improvements in macrolide production |
| CN1625560A (zh) * | 2002-04-03 | 2005-06-08 | 韩美药品株式会社 | 阿奇霉素的制备方法及其中使用的结晶9－脱氧－9a－氮杂－9a－同型红霉素A水合物 |
| CN101712703A (zh) * | 2009-11-18 | 2010-05-26 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法 |
| CN101830949A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| CN102127064A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-07-20 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种阿奇霉素中间体的制备方法 |
-
2011
- 2011-12-10 CN CN2011104134270A patent/CN103159811A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298650A2 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-11 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| WO1999058541A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Biochemie S.A. | Improvements in macrolide production |
| CN1625560A (zh) * | 2002-04-03 | 2005-06-08 | 韩美药品株式会社 | 阿奇霉素的制备方法及其中使用的结晶9－脱氧－9a－氮杂－9a－同型红霉素A水合物 |
| CN101830949A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| CN101712703A (zh) * | 2009-11-18 | 2010-05-26 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法 |
| CN102127064A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-07-20 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种阿奇霉素中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 史颖，等: "9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成", 《精细化工》, vol. 21, no. 7, 31 July 2004 (2004-07-31) * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104817600A (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-05 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种二氢高红霉素的制备纯化方法 |
| CN107141324A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-09-08 | 河北科技大学 | 一种去甲阿奇霉素的制备方法 |
| CN107141324B (zh) * | 2017-05-16 | 2019-10-18 | 河北科技大学 | 一种去甲阿奇霉素的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108822163B (zh) | 一种d-氨基葡萄糖盐酸盐的综合循环生产方法 | |
| CN109336892B (zh) | 一种托法替布杂质的制备方法 | |
| CN101016305B (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| CN103772459A (zh) | 泰拉霉素中间体及其制备方法和泰拉霉素的制备方法 | |
| CN103159811A (zh) | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 | |
| CN103214531A (zh) | 一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法 | |
| CN103772456B (zh) | 二氢高红霉素的制备方法 | |
| CN110698468B (zh) | 一种坎格列净的制备方法 | |
| CN101870704B (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
| JP2005529082A5 (zh) | ||
| CN102443017B (zh) | 一种盐酸头孢唑兰的制备方法 | |
| CN102432645B (zh) | 一种硫酸依替米星的纯化方法 | |
| CN107827938B (zh) | 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 | |
| CN103880899A (zh) | 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 | |
| CN102093390A (zh) | 一种制备头孢呋辛酸的方法 | |
| EP2391633B1 (en) | Process for the recovery of beta-acetylfuranoside | |
| CN104817600A (zh) | 一种二氢高红霉素的制备纯化方法 | |
| CN103880898A (zh) | 一种合成阿奇霉素的方法 | |
| WO2014128538A1 (en) | A process for the preparation of amoxicillin trihydrate | |
| CN113024495A (zh) | 一种丁苯酞新的提纯方法 | |
| CN104262429A (zh) | 一种阿奇霉素的纯化方法 | |
| CN104262412B (zh) | 葡萄糖酸钠发酵渣生产高纯度氨基葡萄糖盐酸盐工艺 | |
| CN102702204A (zh) | 一种制备替比培南匹伏酯的方法 | |
| CN100532386C (zh) | 一种n-乙酰-d-氨基甘露糖的生产方法 | |
| CN108997454B (zh) | 一种β-熊果苷的化学合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |