SI8811325A8 - Process for the production of crystalline azithromycin dihydrate. - Google Patents

Process for the production of crystalline azithromycin dihydrate. Download PDF

Info

Publication number
SI8811325A8
SI8811325A8 SI8811325A SI8811325A SI8811325A8 SI 8811325 A8 SI8811325 A8 SI 8811325A8 SI 8811325 A SI8811325 A SI 8811325A SI 8811325 A SI8811325 A SI 8811325A SI 8811325 A8 SI8811325 A8 SI 8811325A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
dihydrate
azithromycin
water
water content
hexane
Prior art date
Application number
SI8811325A
Other languages
English (en)
Inventor
Meldrum John Douglas Allen
Michael Kevin Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI8811325(A8) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI8811325A8 publication Critical patent/SI8811325A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE KRISTALNOG AZITROMICIN DIHIDRATA
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak spada u oblast hemije i odnosi se na postupak za dobijanje vrednog novog oblika azitromicin (9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A), odnosno njegovog nehigroskopnog oblika dihidrata. Prema MKP ovaj pronalazak ima oznaku:
Tehnički problem
Pošto prethodno izkristališe iz etanola i vode (npr. primer 3 iz U.S. 4,474,768, azitromicin se dobija kao higroskopni monohidrat (za detalje videti dobijanje 1 niže). Zbog svoje higroskopne prirode, veoma je teško dobiti i održati ga u obliku koji ima konstantni reproduktivni sadržaj vode. Posebno je teško rukovanje za vreme pripremanja pošto na višim nivoima relativne vlažnosti, koji se opšte uzev, traže da bi se izbegli elektrostatički problemi (npr. brzine protoka, stvaranje praha sa potencijalnom mogučnosti eksplodiranja), monohidrat nesmetano upija različite količine vode, koje zavise od vremena izlaganja i precizne vrednosti relativne vlažnosti (videti dobijanje 1 niže). Prema torne, tehnički problem je obezbediti postupak za dobijanje nehigroskopnog kristalnog azitromicin dihidrata. Ovi problemi su prevazidjeni sadašnjim pronalaskom stabilnog dihidratnog oblika koji je u suštini nehigroskopan pod uslovima relativne vlažnosti koje postoje pri formiranju azitromicina. ' ·_ 2---Stanje tehnike,
Azitromicin je U.S.A.N. (generičko ime) za 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, antibakterijsko jedinjenje širokog spektra izvedeno iz eritromicina A. Azitromicin je bio nezavisno pronadjen od Strane Bright-a, U.S. Patent 4,474,768 i Kobrehel-a et al., U.S. Patent 4,517,359. Naziv N-metil-11-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A koristi se u ovim patentnima. Sadašnji sistematičniji naziv je baziran na proširenju prstena i zamenskoj nomenklaturi iz IUPAC nomenklatura organske hemije, 1979 izdanje Pergamon Press, 1979. pp. 68-70, 459, 500-503. Dobijanje azitromicina kao higroskopnog monohidrata opisuje se u U.S. 4,474,768 (u primeru 3)
Opis rešenja tehničkog problema
Sadašnji pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje vrednog novog oblika azitromicina, odnosno kristalnog nehigroskopnog dihidrata, koji se dobija kristalizacijom iz tetrahidrofurana i alifatičnog (C^-C^) ugljovodonika u prisustvu najmanje dva molarna ekvivalenta vode.
Azitromicin ima formulu:
On je izveden iz eritromicina A bez uključivanja asimetričnih t
centara, pa stoga ima stereohemiju na svakom od ovih centara (*) identičnu sa onom od eritromicina A, Azitromicin, uključujuči ovaj dihidrat poseduje antibakterijsku aktivnost širokog spektra u lečenju prijemčivih bakterijskih infekcija kod sisara, uključujuči čoveka.
Izraz alifatični (C^-C^) ugljovodonik odnosi se na ugliovodonične rastvarače niže tačke ključanja, cesto na smese odgovarajučeg opsega tačaka ključania kao što su oni koji se uopšteno nazivaju pentan, heksan”, heksani, itd. ali koji takodje mogu biti supstancijalno čisti, npr. n-heksan, cikloheksan ili metilcikloheksan. Najpoželjniji ugljovodonični rastvarač je takozvani heksan, čija je tačka ključanja vrlo bliska onoj od čistog n-heksana.
Ovaj pronalazak se brzo izvodi. Azitromicin dobiven prema Bright ili Kobrehel et al. (navedeno iznad) u amorfnom obliku ili u obliku monohidrata (koji može sadržavati, zbog svoje higroskopnosti, više od jednog molarnog ekvivalenta vode) se rastvori u tetrahidrofuranu. Pošto potrebne temperature za početni stadijum ovoga procesa nisu kritične, temperature okoline se uglavnom primenjuju pri čemu se izbegava cena >· kostanja grejanja i hladjenja. Štaviše da bi se maksimalno povečao prinos i smanjio rastvarač, kao I cena koštanja rada i aparature, zapremina tetrahidrofurana se održava na minimumu, tj. na 2 litra rastvarača po kilogramu substrata. Nerastvorne nečistoče koje rogu biti prisutne u ovoj fazi se lako otklanjaju konvencionalnim metodama filtriranja.
Ako je potrebno, smesa se može obezbojiti aktivnim ugljem.
Po želji, visoko koncentrovana smesa se može razblažiti sa porcijom (C,.-C7)ugl jovodonika pre filtriranja, da bi se olaksalo rukovanje. Ako je sadržaj vode u dobivenom materijalu veči od jednog molarnog ekvivalenta, tj. približno 2 molarna ekvivalenta, poželjno je sušiti smesu kratko vreme preko i
-4agensa za sušenje kao što je ;'gSO , naročito ako se ugljo*x vodonični rastvarač dodaje pre filtriranja. Da bi se dobio kristalni dihidrat dodaje se voda dobivenom bistrom rastvoru u količini dovoljnoj da se obezbedi totalni sadržaj vode do nivoa koji odgovara dva molarna ekvivalenta, uopšteno bez premašivanja nivoa od oko 3-4 molarna ekvivalenta.
Nivo vode prisutan u sistemu se lako prati standardnom Karl Fischer-ovom filtracijom. Dodavanje vode je pračeno dodavanjem ugljovodoničnog rastvarača( ili više ugljovodoničnih rastvarača, ako je smesa prethodno razblažena pre filtriranja), što dovodi do kristalizacije željenog dihidratnog proizvoda. Ova faza postupka se može odviti na temperaturi okoline ( npr. 17-3O°C) ali da bi se olakšala početna kristalizacija poželjno^ se odvija na slabo povišenoj temperaturi (npr. 3O-4O°C). Totalna zapremina ugljovodoničnog rastvarača koja se koristi je uglavnom četiri puta zapremine tetrahidrofurana. Više zapremine ugljovodonika su zadovoljavajuče, ali se uglavnom izbegavaju u interesu smanjenja troškova. Kada se završi kristalizacija, proizvod se regenerise filtriranjem, obično posle perioda granulacije (tj.
3-24 sata) na sobnoj temperaturi. Proizvod se suši od organskih rastvarača u vakuumu (na 20-40° , poželjno na sobnoj temperaturi!. Da bi se izbegao gubife^k vode hidratacije isparljivi delovi i sadržaj vode se uglavnom prate za vreme sušenja, tako da nivo tetrahidrofurana i ugljovodonika padne na vrednost ispod 0.25% a sadržaj vode bude 0.3% od teorijskog (4.6%).
'-'K'
Azitromicin dihidrat se formulise i deje u lečenju prijemčivih bakterijskih infekcija kod ljudi prema metodi i u količinama koje su pretbodno bile opisane od strane Bright,
U.S. Patent 4,474,768, koji je gore naveden i čija je referenca data.
Sadažnji .pronalazak je ilustrovan primerima koji slede.
Ipak treba prihvatiti da ovaj pronalazak nije ograničen specifičnim detelj ima ovib primera.
Primer 1
Nehigroskopnl azitromicin dihidrat
Metoda A
Higroskopni monohidrat prema Dobivanju 1 (100 c; sadržaj vode«3.1 %), teftrahidrofuran (220 ml) i diatomejska zemlja (5 g) se dodaju u Erleramajerov sud mešaju 30 min. i filtriraju ispiranjem sa 20 ml tetrahidrofurana. Kombinovani filtrat i rastvor posle ispiranja se prebacuje u trolitarski balon sa okruglim dnom. Rastvor se jako mesa i dodaje se HjO (2.0 ml). Posle 5 minuta 1800 ml heksana se dodaje u toku pet minuta, uz produženo jako mešanje. Posle perioda granulacije od 18 časova, naslovni proizvod se regenerise filtracijom i ispiranjem sa 1x10 ml heksana, a zatim se suši u vakuumu do 4.6- 0.2% H^O po Karl Fiscfc^r-u , 89.5 g.
Metoda B
Higroskopnim monohidratom prema Dobivanju 1 (197.6 g) 1 i tetrahidrofuranom (430 ml.) se napuni reaktor i smesa se meša da bi se postigao mlečno beli rastvor. Dodaju se aktivni ugalj (10 g) i diatomejska zemlja (10 g) i smeša se meša minuta zatim se razblažuie sa 800 ml heksana i filtrira pod pritiskom preko diiatomejske zemlje sa 250 ml heksana za ispiranje. Kombinovani filtrat i isprani deo rastvora se razblažuje do 2500 ml sa heksanom i zagreva do 34°C.
Uz stalno mešanje, 24.7 ml Η2θ se dodaje. Smeša se hladi na sobnu temperaturu, granulira u toku 5 sati i regenerise se naslovni proizvod i suši kao u Metodi A, 177.8 g,
Dihidrat se izrazito topi na 126°C ( u toploj fazi 10°/minut); diferenciialna skanirajuča kalorimetrija (brzina zagrevanja 20°/minut) pokazuje endoterm na 127°C; termalna gravimetrijska analiza_(brzina zagrevanja 30°C/ minut) pokazuje 1,8% gubitka u masi na 100°C a 4.3% gubitka u masi na 150°C; IR (KBr) 3953, 3488, 2968, 2930, 2888,
2872, 2827, 2780, 2089,.1722, 1664, 1468, 1426, 1380,1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157,
1123, 1107 , 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902,
986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671,
661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 321, i 207 cm”1
/alfa/p = -41.4° (c=l, CHClg).
Izračunata analiza za C3gH72N2°12 C, 58.14; H, 9.77; N, 3.57; OCH3, 3.95;
2H2O;
H90 4.59.
z »
Nadjena·
C, 58.62; H, 9.66; N,3.56; 0CH3, 4.11; H20, 4.49. Ekvivalent neutralizacije; (0.5N HCl u 1*1 CH3CN:H20):
Izračunato: 374.5 . Nadjene:393,4.
Uzorci dihidrata, slabo presušeni do sadržaja vode od 4.1% (manje od teorijskog) brzo su primili vodu na 33%, 75% ili 100% relativne vlažnostida bi se dostigao teorijski sadržaj vode (4.6%) za dihidrat. Na 33% i 75% relativne vlažnosti, sadržaj vode ostaje bitno konstanten najmanje 4 dana. Na 100% relativne vlažnosti, sadržaj vode se kasnije povišava na oko 5.2, gde ostaje suštinski konstantan, sledeča tri dana.
Uzorak istog dihidrata, održavan na 18% relativne vlažnosti postepeno je gubio vodu. Posle 4 dana sadržaj vode je 'Str.
bio 2.5% a posle 12 dana, 1.1%.
Dobijanje 1
Higroskopni azitromicin monohidrat
Suštinski prateči postupak metilovanjar. Kobrehel et al., U.S. Patent 4,517,359; i postupak kristalizacije Bright-a, U.S. Patent 4,474,768; 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A (prethodno nazvan ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A; 100 g, 0.218 mol) se rastvori uz mešanje u 400 ml CHCl^ . Mravlja kiselina (98%; 10.4 ml, 0.436 mola) i formaldehid (37%; 16.4 ml, 0.349 mola) se dodaju u toku 4-5 minuta, i reakciona smesa se zagreva na temperaturi refluktovanja 20 sati. Smesa se.hladi do sobne temperature, razblažuje sa 400 ml H^O i podešava na pH 10.5 sa 50% NaOH. Vodeni sloj je bio odvojen i ekstrahovan sa 2x100 ml svežeg CHCl^. Organski slojevi su kombinovani, upareni na vakuumu do 350 ml dva puta razblaženi sa 450 r,l etanola i ponovo upareni do 350 ml, i najzad razblaženi sa 1000 ml H^O u toku 1 sata sa pauzama od po 15 minuta, pošto kaša počne da se •avl‘a posle dodavanja od 250 ml h^O, Naslovni proizvod je regeneriscn filtracijom i osušen na vazduhu pri 50°C u toku 24 sata, 85 g , t.t. 136°C; diferencijalna termalna analiza (brzina zagrevanja 20°C/minut) pokazuje endoterm na 142°C; termalna gravimetrijska analiza (brzina zagre-5 vanja 30°C/minut) pokazuje 2.6% gubitka u masi na 100°C i 4.5% gubitka u masi na 150°C; sadržaj vode 3.92 %; sadržaj etanola 1.09%.
Izračunata analiza za C33H72N2°12 (kor^9°vana za sadržaj vode i etanola)·
C, 58.46; H, 9.78; N, 3.74; Alkoksi, 4.67.
Nadjena; C, 58.40; H, 9.29; N, 3.50; Alkoksi, 4.52.
Uzorak monohidrata (sa sadržajem vode od 3.2%) je bio izložen na 18% relativne vlažnosti 14 dana. Uzorak je izgubio vodu prvih 24 časa da bi se dobio monohidrat sa teorijskim sadržajem vode od 2.35%. Sadržaj vode je ostao sušting^i konstantan 14 dana a vrednost od 2.26% je bila zabeležena u toku 14 dana.
Na 33% relativne vlažnosti sadržaj vode u uzorku istog monohidrata se brzo popeo na 5.6% na kome se suštinski čvrsto održao najmanje tri dana. Slično, na 75% i 100% relativne vlažnosti, sadržaj vode se brzo povečavao ali je sada održavan čak na visokom nivou, 6.6% i 7.2%, najmanje 3 dana.

Claims (3)

1. Postupak za dobijanje kristalnog azitromicin dihidrata, naznačen time, što se vrši kristalizacija azitromicina formule:
iz smeše tetrahidrofurana i (C -C )alifatičnog ugljovodonika, najpoželjnije u
O f odnosu 1:4, u prisustvu najmanje 2 molarna ekvivalenta vode, na temperaturi od sobne do 4O°C.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ugljovodonik heksan
3. Postupak prema zahtevu 1-3, naznačen time, što se kristalizacija odvija na slabo povišenoj temperaturi od 30 - 40°C.
SI8811325A 1987-07-09 1988-07-08 Process for the production of crystalline azithromycin dihydrate. SI8811325A8 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate
YU1325/88A YU45075B (en) 1987-07-09 1988-07-08 Process for obtaining crystalline azitromycine dihydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8811325A8 true SI8811325A8 (en) 1996-12-31

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8811325A SI8811325A8 (en) 1987-07-09 1988-07-08 Process for the production of crystalline azithromycin dihydrate.

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (sl)
EP (1) EP0298650B1 (sl)
JP (1) JPH0631300B2 (sl)
KR (1) KR900006218B1 (sl)
CN (1) CN1016785B (sl)
AP (1) AP44A (sl)
AR (1) AR243532A1 (sl)
AT (1) ATE72446T1 (sl)
AU (1) AU604553B2 (sl)
BA (1) BA98213B1 (sl)
BG (1) BG47348A3 (sl)
CA (1) CA1314876C (sl)
CS (1) CS272241B2 (sl)
CY (1) CY1776A (sl)
DD (1) DD271705A5 (sl)
DE (1) DE3868296D1 (sl)
DK (1) DK172573B1 (sl)
EG (1) EG18527A (sl)
ES (1) ES2038756T3 (sl)
FI (1) FI91263C (sl)
GR (1) GR3003737T3 (sl)
HK (1) HK127594A (sl)
HU (1) HU211862A9 (sl)
IE (1) IE60354B1 (sl)
IL (1) IL86979A (sl)
IN (1) IN168879B (sl)
IS (1) IS1540B (sl)
LV (1) LV10624B (sl)
MA (1) MA21323A1 (sl)
MX (1) MX12213A (sl)
MY (1) MY103744A (sl)
NO (1) NO171556C (sl)
NZ (1) NZ225338A (sl)
OA (1) OA08743A (sl)
PH (1) PH30953A (sl)
PL (1) PL157145B1 (sl)
PT (1) PT87933B (sl)
RO (1) RO107257B1 (sl)
RU (1) RU2066324C1 (sl)
SG (1) SG27794G (sl)
SI (1) SI8811325A8 (sl)
UA (1) UA27040C2 (sl)
WO (1) WO1989000576A1 (sl)
YU (1) YU45075B (sl)
ZA (1) ZA884925B (sl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0539223A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JP2977907B2 (ja) 1994-05-06 1999-11-15 ファイザー・インコーポレーテッド アジスロマイシンの放出調節された剤形
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
PT1152765E (pt) * 1998-11-30 2004-12-31 Teva Pharma Etanolato de azitromicina, processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
OA11876A (en) * 1999-05-18 2006-03-27 Pfizer Prod Inc Novel crystalline forms of a macrolide antibiotic.
KR100700475B1 (ko) 1999-06-29 2007-03-28 바이오케미 에스.에이. 마크롤라이드
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
DE60133083D1 (de) 2000-01-04 2008-04-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von azithromycin-dihydrat
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
DE60026718T2 (de) 2000-07-25 2006-11-16 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
CZ303343B6 (cs) * 2000-11-27 2012-08-08 Sandoz Ag Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu
IN190080B (sl) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) * 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
EP1671979B1 (en) 2001-05-22 2008-08-13 Pfizer Products Inc. New Cristal Form of Azithromycin
EA007618B1 (ru) 2001-05-22 2006-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
SK1012004A3 (sk) * 2001-08-21 2005-04-01 Pfizer Products Inc. Použitie azitromycínu na výrobu liečiva na liečenie respiračných infekcií u človeka
BR0215175A (pt) * 2001-12-21 2004-12-28 Pfizer Prod Inc Métodos para a granulação úmida de azitromicina
NZ532707A (en) * 2001-12-21 2006-07-28 Pfizer Prod Inc Directly compressible formulations of azithromycin
JP2005526020A (ja) * 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
CA2549225A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
RU2006119453A (ru) * 2003-12-04 2007-12-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Получение посредством основанных на применении жидкостей способов лекарственные формы азитромицина с большим количеством частиц
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
EP1691787B1 (en) * 2003-12-04 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
WO2005053653A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
TWI315310B (en) * 2004-12-01 2009-10-01 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Methods of preparing pimecrolimus
US20080199527A1 (en) * 2004-12-21 2008-08-21 Pfizer Inc. Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) * 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
NZ592717A (en) 2008-10-07 2013-03-28 Mpex Pharmaceuticals Inc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation
SI2346509T1 (sl) 2008-10-07 2020-08-31 Horizon Orphan Llc Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
BRPI1009823A2 (pt) 2009-03-13 2019-09-24 Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit."
RU2563809C2 (ru) 2009-09-04 2015-09-20 Мпекс Фармасьютикалс, Инк. Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
EG18527A (en) 1993-10-30
KR890002137A (ko) 1989-04-08
IE60354B1 (en) 1994-06-29
MX12213A (es) 1993-05-01
NO171556B (no) 1992-12-21
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
HK127594A (en) 1994-11-25
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
LV10624A (lv) 1995-04-20
YU132588A (en) 1990-02-28
CN1016785B (zh) 1992-05-27
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
OA08743A (fr) 1989-03-31
DK380688A (da) 1989-01-10
IS1540B (is) 1994-01-28
SG27794G (en) 1994-10-14
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
CS489688A2 (en) 1990-03-14
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
FI900087A (fi) 1990-01-08
CY1776A (en) 1995-10-20
HU211862A9 (en) 1995-12-28
NO900077D0 (no) 1990-01-08
IL86979A0 (en) 1988-12-30
FI91263B (fi) 1994-02-28
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
PT87933B (pt) 1994-09-30
GR3003737T3 (sl) 1993-03-16
DK380688D0 (da) 1988-07-08
AP44A (en) 1989-07-27
BG47348A3 (en) 1990-06-15
ZA884925B (en) 1990-02-28
PL157145B1 (en) 1992-04-30
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
YU45075B (en) 1991-08-31
CA1314876C (en) 1993-03-23
IE882108L (en) 1989-01-09
NZ225338A (en) 1990-02-26
IL86979A (en) 1992-11-15
PH30953A (en) 1997-12-23
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
IS3370A7 (is) 1989-01-10
DD271705A5 (de) 1989-09-13
US6268489B1 (en) 2001-07-31
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
AR243532A1 (es) 1993-08-31
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
NO900077L (no) 1990-01-08
CS272241B2 (en) 1991-01-15
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
MY103744A (en) 1993-09-30
PT87933A (pt) 1989-06-30
NO171556C (no) 1993-03-31
CN1030422A (zh) 1989-01-18
IN168879B (sl) 1991-06-29
DK172573B1 (da) 1999-01-25
LV10624B (en) 1995-10-20
JPS6438096A (en) 1989-02-08
FI91263C (fi) 1994-06-10
RO107257B1 (ro) 1993-10-30
PL273590A1 (en) 1989-03-20
AU1883988A (en) 1989-01-12
MA21323A1 (fr) 1989-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8811325A8 (en) Process for the production of crystalline azithromycin dihydrate.
SU799666A3 (ru) Способ получени гидратированной крис-ТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОй СОли 3-АцЕТОКСи-МЕТил-7 2-(2-АМиНО-4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСи-иМиНОАцЕТАМидО цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиС-лОТы,СиН-изОМЕРА
US5057615A (en) Process for purifying tryptophan
Boyd et al. The synthesis of amino-acids: Piperidine and diethylamine as catalysts in the condensation of aromatic aldehydes with hydantoins
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
US2864817A (en) Process for crystallization of erythromycin
SU1240358A3 (ru) Способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона
Manske The alkaloids of fumariaceous plants. LII. A new alkaloid, cularicine, and its structure
JP2555244B2 (ja) 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法
SU673174A3 (ru) Способ получени 4-дезацетоксивинкристина или его солей
EP0253571B1 (en) Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens
CZ128394A3 (en) Crystal of 14 alpha hydroxy-4-androsten-3,6,17-trione hydrate and process for preparing thereof
US3658889A (en) Process for the preparation of a salt of optically active lysine
CN115215877B (zh) 一种安纳拉唑的制备方法
EP0158301A2 (en) Process for producing optically active phenylalanine
US2999111A (en) Recovery of 6-deoxy-6-demethyltetracycline
JP3888402B2 (ja) 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
SU447886A1 (ru) Способ получени защищенной 4,6-0-алкилиден- - -глюкопиранозы
SU417430A1 (ru) Способ получения несольватированных октагидротриборатов щелочных металлов
EP0072090B1 (en) Process for purifying cephalosporin compounds
US3047578A (en) Substituted reserpine and process of making the same
SU417426A1 (sl)
CN114890897A (zh) 一种pde2抑制剂内酯类衍生物及其制备方法
NO179208B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin)
JPS59513B2 (ja) Ｎ−置換サイクロセリンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date