CN1038585C - ２，４－和２，５－取代吡啶－ｎ－氧化物的制备方法 - Google Patents

２，４－和２，５－取代吡啶－ｎ－氧化物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1038585C
CN1038585C CN91104308A CN91104308A CN1038585C CN 1038585 C CN1038585 C CN 1038585C CN 91104308 A CN91104308 A CN 91104308A CN 91104308 A CN91104308 A CN 91104308A CN 1038585 C CN1038585 C CN 1038585C
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
group
compound
here
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN91104308A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1057649A (zh
Inventor
埃柯哈德·巴得
马丁·比科尔
沃科马·古泽勒-浦卡尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of CN1057649A publication Critical patent/CN1057649A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1038585C publication Critical patent/CN1038585C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及制备式Ⅰ的2，4-和2，5-取代吡啶-N-氧化物的方法，式中各基团定义及该方法详细描述见说明书。

Description

抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的化合物由于影响胶原特异羟化反应，能选择性很强地抑制胶原的生物合成。在该过程中，结合于蛋白中的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化所羟化。假如这个反应受到抑制剂的抑制，则形成无功能的羟化不完全的胶原分子，只有少量的这种胶原由细胞进入细胞间隙。另外，羟化不完全的胶原不能进入胶原基质中，而且很容易因蛋白质分解作用而被降解。由于这些作用，细胞外的胶原量总的说来要减少。
因此，脯氨酸羟化酶抑制剂在治疗由于胶原贮留而产生的一系列症侯群的疾病方面是适宜的物质。这些特别包括肺，肝纤维变性和皮肤纤维变性(硬皮病)以及动脉粥样硬化。
众所周知，脯氨酸羟化酶受到已知的抑制剂如α，α′-二吡啶的抑制，导致由巨噬细胞生物合成胶原的抑制作用(W.Muieretal，FEBS Lett.90(1978)，218；Immunbiologyl55(1978)，47)。因此，传统的补体活化途径发生了衰竭。所以，脯氨酸羟化酶抑制剂也可作为免疫抑制剂，例如用于免疫综合症方面。
已知吡啶-2，4-和吡啶-2，5-二羧酸有效地抑制脯氨酸羟化酶(K Majamau等，Eur.J.Biochem138(1984)239-245)。然而，在细胞培养中这些化合物作为抑制剂只有在很高浓度时才有效(Tschank，G.等，Biochem.J.238(1987)625-633)。
DE-A3,432,094叙述了在酯基部分有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯作为抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。
然而，这些低烷基二酯的缺点是，它们在机体内裂解成酸太快，在细胞的作用部位不能产生足够高的浓度，因而不宜作为药物应用。
DE-A3,703,959，DE-A3,703,962和DE-A3,703,963叙述了吡啶-2，4-和吡啶2，5-二羧酸的酯/酰胺一般混合形式，高烷基二酯和二酰胺，这些化合物在动物模型上可有效地抑制胶原的生物合成。因此，DE-A3,703,959特别叙述了N，N-双(2-甲氧乙墓)吡啶-2，4-二羧酰胺和N，N′-双(3-异丙氧丙基)吡啶-2，4-二羧酰胺的合成。
在德国专利申请号P3826471.4和P3828140.6中提出了制备N，N′-双(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺的改良方法。
德国专利申请号P3924093.2提出了新的N，N′-双(烷氧烷墓)吡啶-2，4-二羧酸胺。
德国专利申请号P4001002.3叙述了N，N′-(硝酰烷墓)吡啶2，4-和-2，5-二羧酸胺用作抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物制剂。吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺(Hirakata等，J.Pharm.Soc.Japan77(1957)0219和Haring等，Helv.37(1954)147，153)和吡啶-2，4和-2，5-二羧酸酰肼(Itai等，BL.mationhyg，Labor.Tokyo，74(1956)115，117和Shiwohara等，Chem.High Polymers Japan，15(1958)839)都是已知的抗结核药。
JP53/28175(78/28175)叙述了N，N-双(2-硝酰乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺作为血管舒张作用的物质。
现在意外的发现，下面式I的2，4-和2，5取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐可有效地抑制动物模型的赖氨酸羟化酶和脯氨酸羟化酶。
本发明涉及通式I的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物和药用盐，药用盐的式I的化合物的R1和R2(相同或相异)不得是羧基、甲酯、乙酯及其酰二乙胺
Figure C9110430800031
其中
R1是-C(O)-X-R3，这里的
X是O或N(R3′)-和
R3是氢，C1-C12-烷基，C2-C12烯基，C2-C12-炔基，非苯并稠合或苯并稠合的C5-C7-环烷基，芳基或杂芳基，这里提及的R3基团或未被取代或者被一个或多个相同或不同的基团R4所取代，这里R4是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羧基，C1-C4-烷基胺基或C1-C4-二烷胺基，吲哚基或苯基，吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基单一，双一或三取代，在多取代的情况下，取代基是相同的或不同的。
或者
假如X是-N(R3′)，R3则是-N(R5)(R6)，其中R5和R6(相同或不同)为氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷羰基或苯基
以及
R3′与R3含义相同，R3′和R3是相同或不同的基团或者R3′和R3一起与氮原子相结合形成式II的基团
Figure C9110430800032
其中
n是1-3，
A是O，S，CH2或-N(R7)-，这里
R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，在这里所说的基团未被取代或者被苯基取代，对苯基来说，是未被取代或者被一个或多个相同或不同的下列取代基作单取代或多取代：卤素、硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基
或者
-N((R8)2，其中
R8是氢或C1-C3-烷基
或者
-COOR8
或者
-CON(R9)2或CONHR7，其中
R9的含意与R8同，或者这里的(R9)2是一个C4-C6-亚烷基链，在该亚烷基链里或者没有CH2墓，或者有一个CH2基团不直接与氮原子相邻，氨原子可被O，S或N-R8取代
或者这里
R7是C1-C4-烷氧羰基或C1-C4-环烷基，其中
R2的含意与R1同，基团R2和R1是相同或不同的。
本发明还涉及式I的化合物及其药用盐用于生产抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。
最后，本发明还涉及式I的化合物作为药物的用途。
本发明特别涉及式I的化合物用作纤维抑制剂和免疫抑制剂，也用于抑脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶，用于影响胶原和类胶原物质代谢或影响胶原生物合成。
上述所有的烷基多于两个碳原子时可以是直链或支链。
本发明还涉及式I化合物的制备方法。
本发明化合物的最简单制备方法是，在搅拌下，温度在-30和+40之间，最好是0℃和25℃之间，在溶剂如氯代羟类如二氯甲烷，氯仿，三或四氯乙烯，苯或甲苯中，把氧化剂加到溶在上述溶剂的要氧化的吡啶化合物中，反应时间在30分钟和3天之间，所用氧化剂如过氧化氢或过酸如过乙酸，过氟代乙酸，过苯甲酸或间氨过苯甲酸。可用薄层层析测定反应是否完全。制备本发明的化合物最好用吡啶衍生物和氧化剂等摩尔量或氧化剂过量5倍。
如果合适，也可将氨气导入反应液中，以消除过剩的过酸，滤集反应液中产物的沉淀物。
如果合适，也可用提取或用如硅胶层析来处理产物，分离的产物可重结晶精制。
在“E.Lingsberg：吡啶及其衍生物，Interscience Publishers，New York，1961，Part2，93”一书中也叙述了这种氧化方法的通法。
用过氧化氢氧化法例如在“E.Ochiai；J.Org.Chem.18，534(1953)”中叙述了。
不同吡啶衍生物的制备法所叙述的氧化作用发表在前面列举的专利技术中。可列举的这些专利有德国专利申请号为P3826471.4，3828140.6，3924093.2，4001002.3和DE-A-3,703,959,3,703,962和3,703,963。
本发明式I的化合物具有有用的药理性质，特别是作为脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的抑制剂表现的活性，作为纤维化抑制剂，免疫抑制剂和抗动脉粥样硬化的活性。
抗纤维化的作用可用四氯化碳诱发的肝纤维变性模型测定。为此，用溶解在橄榄油的四氯化碳(1ml/kg)每周处理大鼠两次。每天给受试物质，若合适甚至每天给两次，溶解在适宜的可耐受的溶剂中口服给药或腹腔注射。如在Kivirikko等(Awal.Biochem.19，249以及下列等等(1976))中叙述的那样，从组织学上测定肝纤维变性的程度，用测定羟基脯氨酸量分析肝中胶原的比例。用放射免疫法测定血清中的胶原部分和前胶原肽来确定纤维生成的活性。本发明的化合物在浓度1-100mg/kg时对这种模型是有效的。
以放射免疫法测定血清中的III型胶原的N-末端前肽或测定IV型胶原(7S胶原或IV型胶原-NC1)的N-或C-末端交叉连接区来测定纤维生成活性。
为此，测定了以下动物肝中羟基脯氨酸，前胶原III肽，7S-胶原和IV型胶原-NC1的浓度
a)未处理的大鼠(对照)
b)给四氯化碳的大鼠(CCl4对照)
c)先给四氯化碳，然后给本发明的化合物的大鼠，
(C.Rouiller，叙述了该试验法，肝的实验性毒性损伤；于“The Liver”，(Rouiller编，Vol.2，pp335-476，New York，科学出版社，1964)。
评价抗纤维化作用的另一模型是在Kelley等J.Lab.Clin.Med.96，954，(1980)中叙述的博莱霉素诱发的肺纤维化模型。如在Meier等Experientia6，469(1950)中叙述的棉球肉牙肿模型可用于评价本发明的化合物对肉芽发生组织的作用。
式I的化合物以含有该物质制剂的形式入药，如果合适与药用载体一起应用。这些化合物用作药品是以所含的这些化合物与适合干肠内、经皮或非肠道给药的药用有机或无机载体混合的制剂形式应用，例如这些载体为水，***胶，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚乙二醇，石油凝胶等。
为此，这些化合物可以其剂量为0.1-25mg/kg/天口服给药，最好1-5mg/kg/天，或非肠道给药，其剂量为0.01-5mg/kg/天，剂量为0.01-2.5mg/kg/天更好，特别是剂量为0.5-1.0mg/kg/天最好。对严重的病例剂量也可以提高。然而，在许多病例中，较低的剂量就够了。这些剂量用于体重约75kg的成年患者。
本发明还包括在生产用于治疗和预防上述代谢障碍疾患的药品中本发明化合物用途。
本发明还涉及含有一种或多种本发明式I的化合物和/或其药用盐的药物。
用已知的并且对技术上熟练的人来说是熟悉的方法来制备选种药剂。作为药物，本发明的在药理上有活性的化合物本身可以应用，或者最好与适当药用辅助剂或赋形剂合并使用制成片剂，包衣片，胶囊，栓剂，乳剂，悬浮剂或溶液剂型，活性化合物的含量最高可达95％，10-75％之间更好。
除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、征剂辅助剂和其他活性化合物的载体外，对所需药物处方适合的辅助剂或赋形剂还有如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡沫剂、调味剂、矫正剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
读类活性化合物可以口服、非肠道或直肠给药。
本发明的活性化合物用常规的方法与适合于上述给药途径的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，制成适合于给药剂型，如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水醇悬浮液或油悬浮液，或者为水溶液或油溶液。
可使用的惰性赋形剂如***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可制成干颗粒或湿颗粒。可用的油性赋形剂或油性溶剂为植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
为皮下或静脉注射给药，可将本发明的活性物质作成溶液，悬浮液或乳化液，如果需要可用适合于这种给药途径的物质如助溶剂、乳化剂或其他助剂。适合的溶剂如生理盐水溶液或醇类，如乙醇、丙醇或甘油、此外也可用糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或者也可用上述各种溶剂的混合物。
本发明用以下实例更详细的加以说明。
制备本发明化合物的通用方法
先将1当量的吡啶衍生物(制法见本说明)溶于二氯甲烷，然后在室温滴加1当量间一氯过氧苯甲酸(MCPBA)在二氯甲烷中的溶液。混合物在室温搅拌。反应完全后，在冰冷却下通氨至沉淀完全。将沉淀滤出，滤液用硫酸镁干燥并浓缩。
粗产物用重结晶法或薄层层析法纯化。
以下实例中的化合物按本通用法制备。
实例1
N，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由lgN，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺和0.62gMCPBA进行反应。
产量：620mg(色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1)
M.P：102℃
实例2
N，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，4-二羧酰胺和1.2gMCPBA进行反应。
产量：0.58g(重结晶：乙醇)
M.P：90℃
实例3
吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1g中吡啶-2，4-二效酰胺和1.29MCPBA反应。产量：0.8g(重结晶：乙醇)
M.P：260℃
实例4
N，N′-二-(2-二甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(2-二甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺和1.1gMCPBA反应。
产量：0.5g(色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1)
M.P.：86℃
实例5
N，N′-二-(3乙氧丙基)吡啶-2，4二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(3-乙氧丙基)吡啶-2，4-二羧酰胺和1.5gMCPBA反应。
产量：0.34g(色谱法：乙酸乙酯/甲醇5∶1)
M.P：81℃
实例6
N，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶2，5-二羧酰胺和1.3gMCPBA反应。
产量：0.4g(重结晶：乙醇)
M.P.：137℃
实例7
吡啶-2，4-二羧酸-二-(2-甲氧乙基)酯N-氧化物
由1g吡啶2，4-二羧酸二-(2-甲氧乙基)酯和1.3gMCPBA反应。
产量：0.2g(色谱法：乙酸乙酯)
M.P：油状物
实例8
N，N二乙墓吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二乙基吡啶-2，5-二羧酰胺和1.8gMCPBA反应。
产量：0.4g(重结晶：乙醇)
M.P.：128℃
实例9
N.N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，5-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(3甲氧丙基)吡啶-2，5-二羧酰胺和1.2gMCPBA反应。
产量：0.3g(重结晶：***/甲醇)
M.P.：123℃
实例10
2，4-二-[(1-吗啉基)羰基]吡啶N-氧化物
由1g2，4-二-[(1-吗啉基)羰基]吡啶和1 2gMCPBA反应。
产量：0.5g(色谱法：乙酸乙酯/甲醇5/1)
M.P.：油
实例11
N，N′-二-(4-羟丁基)吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(4-羟丁基)吡啶-2，4-二羧酰胺和0.8gMCPBA反应。
产量：0.82g(乙醇)
M.P.：88℃
实例12
N，N′-二环己基吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二环己基吡啶-2，4-二羧酰胺和0.5gMCPBA反应。
产量：0.59g(乙醇)
M.P.：153℃
实例13
N，N′-二-(3-氯苄基)吡啶-2，4-二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(3-氯苄基)吡啶-2，4-二羧酰胺和0.65gMCPBA反应。
产量：0.76g(甲苯)
M.P.：112℃
实例14
N，N′-二-(4-甲基苄基)吡啶-2，40二羧酰胺N-氧化物
由1gN，N′-二-(4-甲基苄基)吡啶-2，4-二羧酰胺和1.2gMCPBA反应。
产量：0.72g(甲苯)
M.P.：153℃
实例15
吡啶-2，4-二羧酸二-(4-氯丁基)酯N-氧化物
由1g吡啶-2，40-羧酸二-(4氯丁墓)酯和0.75gMCPBA反应。
产量：0.83g(乙醇)
M.P.：98℃
实例16
吡啶-2，4-二羧酸二环己墓酯N-氧化物
由1g吡啶-2，4-二羧酸二环己基酯和0 75gMCPBA反应。
产量：0.87g
油状物，MS＝348(M+H)分子量347
实例17
吡啶-2，4-二羟酸二-(甲氧羰基甲)酯N-氧化物
由1g吡啶-2，4-二羧酸二-(甲氧羰基甲基)酯和1.1gMCPBA反应。
产量：0.81g
油状物，MS＝328(M+H)，分子量327
实例18
药理活性
为了表明本发明的化合物对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的有效抑制作用，测定了以下动物(大鼠)血清中胆红素，胆酸和γ-GT的浓度，
a)未处理大鼠(对照)
b)用CCl4处理大鼠，
c)先用CCl4处理，然后给本发明的化合物。
(Rouiller，C.叙述的方法一肝的实验中毒损伤；于The Liver，C.Rouiller编，Vol.2，335-476页，New York，科学出版社，1964)。结果列干表1。
                 表    1脯氨酸羟化酶抑制剂对CCl4诱发的大鼠肝纤维变性的作用
  处理   剂  量mg/kg N      胆红素um     胆  酸     V-GTU/L
  对照CCl4实例1实例2     --2020     5221211     1.76±0.274.98±1.066.30±5.4(0)2.90±0.94*(65)     26±6.881±8.797±7.6(0)71±42(18)     2±05.35±1.24.3±3.1(27)3.3±2.2*(59)
结果是平均值±标准误差，*CCl4处理组P＜0.05
括号内的数值是与只用CCl4处理的相比改善的百分数。
a：每天口服总剂量。

Claims (1)

1.式I的2，4-或2，5-取代吡啶-N-氧化物及其药用盐的制备方法，式I的化合物中R1和R2相同或不同，并且不得是羧基，其甲酯，乙酯和其二乙酰胺，R2-
Figure C9110430800021
式I中
R1是-C(O)-X-R3，这里的
X是O或N(R3′)-和
R3是氢，C1-C5-烷基，C5-C7-环烷基，苯基，这里提及的R3基团是未被取代或者被一个或两个相同的基团R4所取代，这里的R4是羟基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基或苯基，这里的苯基是未被取代或者被甲基或甲氧基单取代
以及
R3′具有R3的定义，其中R3和R3′可相同或不同或者R3′和R3一起与氮原子结合成式II的基团
Figure C9110430800022
其中
n是2和
A是O
并且其中
R2有R1的含意，这里的R2和R1是相同或不同的基团，
该方法包括：用氧化剂将吡啶衍生物氧化成式I的吡啶N-氧化物，如需要，将所得式I化合物转变为其药用盐。
CN91104308A 1990-06-28 1991-06-27 ２，４－和２，５－取代吡啶－ｎ－氧化物的制备方法 Expired - Fee Related CN1038585C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4020570.3 1990-06-28
DE4020570A DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1990-06-28 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1057649A CN1057649A (zh) 1992-01-08
CN1038585C true CN1038585C (zh) 1998-06-03

Family

ID=6409247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91104308A Expired - Fee Related CN1038585C (zh) 1990-06-28 1991-06-27 ２，４－和２，５－取代吡啶－ｎ－氧化物的制备方法

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0463592B1 (zh)
JP (1) JPH0832687B2 (zh)
KR (1) KR920000724A (zh)
CN (1) CN1038585C (zh)
AT (1) ATE110059T1 (zh)
AU (1) AU636990B2 (zh)
BR (1) BR9102699A (zh)
CA (1) CA2045868A1 (zh)
CZ (1) CZ283782B6 (zh)
DE (2) DE4020570A1 (zh)
DK (1) DK0463592T3 (zh)
EG (1) EG19851A (zh)
ES (1) ES2061118T3 (zh)
FI (1) FI101070B (zh)
HR (1) HRP940701B1 (zh)
HU (1) HU214627B (zh)
IE (1) IE65300B1 (zh)
IL (1) IL98629A (zh)
LT (1) LT3918B (zh)
MA (1) MA22191A1 (zh)
MX (1) MX26415A (zh)
MY (1) MY107573A (zh)
NO (1) NO178026C (zh)
NZ (1) NZ238701A (zh)
PT (1) PT98108B (zh)
YU (1) YU113391A (zh)
ZA (1) ZA914958B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
EP0548883A1 (de) * 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW222585B (zh) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
FR2766187B1 (fr) 1997-07-17 2000-06-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000328A (es) 2001-02-14 2003-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623987B2 (zh) * 1972-02-04 1981-06-03
JPS6052702B2 (ja) 1976-08-27 1985-11-20 中外製薬株式会社 ピリジン誘導体およびその製造方法
JPS57109792A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Banyu Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and salt thereof
DE3432094A1 (de) 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
JP2512924B2 (ja) * 1987-01-21 1996-07-03 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3703963A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
JP2600786B2 (ja) * 1988-04-12 1997-04-16 萬有製薬株式会社 育毛剤
DE3826471A1 (de) 1988-08-04 1990-02-22 Hoechst Ag Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden
DE3924093A1 (de) 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA91291B (en) 1990-01-16 1991-09-25 Hoechst Ag Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU636990B2 (en) 1993-05-13
DE4020570A1 (de) 1992-01-02
ZA914958B (en) 1992-03-25
FI101070B (fi) 1998-04-15
AU7935691A (en) 1992-01-02
LTIP1464A (en) 1995-05-25
FI913118A0 (fi) 1991-06-26
NO912541L (no) 1991-12-30
PT98108B (pt) 1998-12-31
NO912541D0 (no) 1991-06-27
EP0463592A1 (de) 1992-01-02
KR920000724A (ko) 1992-01-29
HU214627B (hu) 1998-04-28
CS195991A3 (en) 1992-02-19
PT98108A (pt) 1993-06-30
HRP940701A2 (en) 1997-02-28
IE65300B1 (en) 1995-10-18
BR9102699A (pt) 1992-02-04
DK0463592T3 (da) 1994-12-19
IE912253A1 (en) 1992-01-01
ATE110059T1 (de) 1994-09-15
NO178026C (no) 1996-01-10
CZ283782B6 (cs) 1998-06-17
NZ238701A (en) 1994-06-27
HU912158D0 (en) 1991-12-30
CA2045868A1 (en) 1991-12-29
ES2061118T3 (es) 1994-12-01
HRP940701B1 (en) 1999-08-31
EG19851A (en) 1996-10-31
HUT59104A (en) 1992-04-28
FI913118A (fi) 1991-12-29
CN1057649A (zh) 1992-01-08
IL98629A0 (en) 1992-07-15
DE59102547D1 (de) 1994-09-22
MY107573A (en) 1996-04-30
YU113391A (sh) 1995-10-03
LT3918B (en) 1996-04-25
MX26415A (es) 1993-05-01
MA22191A1 (fr) 1991-12-31
JPH0832687B2 (ja) 1996-03-29
NO178026B (no) 1995-10-02
JPH04230264A (ja) 1992-08-19
IL98629A (en) 1996-05-14
EP0463592B1 (de) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1038585C (zh) ２，４－和２，５－取代吡啶－ｎ－氧化物的制备方法
CN1043531C (zh) 嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN1026322C (zh) 苯并哑唑衍生物的制备方法
Tuma et al. Dangerous byproducts of alcohol breakdown—focus on adducts
CN102625804B (zh) 用于治疗aids的化合物
US6310059B1 (en) Fused ring calcium channel blockers
CN1048245C (zh) 5－吡咯基－2－吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物,其制备方法及含它们的抗溃疡组合物
US5260323A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
CN1145623C (zh) 咪唑衍生物
CN1234795A (zh) 杂环酯类及酰胺类化合物
CN1275977A (zh) 杂环硫代酯和酮
MA27828A1 (fr) Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydro- et 1,2-dihydro-quinoléine et 1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline 1,2,4-substitués servant d'inhibiteurs de CETP pour le traitement de l'athérosclérose et de l'obésité
CN1694864A (zh) N－桥连选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
CN1271354A (zh) 具有神经原活性的化合物
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
CN1136808A (zh) 含咪唑基的假二肽产物及其应用
CN1080918A (zh) 新的氨基丙醇衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1318056A (zh) 用于治疗衰老相关性疾病和糖尿病性血管性并发症的新化合物,其制备方法,及其治疗用途
CN1301258A (zh) 苯并n－氧化噁二唑衍生物和它们在治疗心绞痛中的应用
CN1329597A (zh) 治疗糖尿病及衰老相关性血管性并发症的吡啶鎓衍生物
CN1258277A (zh) 细胞增生抑制剂氰基胍
CN1121390C (zh) 用于良性***增生治疗的新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物
CN1097005A (zh) 2-氰基-3-羟基丙烯酰胺类化合物及其制备和用途
CN1103782A (zh) 眼局部给药的抗***反应的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee