FI101070B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliaminokarbonyyl i-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliaminokarbonyyl i-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101070B FI101070B FI913118A FI913118A FI101070B FI 101070 B FI101070 B FI 101070B FI 913118 A FI913118 A FI 913118A FI 913118 A FI913118 A FI 913118A FI 101070 B FI101070 B FI 101070B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- conhr3
- formula
- compounds
- collagen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
χ 101070
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliami-nokarbonyyli-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi 5 Yhdisteet, jotka estävät proliini- ja lysiinihyd- roksylaasientsyymien vaikutuksen, aikaansaavat kollagee-nibiosynteesin hyvin selektiivisen ehkäisyn kollageeni-spesifisten hydroksyloitumisreaktioiden vaikutuksesta. Näiden tapahtuessa hydroksyloituu proteiiniin sitoutunut 10 proliini tai lysiini proliini- tai lysiinihydroksylaasi-entsyymin vaikutuksesta. Jos tämä reaktio estetään inhibiittorien avulla, niin syntyy ei-funktiokykyinen, alihyd-roksyloitunut kollageenimolekyyli, joka kykenee siirtymään soluista ainoastaan vähäisessä määrässä solujen ulkopuoli-15 seen tilaan. Alihydroksyloitunut kollageeni ei myöskään kykene yhdentymään kollageenimatriisiin ja hajoaa varsin helposti proteolyyttisesti. Näiden vaikutusten seurauksena vähenee kokonaisuudessaan solujen ulkopuolelle varastoituneen kollageenin määrä.
20 Prolyylihydroksylaasin ehkäisyaineet ovat tämän . . vuoksi sopivia aineita sellaisten sairausten hoidossa, '·1·[ joissa kollageenien saostuminen vaikuttaa ratkaisevasti sairauden kuvaan. Näihin kuuluvat mm. keuhkojen ja maksan • ' sidekudostuminen sekä ihonkovettumatauti (skleroderma) sa- • V 25 moin kuin valtimon haurauskovetustauti.
*:·1: On tunnettua, että proliinihydrolysaasin ehkäisemi- nen tunnettujen inhibiittorien, kuten a, a' -dipyridyylin avulla johtaa makrofagien Clq-biosynteesin estymiseen (W. Mullen et ai., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 • · · 30 (1978), 47). Tämä johdosta päädytään klassillisen komple- • · · menttiaktivoimismenetelmän poisjäämiseen. Proliinihydroge-’·**· naasin ehkäisyaineet vaikuttavat tämän vuoksi myös immuno- i 11 logisia reaktioita estävinä aineina, esim. immuno kompleksisten sairausten yhteydessä.
* · » · · 2 101070
On tunnettua, että proliinihydroksylaasientsyymin vaikutus saadaan tehokkaasti estetyksi pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon avulla (K. Majamaa et., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245). Nämä yhdisteet ovat solu-5 viljelmässä ehkäisyaineina tehokkaita kylläkin ainoastaan hyvin suurissa konsentraatioissa (Tschank, G. et ai., Biochem. J. 238 (1987) 625 - 633) .
Julkaisussa DE-A 34 32 094 esitetään pyridiini-2,4-ja -2,5-dikarboksyylihappoestereitä, joissa on 1-6 10 C-atomia esterin alkyyliosassa, lääkeaineena proliini- ja lysiinihydroksylaasin ehkäisemiseksi.
Näillä ali-alkyloiduilla diestereillä on kuitenkin se haitta, että ne hajoavat organismissa liian nopeasti hapoiksi eivätkä muodosta kyllin korkeata konsentraatiota 15 niiden vaikutuskohdassa solussa ja tämän vuoksi ne ovat vähemmän sopivia annettaviksi mahdollisina lääkkeinä.
Julkaisut DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 ja DE-A 37 03 963 esittävät yleisessä muodossa pyridiini-2, 4-ja -2,5-dikarboksyylihapon esteri/amidiseoksia, korkeam-20 pia alkyloituja diestereitä ja diamideja, jotka ehkäisevät tehokkaasti kollageenin biosynteesin eläinkokeessa. Niinpä esitetään julkaisussa DE-A 37 03 959 mm N, N' -bis (2-metok- * ; sietyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyylihappodiamidin ja N,N'- * : bis(3-isopropoksipropyyli)pyridiini-2, 4-dikarboksyylihap- : *[: 25 podiamidin synteesi.
’:··· Saksalaisissa patenttihakemuksissa P 38 26 471.4 ja ;*j'; P 38 28 104.6 ehdotetaan parannettua menetelmää N,N’- bis(2-metoksietyyli)pyridiini-2, 4-dikarboksyylihappodi-amidin valmistamiseksi.
I.’.' 30 Saksalainen patenttihakemus P 39 24 093.2 ehdottaa *. uusia N,N'-bis(alkoksialkyyli)pyridiini-2,4-dikarboksyy- lihappodiamideja.
Saksalainen patenttihakemus P 40 01 002.2 kuvaa py- *,·, ridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappodi (nitroksialkyy- * · · .". 35 li)amidin käyttämistä proliini- ja lysiinihydroksylaasia • · · ’· · ehkäisevien lääkeaineiden valmistamiseksi.
3 101070
Sekä pyridiini-2, 4- että -2,5-dikarboksyylihappodi-amidi (Hirakata et ai., J. pharm. Soc. Japani 77 (1957) 219 ja Häring et ai., Helv. 37 (1954) 147, 153) että myös pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappodihydratsidi 5 (Itai et ai., Bl. nation, hyg. Labor. Tokio, 74 (1956) 115, 117) ja Shinohara et ai., Chem. High Polymers Japani, 15 (1958) 839) ovat jo tunnettuja tuberkuloosilääkkeinä.
Julkaisussa JP 53/28175 (78/28175) kuvataan N,N'-bis(2-nitro-oksietyyli)pyridiini-2,4-ja -2,5-dikarboksyy-10 lihappodiamideja aineina, joilla on verisuonia laajentava vaikutus.
Nyt on yllättäen havaittu, että jäljempänä esitetyn kaavan I mukaiset 2,4-substituoidut pyridiini-N-oksidit samoin kuin niiden fysiologisesti siedettävät suolat eh-15 käisevät lysiini- ja proliinihydroksylaasin tehokkaasti eläinkokeissa ja että niillä on merkittävästi parempi an-tifibroottinen aktiivisuus verrattuna vastaaviin ei-oksi-doituihin 2,4-substituoituihin pyridineihin, joita on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 37 03 959. Tämä on osoitettu 20 jäljempänä esitettyijen vertailukokeiden avulla.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2,4-alkok-sialkyyliaminokarbonyyli-substituoitujen pyridiini-N-ok- * sidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ;·*: 25 CONHR3 :T: 3 (D/
* CONHR
0 • · · v M 30 jossa • · · R3 tarkoittaa yhdellä tai kahdella samanlaisella C^-alkok-siryhmällä substituoitua C2.4-alkyyliä, tai niiden fysiolo-gisesti hyväksyttävien suolojen, valmistamiseksi.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä samoin kuin 35 niiden fysiologisesti siedettäviä suoloja voidaan käyttää ’· ' proliini- ja lysiinihydroksylaasia ehkäisevän lääkeaineen valmistukseen.
4 101070
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettäviksi sidekudoksen muodostumista estävinä aineina ja immuno-5 logisia reaktioita estävinä aineina samoin kuin proliini-ja lysiinihydroksylaasin ehkäisemiseksi sekä vaikuttamaan kollageenin ja kollageenin kaltaisten aineiden aineenvaihduntaan tai Clq:n biosynteesiin.
Kaikki mainitut alkyylitähteet, joissa on enemmän 10 kuin kaksi C-atomia, voivat olla sekä suoraketjuisia että myös haarautuneita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yksinkertaisemmin siten, että hapetusainetta, kuten esim. vetyperoksidia tai perhappoja, kuten peretikkahappoa, per-15 fluorietikkahappoa, perbentosehappoa tai metaklooriper-bentsoehappoa lisätään sellaisissa liuottimissa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, kuten esim. metyleenikloridis-sa, kloroformissa, tri- tai tetrakloorietyleenissä, bent-seenissä tai tolueenissa, hapetettaviin pyridiiniyhdistei-20 siin, jotka myös voivat olla liuotettuina edellä mainittuihin liuottimiin, ja seosta hämmennetään lämpötilassa, joka on välillä -30 - +40 °C, edullisesti välillä 0 -+25 °C, välillä 30 minuuttia ja 3 päivää olevan ajan. ·'" Reaktion päättyminen on määritettävissä esimerkiksi ohut- 25 kerroskromatografiän avulla. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ·:··· voidaan valmistaa edullisesti siten, että pyridiinijohdan- naista ja hapetusainetta käytetään ekvimolaarisissa mää-rissä tai hapetusainetta käytetään noin viisinkertaiseen .. ylimäärään asti.
• · · * • · · 1.1 30 Mahdollisesti voidaan välttää perhapon käyttämistä • * · \ * ylimäärin siten, että johdetaan esimerkiksi kaasumaista *:**: ammoniakkia reaktioliuokseen ja syntyvä sakka erotetaan suodattamalla reaktioliuoksesta.
Tuotteiden jatkokäsittely voidaan suorittaa mahdol-35 lisesti esimerkiksi uuttamalla tai kromatografian avulla 5 101070 käyttämällä esim. piihappogeeliä. Eristetty tuote voidaan kiteyttää uudelleen.
Eräs yleinen ohje tämän hepetusmenetelmän suorittamiseksi on esitetty myös esimerkki julkaisussa "E. 5 Lingsber, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, osa 2, 93".
Hapettamista vetyperoksidilla on selostettu esimerkiksi julkaisussa "E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953) 10 Selostettuun hapetukseen tarvittavien erilaisten pyridiinijohdannaisten valmistus suoritetaan jo tekniikan tasona viitatuissa patenttihakemuksissa. Mainittavia ovat saksalaiset patenttihakemukset P 38 26 471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3 samoin kuin julkaisut DE-A- 15 37 03 959, 37 03 962 ja 37 03 963.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja ne osoittavat erityisesti tehoa proliini- ja lysiinihydroksylaasin ehkäisyainiena, sidekudoksen muodostumista estävinä aineina, immunologisia 20 reaktioita estävinä aineina ja valtimon haurauskovetus-tautia estävinä aineina.
Antifibroottinen vaikutus voidaan määrittää hiili-tetrakloridilla aiheutetun maksafibroosin mallikokeessa.
• "i Tätä varten käsitellään rottia viikottain kahdesta CCl4:lla 25 (1 ml/kg) - liuotettuna oliiviöljyyn. Teetettävää ainetta ·;··· annetaan päivittäin, mahdollisesti vieläpä kahdesti päi- .·;·. vässä suun kautta tai intraperitoneaalisesti - liuotettuna • · · sopivaan siedettävään liuottimeen. Maksafibroosin laajuus . . määritetään histologisesti ja kollageenin osuus maksassa • · · 1,1 30 analysoidaan hydroksiproliinimäärityksen kautta, kuten • · ·
Kivirikko ja muut ovat selostaneet (Anla. Biochem. 19, *:··: sivulta 249 eteenpäin (1967) ) . Fibrogeneesin aktiviteetti voidaan määrittää suorittamalla veressä olevien kollagee-\ nifragmenttien ja prokollageenipeptidien radioimmunologi- 35 nen määritys. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tässä mal- • · · • < · • « 6 101070 likokeessa tehokkaita välillä 1 - 100 mg/kg olevissa kon-sentraatioissa.
Aktiviteetti fibrogeneesiin nähden voidaan määrittää suorittamalla veressä kollageenityyppiä III olevan N-5 terminaalisen propeptidin tai kollageenityyppiä IV (7s-kollageenia tai tyyppiä IV-kollageeni-NC^) olevan N- tai C-terminaalisen verkkoutusdomeenin radioimmunologinen määritys .
Tätä tarkoitusta varten mitattiin hydroksiprolii-10 ni-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageeni- ja tyyppi-IV-kollageeni-NC^konsentraatiot maksassa a) ei käsitellyiltä rotilta (vertailukoe) b) rotilta, joille oli annettu hiilitetrakloridia (CC14-vertailukohde) 15 c) rotilta, joille oli ensiksi annettu CC14 ja sen jälkeen kaavan I mukaista yhdistettä (tämä koemenetelmä on selostettu artikkelissa Rouiller, C, "Experimental toxid injury of the lever"; teoksessa The Liver, C. Rouiller, Voi. 2, s. 335 - 476, New York, Acade- 20 mic Press 1964).
Em. teoksessa kuvatun menetelmän avulla tutkittiin kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologista vaikutusta • · seuraavasti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden avulla saavutetun : 25 proliinihydroksylaasin ja lysiinihydroksylaasin tehokkaan ·:1·· ehkäisyn osoittamiseksi mitattiin bilirubiinin, sappihap- pojen ja gamma GT:n konsentraatiot seerumissa a) ei-käsitellyiltä rotilta (vertailukohde), #.φ·# b) CCl4:lla käsitellyiltä rotilta, • · « 1.1 30 c) rotilta, joille ensiksi annettiin CC14 ja sen ’ jälkeen kaavan I mukaista, esimerkkien 1 ja 2 yhdistettä.
*:2: Tulokset on koottu taulukkoon 1.
• » » • · » · · 2 I I « • »I • · 7 101070 TAULUKKO 1
Prolyylihydroksylaasin ehkäisyaineiden vaikutus CCl4:n avulla aikaansaadussa maksafibroosissa rotilla
5 Käsittely Annos* Bilirubiini Sappihapot Gamma GT
mg/kg N pm U/L
Vertailukohde - 5 1,76 i 0,27 26 ± 6,8 2 ± 0 CC14 - 22 4,99 ± 1,06 81 ± 8,7 5,3 ± 1,4 10 Esimerkki 1 20 12 6, 30 ± 5, 4 97 ± 76 4,3 ± 3,1
Esimerkki 2 20 11 2, 90 ± 0,94* 71 ± 42 3, 3 ± 2,2 (65) (18) (59)
Tulokset ovat keskiarvoja + standardipoikkeama, 15 *p>0,05 verrattuna CCl4-käsittelyyn.
Suluissa olevat arvot tarkoittavat prosentuaalista paranemista verrattuna yksinomaan käytettyyn CCl4-käsite-lyyn.
a: päivittäinen oraalinen kokonaisannos.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi verrattiin toisiinsa em. koeselostuksen 4 · v.: mukaisesti EP-A-julkaisun 278452, joka vastaa mainittua DE-A-julkaisua 37 03 959, esimerkin 19 yhdistettä ja esil-lä olevan hakemuksen esimerkin 1 yhdistettä.
25 Kokeissa käytetyt yhdisteet olivat pyridiini-2,4- dikarboksyylihappoamideja, joiden substituutio oli muuten sama, ainoana erona esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 • · · yhdisteen pyridiinirenkaan N-oksidimuoto.
. . Vertailukokeiden tulokset on esitetty seuraavissa 30 taulukoissa 2 ja 3. Taulukossa 2 on esitetty mittaustulok- • · · *·[ * set pitoisuuksista, jotka saatiin hydroksiproliinille ·;·*: (Hyp) , prokollageeni-III-peptidille (PIIIP), tyyppi-IV- kollageeni-NCj: lie (TIVC) EP-A-julkaisun 278452 esimerkin 19 yhdistettä käytettäessä ja taulukossa 3 vastaavat tu-35 lokset esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 yhdistettä käytettäessä.
8 101070
Mittaustuloksista laskettiin antifibroottinen aktiivisuus U seuraavan yhtälön avulla: (U) = ((Imp[Hyp] x 2 + Imp[PIIIP] + Imp[TIVC])/3. Käytettyjen lyhenteiden merkitykset on annettu taulukkojen 5 2 ja 3 jäljessä.
Taulukko 2
Ne Annos Hyp PIIIP TIVC Antifibroottinen mg/kg pg/mg ng/ml ng/ml aktiivisuus (U)
Vertailuryhmä, 15 - 0,173 11,1 19,3 käsittelemätön ± 0,031 ± 2,49 ± 2,06 10 CCI4 50 - 0,640 42,7 102 ____± 0,485 ±27,0 ± 76,7__ EP-A-278452, 32 3 0,516 39,0 88,6
Esimerkki 19 ± 0,384 ± 22,7 ± 71,4
Imp_ 26,5 11,7 16,2 30 15 Taulukko 3
Ne Annos Hyp PIIIP TIVC Antifibroottinen mg/kg pg/mg ng/ml ng/ml aktiivisuus (U)
Vertailuryhmä, 16 - 0,181 5,32 12,1 ·.·, käsittelemätön ±0,026 ± 1,25 ± 3,13 CCI4 50 - 0,625 24,8 109 ' ____± 0,408 ± 14,1 ± 93,4 ; 20 EP-A-278452, 16 2 0,415 14,7 41,4 : * : Esimerkki 19 ± 0,242 ± 4,87 ± 26,2 • ·____*__*_ _’_____
Imp 47,3 51,6 64,8 72 ··· " 1 -• · · • · ·
Tuloksina on annettu keskiarvo ± SD
25 N: eläinten lukumäärä » · »
Annos: oraalinen kokonaisannos vuorokaudessa • * · TIVC: tyyppi-IV-kollageeni (7s) PIIIP: prokollageeni-III-peptidi * · ·
Hyp: maksan hydroksiproliinipitoisuus . .·. 30 Imp: parannus verrattuna CCl4-käsittelyyn • Improv.: parannus prosentteina verrattuna CCl4-käsittelyyn • ♦ · • · 9 101070
Tuloksista voidaan todeta, että EP-A-julkaisun 278452 esimerkin 19 yhdisteellä on 30 % parempi antifib-roottinen aktiivisuus standardiin verrattuna (taulukko 2), kun taas esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 yhdisteellä 5 on jopa 72 % parempi aktiivisuus. On yllättävää, että tunnettuihin pyridiini-2,4-amideihin verrattuna vastaavat pyridiini-N-oksidit ovat aktiivisuudeltaan 42 %-yksikköä (72-30) parempia.
Eräs toinen mallikoe antibioottisen vaikutuksen 10 arvioimiseksi koskee bleomysiinillä aiheutettua keuhkofib-roosia, jota ovat selostaneet Kelley et ai. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)). Kaavan I mukaisten yhdisteiden jy- väiskudokseen kohdistuvan vaikutuksen arvioimiseen voidaan käyttää vanutuppogranulooman mallikoetta, jonka ovat esit-15 täneet Meier et ai., (Experimentia 6, 469 (1950). Seuraa-vassa valaistaan keksintöä lähemmin esimerkkien avulla.
Kaavan I mukaisille yhdisteille voidaan löytää käyttöä lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä mahdollisesti yhdessä siedettävien 20 farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Yhdisteille voidaan löytää käyttöä lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät näitä yhdisteitä seoksena enteraaliseen, perkutaaniseen tai parenteraali-seen lääkkeen antoon sopivan farmaseuttisen, orgaanisen ·'·*: 25 tai epäorgaanisen kantaja-aineen kanssa, jollaisia ovat esim. vesi, arabikumi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleenigly-kolit, vaseliini jne.
. . Niitä voidaan tässä tarkoituksessa antaa oraalises- • · · 30 ti annoksina, joiden suuruudet ovat 0,1 - 25 mg/kg/päivä, ♦ · ♦ *·) * edullisesti 1-5 mg/kg/päivä, tai parenteraalisesti an- *:**: noksina, joiden suuruudet ovat 0,01 - 5 mg/kg/päivä, edul- lisesti 0,01 - 2,5 mg/kg/päivä, erityisesti 0,1 - 1,0 mg/kg/päivä. Annostusta voidaan vaikeissa tapauksissa myös V'. 35 suurentaa. Useissa tapauksissa riittävät kuitenkin myös • · 10 101070 pienemmät annokset. Nämä tiedot koskevat aikuisia henkilöitä, joiden paino on noin 75 kg.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa lääkeaineita, joita käytetään edellä mainit-5 tujen aineenvaihduntahäiriöiden hoitoon ja ennakoltaeh-käisyyn.
Lääkeaineet voivat sisältää yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai näiden fysiologisesti siedettäviä suoloja.
10 Lääkeaineita valmistetaan sinänsä tunnettujen mene telmien mukaan, joista ammattimiehet ovat hyvin perillä. Lääkeaineina käytetään kaavan I mukaisia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä (= vaikutusainetta) joko sellaisenaan tai edullisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisten 15 apu- ja kantaja-aineiden kanssa tablettien, rakeiden, kapselien, peräpuikkojen, emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoisuus on enintään noin 95 %, edullisesti välillä 10 - 75 %.
Sopivia apu- tai kantaja-aineita toivottua lääke-20 ainevalmistetta varten ovat esimerkiksi liuottimien, gee-linmuodostajien, peräpuikkojen perusaineiden, tablettien • · v.: apuaineiden ja muiden vaikutusaineen kantaja-aineiden i": ohella myös hapetuksenestoaineet, dispergoimisaineet, v: emulgaattorit, vaahdonestoaineet, makua parantavat aineet, 25 säilöntäaineet, liuottamista helpottavat aineet tai väri- • · aineet.
• ♦
Vaikutusaineita voidaan antaa oraalisesti, paren- • · · teraalisesti tai rektaalisti.
. . Aktiiviset yhdisteet sekoitetaan niille sopivien • · · *·]·* 30 lisäaineiden, kuten kantaja-aineiden, stabilisaattorien • · · *·* * tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja saatetaan ta- ·;··· vanomaisten menetelmien avulla sopiviin lääkkeenantomuo- .***; töihin, kuten tableteiksi, rakeiksi, pistokapseleiksi, vesipitoisiksi alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi- • · · '···] 35 tai öljyliuoksiksi.
• · · • · n 101070
Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin voi valmistuksen 5 seurauksena olla sekä kuiva- että myös kostearakeistus. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt kuten aurinko-kukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Lääkkeen antamista varten ihonalaisesti tai laski-10 monsisäisesti saatetaan aktiiviset yhdisteet toivomuksen mukaan tarkoitusta varten sopivien aineiden, kuten liuottamista helpottavien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi. Liuottimena tulevat kysymykseen esim. fysiologinen 15 keittosuolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, glyseroli, näiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös erilaisten mainittujen liuottimien seos.
Seuraavassa valaistaan keksintöä lähemmin esimerk-20 kien avulla.
Yleinen ohje kaavan I mukaisten yhdisteiden valmis-tamiseksi 1 ekvivalentti pyridiini-johdannaista (valmistus . i esitetty selityksessä) lisätään reaktioastiassa olevaan 25 metyleenikloridiin ja huoneen lämpötilassa lisätään ti- • · poittain 1 ekvivalentti metaklooriperbentsoehappoa (MCPBA) liuotettuna metyleenikloridiin. Seosta hämmennetään huo- • · · neen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä puhalletaan liuok- . . seen samalla sitä jäillä jäähdyttäen kaasumaista ammoniak- • · · *·[;’ 30 kia niin kauan, että enää ei synny lainkaan sakkaa. Sakka • · · * erotetaan suodattamalla, suodos kuivataan magnesiumsul- ·:··: faatilla ja haihdutetaan.
Raakatuote kiteytetään uudelleen tai puhdistetaan ohutkerroskromatografian avulla.
35 Seuraavissa esimerkeissä mainittuja yhdisteitä val- *· mistetaan tämän yleisohjeen mukaan.
12 101070
Esimerkki 1
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-N,N'-(2-metok-sietyyli) aunidi-N-oksidi 1 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-N,N'-(2-5 metoksietyyli)amidia ja 0,62 g:sta MCPBA.
Saanto: 620 mg (kromatografia: etyyliasetaatti/metanoli 5/1)
Sp.: 102 °C
Esimerkki 2 10 Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-N,N'-(3-metok- sipropyyli) aunidi-N-oksidi 1 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-N,N'-(3-metoksipropyyli)amidia ja 1,2 g:sta MCPBA.
Saanto: 0,58 g (uudelleenkiteytys: etanoli)
15 Sp.: 90 °C
Esimerkki 3
Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-N,N'- (2-dime-toksietyyli)amidi-N-oksidi 1 g:sta pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-N,N'-(2-20 dimetoksietyyli)amidia ja 1,1 g:sta MCPBA.
Saanto: 0,5 g (kromatografia: etyyliasetaatti/metanoli :Λ: 5/1)
. i Sp.: 86 °C
. > Esimerkki 4 25 Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di-N,N’- (3-etoksi- • · propyyli) aunidi-N-oksidi • · ..... 1 g:sta Pyridiini-2, 4-dikarboksyylihappo-di-N, N'- • ♦ · (3-etoksipropyyli)amidia ja 1,5 g:sta MCPBA.
.. Saanto: 0,34 g (kromatografia: etyyliasetaatti/metanoli V-: 30 5/1) ··· : Sp. : 81 °C.
• · « · • t • · • · · • · • · ·
Claims (3)
13 101070 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkok-sialkyyliaminokarbonyyli-substituoituj en pyridiini-N-ok-5 sidien valmistamiseksi, joilla on kaava I CONHR3 ήΐ 3 CONHR3 i1)' 10 i 0 jossa R3 tarkoittaa yhdellä tai kahdella samanlaisella C^-alkoksiryhmällä substituoitua C2.4-alkyyliä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 tunnettu siitä, että pyridiinijohdannainen, jolla on kaava CONHR3 £
20. CONHR3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan I • · mukaiseksi N-oksidiksi ja mahdollisesti muutetaan näin . i saatu yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • « · • · · • · • « · 14 101070 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2,4-alkoxialkylaminokarbonylsubstituerade pyridin-N-oxider 5 med forraeln I CONHR3 Λ CONHR3 (1) ' 10 ▼ o väri R3 betecknar C2_4-alkyl som substituerats med en eller tvä dylika C1.2-alkoxigrupper, samt fysiologiskt godtagbara salter därav, kännetecknat av att ett pyridin-15 derivat med formeln CONHR3 0L
20 CONHR3 v.: väri R3 betecknar samma som ovan, oxideras tili en N-oxid : 1 med formeln I och eventuellt omvandlas den sa erhällna . i föreningen tili ett fysiologiskt godtagbart sait. • « · • · • · • « ··· • · · • · · • · • · · • · · ··· • · · • · · • · • « 4 t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4020570A DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4020570 | 1990-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913118A0 FI913118A0 (fi) | 1991-06-26 |
| FI913118A FI913118A (fi) | 1991-12-29 |
| FI101070B true FI101070B (fi) | 1998-04-15 |
Family
ID=6409247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913118A FI101070B (fi) | 1990-06-28 | 1991-06-26 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliaminokarbonyyl i-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463592B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0832687B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000724A (fi) |
| CN (1) | CN1038585C (fi) |
| AT (1) | ATE110059T1 (fi) |
| AU (1) | AU636990B2 (fi) |
| BR (1) | BR9102699A (fi) |
| CA (1) | CA2045868A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ283782B6 (fi) |
| DE (2) | DE4020570A1 (fi) |
| DK (1) | DK0463592T3 (fi) |
| EG (1) | EG19851A (fi) |
| ES (1) | ES2061118T3 (fi) |
| FI (1) | FI101070B (fi) |
| HR (1) | HRP940701B1 (fi) |
| HU (1) | HU214627B (fi) |
| IE (1) | IE65300B1 (fi) |
| IL (1) | IL98629A (fi) |
| LT (1) | LT3918B (fi) |
| MA (1) | MA22191A1 (fi) |
| MX (1) | MX26415A (fi) |
| MY (1) | MY107573A (fi) |
| NO (1) | NO178026C (fi) |
| NZ (1) | NZ238701A (fi) |
| PT (1) | PT98108B (fi) |
| YU (1) | YU113391A (fi) |
| ZA (1) | ZA914958B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| TW222585B (fi) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19624659A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide |
| US6451816B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
| DE19624704A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue Pyridylalkansäureamide |
| FR2766187B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| US6903118B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-06-07 | Klinge Pharma Gmbh | Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides |
| DE19756235A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide |
| DE19756261A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide |
| DE19756212A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
| EP1031564A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| DOP2002000333A (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz |
| DE60236851D1 (en) | 2001-02-14 | 2010-08-12 | Warner Lambert Co | Pyrimidinmatrixmetalloproteinaseinhibitoren |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
| US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CA2462442A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Warner-Lambert Company Llc | Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
| DE10160357A1 (de) * | 2001-12-08 | 2003-06-18 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen |
| US6933298B2 (en) | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5623987B2 (fi) * | 1972-02-04 | 1981-06-03 | ||
| JPS6052702B2 (ja) | 1976-08-27 | 1985-11-20 | 中外製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびその製造方法 |
| JPS57109792A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicillin derivative and salt thereof |
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| JP2512924B2 (ja) * | 1987-01-21 | 1996-07-03 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| JP2600786B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1997-04-16 | 萬有製薬株式会社 | 育毛剤 |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE4020570A patent/DE4020570A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-22 EP EP91110343A patent/EP0463592B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DE DE59102547T patent/DE59102547D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-22 AT AT91110343T patent/ATE110059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-22 ES ES91110343T patent/ES2061118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-22 DK DK91110343.0T patent/DK0463592T3/da active
- 1991-06-26 MY MYPI91001142A patent/MY107573A/en unknown
- 1991-06-26 EG EG39291A patent/EG19851A/xx active
- 1991-06-26 NZ NZ238701A patent/NZ238701A/en unknown
- 1991-06-26 CZ CS911959A patent/CZ283782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 IL IL9862991A patent/IL98629A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 FI FI913118A patent/FI101070B/fi active IP Right Grant
- 1991-06-27 JP JP3156562A patent/JPH0832687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 NO NO912541A patent/NO178026C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 CN CN91104308A patent/CN1038585C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 IE IE225391A patent/IE65300B1/en unknown
- 1991-06-27 MA MA22469A patent/MA22191A1/fr unknown
- 1991-06-27 BR BR919102699A patent/BR9102699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 HU HU912158A patent/HU214627B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 PT PT98108A patent/PT98108B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 ZA ZA914958A patent/ZA914958B/xx unknown
- 1991-06-27 CA CA002045868A patent/CA2045868A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-27 AU AU79356/91A patent/AU636990B2/en not_active Ceased
- 1991-06-27 YU YU113391A patent/YU113391A/sh unknown
- 1991-06-27 MX MX2641591A patent/MX26415A/es unknown
- 1991-06-28 KR KR1019910010858A patent/KR920000724A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-12 LT LTIP1464A patent/LT3918B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-19 HR HRP-1133/91A patent/HRP940701B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101070B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,4-alkoksialkyyliaminokarbonyyl i-substituoitujen pyridiini-N-oksidien valmistamiseksi | |
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| US5620996A (en) | Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals | |
| WO1996002241A9 (en) | Use of nitrogen oxide species and adducts to inhibit skeletal muscle contraction | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| FI85486C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 3-piperazin-4-yl-rifamycin-s- och -sv-derivat. | |
| DE3703963A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| EP0281943A2 (de) | Substituierte Pyridin-2,4-dicarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| PL166307B1 (pl) | Sposób wytwarzania d w wuamidów kwasu N,N' ,-bis-(alkoksyalkilo)-pirydyno-2,4-dwukarboksylowego PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US4720501A (en) | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency | |
| FI103117B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4- ja 2,5-bis-tetratsolyy lipyridiinien valmistamiseksi | |
| KR100243959B1 (ko) | 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |